Composition

Principes actifs
Lurbinectédine
Excipients
Saccharose, acide lactique et hydroxyde de sodium (équivalent à 2,9 mg de sodium).

Indications/Possibilités d’emploi

Indication autorisée pour une durée limitée
ZEPZELCA est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’un cancer du poumon à petites cellules (CPPC) métastatique ayant progressé après un traitement antérieur à base de platine avec un intervalle sans chimiothérapie (IPCT) ultérieur ≥ 30 jours et sans métastases du système nerveux central (SNC).
En raison d’une documentation incomplète au moment de l’examen de la demande, cette indication est autorisée pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L’autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l’autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation sans charge spécifique.
Indication autorisée pour une durée non limitée
ZEPZELCA, en association avec l’atézolizumab, est indiqué en traitement d’entretien chez les adultes atteints d’un cancer du poumon à petites cellules de stade avancé (CPPC-SA) sans métastases du SNC, chez qui la maladie était sans progression à l’issue d’un traitement d’induction de première ligne avec l’atézolizumab, le carboplatine et l’étoposide (voir « Propriétés/Effets ».

Posologie/Mode d’emploi

Pour perfusion intraveineuse (IV) uniquement.
Le traitement par ZEPZELCA doit être instauré et supervisé par un médecin ayant de l'expérience en oncologie.
Pour les instructions sur la reconstitution et la dilution du médicament avant utilisation, voir sous « Remarques concernant la manipulation ».
Population cible générale
La dose recommandée en monothérapie et en traitement combiné avec l’atézolizumab est de 3,2 mg/m2 par perfusion intraveineuse pendant 1 heure, répétée tous les 21 jours jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.
Lorsque ZEPZELCA est administré le même jour, l’atézolizumab doit être administré en premier (voir « Propriétés/Effets »). La posologie recommandée de l’atézolizumab par voie intraveineuse ou sous-cutanée est indiquée dans l’information professionnelle correspondante.
Les patients doivent répondre aux critères suivants avant de commencer leur traitement ou de reprendre le traitement par ZEPZELCA:
Critères de traitement - avant l’administration du premier traitement
a)Une hémoglobine ≥ 9,0 g/dl, des transfusions antérieures de globules rouges sont autorisées si cliniquement indiquées; une numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 x 109/l; et une numération plaquettaire ≥ 100 x 109/l.
b)Alanine aminotransférase (ALAT) et aspartate aminotransférase (ASAT) ≤ 3,0 x limite supérieure de la normale (LSN).
c)Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN ou bilirubine directe ≤ LSN (lorsque la bilirubine totale est > 1,5 x LSN).
d)Albumine ≥ 3 g/dl.
e)Clairance de la créatinine (ClCr) calculée ≥ 30 ml/min (en utilisant la formule de Cockcroft et Gault).
Critères de reprise du traitement:
a)Hémoglobine ≥ 8,0 g/dl, des transfusions de globules rouges antérieures sont autorisées si cliniquement indiquées (pour commencer le traitement).
b)Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 x 109/l.
c)Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/l.
d)Alanine aminotransférase (ALAT) et aspartate aminotransférase (ASAT) ≤ 3,0 x limite supérieure de la normale (LSN).
e)Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN ou bilirubine directe ≤ LSN (lorsque la bilirubine totale est > 1,5 x LSN).
f)Albumine ≥ 3 g/dl.
g)Clairance de la créatinine (ClCr) calculée ≥ 30 ml/min (en utilisant la formule de Cockcroft et Gault).
Poursuite du traitement et retards de traitement
D’autres cycles de traitement (c.-à-d. Cycle 2 ou ultérieur) seront administrés tous les 21 jours si le patient remplit tous les critères de traitement et de reprise du traitement énumérés ci-dessus.
Si un patient ne satisfait pas aux exigences de reprise du traitement le Jour 1 de tout cycle après le Cycle 1, le traitement sera suspendu jusqu’à la récupération appropriée, pendant un maximum de 21 jours après la date d’échéance du traitement. S’il n’y a pas de rétablissement après un délai de 21 jours, le traitement doit être arrêté.
Si l’atézolizumab est interrompu en raison d’un effet indésirable grave d’origine immunologique, le traitement par la lurbinectédine en monothérapie peut être poursuivi à la même dose. Les arguments en faveur de la poursuite du traitement d’entretien par la lurbinectédine en monothérapie sont limités (2 patients dans l’étude pivot IMforte). Si l’immunotoxicité réapparaît malgré l’interruption du traitement par l’atézolizumab, le/la participant(e) doit interrompre aussi le traitement par la lurbinectédine.
Médicament avant la perfusion:
Administrer les médicaments suivants avant la perfusion pour la prophylaxie antiémétique:
·Corticoïdes (dexaméthasone 8 mg par voie intraveineuse ou équivalent).
·Antagonistes de la sérotonine (ondansétron 8 mg par voie intraveineuse ou équivalent).
Lors de l’utilisation de ZEPZELCA en association avec l’atézolizumab en traitement d’entretien du cancer du poumon à petites cellules de stade avancé, l’administration d’une prophylaxie primaire avec des facteurs de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) (sauf contre-indication) peut être envisagée pour réduire le risque de neutropénie fébrile. Il convient alors de prendre en compte les lignes directrices applicables en matière de prophylaxie par G-CSF. Il n’existe pas de données comparant la prophylaxie par G-CSF et le traitement par G-CSF administré au besoin lors de l’utilisation de ZEPZELCA + atézolizumab.
Médicament après la perfusion:
Si nécessaire, la post-médication peut inclure:
Administration d’un traitement antiémétique prolongé pendant 2 jours après la perfusion de l’un des traitements suivants:
·Corticoïdes (dexaméthasone orale 4 mg ou équivalent).
·Antagonistes de la sérotonine (ondansétron oral 8 mg ou équivalent).
·Métoclopramide (par voie intraveineuse ou orale 10 mg ou équivalent toutes les 8 heures).
Ajustement de la posologie du fait d’interactions/d’effets indésirables
Modifications posologiques du fait d’effets indésirables
Les réductions de dose de ZEPZELCA recommandées du fait d’effets indésirables sont présentées dans le Tableau 1. Pour les mesures recommandées concernant la posologie de l’atézolizumab en cas d’effets indésirables, il convient de consulter en plus l’information professionnelle respective.
Tableau 1: Réduction posologique de ZEPZELCA du fait d’effets indésirables

