Composition

Principes actifs
Allergènes d'arachide (Arachis hypogaea)
Excipients
PALFORZIA 0,5 mg, 1 mg, 10 mg, 20 mg:
Cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
PALFORZIA 100 mg et 300 mg:
Cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Indications/Possibilités d’emploi

PALFORZIA peut être utilisé chez les patients âgés de 4 à 17 ans présentant un diagnostic confirmé* d'allergie à l'arachide cliniquement significative, afin d'élever la dose seuil d'arachide tolérée sans survenue de réactions allergiques.
* Pour que le diagnostic soit confirmé, les conditions suivantes doivent être remplies de manière cumulative:
·Antécédents de réactions allergiques aux arachides
·Mise en évidence d'une sensibilisation spécifique (IgE et/ou prick test)
·Réponse à un test de provocation orale à une dose seuil ≤300 mg de protéines d'arachide ou mise en évidence d'une sensibilisation forte et concluante (voir étude RAMSES, rubrique «Efficacité clinique»).
PALFORZIA ne peut être utilisé qu'en tant que mesure complémentaire à un régime d'éviction de l'arachide.
Si nécessaire, le traitement par PALFORZIA peut être poursuivi chez les patients âgés de 18 ans et plus.
Pendant le traitement, PALFORZIA augmente la dose seuil d'arachide à partir de laquelle une réaction est déclenchée. Au cours du développement clinique, moins de réactions allergiques dues à l'ingestion accidentelle d'arachides ont été constatées sous PALFORZIA par rapport au placebo. Cependant, des réactions allergiques sont survenues dans l'ensemble plus fréquemment sous traitement par PALFORZIA (principalement à la préparation) que sous placebo (principalement aux aliments).
PALFORZIA n'est pas destiné à induire, et ne confère pas, un soulagement immédiat des symptômes allergiques. Un effet durable après l'arrêt du traitement n'a pas été démontré.

Posologie/Mode d’emploi

Les doses croissantes de la phase initiale et la première dose de chaque nouveau palier d'augmentation de la dose doivent être administrées uniquement sous la surveillance d'un médecin qualifié dans le diagnostic et le traitement des maladies allergiques. De plus, l'établissement de santé concerné doit être prêt à prendre en charge des réactions allergiques potentiellement graves.
Le traitement par PALFORZIA se déroule de façon séquentielle en 3 phases: phase initiale à doses croissantes, phase d'augmentation de la dose et phase d'entretien. La phase initiale à doses croissantes a lieu sur une seule journée. L'administration quotidienne de PALFORZIA est nécessaire durant la phase d'augmentation de la dose et la phase d'entretien.
De l'adrénaline (épinéphrine) auto-injectable doit être prescrite à tous les patients.
Instauration du traitement (phase initiale à doses croissantes)
La phase initiale à doses croissantes se compose de 5 paliers de dose (0,5-6 mg; tableau 1) administrés sur une seule journée en l'espace de 4-5 heures.
Avant de débuter le traitement, il convient de vérifier que le patient ne présente pas de sibilants actifs et de poussée d'une pathologie atopique (par exemple dermatite atopique) ou qu'il n'est pas suspecté de pathologie intercurrente.
Les patients doivent recevoir PALFORZIA en doses augmentées séquentiellement, en commençant par 0,5 mg. L'administration de chaque dose doit être suivie d'une période d'observation de 20 à 30 minutes. Après l'administration de la dernière dose, les patients doivent être gardés en observation pendant au moins 60 min, ou le temps nécessaire selon l'avis du médecin traitant.
Tableau 1: Dose et gélules à administrer pendant la phase initiale à doses croissantes

Une dose peut être considérée comme tolérée si les symptômes observés sont uniquement légers et transitoires et qu'aucune intervention/thérapie médicale n'est nécessaire.
Lors de la phase initiale à doses croissantes, quel que soit le palier de dose atteint, l'utilisation de PALFORZIA doit être interrompue en cas de symptômes sévères, en particulier si l'administration d'adrénaline est nécessaire.
La phase initiale peut être reprise chez ces patients à la discrétion du médecin traitant.
Les patients qui tolèrent l'administration de la dose d'au moins 3 mg de PALFORZIA au cours de la phase initiale à doses croissantes doivent de préférence revenir le lendemain à l'établissement de santé pour débuter la phase d'augmentation de la dose.
Les patients qui ne tolèrent pas les doses allant jusqu'à 3 mg de PALFORZIA, celle-ci comprise, peuvent ne pas être aptes à recevoir le traitement par PALFORZIA.
Si la phase d'augmentation de la dose ne peut être débutée dans les 4 jours suivant la phase initiale à doses croissantes, cette dernière devra être renouvelée dans un établissement de santé.
Phase d'augmentation de la dose
La phase initiale à doses croissantes doit être terminée avant de débuter la phase d'augmentation de la dose.
Avant l'administration d'un nouveau palier de dose, il convient de vérifier que le patient ne présente pas de sibilants actifs et de poussée d'une pathologie atopique (par exemple dermatite atopique) ou qu'il n'est pas suspecté de pathologie intercurrente.
Ne jamais prendre plus d'une dose par jour durant la phase d'augmentation de la dose. Le patient doit être averti qu'il ne doit pas prendre une dose à domicile le jour où une dose a été prise chez le médecin.
Les modalités d'administration des doses pour la phase d'augmentation de la dose sont présentées dans le tableau 2.
Tableau 2: Schéma d'administration de la dose quotidienne lors de la phase d'augmentation de la dose

