Composition

Principes actifs
L'ofatumumab est un anticorps monoclonal recombinant entièrement humain de type immunoglobuline G1 (IgG1) dirigé contre le CD20 humain qui est exprimé sur les lymphocytes B. L'ofatumumab est fabriqué dans une lignée de cellules murines (NS0) par la technologie d'ADN recombinant.
Excipients
L-arginine, acétate de sodium trihydraté, chlorure de sodium, polysorbate 80, Édétate disodique (la teneur totale en sodium par dose est de 0,92 mg), acide chlorhydrique (pour ajuster le pH) et eau pour injection.

Indications/Possibilités d’emploi

Kesimpta est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de formes récurrentes actives de la sclérose en plaques (SEP).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré par un médecin ayant de l'expérience dans le traitement des maladies neurologiques, y compris de la sclérose en plaques.
Il est recommandé d'évaluer le statut immunitaire du patient avant de commencer le traitement par Kesimpta. (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Posologie usuelle
La dose recommandée est de 20 mg de Kesimpta administrés par injection sous-cutanée aux intervalles suivants:
·administration initiale aux semaines 0, 1 et 2, suivie d'
·administrations ultérieures mensuelles débutant à la semaine 4.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement, le nom commercial et le numéro de lot.
Doses omises
Lorsqu'une injection de Kesimpta a été omise, celle-ci doit être administrée dès que possible; il ne faut pas attendre jusqu'à la prochaine dose prévue. Les doses suivantes doivent être administrées aux intervalles recommandés.
Instructions posologiques particulières
Patients âgés
À ce jour, aucune étude n'a été réalisée chez des patients âgés atteints de sclérose en plaques. L'ofatumumab a été étudié chez des patients âgés de 18 à 55 ans atteints de SEP récurrente (SEP-R). Les résultats de la pharmacocinétique de la population suggèrent qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
À ce jour, aucune étude spécifique sur l'ofatumumab n'a été réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale.
Les patients présentant une insuffisance rénale légère ont été inclus dans les études cliniques. Il n'existe pas de données portant sur les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère. Toutefois, l'ofatumumab n'étant pas excrété dans l'urine, un ajustement posologique ne devrait pas être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
À ce jour, aucune étude spécifique sur l'ofatumumab n'a été réalisée chez des patients présentant une insuffisance hépatique.
Le métabolisme hépatique des anticorps monoclonaux comme l'ofatumumab étant négligeable, une insuffisance hépatique ne devrait pas influencer la pharmacocinétique de ce médicament. Par conséquent, il n'y a pas lieu de présumer qu'une modification de la dose soit nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Kesimpta n'ont pas été étudiées à ce jour chez les enfants âgés de 0 à 18 ans. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Kesimpta est destiné à l'auto-administration par les patients sous forme d'injection sous-cutanée.
Les sites habituels pour les injections sous-cutanées sont le ventre, la cuisse et la partie extérieure du bras.
La première injection de Kesimpta doit être effectuée sous la surveillance d'un professionnel de santé (voir «Mises en garde et précautions»).
Des instructions détaillées concernant l'administration de l'injection se trouvent dans la notice d'emballage.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés dans la rubrique Composition (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients fortement immunodéprimés (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions»).
Présence d'une infection active (voir «Mises en garde et précautions»).
Maladies malignes actives connues.
Début du traitement pendant la grossesse.