Les modifications posologiques de ZEPZELCA du fait d’effets indésirables sont présentées dans le Tableau 2.
Tableau 2: Critères de modifications posologiques pour ZEPZELCA du fait d’effets indésirables

a Critères communs de terminologie pour les événements indésirables de l’Institut national du cancer (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) version 4.0.
b Les patients présentant une neutropénie isolée de grade 4 (numération des neutrophiles inférieure à 500 cellules/mm3) et qui n’ont pas reçu des G-CSF dans le cadre d’une prophylaxie primaire peuvent recevoir une prophylaxie par G-CSF plutôt qu’une réduction de la dose de l lurbinectédine.
Une fois que la dose est réduite, une nouvelle augmentation de la dose n’est pas autorisée.
Instructions posologiques particulières
Pédiatrie
La sécurité et l’efficacité de la lurbinectédine chez les patients pédiatriques n’ont pas encore été établies. Par conséquent, ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr de 60-89 ml/min) ou modérée (ClCr de 30-59 ml/min).
La lurbinectédine n’a pas été évaluée chez un nombre suffisant de patients atteints d’insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) ou d’insuffisance rénale terminale pour estimer le risque. Son utilisation doit se faire avec prudence et sous surveillance étroite.
Ne pas administrer ZEPZELCA aux patients dont la clairance de la créatinine calculée est inférieure à 30 ml/min.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN, ou bilirubine totale de 1,0 à 1,5 × LSN et tout autre ASAT). La lurbinectédine n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou sévère (bilirubine totale > 1,5 × LSN et tout taux d’ASAT).
Ne pas administrer ZEPZELCA à des patients présentant un taux d’ASAT ou d’ALAT supérieur à 3 × LSN et/ou un taux de bilirubine supérieur à 1,5 × LSN.

Contre-indications

-Troubles de la fonction hépatique modérée ou sévère
-L’utilisation de ZEPZELCA est contre-indiquée chez les patients présentant une hypersensibilité au ou aux principe(s) actif(s) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique « Composition »
-Grossesse

Mises en garde et précautions

Suppression de la moelle osseuse
La suppression de la moelle osseuse (principalement la neutropénie) est la toxicité limitant la posologie de ZEPZELCA.
Surveiller la numération sanguine totale, y compris les cellules sanguines différentielles et la numération plaquettaire, au début du traitement et avant chaque cycle de ZEPZELCA. Des modifications posologiques peuvent être nécessaires.
ZEPZELCA ne doit pas être administré aux patients dont la valeur de référence de la numération des neutrophiles est inférieure à 1,5 x 109/l et de la numération plaquettaire est inférieure à 100 x 109/l.
Neutropénie
Dans une étude clinique menée auprès de patients atteints d’un CPPC qui ont reçu ZEPZELCA en monothérapie, 71% des patients ont présenté une neutropénie, 47% une neutropénie de grade 3/4 et 5% une neutropénie fébrile.
À partir des données groupées de 554 patients recevant ZEPZELCA en monothérapie tous les 21 jours, qui incluaient des patients atteints de CPPC et d’autres tumeurs solides, une neutropénie de grade 3/4 (moins de 1’000 cellules/mm3) est survenue chez 41% des patients, avec une apparition médiane au Jour 15 et une durée de 7 jours. Une neutropénie fébrile/septicémie neutropénique est survenue chez 6% des patients.
Dans des études cliniques menées auprès de 242 patients atteints d’un CPPC-SA qui ont reçu ZEPZELCA en association avec l’atézolizumab, 35,7% des patients (valeurs de laboratoire) ont présenté une neutropénie (tous grades confondus), 17,8% ont présenté une neutropénie de grade 3/4 et 1,7% une neutropénie fébrile.
En cas de neutropénie fébrile ou de neutropénie avec complication infectieuse grave, l’utilisation de facteurs de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) est recommandée.
Hépatotoxicité
Dans une cohorte de CPPC de 105 patients qui ont reçu ZEPZELCA en monothérapie, une augmentation des ALAT a été rapportée chez 72% des patients (4% de grade ≥ 3), tandis qu’une augmentation des ASAT a été rapportée chez 45% des patients (2% de grade ≥ 3).
Parmi les 554 patients traités par ZEPZELCA en monothérapie tous les 21 jours, 6%/3% des patients ont présenté des élévations de grade 3 de l’ALAT/ASAT et 0,4%/0,5% des patients ont présenté des élévations de grade 4 de l’ALAT/ASAT. Aucun patient ne répondait aux critères de risque élevé de lésion hépatique fatale induite par le médicament, consistant en une élévation de l’ALAT/ASAT > 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et une élévation de la bilirubine totale (BLT) > 2 fois la LSN en l’absence de résultats initiaux de cholestase (c.-à-d. absence d’élévation de la phosphatase alcaline [PAL] à > 2 fois la LSN) ou d’autres raisons expliquant la combinaison d'une élévation de l'ALT et de la BLT.
Dans des études cliniques menées auprès de 242 patients atteints d’un CPPC-SA qui ont reçu ZEPZELCA en association avec l’atézolizumab, une élévation de l’ALAT a été rapportée chez 25,3% (valeurs de laboratoire) des patients (3,3% ≥ grade 3, valeurs de laboratoire) et de l’ASAT chez 24,2% (valeurs de laboratoire) des patients (2,5% ≥ grade 3, valeurs de laboratoire).
ZEPZELCA n’a pas été étudié chez les patients atteints de troubles hépatiques modérés ou sévères. Les patients présentant une ASAT > 3 × LSN et/ou une bilirubine > 1,5 × LSN n’étaient pas autorisés à participer aux essais cliniques sur ZEPZELCA.
Surveiller les tests de la fonction hépatique, y compris les taux d’ALAT, d’ASAT et de bilirubine.
Des modifications posologiques peuvent être nécessaires.
Extravasation entraînant une nécrose tissulaire
Une extravasation de ZEPZELCA entraînant des lésions de la peau et des tissus mous, y compris une nécrose nécessitant un débridement, peut survenir. Envisager l’utilisation d’un cathéter veineux central pour réduire le risque d’extravasation, en particulier chez les patients ayant un accès veineux limité. Surveiller les patients afin de déceler tout signe et symptôme d’extravasation pendant la perfusion de ZEPZELCA. En cas d’extravasation, arrêter immédiatement la perfusion, retirer le cathéter de perfusion et surveiller les signes et symptômes de nécrose tissulaire. Le délai d’apparition de la nécrose après extravasation peut varier.
Instaurer des mesures de soutien et consulter un spécialiste médical approprié si nécessaire pour la prise en charge des signes d’extravasation. Administrer les perfusions suivantes à un site qui n’a pas été affecté par l’extravasation.
Rhabdomyolyse
Une rhabdomyolyse a été signalée chez des patients traités par ZEPZELCA. Surveiller la créatine phosphokinase (CPK) avant d’instaurer ZEPZELCA et périodiquement pendant le traitement, selon les indications cliniques. Suspendre ou réduire la dose en fonction de la sévérité (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
En cas de rhabdomyolyse, des mesures de soutien telles qu’une hydratation parentérale, une alcalinisation urinaire et une dialyse doivent être rapidement instaurées, comme indiqué. Des précautions doivent être prises si des médicaments ayant une association connue avec la rhabdomyolyse (par ex. statines) sont administrés en concomitance avec la lurbinectédine, car le risque de rhabdomyolyse peut être accru.
Teneur en sodium
ZEPZELCA contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Interactions

Inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A
Dans une étude de phase I portant sur la lurbinectédine, les patients ayant reçu de l’aprépitant, un inhibiteur faible à modéré du CYP3A utilisé comme antiémétique, ont présenté une réduction de 33% de la clairance plasmatique de la lurbinectédine par rapport aux patients n’ayant pas reçu d’aprépitant.
Dans le modèle de pharmacocinétique (PK) de population mis à jour de la lurbinectédine avec des données provenant de 1’174 patients, l’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A a été observée chez 29% des patients et a entraîné une diminution modérée de la clairance plasmatique de la lurbinectédine de 15% et 33% pour les inhibiteurs modérés et puissants, respectivement.
Par conséquent, éviter l’administration concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. aprépitant, ciprofloxacine, érythromycine, cyclosporine, fluconazole, jus de pamplemousse, diltiazem, vérapamil) et de ZEPZELCA. Si l’administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A ne peut pas être évitée, la numération des neutrophiles et des plaquettes doit être étroitement surveillée.
Chez les patients recevant ZEPZELCA en association avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (par ex. kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, clarithromycine, lopinavir, ritonavir, atazanavir), la dose recommandée est de 1,2 mg/m2 de surface corporelle administrée en perfusion intraveineuse de 1 heure tous les 21 jours. Dans une étude sur les interactions médicamenteuses (n = 8) avec l’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, l’exposition systémique à la lurbinectédine totale a été augmentée d’environ 2,7 fois (ASC0-∞) et la clairance plasmatique totale a été réduite de 63%, lorsque la lurbinectédine a été administrée en concomitance avec l’itraconazole (dose quotidienne totale de 200 mg, pendant 12 jours, 4 jours avant et jusqu’à 8 jours après l’administration de la lurbinectédine).
Inducteurs puissants ou modérés du CYP3A
L’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 devrait réduire l’exposition systémique à la lurbinectédine, réduisant ainsi son activité antitumorale. Par conséquent, éviter l’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A (par ex. carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, millepertuis [Hypericum perforatum] en concomitance avec ZEPZELCA). Envisager des agents alternatifs avec moins d’induction du CYP3A.
Dans une étude d’interaction médicamenteuse (n = 8) avec le bosentan, un inducteur modéré du CYP3A4, l’exposition systémique à la lurbinectédine totale a diminué d’environ 20% (ASC0-∞) et la clairance plasmatique totale a augmenté de 25%, lorsque la lurbinectédine a été administrée en concomitance avec le bosentan (125 mg deux fois par jour pendant 5 jours). L’ampleur de ces changements exclut un effet cliniquement pertinent de l’administration concomitante d’inducteurs modérés du CYP3A4 (par ex. bosentan, cénobamate, dabrafénib, éfavirenz, étravirine, lorlatinib, phénobarbital, primidone, sotorasib) sur l’exposition à la lurbinectédine et aucun ajustement n’a été nécessaire.
Effet de ZEPZELCA sur les enzymes CYP
In vitro, la lurbinectédine a un potentiel d’inhibition ou d’induction limité sur les principales enzymes CYP (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4). Par conséquent, le potentiel de ZEPZELCA à affecter les substrats du CYP3A4 est limité.

Grossesse, Allaitement

Contraception
Examiner le statut de grossesse des femmes en âge de procréer avant de commencer le traitement par ZEPZELCA.
Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu’elles doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par ZEPZELCA et pendant les 7 mois qui suivent. Les patients de sexe masculin dont les partenaires féminines sont en âge de procréer doivent être informés qu’ils doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par ZEPZELCA et pendant 4 mois par la suite. Les femmes en âge de procréer doivent être sensibilisées au risque potentiel pour le fœtus.
Grossesse
À ce jour, il n’existe aucune expérience concernant l’utilisation de ZEPZELCA chez la femme enceinte. Les expérimentations animales sur des rates gravides pendant l’organogenèse ont montré une létalité embryo-fœtale et une toxicité maternelle (voir « Données précliniques »). L’utilisation de la lurbinectédine pendant la grossesse peut nuire au fœtus en raison du mode d’action du médicament. ZEPZELCA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir sous « Contre-indications »).
Allaitement
Il n’existe aucune expérience concernant le transfert de la lurbinectédine dans le lait maternel humain, les effets sur l’enfant allaité ou l’effet sur la production de lait. En raison du potentiel d’effets indésirables graves de ZEPZELCA sur l’enfant allaité, l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par ZEPZELCA et pendant au moins 4 semaines après la dernière dose.
Fertilité
Il n’existe aucune donnée sur l’effet de la lurbinectédine sur la fertilité humaine. Aucune étude de fertilité n’a été réalisée chez l’espèce animale mais il y a eu des effets sur les organes reproducteurs mâles dans les études générales de toxicité (voir « Données précliniques »).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines n’a été effectuée. Cependant, certains événements de fatigue, de maux de tête, de sensation vertigineuse, de vomissements, de nausées et de spasmes musculaires ont été signalés chez des patients recevant de la lurbinectédine. Les patients qui présentent de tels événements pendant le traitement ne doivent pas conduire ni utiliser de machines.