L'augmentation de la dose est initiée avec une dose de 3 mg (palier 1).
Pour l'évaluation ultérieure en lien avec un nouveau palier de dose, les patients doivent se rendre à l'établissement de santé toutes les deux semaines environ.
Avant d'initier le traitement d'entretien, les patients doivent terminer tous les paliers (paliers 1 à 11) de la phase d'augmentation de la dose.
Durant la phase d'augmentation de la dose, les doses suivantes de PALFORZIA sont augmentées à intervalles de 2 semaines, si elles sont tolérées, comme indiqué dans le tableau 2. L'augmentation de la dose ne doit pas être effectuée plus rapidement qu'aux intervalles de 2 semaines recommandés.
Durant la phase d'augmentation de la dose, les paliers de dose 1 à 11 doivent être administrés sur une période d'au moins 22 semaines dans l'ordre suivant: 3 mg, 6 mg, 12 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg, 120 mg, 160 mg, 200 mg, 240 mg et 300 mg (correspondant aux paliers 1 à 11).
La première dose de chaque palier d'augmentation de la dose (paliers 1 à 11) de PALFORZIA est préparée et administrée au cours d'une visite prévue de la clinique. Après l'administration de la dose, les patients doivent être gardés en observation pendant au moins 60 min, ou le temps nécessaire selon l'avis du médecin traitant.
Un palier de dose peut être considéré comme toléré si les symptômes observés sont uniquement légers et transitoires et qu'aucune intervention/thérapie médicale n'est nécessaire.
Si la première administration de la dose du palier supérieur est bien tolérée, le patient peut continuer à prendre la dose de ce palier à domicile pendant au moins 2 semaines.
Si la première dose du palier supérieur n'est pas tolérée, le patient doit continuer à prendre la dose tolérée du palier précédent pendant 2 semaines supplémentaires. De manière alternative, une diminution de la dose devra être envisagée [voir Directives pour la modification de la dose].
Traitement d'entretien
Avant de commencer la dose thérapeutique permanente (dose d'entretien) de 300 mg par jour, tous les paliers de dose de la phase d'augmentation de la dose (paliers 1 à 11) doivent être achevés.
Ne jamais prendre plus de 1 dose par jour. Le patient doit être averti qu'il ne doit pas prendre une dose à domicile le jour où une dose a été prise chez le médecin.
La dose d'entretien est administrée sous forme d'un seul sachet de 300 mg.
La dose d'entretien peut être considérée comme tolérée si les symptômes observés sont uniquement légers et transitoires et qu'une légère intervention/thérapie médicale est au maximum nécessaire.
Si un patient ne tolère pas la première dose d'entretien, le palier doit être réduit. (Voir Adaptation de la posologie suite à des effets indésirables/interactions).
Pour maintenir l'effet de PALFORZIA, prendre une dose d'entretien par jour.
Les données sur l'efficacité de PALFORZIA actuellement disponibles concernent une durée de traitement de jusqu'à 24 mois.
Adaptation de la posologie suite à des effets indésirables/interactions
Directives pour la modification de la dose
Il n'est pas approprié de modifier le schéma d'administration pendant la phase initiale à doses croissantes.
Une modification temporaire de la dose de PALFORZIA peut être nécessaire en cas de réactions allergiques pendant les phases d'augmentation de la dose ou d'entretien.
Les patients peuvent être plus susceptibles de présenter des symptômes allergiques après l'administration de PALFORZIA en cas d'événement médical tel qu'une maladie intercurrente (par exemple infection virale), une aggravation de l'asthme ou en présence d'autres facteurs (par ex. activité physique, menstruation, stress, fatigue, manque de sommeil ou prise d'anti-inflammatoires non stéroïdiens ou consommation d'alcool). Dans ce cas, un arrêt passager ou une réduction de la dose de PALFORZIA peut être nécessaire.
Si les symptômes persistent pendant plus de 90 minutes et/ou sont sévères, récurrents ou gênants, le médecin traitant procédera à une évaluation clinique pour déterminer la meilleure marche à suivre. Elle pourra consister à maintenir le palier de dose pendant plus de 2 semaines, à réduire la dose ou à suspendre le traitement par PALFORZIA. Un traitement prophylactique des symptômes intercurrents sous forme d'administration d'antihistaminiques H1 et/ou H2 ou d'un inhibiteur de la pompe à protons peut également être envisagé avant l'administration. En cas de symptômes œsophagiens, une œsophagite à éosinophiles doit également être envisagée (voir Mises en garde et précautions).
Dans la phase d'augmentation de la dose, un palier de dose peut être maintenu pendant plus de 2 semaines si un patient ne peut pas passer au palier de dose suivant en raison de symptômes d'allergie ou pour des raisons pratiques de prise en charge du patient.
Après une réduction de la dose, l'augmentation de la dose jusqu'à la dose d'entretien de PALFORZIA doit être effectuée conformément au tableau 2. Si la première administration de la dose du palier supérieur est bien tolérée, le patient peut continuer à prendre la dose de ce palier à domicile pendant au moins 2 semaines.
Instructions en cas d'oubli de doses consécutives
L'oubli de doses de PALFORZIA peut entraîner un risque significatif du fait d'une perte potentielle de l'effet du traitement. Les directives du tableau 3 doivent être appliquées à la discrétion du médecin traitant.
Tableau 3: Instructions en cas d'oubli de doses consécutives

