Composition

Principes actifs
Tréosulfan
Excipients
Aucun

Indications/Possibilités d’emploi

TRECONDI en association avec la fludarabine est indiqué comme traitement de conditionnement préalable à une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (CSH) chez les patients adultes et chez les patients pédiatriques âgé de plus d’1 mois atteints de pathologies malignes et non malignes.

Posologie/Mode d’emploi

TRECONDI doit être administré sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience des traitements de conditionnement préalable aux greffes allogéniques de CSH.
Adultes atteints de pathologies malignes
TRECONDI est administré en association avec la fludarabine.
La dose et le schéma d’administration recommandés sont:
-10 g/m² de surface corporelle de TRECONDI par jour en perfusion intraveineuse de 2 heures administrée pendant trois jours consécutifs (Jours -4, -3, -2) avant la perfusion de cellules souches (Jour 0). Soit une dose totale de TRECONDI de 30 g/m².
-30 mg/m² de surface corporelle de fludarabine par jour en perfusion intraveineuse de 0,5 heure administrée pendant cinq jours consécutifs (Jours -6, -5, -4, -3, -2) avant la perfusion de cellules souches (Jour 0). Soit une dose totale de fludarabine de 150 mg/m².
-TRECONDI doit être administré avant la fludarabine aux Jours -4, -3, -2 (protocole FT10).
Adultes atteints de pathologies non malignes
TRECONDI est administré en association avec la fludarabine, avec ou sans thiotépa.
La dose et le schéma d’administration recommandés sont :
-14 g/m² de surface corporelle de TRECONDI par jour en perfusion intraveineuse de 2 heures administrée pendant trois jours consécutifs (Jours -6, -5, -4) avant la perfusion de cellules souches (Jour 0). Soit une dose totale de TRECONDI de 42 g/m².
-30 mg/m² de surface corporelle de fludarabine par jour en perfusion intraveineuse de 0,5 heure administrée pendant cinq jours consécutifs (Jours -7, -6, -5, -4, -3) avant la perfusion de cellules souches (Jour 0). Soit une dose totale de fludarabine de 150 mg/m².
-TRECONDI doit être administré avant la fludarabine aux Jours -6, -5, -4 (protocole FT14).
-5 mg/kg de thiotépa administré deux fois par jour, à raison de 2 perfusions intraveineuses de
2-4 heures au Jour -2 avant la perfusion de cellules souches (Jour 0).
Instructions posologiques particulières
Patients âgés
Aucun patient de plus de 70 ans n'a été inclus. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire dans aucun sous-groupe de patients âgés.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale et hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance légère à modérée; toutefois, le TRECONDI est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance sévère (voir rubrique «Contre-indications»).
Population pédiatrique (patients âgés de plus d’1 mois)
TRECONDI est administré en association avec la fludarabine, avec thiotépa (protocole d’intensification ; protocole FT10-14TT) ou sans thiotépa (protocole FT10-14).
La dose et le schéma d’administration recommandés sont:
-10-14 g/m² de surface corporelle de TRECONDI par jour en perfusion intraveineuse de 2 heures administrée pendant trois jours consécutifs (Jours -6, -5, -4) avant la perfusion de cellules souches (Jour 0). Soit une dose totale de TRECONDI de 30-42 g/m²;
il convient d’établir la dose de TRECONDI en fonction de la surface corporelle du patient conformément au tableau suivant (voir rubrique «Pharmacocinétique»):

-30 mg/m² de surface corporelle de fludarabine par jour en perfusion intraveineuse de 0,5 heure administrée pendant cinq jours consécutifs (Jours -7, -6, -5, -4, -3) avant la perfusion de cellules souches (Jour 0). Soit une dose totale de fludarabine de 150 mg/m²;
-TRECONDI doit être administré avant la fludarabine;
-Thiotépa (protocole d’intensification de 5 mg/kg, deux fois par jour) administré à raison de deux perfusions intraveineuses de 2-4 heures au Jour -2 avant la perfusion de cellules souches (Jour 0).
TRECONDI n’est pas autorisé pour un emploi chez les enfants de moins d’1 mois.
Mode d’administration
TRECONDI doit être administré par perfusion intraveineuse de 2 heures.
Précautions à prendre avant/lors la manipulation ou avant/lors de l’administration du médicament
Lors de la manipulation du TRECONDI, il convient d’éviter tout risque d’inhalation et de contact avec la peau ou les muqueuses. Les femmes enceintes faisant partie du personnel soignant ne doivent en aucun cas manipuler les cytotoxiques.
L’administration intraveineuse doit être réalisée avec précaution afin d’éviter une extravasation (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique «Remarques particulières».