Effets indésirables

Sauf indication contraire, le profil de sécurité d’emploi suivant de la lurbinectédine est basé sur l’évaluation des patients traités dans les études cliniques.
Résumé du profil de sécurité
Utilisation de la lurbinectédine en monothérapie
Les données décrites ci-dessous reflètent l’exposition à ZEPZELCA en monothérapie chez 554 patients. La sécurité de ZEPZELCA a été évaluée dans un essai de phase 2 en ouvert dans des tumeurs solides sélectionnées [Basket (n = 335)] et dans un essai de phase 3 randomisé dans le cancer de l’ovaire résistant au platine [CORAIL (n = 219)]. Tous les patients ont reçu ZEPZELCA selon le schéma posologique recommandé de 3,2 mg/m2 tous les 21 jours. Ces patients comprennent 105 patients atteints d’un CPPC, 230 patients atteintes de divers cancers (carcinome de l’endomètre [n = 73], tumeurs neuroendocrines [n = 32], tumeurs de la famille des tumeurs d’Ewing [n = 28], tumeurs des cellules germinales [n = 23], carcinome du sein métastatique associé à BRCA 1/2 [n = 21], carcinome des voies biliaires [n = 19], carcinome du site primaire inconnu [n = 19], carcinome de la tête et du cou [n=15]) et 219 cancers des ovaires.
Pour les 554 patients traités par ZEPZELCA en monothérapie, la durée médiane du traitement était de 13,3 semaines (intervalle: 1,1−162,3), avec une dose cumulée médiane de 12,6 mg/m2 (intervalle: 3,1−167,1).
Le Tableau 3 et le Tableau 4 présentent les effets indésirables et les anomalies biologiques sélectionnés, respectivement, observés dans la cohorte CPPC de l’essai Basket et de l’expérience combinée de 554 patients des essais Basket et CORAIL.
Dans les cohortes de patients atteints d’un CPPC, les événements indésirables hématologiques les plus fréquents (≥ 20%) (tous grades confondus) étaient l’anémie (94%), la lymphopénie (86%), la leucopénie (79%), la neutropénie (71%) et la thrombocytopénie (44%). Les événements indésirables hématologiques de grade 3/4 survenus chez ≥ 5% des patients étaient la neutropénie (47%), la lymphopénie (44%), la leucopénie (29%), l’anémie (10%), la thrombocytopénie (7%) et la neutropénie fébrile (5%) (voir sous « Mises en garde et précautions »).
Dans les cohortes de patients atteints d’un CPPC, les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents (≥ 20%) (tous grades confondus) étaient la fatigue (59%), les nausées (33%), la diminution de l’appétit (22%); les anomalies des tests de la fonction hépatique, dont l’augmentation de l’ALAT (72%), de l’ASAT (45%) et de la phosphatase alcaline (33%); et les anomalies des tests de la fonction rénale, dont l’augmentation de la créatinine (83%), selon l’augmentation de la valeur initiale et de 25% selon la limite supérieure de la normale (LSN). La majorité des effets indésirables non hématologiques de grade 3/4 étaient occasionnels; les événements les plus fréquents (survenant chez ≥ 5% des patients) étaient la fatigue (8%).
Des réductions posologiques du fait d’un effet indésirable ont été observées chez 27% des patients atteints de CPPC ayant reçu ZEPZELCA.
Les effets indésirables nécessitant une réduction posologique chez > 2% des patients atteints de CPPC ayant reçu ZEPZELCA comprenaient la neutropénie, la neutropénie fébrile, la thrombocytopénie, la pneumonie et la fatigue.
Un arrêt du traitement du fait des effets indésirables est survenu chez 1,9% des patients atteints de CPPC ayant reçu ZEPZELCA.
Tableau récapitulatif des réactions indésirables au médicament et des anomalies biologiques issues des essais cliniques (lurbinectédine en monothérapie)
Très fréquents (≥ 1/10); fréquents (≥ 1/100 à < 1/10); occasionnels (≥ 1/1'000 à < 1/100); rares (≥ 1/10'000 à < 1/1'000); très rares (< 1/10'000).
Tableau 3: Effets indésirables présentés par ≥ 1% des patients

Remarques:
a Regroupement: infection pulmonaire, pneumonie atypique et pneumonie à Pneumocystis jirovecii
b Regroupement: paresthésie, neuropathie sensorielle périphérique, hypoesthésie, dysesthésie, hyperesthésie, neuropathie motrice périphérique et polyneuropathie
c Regroupement: douleur abdominale supérieure, gêne abdominale, douleurs abdominales inférieures, douleurs gastro-intestinales et gêne épigastrique
d Regroupement: glossite, ulcération buccale, ulcère aphteux et gingivite
e Regroupement: éruption maculopapuleuse, urticaire, éruption érythémateuse, éruption populaire et érythème
f Regroupement: prurit généralisé
g Regroupement: douleurs dorsales, douleurs dans les extrémités, myalgie, douleurs thoraciques musculosquelettiques et douleurs cervicales
h Regroupement: asthénie
i Regroupement: œdème et œdème périphérique
j Regroupement: douleur au site du cathéter, inflammation au site du cathéter, réaction au site du cathéter, infection liée à un dispositif médical, infection au site du cathéter, réaction liée à la perfusion, phlébite au site de perfusion, érythème au site d’injection et rash cutané au site d’injection
k Données de laboratoire de grade ≥ 3 indépendamment de la relation
Un cas fatal de pneumopathie a été rapporté chez un patient de l’étude Basket.
Tableau 4: Anomalies biologiques présentées par ≥ 10% des patients, indépendamment de la relation