Après une réduction de dose en raison de l'oubli de prises consécutives, la phase d'augmentation de la dose doit être recommencée tel que décrit dans le tableau 2.
Informez les patients qu'en cas d'oubli d'une dose quotidienne, la dose suivante doit être prise à l'heure habituelle le jour suivant.
Si 3 doses consécutives ou plus sont manquées, il faut conseiller aux patients de contacter leur médecin. La prochaine dose sera alors prise selon les indications du médecin sous surveillance médicale dans un établissement de santé. Examiner si le traitement doit être modifié ou poursuivi en tenant compte de la cause des doses manquées.
Patients âgés
L'efficacité et la sécurité de PALFORZIA chez les adultes de plus de 55 ans ne sont pas établies à ce jour.
Enfants de moins de 4 ans
La sécurité et l'efficacité de PALFORZIA chez les enfants âgés de moins de 4 ans ne sont pas établies à ce jour.
Mode d'administration
Les enveloppes des gélules ne doivent pas être avalées et doivent être jetées après avoir été vidées.
PALFORZIA, poudre orale doit être pris par voie orale après avoir été mélangé avec un aliment semi-solide adapté en fonction de l'âge.
Après avoir vidé une gélule ou un sachet, le contenu doit être mélangé à des aliments semi-solides comme du yaourt, de la compote de pommes, du flan ou d'autres aliments appétissants adaptés à l'âge. Les aliments utilisés ne doivent pas être chauffés (pas plus chaud que la température ambiante) et doivent être des aliments auxquels le patient n'est pas allergique par ailleurs. La quantité de nourriture utilisée doit être telle que la totalité de la dose de PALFORZIA puisse être consommée en quelques cuillerées (voir «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation»).
Heure de la prise
Pendant les phases d'augmentation de la dose et d'entretien, en cas de prise à domicile, il est recommandé de prendre chaque dose de PALFORZIA quotidiennement à heure fixe au cours d'un repas, de préférence le soir.
Si le patient a eu une activité physique intense avant l'administration prévue, la prise doit être retardée jusqu'à ce que les signes d'un état hypermétabolique (par exemple, bouffée congestive, transpiration, respiration rapide et/ou rythme cardiaque rapide) aient disparu.
Les patients doivent éviter de faire de l'exercice, de prendre une douche ou un bain chaud avant ou dans les 2 à 3 heures suivant la prise.
Les patients ne doivent pas prendre PALFORZIA dans les 2 heures précédant le coucher.

Contre-indications

PALFORZIA est contre-indiqué chez les patients présentant:
·Un asthme sévère ou non contrôlé
·Des antécédents d'œsophagite à éosinophiles, d'autres pathologies gastro-intestinales à éosinophiles, un reflux gastro-œsophagien chronique, récurrent ou sévère, des symptômes de dysphagie ou des symptômes gastro-intestinaux récurrents d'étiologie incertaine
·Des antécédents de mastocytose sévère
·Une hypersensibilité à l'un des excipients selon la composition
·Une hypertension artérielle non contrôlée ou des maladies cardiovasculaires