Mises en garde et précautions

Avant le début du traitement
Avant le début du traitement, le personnel médical doit s'assurer que le patient a lu l'information sur la sécurité et qu'il l'a comprise.
Réactions liées à l'injection et réactions d'hypersensibilité
Les patients doivent être informés du fait que des réactions liées à l'injection surviennent généralement dans les 24 heures et essentiellement après la première injection. D'éventuelles réactions liées à l'injection peuvent être gérées par un traitement symptomatique.
Un érythème, un gonflement, des démangeaisons et des douleurs ont compté parmi les symptômes (locaux) d'une réaction au site d'injection, qui ont été observés lors des études cliniques.
Les réactions systémiques liées à l'injection, qui ont été observées lors des études cliniques (systemic injection-related reactions, SIRR), sont principalement survenues lors de la première injection. Fièvre, céphalée, myalgie, frissons et fatigue faisaient partie des symptômes observés et ceux-ci étaient essentiellement (99,7%) non sévères et de gravité légère à modérée. Dans les études cliniques portant sur la SEP-R, il n'y a pas eu de réactions dues à l'injection potentiellement mortelles.
D'autres réactions systémiques liées à l'injection, qui ont été signalées après la mise sur le marché, comprennent une éruption cutanée, une urticaire, un essoufflement, un angio-œdème (par exemple, gonflement de la langue, de la gorge ou du larynx) et dans de rares cas, une anaphylaxie ou une réaction anaphylactoïde a été rapportée. La plupart des cas n'étaient pas graves et sont survenus après la première injection. Le degré de gravité des SIRR diminue généralement au fil des injections. Dans certains cas graves, le traitement par Kesimpta a dû être arrêté.
Après l'autorisation de mise sur le marché, des réactions aiguës d'hypersensibilité ont également été rapportées. Une identification claire de certains symptômes de SIRR peut parfois être cliniquement difficile. Ainsi, une réaction aiguë d'hypersensibilité peut en principe se présenter lors de chaque injection, mais généralement pas lors de la première administration. Si des symptômes plus graves qu'auparavant ou de nouveaux symptômes graves se développent lors d'injections ultérieures, cela peut indiquer une éventuelle réaction d'hypersensibilité. Les patients présentant une hypersensibilité connue à Kesimpta ne doivent pas être traités par Kesimpta (voir «Contre-indications»).
Dans des études cliniques portant sur la SEP-R, seul un bénéfice limité de la prémédication par des stéroïdes, des antihistaminiques ou du paracétamol a été observé. Chez les patients traités par ofatumumab ayant reçu une prémédication par la méthylprednisolone (ou un stéroïde équivalent), des symptômes tels que de la fièvre, une myalgie, des frissons et des nausées sont apparus plus rarement. Dans le cadre de la prémédication par des stéroïdes, il y a toutefois eu une augmentation de la fréquence des symptômes tels qu'une bouffée de chaleur, une gêne thoracique, une hypertension, une tachycardie et une douleur abdominale, même en l'absence de traitement par ofatumumab (c.-à-d. chez les patients des bras tériflunomide ayant reçu des injections de placebo). L'utilisation d'une prémédication n'est donc pas nécessaire.
La première injection de Kesimpta doit être effectuée sous la surveillance d'un professionnel de santé ayant reçu une formation adéquate.
Infections
En raison de son mode d'action et en fonction de l'expérience clinique disponible, l'ofatumumab présente un potentiel de risque accru d'infection (voir «Effets indésirables»).
L'ofatumumab ne doit pas être administré à des patients présentant une infection active. Chez les patients présentant une infection active, il faut attendre que l'infection soit guérie avant d'administrer l'ofatumumab (voir «Contre-indications»). Chez les patients rapportant des signes ou des symptômes d'une infection à la suite d'un traitement par l'ofatumumab, ceux-ci doivent être rapidement précisés et les patients doivent être traités en conséquence. Avant un traitement supplémentaire, les patients doivent à nouveau être examinés pour détecter un risque potentiel d'infection.
Sur la base du mécanisme d'action de l'ofatumumab, il existe un risque accru d'infection pendant le traitement, y compris de graves infections bactériennes, fongiques ainsi que virales nouvelles ou réactivées. Chez les patients ayant été traités par d'autres anticorps anti-CD20, certaines de ces infections ont été mortelles.
Dans les études cliniques portant sur la SEP-R, la proportion de patients ayant des infections dans le groupe de traitement par ofatumumab et le groupe de traitement par le tériflunomide était similaire. Dans les études cliniques de phase III menées en vue de l'autorisation, au moins une infection est survenue chez 51,6% des patients traités par ofatumumab et chez 52,7% des patients traités par le tériflunomide.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive
La LEMP est une infection opportuniste qui est provoquée par le virus John Cunningham (JCV) et qui peut être mortelle ou entraîner des handicaps graves. Dans les études cliniques portant sur la SEP-R, aucun cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) n'a été signalé pour l'ofatumumab. Des cas de décès dus à une LEMP sont survenus chez des patients ayant été traités par ofatumumab pour une leucémie lymphoïde chronique (certes à des doses intraveineuses bien plus élevées que celles recommandées pour le traitement de la SEP, mais pour une durée de traitement plus courte). En plus, des infections par le virus John Cunningham (JCV) pouvant conduire à une LEMP ont été observées chez des patients ayant été traités par des anticorps anti-CD20 et d'autres traitements contre la SEP. Les médecins doivent donc être attentifs aux signes précoces et aux symptômes d'une LEMP, qui peuvent inclure toute sorte de signes et symptômes neurologiques nouveaux ou s'aggravant, ceux-ci pouvant être semblables aux symptômes d'une poussée de sclérose en plaques.