* Voir la description de certains effets indésirables à la rubrique « Mises en garde et précautions »
** NCI-CTCAE v 4.0 / NCI-CTCAE v 3.0
Utilisation de la lurbinectédine en association avec l’atézolizumab
La sécurité de la lurbinectédine en association avec l’atézolizumab a été évaluée dans l’étude IMforte, une étude randomisée, multicentrique, en ouvert, dans laquelle 242 patients atteints de CPPC-SA sans progression de la maladie à l’issue d’un traitement d’induction de première ligne avec l’atézolizumab, le carboplatine et l’étoposide ont reçu de la lurbinectédine à raison de 3,2 mg/m2 par voie IV et 1200 mg d’atézolizumab par voie IV le jour 1 de chaque cycle de 21 jours comme traitement d’entretien jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.
Chez les 242 patients qui ont reçu ZEPZELCA avec l’atézolizumab, la durée médiane d’exposition à la lurbinectédine était de 4,4 mois.
Les effets indésirables les plus fréquents, y compris les anomalies biologiques (≥ 20%) étaient: lymphopénie (57,3%), thrombopénie (54,8%), anémie (48,5%), leucopénie (38,6%), nausées (37,6%), neutropénie (37,2%), fatigue/asthénie (34,3%), phosphatase alcaline augmentée (30,7%), sodium diminué (28,6%), alanine aminotransférase augmentée (28,2%), calcium diminué (26,1%), aspartate aminotransférase augmentée (25,8%), créatinine augmentée (laboratoire: 22,1%), magnésium diminué (20,6%) et albumine diminuée (20,1%).
Chez 5% des patients qui ont reçu ZEPZELCA avec l’atézolizumab, des effets indésirables d’issue fatale sont survenus. Parmi ceux-ci, on comptait des arrêts cardiaques, des infarctus du myocarde (resp. chez 2 patients), une pneumonie COVID-19, une pneumonie, une pneumonie virale, un sepsis, une neutropénie, une infection au site d’accès vasculaire et une neutropénie fébrile (resp. chez 1 patient).
Chez 34,1% des patients qui ont reçu ZEPZELCA avec l’atézolizumab, des effets indésirables graves sont survenus. Les effets indésirables graves survenus chez plus de 2% des patients étaient: pneumonie (2,9%), infection de l’appareil respiratoire (2,1%), dyspnée (2,1%) et numération plaquettaire diminuée (2,1%).
Le traitement par ZEPZELCA a été définitivement arrêté chez 5,8% des patients qui ont reçu ZEPZELCA en association avec l’atézolizumab en raison d’effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l’arrêt définitif de ZEPZELCA étaient une numération des neutrophiles diminuée et une anémie (resp. 1,2%).
Des effets indésirables ayant entraîné un arrêt du traitement par ZEPZELCA sont survenus chez 28,9% des patients qui ont reçu ZEPZELCA en association avec l’atézolizumab. Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 2%) ayant entraîné l’arrêt du traitement étaient: anémie (5,04%), fatigue/asthénie (4,6%), numération des neutrophiles diminuée (3,3%), numération plaquettaire diminuée (2,9%), COVID-19 et neutropénie (resp. 2,1%).
La posologie de ZEPZELCA a été réduite en raison des effets indésirables chez 16,1% des patients qui ont reçu ZEPZELCA en association avec l’atézolizumab. Parmi les effets indésirables qui ont nécessité une réduction de dose et qui sont survenus chez ≥ 2% des patients recevant ZEPZELCA en association avec l’atézolizumab, figuraient: numération plaquettaire diminuée (3,3%), fatigue/asthénie (3,1%), nausées (2,1%) et vomissements (2,1%).
Chez un total de 16,9% de tous les patients du bras traité par atézolizumab + lurbinectédine (n = 242) dans l’étude IMforte, des (thrombo-)phlébites/événements vasculaires inflammatoires de tous les grades sont survenus, par rapport à 0,8% pour les patients du bras traité par atézolizumab de l’étude IMforte (n = 240), 2,9% du pool sous monothérapie par atézolizumab (n = 3178) et 5,8% du pool sous monothérapie par lurbinectédine (n = 554). La majorité des événements survenus dans le bras traité par atézolizumab + lurbinectédine ont été jugés comme étant en lien avec le médicament expérimental, en particulier la lurbinectédine (valeur absolue 9,5%/relative 56%), et a nécessité un traitement (11,2%/66%). La plupart des cas survenus dans le bras traité par atézolizumab + lurbinectédine concernaient des phlébites et des thrombophlébites sans autre information. La majorité des (thrombo-)phlébites/événements vasculaires inflammatoires survenus dans le bras traité par atézolizumab + lurbinectédine était de grade 1 à 2 (valeur absolue 15,7%/relative 93%), ainsi que non graves (15,2%/90%) et la plupart se sont résolus jusqu’à la date d’arrêté des données (56,1%). La durée médiane jusqu’à la survenue était d’environ 3 mois et la durée médiane de la survenue jusqu’à la résolution était de 79 jours, les cas les plus fréquents de phlébite et de thrombophlébite s’étant résolus plus rapidement (environ 1 à 1,5 mois).
Les effets indésirables rapportés lors des études cliniques sont indiqués par classes de systèmes d’organes MedDRA et par fréquence dans les tableaux 5 et 6.
Liste tabulée des effets indésirables
Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnels (≥ 1/1'000 à < 1/100), rares (≥ 1/10'000 à < 1/1'000), très rares (< 1/10'000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables sont répertoriés au sein de chaque catégorie de fréquence par degré de gravité décroissant.
Tableau 5: Effets indésirables chez les patients qui ont été traités par la lurbinectédine en association avec l’atézolizumab dans IMforte

Tableau 6: Anomalies biologiques qui se sont aggravées par rapport à la valeur initiale et étaient présentes chez ≥ 20% des patients atteints de CPPC de stade avancé et qui ont reçu ZEPZELCA avec de l’atézolizumab dans IMforte