Mises en garde et précautions

Adrénaline
De l'adrénaline pour auto-injection doit être prescrite aux patients qui reçoivent PALFORZIA. Les patients et les soignants doivent apprendre à reconnaître les signes et symptômes de réactions allergiques et être formés à l'utilisation correcte de l'adrénaline auto-injectable. Les patients doivent être informés qu'ils doivent appeler un service d'urgence médicale après avoir utilisé l'adrénaline et arrêter le traitement par PALFORZIA jusqu'à la réévaluation de leur état par un médecin.
PALFORZIA peut ne pas convenir aux patients recevant des médicaments susceptibles d'inhiber l'effet de l'adrénaline:
·Bêtabloquants: les patients prenant des bêtabloquants peuvent ne pas répondre aux doses d'adrénaline généralement utilisées pour traiter les réactions systémiques graves, y compris l'anaphylaxie. Les bêtabloquants ont en particulier un effet antagoniste sur l'action cardiostimulante et bronchodilatatrice de l'adrénaline.
·Alphabloquants, alcaloïdes de l'ergot de seigle: les patients prenant des alphabloquants peuvent ne pas répondre aux doses d'adrénaline utilisées pour traiter les réactions systémiques graves, y compris l'anaphylaxie. Les alphabloquants ont en particulier un effet antagoniste sur l'action vasoconstrictrice et hypertensive de l'adrénaline. De la même manière, les alcaloïdes de l'ergot de seigle peuvent supprimer l'effet presseur de l'adrénaline.
PALFORZIA doit être utilisé avec prudence lorsqu'il est pris en même temps que des médicaments susceptibles d'augmenter les effets de l'adrénaline. Parmi ces médicaments, on trouve:
·Les antidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs de la monoamine oxydase et certains antihistaminiques. Chez les patients prenant des antidépresseurs tricycliques, de la lévothyroxine sodique, des inhibiteurs de la monoamine oxydase et des antihistaminiques comme la chlorphéniramine et diphénhydramine, les effets indésirables de l'adrénaline peuvent être accrus.
·Les glycosides cardiaques, diurétiques: les patients recevant de l'adrénaline au cours d'un traitement par des glycosides cardiaques ou des diurétiques doivent être surveillés attentivement afin de détecter la survenue d'arythmies cardiaques.
Réactions allergiques systémiques incluant les réactions anaphylactiques
Lorsqu'ils sont traités par PALFORZIA, les patients allergiques à l'arachide sont exposés aux allergènes d'arachide qui provoquent les symptômes de l'allergie. Par conséquent, des réactions allergiques à PALFORZIA sont possibles lors du traitement. Ces réactions sont généralement légères ou modérées. Cependant, des réactions plus sévères peuvent survenir jusqu'à 4 heures après la prise de PALFORZIA. Des modifications de dose doivent être envisagées chez les patients qui présentent des réactions allergiques indésirables modérées ou sévères à PALFORZIA (voir Adaptation de la posologie suite à des effets indésirables/interactions - Directives pour la modification de la dose).
PALFORZIA peut provoquer des réactions allergiques systémiques, y compris des réactions anaphylactiques, pouvant engager le pronostic vital. Les patients ayant connu une anaphylaxie grave ou menaçant le pronostic vital au cours des 60 derniers jours ne doivent pas recevoir un traitement par PALFORZIA.
Les effets indésirables sévères tels que difficultés à déglutir, difficultés à respirer, modifications de la voix ou sensation de gorge serrée nécessitent un traitement immédiat, pouvant inclure l'utilisation d'adrénaline, suivi d'une réévaluation du patient par le médecin.
Les patients doivent apprendre à reconnaître les signes et symptômes annonciateurs d'une réaction allergique. Les patients doivent être informés qu'ils doivent contacter un médecin avant l'administration de la prochaine dose de PALFORZIA si des symptômes de réaction allergique s'aggravant ou persistants surviennent. Les patients doivent être informés qu'ils doivent traiter la réaction rapidement et consulter immédiatement un médecin s'ils présentent des symptômes de réaction allergique grave. Les réactions allergiques peuvent nécessiter un traitement par l'adrénaline.
Augmentation de la dose seuil de réaction aux arachides
PALFORZIA ne peut pas être utilisé pour augmenter la dose seuil de réaction aux arachides chez tous les patients. Une fois l'augmentation obtenue, elle doit être maintenue par l'utilisation quotidienne de la dose d'entretien de 300 mg.
Asthme
Les patients asthmatiques doivent s'assurer que leur asthme est contrôlé avant d'initier le traitement par PALFORZIA. PALFORZIA n'a pas été étudié chez les patients recevant une corticothérapie systémique au long cours. L'immunothérapie par PALFORZIA doit être interrompue temporairement en cas d'exacerbation aiguë d'asthme. En cas d'exacerbations d'asthme récurrentes, l'état clinique du patient doit être réévalué et l'arrêt du traitement par PALFORZIA doit être envisagé.
Maladies concomitantes
PALFORZIA peut ne pas convenir aux patients qui présentent certaines pathologies susceptibles d'entraîner une augmentation du risque vital en cas de survenue de réaction allergique sévère ou du risque d'effets indésirables liés à l'administration d'adrénaline. De telles situations peuvent être, entre autres, insuffisance respiratoire sévère (chronique ou aiguë; par exemple mucoviscidose sévère), angor instable, infarctus du myocarde récent, arythmies sévères, cardiopathie congénitale cyanogène, hypertension non contrôlée et troubles métaboliques héréditaires.
Œsophagite à éosinophiles
Des cas d'œsophagite à éosinophiles ont été rapportés en association avec une immunothérapie orale, y compris PALFORZIA. Chez les patients qui présentent des symptômes gastro-intestinaux sévères ou persistants, incluant dysphagie, reflux gastro-œsophagien, douleur thoracique ou douleurs abdominales, le traitement par PALFORZIA doit être arrêté et le diagnostic d'œsophagite à éosinophiles doit être envisagé.
Effets indésirables gastro-intestinaux
En cas de troubles digestifs chroniques ou récurrents, en particulier du tractus gastro-intestinal supérieur (nausées, vomissements, dysphagie), la possibilité d'œsophagite à éosinophiles doit être envisagée.
Une modification de la dose peut être envisagée chez les patients présentant une symptomatologie gastro-intestinale chronique ou récurrente.
Immunothérapie allergénique concomitante
PALFORZIA n'a pas été étudié chez les patients recevant une immunothérapie allergénique concomitante.