Les symptômes de la LEMP sont variés, ils évoluent pendant des jours, voire des semaines, et peuvent inclure des faiblesses croissantes d'un côté du corps ou une maladresse des membres, des troubles de l'équilibre, des troubles visuels ainsi que des altérations de la pensée, de la mémoire et de l'orientation, qui conduisent à une confusion et à des changements de personnalité. Si une LEMP est suspectée, le traitement par Kesimpta doit être arrêté jusqu'à ce qu'une LEMP soit exclue.
En cas de suspicion d'une LEMP, une évaluation doit être effectuée au moyen d'une IRM (de préférence avec des produits de contraste), en comparaison avec une IRM réalisée avant le traitement (de préférence ne datant pas de plus de 3 mois), et d'un examen du liquide céphalo-rachidien avec détermination de l'ADN du virus JC, ainsi que d'examens neurologiques répétés.
En cas de confirmation de la LEMP, le traitement doit être arrêté définitivement.
Réactivation du virus de l'hépatite B
Dans les études cliniques avec Kesimpta portant sur la SEP-R, aucun cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) n'a été observé. Toutefois, des cas de réactivation d'une hépatite B sont survenus sous traitement par des anticorps anti-CD20, conduisant, dans certains cas, à une hépatite fulminante, à une insuffisance hépatique et au décès.
Pour cette raison, il ne faut pas traiter par Kesimpta, les patients souffrant d'une hépatite B active (voir «Contre-indications»). Avant le début du traitement par Kesimpta, un dépistage du virus de l'hépatite B (VHB) doit être effectué chez tous les patients. Le dépistage doit au moins comporter les tests de détection de l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBsAg) et de l'anticorps dirigé contre l'antigène de la nucléocapside du virus de l'hépatite B (Anti-HBc). Ces tests peuvent être complétés par d'autres marqueurs appropriés selon les directives locales. Les patients présentant une sérologie de l'hépatite B positive (HBsAg ou Anti-HBc) doivent consulter un spécialiste des maladies hépatiques avant le début du traitement et ils doivent être surveillés et traités conformément aux normes médicales locales afin d'éviter une réactivation de l'hépatite B.
En cas d'une réactivation du VHB, la prise de Kesimpta doit être interrompue jusqu'à ce que l'infection active disparaisse.
Traitement des patients gravement immunodéprimés
Il est recommandé d'évaluer le statut immunitaire du patient avant de commencer le traitement par Kesimpta. Kesimpta ne doit pas être administré à des patients présentant une immunosuppression sévère (p.ex. une neutropénie ou une lymphopénie importante) (voir «Contre-indications»). Les patients gravement immunodéprimés ne doivent pas être traités tant que la maladie en question n'a pas disparu (voir «Contre-indications»).
Les patients recevant actuellement un traitement immunosuppresseur (à l'exception des traitements symptomatiques par des corticoïdes contre les récidives) ou dont le système immunitaire est affaibli par des traitements précédents (voir «Interactions») ne doivent pas être traités par ofatumumab.
Traitement par des immunosuppresseurs avant, pendant ou après le traitement par ofatumumab
Lors de l'initiation d'un traitement par ofatumumab après un traitement immunosuppresseur ou lors de l'initiation d'un traitement immunosuppresseur après un traitement par ofatumumab, le potentiel de chevauchement des effets pharmacodynamiques doit être pris en compte (voir «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique»). L'ofatumumab n'a pas été examiné en association avec d'autres agents thérapeutiques modificateurs de la maladie utilisés pour traiter la SEP.
Vaccinations
Tous les vaccins doivent être administrés, conformément aux directives en matière de vaccination, au moins 4 semaines avant le début du traitement par Kesimpta dans le cas des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués et, si possible, au moins 2 semaines avant le début du traitement par Kesimpta dans le cas de vaccins inactivés.
Kesimpta peut affecter l'efficacité des vaccins tués (vaccins inactivés).
La sécurité des vaccinations par des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués après un traitement par Kesimpta n'a pas été étudiée à ce jour. Une vaccination avec des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués n'est pas recommandée pendant le traitement et après l'arrêt du traitement jusqu'à la repopulation en lymphocytes B (voir «Propriétés/Effets»).
Vaccination de nourrissons nés de mères traitées par Kesimpta pendant la grossesse
Chez les nourrissons de mères traitées par Kesimpta pendant la grossesse, des vaccins vivants et des vaccins vivants atténués ne doivent pas être administrés tant qu'une récupération du nombre de lymphocytes B n'a pas été confirmée. La déplétion en lymphocytes B chez ces enfants peut provoquer une augmentation du risque lié aux vaccins vivants ou aux vaccins vivants atténués.
Les vaccins tués (vaccins inactivés) peuvent, selon l'indication, également être administrés avant la récupération de la déplétion en lymphocytes B; cependant, une évaluation exacte des réactions immunitaires induites par le vaccin, le cas échéant également avec l'aide d'un spécialiste qualifié, doit être envisagée afin de constater si une réponse immunitaire protectrice a vraiment été déclenchée (voir «Grossesse, Allaitement»).