Contre-indications

·Hypersensibilité au principe actif
·Maladie infectieuse active non contrôlée
·Insuffisance cardiaque, pulmonaire, hépatique ou rénale concomitante d’intensité sévère
·Anémie de Fanconi et autres troubles de la réparation de l’ADN
·Grossesse et allaitement (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»)
·Administration de vaccins vivants

Mises en garde et précautions

Myélosuppression
L’effet thérapeutique recherché d’un traitement de conditionnement à base de TRECONDI est une myélosuppression profonde accompagnée d’une pancytopénie apparaissant chez tous les patients (voir «Affections hematologiques et du système lymphatique» sous rubrique «Effets indésirables»). Il est donc recommandé de contrôler fréquemment les éléments figurés du sang jusqu’à récupération du système hématopoïétique.
Au cours des phases de neutropénie sévère (durée médiane de la période neutropénique de 14-17,5 jours chez l’adulte et de 20-22 jours chez les enfants et adolescents), le risque d’infection est augmenté. En conséquence, un traitement anti-infectieux (antibactérien, antiviral, antifongique) administré de manière empirique ou prophylactique doit être envisagé. L’utilisation de facteurs de croissance (G-CSF, GM-CSF) ou la transfusion de plaquettes et/ou de globules rouges doivent être réalisées suivant l’indication médicale.
Tumeurs malignes secondaires
Les tumeurs malignes secondaires sont des complications bien établies de la pré-transplantation allogénique de CSH chez les patients survivants à long terme. Les circonstances selon lesquelles TRECONDI contribue à leur survenue restent inconnues. Le risque de survenue de tumeurs malignes secondaires doit être expliqué au patient. Au vu des données obtenues chez l’homme, le TRECONDI a été classé parmi les substances carcinogènes humaines par le Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC).
Mucite
La mucite buccale (y compris à grades de sévérité élevés) constitue un effet indésirable très fréquent du traitement de conditionnement à base de TRECONDI préalable à une greffe allogénique de CSH (voir rubrique «Effets indésirables»). Le recours à une prophylaxie des mucites (ex. antimicrobiens topiques, protecteurs à effet barrière, glace et hygiène buccale adéquate) est recommandé.
Vaccins
L’utilisation concomitante de vaccins vivants atténués n’est pas recommandée.
Fertilité
TRECONDI peut altérer la fertilité. Il est donc conseillé aux hommes traités par TRECONDI de ne pas concevoir d’enfant pendant et jusqu’à 6 mois après le traitement et de se renseigner sur la cryoconservation de sperme avant leur traitement, en raison du risque de survenue d’une stérilité non réversible liée au traitement avec le TRECONDI.
Une suppression de la fonction ovarienne et des aménorrhées accompagnées de symptômes de la ménopause surviennent fréquemment chez les patientes pré-ménopausées (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»).
Population pédiatrique
Convulsions
Des cas isolés de convulsions ont été décrits chez des nourrissons (âgés de ≤ 4 mois) atteints de déficits immunitaires primitifs suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI associé à la fludarabine ou au cyclophosphamide. En conséquence, il convient de surveiller étroitement les nourrissons âgés de ≤ 4 mois à la recherche de signes de réactions indésirables de nature neurologique.
Bien que l’imputabilité du TRECONDI n’ait pas été établie, l’utilisation d’une prophylaxie chez les enfants âgés de moins d’1 an pourrait être envisagée.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Un lien significatif a été établi entre l’âge et la survenue de toxicités respiratoires chez le patient pédiatrique recevant un traitement de conditionnement à base de TRECONDI.
Les enfants de moins d’1 an (principalement les patients atteints de pathologies non malignes, en particulier de déficits immunitaires) sont davantage exposés à des toxicités respiratoires de grade III/IV, lesquelles sont probablement liées à la présence d’infections pulmonaires préexistantes au traitement de conditionnement.
Dermite du siège
Une dermite du siège est possible chez les jeunes enfants en raison de l’élimination du TRECONDI dans les urines. Un changement fréquent des couches jusqu’à 6 à 8 heures après chaque perfusion de TRECONDI est donc de rigueur.
Extravasation
TRECONDI est considéré comme un irritant. Son administration par voie intraveineuse doit donc être réalisée dans des conditions assurant la protection du patient. En cas d’extravasation suspectée, il convient de mettre en place des mesures générales de prise en charge. Aucune mesure n’est à ce jour recommandée en particulier.