Interactions

Aucune étude formelle relative aux interactions avec PALFORZIA n'a été réalisée.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Un traitement par PALFORZIA ne doit pas être instauré pendant la grossesse. Il n'existe pas de données sur l'expérience clinique avec l'utilisation de PALFORZIA chez la femme enceinte.
Un traitement par PALFORZIA est associé à un risque de réactions allergiques, y compris d'anaphylaxie, en particulier au cours des 12 premiers mois de traitement. La diminution dangereuse de la pression artérielle liée à une réaction anaphylactique peut entraîner une diminution de la perfusion placentaire et un risque significatif pour le fœtus. De plus, l'effet de PALFORZIA pendant la grossesse sur le système immunitaire de la mère et du fœtus n'est pas connu.
En cas de survenue d'une grossesse chez des patientes sous PALFORZIA, les bénéfices de la poursuite de ce traitement et du maintien du seuil plus élevé doivent être évalués au regard du risque de réaction anaphylactique induit par PALFORZIA en cas de poursuite de l'immunothérapie.
Allaitement
Aucune donnée n'est disponible pour évaluer les effets de PALFORZIA sur le nourrisson allaité ou sur la production de lait et le passage du médicament dans le lait maternel de la femme qui allaite. Les bénéfices de l'allaitement sur le développement et la santé doivent être pris en compte au regard du besoin thérapeutique de la femme qui allaite et de tous les autres effets indésirables potentiels sur l'enfant allaité causés par PALFORZIA ou par la pathologie en cours chez la femme qui allaite.
Fertilité
Il n'existe pas de données cliniques ou précliniques spécifiques concernant l'effet de PALFORZIA sur la fertilité.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude spécifique n'a été effectuée concernant l'influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Le profil de sécurité de PALFORZIA chez les patients âgés de 4 à 17 ans présentant une allergie aux arachides est issu de 5 études cliniques portant sur 944 patients ayant reçu au moins une dose de PALFORZIA.
Les effets indésirables les plus fréquents sous PALFORZIA ont été les suivants: douleur abdominale, irritation de la gorge, nausées, prurit, vomissements, urticaire, prurit oral, douleur abdominale haute et gêne abdominale. Le degré de sévérité de la plupart des événements était léger ou modéré.
L'incidence des effets indésirables était plus élevée pendant la phase d'augmentation de la dose (85,7%) que pendant la phase initiale à doses croissantes (45,1%) et d'entretien (57,7%). Durant la période allant de 0 à 13 semaines jusqu'à la période de > 52 semaines (pendant le traitement d'entretien à 300 mg/jour), la fréquence des effets indésirables a généralement diminué, ce qui peut également être dû en partie aux interruptions de l'étude chez un petit nombre de patients présentant des effets indésirables graves et à la sélection de la population étudiée qui en découle.
Parmi les patients qui ont arrêté le traitement par PALFORZIA (11,4%), l'abandon était dû à un (1) ou plusieurs effets indésirables. Chez la majorité des patients, l'arrêt du traitement est survenu pendant la phase d'augmentation de la dose (8,7%). Pendant la phase initiale à doses croissantes, 2,1% des patients ont interrompu le traitement contre 1,2% pendant la phase sous dosage quotidien de 300 mg. Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à l'arrêt du médicament à l'étude pendant la phase d'augmentation de la dose ont été les suivants: douleurs abdominales, vomissements, nausées et réactions allergiques systémiques, y compris anaphylaxie.
Le délai médian entre l'administration de PALFORZIA dans les centres d'étude et l'apparition du premier symptôme était de 4 à 8 minutes. Le délai médian entre l'apparition du premier symptôme et la résolution du dernier symptôme était de 15 à 30 minutes.
Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau 4 est basé sur les données des études cliniques sur PALFORZIA. Les événements répertoriés sont regroupés en catégories en fonction de leur fréquence selon la convention MedDRA: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000) et très rare (< 1/10 000).
Tableau 4: Effets indésirables

Description de certains effets indésirables
Anaphylaxie (réactions allergiques systémiques sévères)
Dans les résultats des études cliniques, le terme «réaction allergique systémique» est utilisé pour décrire les événements correspondant à des réactions anaphylactiques de toute intensité et le terme «anaphylaxie» est utilisé pour différencier les réactions anaphylactiques sévères.
Dans les études cliniques contrôlées, des réactions allergiques systémiques de toute intensité ont été observées plus fréquemment sous PALFORZIA que sous placebo (136 événements chez 841 patients contre 15/335). En revanche, les réactions allergiques dans le contexte d'une exposition accidentelle à l'arachide ont été moins fréquentes sous PALFORZIA que sous placebo (47 événements chez 841 patients contre 39/335). Les réactions ont été généralement non menaçantes et pour la majorité d'intensité légère à modérée. L'adrénaline a été utilisée chez 5,7% des patients sous PALFORZIA et 2,7% des patients sous placebo. Des réactions systémiques sévères sont survenues chez 10 patients. Tous ces cas sont survenus sous traitement par PALFORZIA. Dans 8 cas sur 10, les réactions sont apparues dans les 2 heures suivant le traitement (médiane de 54 minutes).
Œsophagite à éosinophiles
Dans les études cliniques, une œsophagite à éosinophiles a été diagnostiquée chez 5 des 944 patients (0,5%) et a été considérée comme liée au traitement chez 3 de ces patients (0,3%). Le degré de sévérité de l'œsophagite à éosinophiles a été classé comme léger chez 2 patients (0,2%), comme modéré chez 2 patients (0,2%) et comme sévère chez 1 patient (0,1%). Le traitement de l'étude a été interrompu chez les 5 patients atteints d'œsophagite à éosinophiles.
Sécurité chez les patients âgés de 18 ans et plus
Le profil de sécurité de PALFORZIA chez les patients qui ont atteint l'âge de 18 ans pendant leur participation au programme d'études cliniques de phase 3 était semblable au profil de sécurité de l'ensemble de la population âgée de 4 à 17 ans.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer tout suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