Liste des réactions indésirables du médicament à partir des rapports spontanés post-commercialisation
Des cas d’extravasation ont été peu fréquemment rapportés en lien avec l'utilisation de ZEPZELCA après sa mise sur le marché. Une nécrose tissulaire nécessitant un débridement a été rapportée dans quelques cas.
De rares cas de rhabdomyolyse ont été rapportés en lien avec l'utilisation de ZEPZELCA après sa mise sur le marché.
De rares cas de syndrome de lyse tumorale ont été rapportés en lien avec l'utilisation de ZEPZELCA après sa mise sur le marché.
Description de certains effets indésirables
Suppression de la moelle osseuse et hépatotoxicité (voir sous « Mises en garde et précautions »).
Autres populations particulières
Population âgée (≥ 65 ans)
D’après l’étude pivot Basket, les effets indésirables de grade ≥ 3 sont survenus pendant le traitement par lurbinectédine, avec une fréquence > 5%, étaient les suivants: fatigue (18,9%), neutropénie fébrile (10,8%); septicémie (10,8%); hyponatrémie (8,1%), neuropathie périphérique (5,4%); dyspnée (8,1%); hyperglycémie (5,4%); pneumonie (5,4%). Les événements indésirables graves de grade ≥ 3 survenant à une fréquence > 5% étaient les suivants: neutropénie fébrile (10,8%); septicémie (10,8%); hyponatrémie (5,4%); neuropathie périphérique (5,4%) et pneumonie (5,4%).
Les anomalies biologiques de grade ≥ 3 émergeant pendant le traitement, survenant à une fréquence > 5%, comprenaient: neutropénie (59,5%), lymphopénie (54,1%), leucopénie (37,8%), anémie (13,5%) et thrombocytopénie (10,8%).
Parmi les 242 patients atteints de CPPC-SA à qui ZEPZELCA et l’atézolizumab ont été administrés dans IMforte, 124 (51%) étaient âgés d’au moins 65 ans et 29 (12%) d’au moins 75 ans.
Tableau 7: Synthèse comparative pour les patients < 65 ans par rapport à ceux ≥65 ans, qui ont reçu l’association lurbinectédine + atézolizumab

Les EI de tous les degrés de gravité (tous les événements) qui sont survenus ≥ 10% plus fréquemment chez les patients âgés comprenaient: anémie et douleurs musculosquelettiques. Les EI de grade ≥ 3 qui sont survenus ≥ 2% plus fréquemment chez les patients âgés comprenaient: anémie, neutropénie, thrombocytopénie et arthralgie. L’EI grave survenu ≥ 2% plus fréquemment chez des patients âgés était la neutropénie. L’EI survenu ≥ 2% plus fréquemment chez des patients âgés et ayant entraîné un arrêt du traitement était la neutropénie.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de suspicion de surdosage, surveiller étroitement le patient pour détecter une myélosuppression et des enzymes hépatiques, et instaurer des mesures de soutien, le cas échéant.
On ne s’attend pas à ce que l’hémodialyse améliore l’élimination de ZEPZELCA car la lurbinectédine est largement liée aux protéines plasmatiques (99%) et l’excrétion rénale est négligeable.
Il n’existe pas d’antidote connu au surdosage de ZEPZELCA.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01XX69 - Autres agents antinéoplasiques
Mécanisme d’action
La lurbinectédine (ZEPZELCA) est un agent alkylant qui se lie aux résidus guaninaux dans la rainure mineure de l’ADN. Le développement d’un adduit entraîne la flexion de l’hélice d’ADN vers la rainure principale et peut inhiber la liaison/l’activité des facteurs de transcription.
Ce processus interrompt le cycle cellulaire et entraîne l’apoptose cellulaire. La lurbinectédine a inhibé l’infiltration des macrophages dans les tumeurs humaines implantées chez la souris.
Pharmacodynamique
Électrophysiologie cardiaque
Le potentiel d’allongement de l’intervalle QTc avec la lurbinectédine a été évalué chez 39 patients atteints d’un cancer avancé. Aucun effet important (> 10 ms) sur l’intervalle QTc n’a été détecté avec la lurbinectédine administrée à raison de 3,2 mg/m2 tous les 21 jours.
Efficacité clinique
Cancer du poumon à petites cellules métastatique (ZEPZELCA en monothérapie)
Dans une étude de phase 2, multicentrique, en ouvert, à bras unique, 105 patients atteints de CPPC sans atteinte du SNC ont été traités avec 3,2 mg/m2 de ZEPZELCA, administré par perfusion IV de 60 minutes tous les 21 jours. Sur les 105 patients traités, 60% étaient des hommes, 75% étaient blancs, 92% présentaient un IP ECOG de 0 ou 1, et l’âge médian était de 60 ans (tranche d’âge: 40-83 ans; 35% étaient âgés de ≥ 65 ans). Deux des 105 patients traités (2%) avaient déjà subi une intervention chirurgicale (résection curative chez un patient). Une radiothérapie antérieure avait été administrée à 76 patients (72%). Les patients avaient reçu une ligne de chimiothérapie antérieure pour une maladie avancée.
Traitement poursuivi jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable, retard de traitement > 21 jours par rapport à la date d’échéance du traitement (sauf en cas de bénéfice clinique évident, sur approbation du promoteur), nécessité de > 2 réductions posologiques, maladie intercurrente d’ampleur suffisante pour empêcher la poursuite en toute sécurité de l’étude, déviation majeure au protocole pouvant affecter le rapport bénéfice/risque pour le patient, décision du médecin-investigateur, non-respect des exigences de l’étude ou refus du patient.
Le critère d’évaluation principal était le taux de réponse globale (TRG) évalué par le médecin-investigateur selon les critères RECIST v1.1 et vérifié par un comité d’examen indépendant. Un autre critère d’évaluation de l’efficacité était la durée de la réponse. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 8.
Tableau 8: Efficacité de ZEPZELCA selon l’évaluation du médecin-investigateur (IA) et un comité d’examen indépendant (Independent Review Committee, CEI) chez les patients atteints d’un cancer du poumon à petites cellules