Tumeurs malignes
Un risque accru de maladies malignes, notamment de cancer du sein, a été observé sous d'autres traitement anti-CD20 à action déplétive sur les lymphocytes B. L'incidence était située dans le cadre du taux de référence attendu chez les patients atteints de SEP.
Les patients présentant des maladies malignes actives existantes (y compris les patients faisant l'objet d'une surveillance active pour détecter toute récidive d'une maladie maligne) ne doivent pas être traités par ofatumumab (voir «Contre-indications»). Chez les patients présentant des facteurs de risques de malignité connus, le rapport bénéfice-risque de l'ofatumumab doit être minutieusement évalué et une surveillance adéquate des tumeurs doit être effectuée avant et pendant le traitement.
Événements indésirables graves pendant le traitement par d'autres anticorps anti-CD20
En cours de traitement par d'autres anticorps anti-CD20, des événements cardiovasculaires graves ainsi que des réactions muco-cutanées graves sont rarement survenus. Les patients présentant une réaction muco-cutanée grave pendant le traitement par Kesimpta doivent arrêter celui-ci et la faire immédiatement évaluer d'un point de vue médical.
Réactions cutanées
Avec d'autres anticorps anti-CD20, des réactions cutanées sévères telles que la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), le syndrome de Stevens-Johnson et le pyoderma gangraenosum ont été observées. En cas de survenue d'un tel événement, l'arrêt du traitement est à envisager.
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Étant donné que des interactions avec des médicaments via les enzymes cytochromes P450, d'autres enzymes métaboliques ou des transporteurs ne sont pas attendues, aucune étude sur les interactions n'a été réalisée.
Vaccinations
La sécurité d'une vaccination avec des vaccins vivants, des vaccins vivants atténués ou des vaccins tués (vaccins inactivés) pendant le traitement par ofatumumab et la capacité de générer une réponse immunitaire primaire ou anamnestique n'ont pas été étudiées à ce jour. La réponse immunitaire aux vaccinations peut être diminuée du fait de la déplétion en lymphocytes B. Il est recommandé que les patients terminent les vaccinations prévues avant le début du traitement par Kesimpta (voir «Mises en garde et Précautions»).
Autres traitements immunosuppresseurs ou immunomodulateurs
Lors du passage de médicaments ayant des effets à long terme sur le système immunitaire tels que l'ocrélizumab, la cladribine, le fingolimod, le natalizumab, le tériflunomide, la mitoxantrone ou le fumarate de diméthyle à Kesimpta, la durée et le mode d'action de ces médicaments doivent être pris en compte pendant l'initiation du traitement par Kesimpta en raison des effets immunosuppresseurs additifs possibles.
L'ofatumumab n'a pas été examiné en association avec d'autres agents thérapeutiques modificateurs de la maladie utilisés pour traiter la SEP.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer
Un traitement par Kesimpta ne doit pas être initié pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant la prise de Kesimpta et pendant une durée de 6 mois après la dernière utilisation de Kesimpta (méthodes conduisant à un taux de grossesse inférieur à 1%).
Grossesse
À ce jour, on ne dispose que de données limitées concernant l'utilisation de l'ofatumumab par les femmes enceintes.
Une déplétion temporaire en lymphocytes B périphériques et une lymphopénie chez les nourrissons dont les mères avaient été traitées par d'autres anticorps anti-CD20 pendant la grossesse ont été rapportées. La durée possible de la déplétion en cellules B chez les nourrissons ayant été exposés à l'ofatumumab in utero et les répercussions de la déplétion en lymphocytes B sur la sécurité et l'efficacité des vaccins ne sont pas connues (voir «Mises en garde et Précautions» et «Pharmacocinétique»).
En raison des résultats issus des expérimentations animales, on suppose que l'ofatumumab peut franchir la barrière placentaire et provoquer une déplétion en lymphocytes B chez le fœtus (voir «Données précliniques»). Aucune tératogénicité n'a été observée suite à l'administration intraveineuse d'ofatumumab à des singes en gestation pendant l'organogénèse.
Kesimpta ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que le bénéfice éventuel pour la mère ne prédomine sur le risque éventuel encouru par le fœtus.
Allaitement
L'utilisation de l'ofatumumab par les femmes qui allaitent n'a pas été étudiée à ce jour. On ignore si l'ofatumumab passe dans le lait maternel; toutefois, l'immunoglobuline IgG est présente dans le lait maternel. Il n'existe pas de données concernant les effets de Kesimpta sur l'enfant allaité ou sur la production de lait. Le bénéfice de l'allaitement pour le développement et la santé de l'enfant allaité doit être pris en considération en même temps que le bénéfice clinique de Kesimpta pour la mère et les effets indésirables éventuels dus à Kesimpta pour le nouveau-né allaité/le nourrisson allaité.
Fertilité
Il n'existe aucune donnée concernant l'influence de l'ofatumumab sur la fertilité chez l'être humain. Des études menées sur les animaux ne montrent aucune indication d'effets néfastes directs ou indirects concernant la fertilité masculine et féminine (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Kesimpta n'a probablement aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Environ 3294 patients atteints de SEP-R ont reçu de l'ofatumumab dans le cadre d'études cliniques. Dans les deux études de phase III menées en vue de l'autorisation, 1882 patients atteints de SEP-R ont été randomisés, dont 946 ont été traités par ofatumumab pendant une durée médiane de 85 semaines; 33% des patients ayant reçu de l'ofatumumab ont été traités pendant plus de 96 semaines (voir «Propriétés/Effets»).