L'administration de PALFORZIA à des doses supérieures aux doses recommandées chez les patients allergiques à l'arachide augmente le risque d'effets indésirables, y compris le risque de réactions allergiques systémiques ou de réactions allergiques sévères touchant un seul organe. En cas de réactions sévères telles qu'un angiœdème, des troubles de la déglutition, des troubles respiratoires, des modifications de la voix ou une sensation d'oppression dans la gorge, un traitement immédiat avec le ou les médicaments symptomatiques appropriés et un suivi avec évaluation médicale sont nécessaires.

Propriétés/Effets

Code ATC
V01AA08.
Mécanisme d'action
PALFORZIA peut augmenter la dose seuil de tolérance aux arachides sans survenue d'une réaction allergique chez les patients allergiques à l'arachide. Le mécanisme exact du traitement n'est pas complètement élucidé.
Pharmacodynamique
Une augmentation des IgG G4 spécifiques de l'arachide a été observée pendant le traitement par PALFORZIA. La pertinence clinique de ces changements dans les analyses de laboratoire n'a pas été démontrée à ce jour.
Sur la base des données actuelles, on suppose qu'après l'interruption ou l'arrêt du traitement, l'augmentation de la dose seuil de tolérance aux arachides induite par le traitement est perdue en quelques jours.
Une dose d'entretien quotidienne est nécessaire jusqu'à ce que les effets modificateurs de la maladie soient démontrés.
Efficacité clinique
Dans toutes les études cliniques conduites avec PALFORZIA, l'efficacité était mesurée par un test DBPCFC. Cette provocation alimentaire est un modèle d'exposition réelle et aléatoire aux allergènes alimentaires. En termes de sécurité, d'appréciation et d'évaluation, ce test de provocation alimentaire a été réalisé conformément aux recommandations PRACTALL (Practical Allergy) avec une modification pour inclure une dose de 600 mg de protéines (entre les doses de provocation de 300 mg et 1000 mg).
Phase II
ARC001, l'étude sur la première utilisation chez l'homme, était une étude de phase II, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée pendant une période allant jusqu'à 9 mois pour démontrer l'efficacité de PALFORZIA par rapport au placebo chez des patients âgés de 4 à 26 ans allergiques à l'arachide. En situation initiale, les patients ont présenté des symptômes limitant la dose après avoir consommé ≤100 mg de protéines d'arachide lors d'un test DBPCFC. Lors du test DBPCFC final, 23 des 29 (79%) patients traités par PALFORZIA contre 5 des 26 (19%) patients traités par placebo ont toléré la dose unique la plus élevée d'au moins 300 mg de protéines d'arachide avec des symptômes d'allergie tout au plus légers après une durée médiane de traitement de 22 semaines, dont 2 semaines à 300 mg/jour.
Phase III
L'efficacité de PALFORZIA a été évaluée dans 2 études d'homologation de phase III, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, intitulées PALISADE et ARTEMIS et menées chez des personnes allergiques à l'arachide. Ces deux études ont inclus des patients ayant des antécédents d'allergie à l'arachide documentée et des symptômes limitant la dose après avoir consommé des protéines d'arachide à des doses croissantes lors d'un test DBPCFC en situation initiale. Les patients ayant présenté une réaction anaphylactique sévère ou engageant le pronostic vital dans une période de 60 jours ainsi que les patients présentant un asthme sévère ou non contrôlé, ont été exclus de ces études. Après un traitement en aveugle d'environ 6 mois avec augmentation de la dose et 3 ou 6 mois de traitement d'entretien par PALFORZIA ou un placebo, les patients ont effectué un test DBPCFC final pour évaluer l'augmentation induite par le traitement de la dose seuil d'arachide tolérée sans survenue de réaction allergique sévère.