IC: intervalle de confiance, RC: réponse complète, RP: réponse partielle, IA: Évaluation de l’investigateur (Investigator Assessment), IRC: Comité d’examen indépendant (Independent Review Committee), SG: survie globale, SSP: survie sans progression
Cancer du poumon à petites cellules de stade avancé (ZEPZELCA avec atézolizumab)
L’efficacité du traitement d’entretien par ZEPZELCA et atézolizumab a été évaluée dans l’étude IMforte, une étude randomisée, multicentrique, en ouvert menée auprès de 483 patients atteints de CPPC-SA en première ligne. Les participants étaient éligibles si leur maladie n’avait pas progressé à l’issue de 4 cycles d’un traitement d’induction avec l’atézolizumab, le carboplatine et l’étoposide et si leur indice de performance ECOG était de 0 ou 1. Ces patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 et ont reçu soit le traitement d’entretien par ZEPZELCA et atézolizumab soit atézolizumab seul. Sauf contre-indication, la prophylaxie primaire par G-CSF, prévue par le protocole d’étude pour les patients attribués au bras lurbinectédine + atézolizumab, a été administrée à un total de 84% des patients.
Les patients qui présentaient un indice de performance ECOG > 1, des métastases du SNC (dans les antécédents ou actuelles), des antécédents de maladie auto-immune ou qui avaient reçu des immunosuppresseurs systémiques au cours de la semaine précédant le début de l’étude, les patients atteints de maladies leptoméningées, présentant une fonction hématologique et une fonction des organes cibles insuffisante, pour lesquels une irradiation thoracique de consolidation était prévue, ayant un épanchement pleural ou péricardique/une ascite non maîtrisé(e), présentant des lésions, pour lesquels une radiothérapie palliative était nécessaire, ainsi que les patients présentant des toxicités cliniquement significatives de grade > 1 à l’issue du traitement d’induction, étaient exclus de l’étude. La randomisation a été stratifiée en fonction de l’indice de performance ECOG (0 ou 1), du taux de LDH (≤ LSN ou > LSN), de la présence de métastases hépatiques (oui ou non) et de l’utilisation antérieure d’irradiation crânienne prophylactique (oui ou non).
Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 dans l’un des bras suivants:
·ZEPZELCA 3,2 mg/m2 par voie IV avec atézolizumab 1200 mg par voie IV une fois toutes les 3 semaines jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.
·atézolizumab 1200 mg par voie IV une fois toutes les 3 semaines jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.
Les critères d’évaluation primaires d’efficacité étaient la SG et la SSP évaluée par un comité d’examen indépendant selon les critères RECIST v1.1 dans la population randomisée.
Au total, 483 patients ont été randomisés, dont 242 dans le bras ZEPZELCA + atézolizumab et 241 dans le bras atézolizumab. L’âge médian était de 66 ans (plage: 35 à 85 ans). La majorité des patients étaient blancs (81,6%), 12,8% étaient asiatiques, 6,6% d’origine hispanique et moins de 1% étaient noirs. La majorité des patients étaient de sexe masculin (62,5%) et 97,5% étaient des fumeurs ou des anciens fumeurs. L’indice de performance ECOG avant instauration du traitement était de 0 (dans 42,9% des cas) et de 1 (dans 57,1% des cas).
Au moment de l’analyse primaire, la durée médiane de suivi était de 15 mois. Comparé à l’atézolizumab seul, une amélioration statistiquement significative de la SG (HR stratifié: 0,73 [IC à 95%: 0,57 - 0,95]; p = 0,0174, SG médiane: 13,2 mois contre 10,6 mois) et de la SSP évaluée par le comité d’examen indépendant (HR stratifié: 0,54 [IC à 95%: 0,43 – 0,67]; p <0,0001, SSP médiane: 5,4 mois contre 2,1 mois) a été mise en évidence pour le traitement par ZEPZELCA en association avec l’atézolizumab. Les résultats d’efficacité au moment de l’analyse primaire sont présentés dans le tableau 9.
Tableau 9: Résultats d’efficacité de l’étude IMforte (analyse primaire)

Dans l’analyse descriptive de la SG, environ 6,5 mois après l’analyse primaire, le hazard ratio était de 0,81 (IC à 95-%:0,65 - 1,01) [décès 159 (65,7%) dans le bras lurbinectédine + atézolizumab et 169 (70,1%) dans le bras atézolizumab]. Les résultats de l’analyse exploratoire du sous-groupe de SG étaient globalement cohérents avec ceux de la population de l’étude (N = 483).
Le hazard ratio de la SG (IC à 95%) dans le sous-groupe de patients ayant un IP ECOG de 0 au moment de l’inclusion dans la phase de traitement d’induction de l’étude et au moment de la randomisation dans la phase de traitement d’entretien était respectivement de 1,21 (0,84 - 1,74) et de 0,99 (0,70 - 1,40), et était de 1,03 (0,73 - 1,46) chez les patients < 65 ans [taille des sous-groupes 40 - 43% de la population de l’étude].
Au moment de l’analyse primaire, un plus grand nombre de patients appartenant au bras lurbinectédine + atézolizumab de l’étude IMforte présentaient une première progression cérébrale (16,1%) par rapport au bras atézolizumab (7,9%). Chez les patients présentant une première progression cérébrale, il n’y avait aucun signe d’une progression plus rapide de la maladie dans le bras lurbinectédine + atézolizumab. Une irradiation cérébrale ultérieure a été enregistrée dans 24% des cas dans le bras lurbinectédine + atézolizumab et dans 14,5% des cas dans le bras atézolizumab ; une intervention chirurgicale ultérieure du cerveau a été enregistrée chez 2,1% des patients, resp. 0% des patients.
En raison du nombre limité de patients et du caractère exploratoire de cette analyse, aucune conclusion définitive ne peut cependant être tirée de ces données.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la lurbinectédine est linéaire à la plage de dose de 0,02 à 6,9 mg/m2. Après administration d’une dose de 3,2 mg/m2 de lurbinectédine en perfusion IV de 1 heure, les moyennes géométriques de la Cmax et de l’ASC∞ plasmatiques totales étaient de 107 μg/l et 551 μg*h/l, respectivement. Aucune accumulation de lurbinectédine dans le plasma n’est observée lors d’administrations répétées tous les 21 jours.
Absorption
Non pertinent.
Distribution
Le volume de distribution typique de la lurbinectédine à l’état d’équilibre est de 504 l. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 99%, à la fois à l’albumine et à l’alpha-1-glycoprotéine acide.
Métabolisme
Des études in vitro avec des microsomes et des supersomes hépatiques humains indiquent que le CYP3A4 est la principale enzyme du CYP responsable du métabolisme hépatique de la lurbinectédine.
Élimination
La demi-vie terminale de la lurbinectédine est de 51 heures. La clairance plasmatique totale de la lurbinectédine est de 11 l/h.
Excrétion
La principale voie d’excrétion radiomarquée de la lurbinectédine était les selles (89% de la dose). Le métabolite le plus abondant retrouvé dans les fèces représentait 1% de la dose et seules des traces de lurbinectédine inchangée ont été détectées dans les fèces (< 0,2% de la dose). L’excrétion dans les urines a été la voie la moins importante (6% de la dose), principalement sous forme de composé inchangé (1% de la dose) et d’un métabolite (jusqu’à 1% de la dose).
Cinétique pour certains groupes de patients
Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que le poids (plage: 39-154 kg), l’âge (plage: 18-85 ans) et le sexe n’ont pas d’influence cliniquement significative sur l’exposition systémique à la lurbinectédine.
Troubles de la fonction hépatique
D’après l’analyse pharmacocinétique de population, aucune différence pharmacocinétique évidente n’a été observée chez 125 patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN, ou bilirubine totale entre 1,0 et 1,5 × LSN et tout taux d’ASAT) ayant reçu ZEPZELCA 3,2 mg/m2 tous les 21 jours, par rapport à 625 patients ayant une fonction hépatique normale.
Les caractéristiques pharmacocinétiques de la lurbinectédine chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique modérés à sévères (bilirubine totale > 1,5 × LSN) sont inconnues.
Troubles de la fonction rénale
D’après les analyses pharmacocinétiques de population, aucune différence pharmacocinétique évidente n’a été observée chez 165 patients atteints de troubles de la fonction rénale légers [clairance de la créatinine (ClCr) de 60 à 89 ml/min], 73 patients atteints d’insuffisance rénale modérée (ClCr de 30 à 59 ml/min) ayant reçu ZEPZELCA 3,2 mg/m2 tous les 21 jours, contre 166 patients ayant une fonction rénale normale. Les caractéristiques pharmacocinétiques de la lurbinectédine chez les patients ayant une ClCr < 30 ml/min ou chez les patients sous dialyse sont inconnues.