Le pourcentage de patients présentant des événements indésirables (EI) (83,6% contre 84,2%) et les EI ayant conduit à l'arrêt du médicament (5,7% contre 5,2%) étaient similaires dans le groupe ayant reçu de l'ofatumumab et le groupe ayant reçu du tériflunomide.
Les effets indésirables médicamenteux (EIM) qui ont été signalés en rapport avec l'utilisation d'ofatumumab dans les études cliniques portant sur la SEP-R et après la mise sur le marché sont répertoriés ci-dessous selon la classification MedDRA par systèmes d'organes. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables médicamenteux sont répertoriés en fonction de leur fréquence, les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents étant nommés en premier. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables médicamenteux sont indiqués par ordre de gravité décroissante. Par ailleurs, la catégorie de fréquence respective pour chaque effet indésirable médicamenteux est basée sur la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1000); très rare (< 1/10 000); fréquence inconnue (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Très fréquent: infection des voies aériennes supérieures1 (39%), infection des voies urinaires (12%)
Fréquent: herpès buccal
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent: taux sérique d'immunoglobulines M (IgM) réduit
Affections du système immunitaire
Fréquence inconnue: réaction d'hypersensibilité2 (voir «Mises en garde et précautions»)
Affections du système nerveux
Très fréquent: céphalées (13%)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: réactions au site d'injection (locales) (11%), réactions systémiques liées à l'injection (systemic injection-related reactions, SIRR) (21%) (voir «Mises en garde et précautions»)
1 Lors de la détermination de la fréquence des EIM, le regroupement des termes préférentiels (PT) a été pris en considération.
2 Observée après la mise sur le marché (signalement spontané post-commercialisation et littérature).
Description de certains effets indésirables médicamenteux
Infections
Dans les études cliniques de phase III portant sur la SEP-R, la fréquence globale d'infections et d'infections graves chez les patients traités par ofatumumab était comparable à celle observée chez les patients traités par le tériflunomide (51,6% contre 52,7% et 2,5% contre 1,8%).
Infection des voies aériennes supérieures
Des infections des voies aériennes supérieures sont survenues plus souvent chez les patients traités par ofatumumab que chez les patients traités par le tériflunomide. Dans les études cliniques portant sur la SEP-R, des infections des voies aériennes supérieures sont survenues chez 39,4% des patients traités par ofatumumab; chez les patients traités par le tériflunomide, le pourcentage était de 37,8%. Les infections étaient principalement légères à modérées et incluaient une rhinopharyngite, des infections des voies aériennes supérieures et la grippe.
Réactions liées à l'injection et réactions au site d'injection
Dans les études cliniques de phase III portant sur la SEP-R, des réactions liées à l'injection (systémiques) et des réactions au site d'injection (locales) ont été signalées chez respectivement 20,6% et 10,9% des patients traités par ofatumumab.
L'incidence des réactions liées à l'injection a été la plus élevée lors de la première injection (14,4%) et a nettement régressé lors des injections suivantes (4,4% lors de la deuxième, < 3% à partir de la troisième injection). Les réactions liées à l'injection étaient la plupart du temps (99,8%) légères à modérées. Seuls deux (0,2%) des patients atteints de SEP traités par ofatumumab ont signalé des réactions graves liées à l'injection. Il n'y a pas eu de réactions potentiellement mortelles liées à l'injection. De la fièvre, une céphalée, une myalgie, des frissons et une fatigue ont compté parmi les symptômes qui ont été indiqués le plus souvent (≥2%).
Des réactions locales au site d'administration ont été très fréquentes. Toutes les réactions au site d'injection étaient légères à modérées et il ne s'agissait pas d'événements graves. Érythème, douleurs, démangeaisons et gonflement ont fait partie des symptômes qui ont été signalés le plus souvent (≥2%) (voir «Mises en garde et Précautions»).
Paramètres biologiques anormaux
Immunoglobuline
Au cours des études cliniques de phase III portant sur la SEP-R, une diminution du taux moyen d'IgM, qui n'était toutefois pas accompagnée d'un risque d'infections, y compris d'infections graves, a été observée.
Une diminution du taux d'IgM de 30,9% après 48 semaines et de 38,8% après 96 semaines a été observée, tandis que les taux moyens d'IgM sériques sont globalement bien restés dans la plage de référence. Chez 14,3% des patients, le traitement par ofatumumab a conduit à une diminution du taux d'IgM à une valeur inférieure à 0,34 g/l.
Les taux moyens d'immunoglobulines G (IgG) ont temporairement baissé de 4,3% après 48 semaines de traitement. Toutefois, une augmentation de 2,2% a été observée après 96 semaines.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été signalé dans les études cliniques portant sur la SEP-R.
Dans les études cliniques, des doses allant jusqu'à 700 mg ont été administrées à des patients atteints de SEP, et il n'y a pas eu de toxicité limitant la dose. En cas d'un surdosage, il est recommandé de surveiller le patient afin de détecter tout signe ou symptôme d'effet indésirable, ainsi que, si nécessaire, d'initier un traitement symptomatique approprié.