Interactions

Aucune interaction avec TRECONDI n’a été décrite dans le cadre de chimiothérapies intensives.
Des études in vitro approfondies ne permettent pas d’exclure totalement le risque d’interactions entre des concentrations plasmatiques élevées de TRECONDI et les cytochromes CYP3A4, CYP2C19 ou les substrats de la glycoprotéine P (P-gp).
Tresulfan n'inhibe pas les CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4 en utilisant la testostérone comme substrat. Cependant, en utilisant le midazolam comme substrat, TRECONDI était un inhibiteur réversible du CYP2C19 et du 3A4. Tresulfan n'inhibe pas le transport des substrats à travers différentes protéines de transport à l'exception de la P-gp et de MATE2 à des concentrations très élevées.
La modélisation pharmacocinétique basée sur la physiologie prédit une interaction faible (rapport des ASC ≥ 1,25 et < 2) à modérée (rapport des ASC ≥ 2 et < 5) pour le CYP3A4, une interaction faible pour le CYP2C19 et une interaction négligeable (rapport des ASC < 1,25) pour la P-gp. En conséquence, les médicaments à index thérapeutique étroit (p.ex. Tacrolismus) et qui sont des substrats du CYP3A4 ou du CYP2C19 ne doivent pas être administrés au cours d’un traitement par TRECONDI.
Compte tenu des propriétés pharmacocinétiques des médicaments concomitants (demi-vie, par ex.) et de la répartition temporelle de leurs administrations, il est possible que le risque d’interaction soit réduit à un niveau nul (rapport des ASC < 1,25) si tous les médicaments concomitants sont administrés 2 heures avant ou 8 heures après la perfusion intraveineuse du TRECONDI sur 2 heures.
L’effet du TRECONDI sur la pharmacocinétique de la fludarabine n’est pas connu.

Grossesse, Allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer, ainsi que les hommes actifs sexuellement doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement.
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’emploi de TRECONDI chez la femme enceinte. Les études expérimentales sur les animaux sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité de reproduction (voir rubrique «Données préclinique»). TRECONDI est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique «Contre-indications»).
Allaitement
On ne sait pas si TRECONDI est excrété dans le lait maternel. L’allaitement doit être interrompu au avant le traitement par TRECONDI.
Fertilité
TRECONDI est susceptible de diminuer la fertilité chez l’homme et chez la femme (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Il est conseillé aux hommes de se renseigner sur la cryoconservation de sperme avant leur traitement en raison du risque de survenue d’une stérilité non réversible.
Comme c’est le cas avec d’autres agents alkylants utilisés en traitement de conditionnement, TRECONDI peut entraîner une suppression de la fonction ovarienne et des aménorrhées accompagnées de symptômes de la ménopause chez les patientes préménopausées.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