Données précliniques

Toxicité en cas d’administration répétée
Les principaux organes cibles pour la toxicité chez les espèces précliniques (rat, chien et singe) étaient le système hématopoïétique, le tractus gastro-intestinal et le foie. D’autres observations concernaient les reins, le cœur (dégénérescence myocardique), les sites d’injection et les organes reproducteurs masculins (voir « Toxicité sur la reproduction »). Les résultats ont été observés à des doses inférieures à la posologie clinique.
Génotoxicité
La lurbinectédine est génotoxique dans les cellules de mammifères.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité à long terme n’a été menée.
Toxicité sur la reproduction
Aucune étude de fertilité n’a été menée avec la lurbinectédine. Dans les études de toxicité générales, une atrophie testiculaire et une hypospermie ont été observées chez le rat et le chien à des doses inférieures à la dose clinique recommandée.
Dans les études menées chez des rates gravides ayant reçu ZEPZELCA en dose unique de 0,6 mg/m2 (correspondant à environ 20% de la dose estimée de 3,2 mg/m2 chez l’homme) pendant l’organogenèse, une létalité embryo-fœtale de 100% et des signes cliniques de toxicité maternelle ont été observés, ainsi qu’une diminution du poids corporel/prise de poids corporel et une diminution de la consommation de nourriture.

Remarques particulières

Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments.
Ce médicament ne peut être mélangé qu’avec les diluants mentionnés sous « Remarques concernant la manipulation ».
La solution diluée de ZEPZELCA est compatible avec:
- Les récipients en polyoléfine (polyéthylène, polypropylène et mélanges).
- Les sets de perfusion en PVC (sans DEHP), sets de perfusion en polyuréthane et en polyoléfine (polyéthylène, polypropylène et polybutadiène).
- Les filtres en ligne en polyétherulphone avec des pores de 0,22 micron.
- Les systèmes d’accès veineux implantables avec des ports en titane et en résine plastique et des cathéters intraveineux en polyuréthane ou en silicone.
Les lignes de perfusion contenant des filtres à membrane en nylon ne doivent pas être utilisées lorsque la solution reconstituée de ZEPZELCA est diluée avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (9%).
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date d’expiration (« EXP ») sur le récipient.
Stabilité après ouverture
La solution pour perfusion reconstituée et diluée ne peut être conservée. Sa stabilité chimique et physique « in use » a été démontrée pendant 24 heures après reconstitution et dilution (y compris la durée de la perfusion) à température ambiante (entre 15 et 25°C) ou au réfrigérateur (entre 2 et 8°C). Pour des raisons microbiologiques, le produit prêt à l’emploi doit être utilisé immédiatement après reconstitution et dilution, sauf si la reconstitution et la dilution ont été effectuées dans des conditions aseptiques contrôlées et validées et que la solution n’a pas été conservée à une température comprise entre 2 et 8°C pendant plus de 24 heures. Si cela n’est pas possible, les périodes de péremption et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur. Toute quantité restante doit être jetée.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
Conserver dans l’emballage d’origine.
Tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
ZEPZELCA est un médicament cytotoxique. Suivre les procédures de manipulation et d’élimination spéciales applicables.
Préparer la solution pour perfusion en utilisant une technique aseptique comme suit:
·Injecter 8 ml d’eau pour préparations injectables dans le flacon, en produisant une solution contenante 0,5 mg/ml de lurbinectédine. Agiter le flacon jusqu’à dissolution complète. La solution reconstituée est une solution limpide, incolore ou légèrement jaunâtre, essentiellement exempte de particules visibles.
·Inspecter visuellement la solution pour détecter la présence éventuelle de particules et d’une décoloration. Diluer la solution reconstituée avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou une solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5%).
·Calculer le volume nécessaire de solution reconstituée comme suit:
Volume (ml) = surface corporelle (m2) x dose individuelle (mg/m2)
0,5 mg/ml
·Pour une administration par voie veineuse centrale, prélever la quantité appropriée de solution reconstituée dans le flacon et l’ajouter à un récipient pour perfusion contenant au moins 100 ml de solution injectable de chlorure de sodium diluant à 9 mg/ml (0,9%) ou de solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5%).
·Pour une administration par voie veineuse périphérique, prélever la quantité appropriée de solution reconstituée du flacon et l’ajouter à un récipient pour perfusion contenant au moins 250 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou de solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5%).

Numéro d’autorisation

67729 (Swissmedic)

Présentation

ZEPZELCA 1 flacon de 4 mg (A)

Titulaire de l’autorisation

PharmaMar AG
c/o OBC Suisse AG
Aeschengraben 29
4051 Basel

Mise à jour de l’information

Septembre 2025