Propriétés/Effets

Code ATC:
L04AA52
Mécanisme d'action
En raison de la production de cytokines pro-inflammatoires, de la libération d'anticorps auto-réactifs et de l'activation de lymphocytes T pathogènes, les lymphocytes B jouent un rôle important dans la pathogénèse de la SEP.
Les mécanismes exacts par lesquels l'ofatumumab exerce ses effets cliniques thérapeutiques dans le cas de la SEP-R ne sont pas clairs, mais on suppose qu'il y a une immunomodulation par une liaison à des lymphocytes B exprimant le CD20. L'ofatumumab est un anticorps anti-CD20 monoclonal entièrement humain (IgG1). Il se lie à un épitope spécifique qui inclut les petites et les grandes boucles extracellulaires de la molécule CD20, ce qui conduit à un taux de dissociation lent et à une haute affinité de liaison. La molécule CD20 est une phosphoprotéine transmembranaire qui est exprimée par les lymphocytes B depuis le stade de pré-lymphocyte B jusqu'au stade de lymphocyte B mature. La molécule CD20 est également exprimée sur une petite partie des lymphocytes T activés.
La lyse des lymphocytes B exprimant le CD20 est induite par la liaison de l'ofatumumab au CD20, à savoir en premier lieu par la cytotoxicité dépendant du complément (CDC) et, dans une moindre mesure, par la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendant des anticorps (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). De plus, il a été montré que l'ofatumumab induit une lyse aussi bien des cellules exprimant fortement le CD20 que des cellules l'exprimant faiblement. Les lymphocytes T exprimant le CD20 sont également appauvris par l'ofatumumab.
Pharmacodynamique
Déplétion en lymphocytes B
Dans les études de phase III portant sur la SEP-R, l'administration d'ofatumumab 20 mg toutes les 4 semaines après une administration initiale de 20 mg aux jours 1, 7 et 14 a conduit, deux semaines seulement après le début du traitement, à une réduction rapide et durable des lymphocytes B en-dessous de la limite inférieure de la normale (lower limit of normal, LLN, définie comme étant 40 cellules/µl). La proportion totale de patients ayant un nombre de lymphocytes B ≤10 cellules/μl était de 81,9% à la semaine 2 et de 91,8% à la semaine 4. Cette déplétion en lymphocytes B ≤10 cellules/μl a été observée chez 98% des patients à la semaine 12 et a duré jusqu'à la semaine 96 ainsi que jusqu'à 120 semaines chez environ 97% des patients.
Des résultats similaires ont été observés dans une étude sur la bioéquivalence, dans laquelle le même schéma posologique que dans les études de phase III a été utilisé. Avant le début de la phase d'entretien à la semaine 4, des valeurs du nombre global de lymphocytes B de < 10 cellules/µl ont été atteintes chez 94% des patients, et ceci a été le cas pour 98% des patients à la semaine 12.
Repopulation en lymphocytes B
Des données issues des études de phase III portant sur la SEP-R indiquent que le délai moyen jusqu'au retour du nombre de lymphocytes B à la limite inférieure de la normale (LIN) ou à la valeur initiale après l'arrêt du traitement s'élève à 24,6 semaines.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité de Kesimpta ont été étudiées dans le cadre de deux études pivots de phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées contre une substance active avec une conception identique (G2301 [ASCLEPIOS I] et G2302 [ASCLEPIOS II]) chez des patients âgés de 18 à 55 ans atteints d'une SEP récurrente (SEP-R), présentant une valeur de niveau de handicap lié à la SEP de 0 à 5,5 sur l'échelle d'évaluation du handicap (Expanded Disability Status Scale, EDSS) lors de la sélection ainsi qu'au moins une poussée documentée l'année précédente ou deux poussées au cours des deux années précédentes ou une valeur d'IRM positive avec des lésions réhaussées par le gadolinium l'année précédente. L'étude comprenait des patients nouvellement diagnostiqués, mais également des patients transférés de leur traitement en cours.
Dans les deux études, 927 et 955 patients atteints de SEP-R ont été randomisés dans un rapport de 1:1 afin de recevoir soit des injections sous-cutanées avec 20 mg d'ofatumumab toutes les 4 semaines, en commençant à la semaine 4, après l'administration initiale de trois doses hebdomadaires de 20 mg au cours des 14 premiers jours (aux jours 1, 7 et 14), soit du tériflunomide 14 mg sous forme de gélules orales une fois par jour. Afin que la procédure d'insu soit garantie, les patients ont également reçu un placebo adapté qui correspondait au traitement dans l'autre bras de traitement respectif (conception de double placebo).
La durée de traitement était différente chez chaque patient et elle dépendait du moment où les critères de fin de l'étude étaient remplis. Dans les deux études, la durée moyenne de traitement était de 85 semaines, 33,0% des patients du groupe recevant l'ofatumumab ayant été traités plus longtemps que 96 semaines contre 23,2% des patients du groupe recevant le tériflunomide.
La démographie et les caractéristiques initiales étaient équilibrées dans les deux bras de traitement et dans les deux études (voir tableau 1).
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité des deux études était le taux annuel de poussées confirmées (annualised rate of confirmed relapses, ARR). Le temps jusqu'à l'aggravation du handicap sur l'échelle EDSS (confirmée après 3 mois et après 6 mois) qui était définie comme une augmentation du score EDSS de ≥1,5 (pour un score EDSS initial de 0), ≥1 (pour un score EDSS initial de 1 à 5) ou ≥0,5 (pour un score EDSS initial ≥5,5) a compté parmi les critères d'efficacité secondaires les plus importants. D'autres critères d'évaluation secondaires importants ont été le temps jusqu'à l'amélioration du handicap sur l'échelle EDSS (confirmée après 6 mois), le nombre de lésions en T1 réhaussées par le gadolinium par IRM, le taux annualisé de lésions en T2 nouvelles ou agrandies et le taux de diminution du volume du cerveau (brain volume loss, BVL). Les critères d'évaluation secondaires les plus importants en matière de handicap ont été évalués dans le cadre d'une méta-analyse des données combinées issues des études G2301 et G2302, tel que cela était défini dans les plans de contrôle.
Tableau 1 Données démographiques et caractéristiques à l'inclusion