La population analysée dans PALISADE pour l'analyse primaire d'efficacité comprenait 496 patients âgés de 4 à 17 ans qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l'étude. Dans cette étude, les patients éligibles ont présenté des symptômes limitant la dose après avoir consommé ≤100 mg de protéines d'arachide lors d'un test DBPCFC de sélection. Les données démographiques et les caractéristiques en situation initiale étaient bien équilibrées entre les groupes de traitement. Chez les patients de la population d'analyse principale de l'efficacité traités par PALFORZIA, 72% présentaient des antécédents médicaux de réactions allergiques systémiques, 66% rapportaient des allergies alimentaires multiples, 63% avaient des antécédents de dermatite atopique et 53% avaient un diagnostic actuel ou antérieur d'asthme. La population de patients pour l'analyse primaire était composée de 78% de Caucasiens et de 57% de patients de sexe masculin. L'âge médian des patients était de 9 ans. Après un traitement en aveugle d'environ 1 an (~ 6 mois avec augmentation de la dose et ~ 6 mois de traitement d'entretien), les patients ont effectué un test DBPCFC final pour évaluer l'augmentation induite par le traitement de la dose seuil d'arachide tolérée.
L'étude ARTEMIS a inclus des patients âgés de 4 à 17 ans en Europe. La population de l'analyse principale d'efficacité était composée de 175 patients âgés de 4 à 17 ans ayant reçu au moins une dose du traitement à l'étude. Dans cette étude, les patients éligibles ont présenté des symptômes limitant la dose après avoir consommé ≤300 mg de protéines d'arachide lors d'un test DBPCFC de sélection. Les données démographiques et les caractéristiques en situation initiale étaient de manière générale bien équilibrées entre les groupes de traitement. Parmi les patients du groupe d'analyse primaire, il y avait des antécédents d'allergies alimentaires autres que l'arachide (61,4% AR101, 48,8% placebo), de dermatite atopique (59,1%, 51,2%), de rhinite allergique (47,7%, 37,2%) et d'asthme (42,4%, 32,6%). L'âge médian des patients était de 8,0 ans. Plus de la moitié étaient des patients de sexe masculin (54,3%) et la plupart des patients étaient caucasiens (81,7%). Après un traitement en aveugle d'environ 9 mois (~ 6 mois avec augmentation de la dose et ~ 3 mois de traitement d'entretien), les patients ont effectué un test DBPCFC final pour évaluer l'augmentation induite par le traitement de la dose seuil d'arachide tolérée.
RAMSES (Real-World AR101 Market-Supporting Experience Study)
Cette étude a consisté en une comparaison en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles 2:1, du traitement avec augmentation de la dose jusqu'à atteindre la dose de 300 mg/jour. L'ensemble de l'étude a duré au maximum 48 semaines. La population était constituée au total de 506 enfants et adolescents ayant des antécédents d'allergie à l'arachide et une sensibilisation marquée (sérologiquement sensibilisés à l'arachide ≥14 kUA/l, avec des papules ≥8 mm au prick test). L'objectif principal était d'évaluer la sécurité. Plus d'interruptions de traitement et d'événements allergiques sont survenus sous PALFORZIA (AR 101) par rapport au placebo. Cependant, il y a eu moins d'événements indésirables en lien avec une exposition accidentelle à un allergène sans rapport avec le médicament à l'étude sous PALFORZIA.
Données d'efficacité
Dans les deux études PALISADE et ARTEMIS, le critère d'évaluation principal d'efficacité était le pourcentage de patients âgés de 4 à 17 ans qui toléraient une dose unique maximale d'au moins 1000 mg de protéines d'arachide avec tout au plus des symptômes légers lors du test DBPCFC de fin d'étude. Les principaux critères secondaires dans cette tranche d'âge étaient la détermination des taux de patients ayant toléré des doses seuils de 300 mg et de 600 mg de protéines d'arachide et le degré maximal de sévérité des symptômes lors du test DBPCFC de fin d'étude.
Augmentation de la dose seuil tolérée d'arachide
Dans l'ensemble, dans les deux études PALISADE et ARTEMIS, le traitement par PALFORZIA a entraîné des différences statistiquement significatives par rapport au placebo en ce qui concerne la proportion de patients qui, lors du test DBPCFC de fin d'étude, ont toléré une dose unique de 300, 600 ou 1000 mg de protéines d'arachide avec tout au plus de légers symptômes d'allergie. Une synthèse des taux obtenus pour les critères d'efficacité principal et secondaires dans les populations en intention de traiter (ITT) des études PALISADE et ARTEMIS est présentée dans le tableau 6.
Tableau 6: PALISADE et ARTEMIS: Synthèse des taux de réponse pour le critère d'efficacité principal et les critères d'efficacité secondaires (population ITT, 4 à 17 ans)