Les résultats d'efficacité des deux études sont résumés dans le tableau 2 et la figure 1.
Dans les deux études de phase III (G2301 et G2302), Kesimpta a montré une diminution significative du taux annuel de poussées par rapport au tériflunomide, à savoir de 50,5% et de 58,4%, respectivement (tous deux p < 0,001).
En outre, grâce à Kesimpta, le nombre de lésions en T1 réhaussées par le Gd et le taux de lésions en T2 nouvelles ou s'agrandissant a été réduit de manière significative de 95,9% et de 83,6%, respectivement (dans les deux études ensemble).
Les résultats en matière d'efficacité ont été comparables dans les deux études de phase III (G2301 et G2302) ainsi que dans les analyses exploratoires de sous-groupes définis sur la base du sexe, de l'âge, du poids corporel, de traitements antérieurs de la SEP, de la valeur initiale du handicap et de l'activité de la maladie.
Les données concernant l'efficacité à long terme et la sécurité à long terme issues d'une étude d'extension en ouvert en cours des deux études de phase III n'étaient pas encore disponibles au moment de l'autorisation.
Tableau 2 Vue d'ensemble des résultats des études de phase III portant sur la SEP-R

Immunogénicité
Un potentiel d'immunogénicité existe comme cela est le cas pour toutes les protéines thérapeutiques. La détection de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. Par ailleurs, l'incidence observée d'un test de détection des anticorps positif (y compris des anticorps neutralisants) peut être influencée par plusieurs facteurs. La méthodologie du test, la manipulation de l'échantillon, le moment du prélèvement de l'échantillon, la médication concomitante et la maladie sous-jacente comptent parmi ces facteurs. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps dans les études décrites ci-dessous avec l'incidence des anticorps dans d'autres études ou avec l'incidence avec d'autres médicaments qui contiennent de l'ofatumumab peut être fallacieuse. Des anticorps dirigés contre le médicament, qui sont induits par le traitement (anticorps anti-médicaments AAM) dans les études de phase III ont été détectés chez 2 des 923 (0,2%) patients traités par KESIMPTA; aucun patient ayant des AAM améliorant le traitement ou des AAM neutralisants n'a été identifié. Un impact d'un titre d'AAM positif sur la pharmacocinétique, le profil de sécurité ou la cinétique des lymphocytes B n'a été observé chez aucun patient. Ces données ne sont toutefois pas suffisantes pour pouvoir évaluer l'impact des AAM sur la sécurité et l'efficacité de KESIMPTA.
Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
Aucune étude d'évaluation de la sécurité et de l'efficacité chez les enfants et les adolescents (< 18 ans) n'a été menée.

Pharmacocinétique

Absorption
Sur la base de l'étude de bioéquivalence d'une durée de 12 semaines menée chez des patients atteints de SEP-R (COMB157G2102), une dose sous-cutanée mensuelle de 20 mg a entraîné une ASCtau moyenne de 483 µg × h/ml et une Cmax moyenne de 1,43 µg/ml. Le Tmax a généralement été atteint au cours de la première semaine après l'injection.
On suppose que l'ofatumumab, après avoir été utilisé par voie sous-cutanée, est principalement résorbé par le système lymphatique comme d'autres anticorps monoclonaux thérapeutiques.
Distribution
Le volume de distribution à l'état d'équilibre a été estimé à 5,42 litres après administration sous-cutanée répétée de Kesimpta à une dose de 20 mg.
Métabolisme
L'ofatumumab est une protéine dont la voie métabolique attendue consiste en la dégradation en petits peptides et en acides aminés par des enzymes protéolytiques ubiquitaires.
Élimination
L'ofatumumab est éliminé de deux manières: par une voie à médiation ciblée, qui est associée à la liaison aux lymphocytes B et par une voie non ciblée comme pour d'autres molécules d'IgG, qui est médiée par une endocytose non spécifique suivie d'un catabolisme intracellulaire. Les lymphocytes B présents initialement conduisent au fait que la composante de la clairance à médiation ciblée de l'ofatumumab est plus grande en début de traitement. L'administration d'ofatumumab conduit à une forte déplétion en lymphocytes B, ce qui entraîne une clairance totale réduite.
La demi-vie à l'état d'équilibre a été estimée à environ 16 jours après l'administration sous-cutanée répétée de 20 mg d'ofatumumab. Sur la base des résultats du rapport du modèle pharmacocinétique de population (Pop-PK), la clairance estimée (CL) de l'ofatumumab après une déplétion initiale en lymphocytes B dans une population de patients atteints de sclérose en plaques récurrente était de 0,34 l/jour.
Linéarité/non-linéarité
L'ofatumumab a présenté une pharmacocinétique non linéaire qui était en rapport avec la clairance décroissante au fil du temps.
Cinétique pour certains groupes de patients
Les caractéristiques suivantes de la population n'ont pas d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique de l'ofatumumab: poids corporel, sexe, âge, origine ethnique/couleur de peau ou le nombre de lymphocytes B à l'inclusion.
Troubles de la fonction hépatique
Le métabolisme hépatique des anticorps monoclonaux comme l'ofatumumab étant négligeable, la pharmacocinétique de ce médicament ne devrait pas être influencée par une insuffisance hépatique. Une modification de la dose ne devrait donc pas être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Troubles de la fonction rénale
L'ofatumumab n'étant pas excrété dans l'urine, une modification de la dose ne devrait donc pas être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Patients âgés
À ce jour, aucune étude n'a été réalisée chez des patients âgés atteints de sclérose en plaques. L'ofatumumab a été étudié chez des patients âgés de 18 à 55 ans atteints de SEP-R. Les résultats de la pharmacocinétique de la population suggèrent qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
La tolérance et l'efficacité chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été démontrées.
Sexe
Dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de la population réalisée à travers plusieurs études, le sexe a eu une influence modérée (12%) sur le volume de distribution central de l'ofatumumab, avec des valeurs plus élevées de la Cmax et de l'ASC observées chez des patients de sexe féminin (dans cette analyse, 48% des patients étaient de sexe féminin et 52% de sexe masculin); ces effets ont été classifiés comme étant non pertinents d'un point de vue clinique, un ajustement posologique n'est pas recommandé.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la toxicité chronique, critères d'évaluation pharmacologiques de sécurité inclus, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Mutagénicité et carcinogénicité
L'ofatumumab n'a pas fait l'objet d'études portant sur la mutagénicité et la carcinogénicité. Étant donné qu'il s'agit d'un anticorps, il ne devrait pas y avoir d'interaction directe entre l'ofatumumab et l'ADN.
Toxicité pour la reproduction
Les études portant sur le développement embryo-fœtal et sur le développement pré- et postnatal renforcé (ePPND) menées sur des singes ont montré que l'administration intraveineuse d'ofatumumab pendant la gestation n'a pas provoqué de toxicité chez la mère ni de tératogénicité ni d'effets sur le développement embryo-fœtal et le développement pré-/postnatal. La valeur de la NOAEL pour ces paramètres conduit à des marges de sécurité basées sur l'ASC au moins 160 fois plus grandes que dans le cas de l'exposition chez l'être humain avec la dose mensuelle thérapeutique de 20 mg. Dans ces études, l'ofatumumab a été détecté dans le sang des fœtus et des jeunes animaux, ce qui confirme la capacité de l'ofatumumab à passer la barrière placentaire et l'exposition postnatale du fœtus. Le traitement par ofatumumab pendant la gestation a entraîné la déplétion attendue en lymphocytes B CD20 positifs chez les mères, les fœtus et les jeunes animaux allaités. À des doses élevées (exposition de la mère au moins 160 fois plus grande que l'exposition clinique), une diminution du poids de la rate (sans corrélat histologique) a été observée chez les fœtus et une réduction de la réponse immunitaire humorale à l'hémocyanine de Megathura crenulata (Keyhole-Limpet-Hämocyanin, KLH) a été observée chez les jeunes animaux allaités. Toutes ces modifications ont été réversibles pendant la période sans traitement d'une durée de 6 mois qui a suivi la naissance. Chez les jeunes animaux du groupe recevant une dose élevée, une mortalité postnatale précoce a été observée. Celle-ci est probablement due à des infections opportunistes en raison de l'immunomodulation. La valeur de la NOAEL concernant l'activité pharmacologique de l'ofatumumab chez les jeunes animaux dans l'étude ePPND a conduit à des marges de sécurité basées sur l'ASC au moins 22 fois plus grandes que l'exposition chez l'être humain lorsque l'on compare l'exposition de la mère à la NOAEL avec l'exposition humaine à la dose mensuelle thérapeutique de 20 mg.
Dans une étude sur la fertilité menée chez des singes, les critères d'évaluation de la fertilité masculine et féminine n'ont pas été influencés. L'exposition (ASC) basée sur la valeur de la NOAEL était au moins 260 fois plus élevée que l'exposition humaine à la dose mensuelle thérapeutique de 20 mg.

Remarques particulières

Incompatibilités
En l'absence d'études de tolérance, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2–8 °C). Ne pas congeler.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
Tenir hors de portée des enfants.
Si nécessaire, Kesimpta peut être entreposé, non réfrigéré, une seule fois à température ambiante (à une température inférieure à 30 °C) pour une durée maximale de 7 jours. Si Kesimpta n'est pas utilisé pendant cette période de temps, il peut ensuite être remis au réfrigérateur pour une durée maximale de 7 jours.
Remarques concernant la manipulation
Instructions pour la manipulation du stylo prérempli SensoReady
Le stylo prérempli doit être sorti du réfrigérateur environ 15 à 30 minutes avant l'injection pour qu'il puisse atteindre la température ambiante. Le stylo prérempli doit être conservé dans son carton jusqu'à ce qu'il soit utilisé, et le capuchon de l'aiguille ne doit être retiré que juste avant l'injection. Avant l'utilisation, la solution doit faire l'objet d'un contrôle visuel à travers la fenêtre de visualisation. La solution doit être limpide à légèrement trouble. Ne pas utiliser le stylo prérempli si le liquide contient des particules visibles ou s'il est trouble.
Des instructions détaillées concernant l'administration de l'injection se trouvent dans la notice d'emballage.
Élimination
Le médicament non utilisé ou les déchets doivent être éliminés selon les exigences locales.

Numéro d’autorisation

67758 (Swissmedic)

Présentation

1 stylo prérempli de 0,4 ml. [B]

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile 6343 Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Février 2024