Dans l'étude PALISADE, dans la population des patients ayant terminé le traitement (c'est-à-dire tous les patients qui ont terminé le traitement et qui présentent un test DBPCFC de fin d'étude exploitable), les patients traités par PALFORZIA ont présenté des taux de réponse de 63,2%, 84,5% et 96,3% aux doses de provocation uniques de respectivement 1000, 600 et 300 mg de protéines d'arachide.
Dans l'étude ARTEMIS, dans la population des patients ayant terminé le traitement, les sujets traités par PALFORZIA ont présenté des taux de réponse de 72,6%, 84,9% et 91,5% aux doses de provocation uniques de respectivement 1000, 600 et 300 mg de protéines d'arachide.
Degré de sévérité maximal des symptômes
Ces données (résumées dans le tableau 7) montrent qu'à toutes les doses de protéines d'arachide testées, les patients traités par PALFORZIA ont développé des symptômes moins graves que les patients traités par placebo.
Tableau 7: PALISADE et ARTEMIS: degré de sévérité maximal des symptômes au test DBPCFC de fin d'étude (population ITT, 4 à 17 ans)

Taux de réponse chez les sujets ayant atteint l'âge de 18 ans pendant le traitement
Le taux de réponse chez les patients ayant atteint l'âge de 18 ans pendant leur participation à une étude sur PALFORZIA et qui toléraient une dose unique maximale d'au moins 1000 mg de protéines d'arachide avec tout au plus des symptômes allergiques légers lors du test DBPCFC de fin d'étude (15/27, 55,6%) concordait avec les résultats sur le critère d'efficacité principal observés chez les patients âgés de 4 à 17 ans.
Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques et les patients âgés de plus de 18 ans.
La sécurité et l'efficacité de PALFORZIA chez les enfants âgés de moins de 4 ans et chez les patients de plus de 18 ans à l'instauration du traitement ne sont pas établies à ce jour.
Données à long terme
L'efficacité à long terme a été démontrée chez 103 patients et 26 patients qui avaient terminé respectivement 12 et 18 mois de traitement d'entretien par PALFORZIA à la dose thérapeutique continue (300 mg par jour) dans l'étude PALISADE et dans l'étude de suivi en ouvert ARC004. Les taux de réponse après un traitement d'entretien à plus long terme par PALFORZIA peuvent faire l'objet d'une comparaison en prenant en compte les taux de réponse des cohortes ARC004 qui ont reçu un traitement d'entretien de 12 et 18 mois par rapport aux patients qui ont terminé l'étude PALISADE (tableau 9).
Tableau 9: Pourcentage des doses de provocation tolérées lors du test DBPCFC de fin d'étude après le traitement d'entretien continu (population de patients ayant terminé les études PALISADE et ARC004, âgés de 4 à 17 ans)

[1] La dose de 1000 mg était la dose de protéines d'arachide de provocation la plus élevée dans l'étude PALISADE.

Pharmacocinétique

Aucune étude clinique n'a été menée pour évaluer le profil pharmacocinétique et le métabolisme de PALFORZIA. PALFORZIA contient des protéines d'arachide allergéniques naturelles. Après administration orale, les protéines sont hydrolysées en acides aminés et en petits polypeptides dans la lumière des voies digestives.
Absorption
Aucune donnée.
Distribution
Aucune donnée.
Métabolisme
Aucune donnée.
Élimination
Aucune donnée.

Données précliniques

Aucune étude préclinique conventionnelle sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité pour la reproduction n'a été réalisée.

Remarques particulières

Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Pour vider le contenu de chaque gélule, tirez doucement les deux extrémités de la gélule et faites-les rouler délicatement entre le pouce et l'index.
Pour ouvrir les sachets, découper ou déchirer soigneusement le long de la ligne indiquée.
Après ouverture, tapotez doucement sur les deux moitiés de la capsule ou sur le sachet pour vous assurer qu'il ne reste plus de poudre à l'intérieur.
Lavez-vous les mains immédiatement après avoir manipulé les gélules ou les sachets de PALFORZIA.
Évitez d'inhaler la poudre, car cela peut aggraver l'asthme ou provoquer une réaction allergique.
PALFORZIA ne doit pas être ajouté à des aliments qui ont été chauffés à une température supérieure à la température ambiante avant leur consommation.
Veillez à ce que PALFORZIA soit ingéré le plus rapidement possible après avoir été mélangé à l'aliment.
La quantité de nourriture utilisée doit être telle que toute la dose puisse être consommée en quelques cuillerées.
PALFORZIA doit être ingéré immédiatement après avoir été mélangé, mais peut être mélangé et réfrigéré jusqu'à 8 heures en cas de besoin.

Numéro d’autorisation

67733 (Swissmedic)

Présentation

Utilisation réservée à un médecin - Présentation pour l'instauration du traitement (phase initiale à doses croissantes):
2 gélules à 0,5 mg, 11 gélules à 1 mg (soit 5 doses) [A]
Présentation pour l'augmentation de la dose:
Palier 1 (3 mg): 48 gélules à 1 mg (soit 16 doses) [A]
Palier 2 (6 mg): 96 gélules à 1 mg (soit 16 doses) [A]
Palier 3 (12 mg): 32 gélules à 1 mg, 16 gélules à 10 mg (soit 16 doses) [A]
Palier 4 (20 mg): 16 gélules à 20 mg (soit 16 doses) [A]
Palier 5 (40 mg): 32 gélules à 20 mg (soit 16 doses) [A]
Palier 6 (80 mg): 64 gélules à 20 mg (soit 16 doses) [A]
Palier 7 (120 mg): 16 gélules à 20 mg, 16 gélules à 100 mg (soit 16 doses) [A]
Palier 8 (160 mg): 48 gélules à 20 mg, 16 gélules à 100 mg (soit 16 doses) [A]
Palier 9 (200 mg): 32 gélules à 100 mg (soit 16 doses) [A]
Palier 10 (240 mg): 32 gélules à 20 mg, 32 gélules à 100 mg (soit 16 doses) [A]
Palier 11 (300 mg): 15 sachets à 300 mg (soit 15 doses) [A]
Présentation pour le traitement d'entretien:
30 sachets à 300 mg (soit 30 doses) [A]

Titulaire de l’autorisation

Stallergenes AG, 8305 Dietlikon

Mise à jour de l’information

Novembre 2020