TRECONDI a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il est probable que certaines réactions indésirables du TRECONDI telles que nausées, vomissements ou sensations vertigineuses puissent avoir un effet sur ces aptitudes.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
L’effet thérapeutique recherché d’un traitement de conditionnement est une myélosuppression profonde accompagnée d’une pancytopénie apparaissant chez tous les patients.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés (patients adultes/population pédiatrique) suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI préalable à une greffe allogénique de CSH comprennent : affections gastro-intestinales (stomatite [36,4 %/66,1 %], vomissements [22,5 %/42,1 %], nausées [38,0 %/26,4 %], diarrhée [14,4 %/33,1 %], douleurs abdominales [9,6 %/17,4 %]), hépatotoxicité (0,3 %/26,4 %), élévation de la bilirubine (17,1 %/6,6 %), faiblesse (fatigue, asthénie, léthargie) (14,7 %/1,7 %), éruption cutanée, y compris éruption cutanée maculopapuleuse (5,9 %/13,2 %), fièvre (4,1 %/13,2 %), infections globales (y compris sepsis) (10,1 %/11,6 %), élévation de l’alanine aminotransférase (ALAT [4,9 %/10,7 %]), prurit (2,8 %/10,7 %), neutropénie fébrile (10,1 %/1,7 %), alopécie (1,5 %/9,9 %), appétit diminué (8,0 %/0,8 %) ainsi que l’élévation de l’aspartate aminotransférase (ASAT [4,1 %/6,6 %]) et œdème (6,2 %/0,8 %).
Adultes
Les fréquences des effets indésirables rapportés émanent de 5 études cliniques (incluant un nombre total de 613 patients) au cours desquelles TRECONDI en association avec la fludarabine a été étudié en tant que traitement de conditionnement préalable à une greffe allogénique de CSH chez des patients adultes. TRECONDI a été administré à une dose comprise entre 10 et 14 g/m² de surface corporelle pendant 3 jours consécutifs.
Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont listés par classe de systèmes d’organes et par fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations*
Fréquent : infections (bactériennes, virales, fongiques) (tous grades: 8,2%, grade 3 ou plus: 4,2%), sepsisa (tous grades: 2,0%, grade 3 ou plus: 2,0%), protéine C-réactive augmentée (tous grades: 1,6%, grade 3 ou plus: 0,7%)
Fréquence inconnue: choc septique
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)*
Fréquence inconnue: malignité secondaire liée au traitement
Affections hématologiques et du système lymphatique*
Très fréquent: myélosuppression (tous grades: 100%), pancytopénie (tous grades: 100%), neutropénie fébrile (tous grades: 10,1%, grade 3 ou plus: 10,0%)
Affections du système immunitaire
Fréquent: hypersensibilité (tous grades: 1,1%)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: appétit diminué (tous grades: 8,0%, grade 3 ou plus: 1,6%), prise de poids (tous grades: 1,8%), perte de poids (tous grades: 1,1%)
Peu fréquent: intolérance au glucose y compris hyperglycémie et hypoglycémie (tous grades: 0,5%, grade 3 ou plus: 0,5%), acidoseb (tous grades: 0,3%, grade 3 ou plus: 0,3%)
Affections psychiatriques
Fréquent: insomnie (tous grades: 1,0%)
Peu fréquent: état confusionnel (tous grades: 0,8%, grade 3 ou plus: 0,2%)
Affections du système nerveux
Fréquent: céphalée (tous grades: 4,9%, grade 3 ou plus: 0,5%), sensationde vertige (tous grades: 2,9%)
Peu fréquent : neuropathie périphérique sensitive (tous grades: 0,7%, grade 3 ou plus: 0,2%), hémorragie intracrânienne (tous grades: 0,5%, grade 3 ou plus: 0,3%), encéphalopathie (tous grades: 0,2%, grade 3 ou plus: 0,2%), trouble extrapyramidal (tous grades: 0,3%), syncope (tous grades: 0,3%, grade 3 ou plus: 0,3%), paresthésie (tous grades: 0,3%)
Affections oculaires
Fréquence inconnue: sécheresse oculaire
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Peu fréquent: vertige (tous grades: 0,5%)
Affections cardiaques*
Fréquent: arythmies cardiaques (ex. fibrillation auriculaire, arythmie sinusale) (tous grades: 3,6%, grade 3 ou plus: 0,7%)
Peu fréquent: arrêt cardiaque (tous grades: 0,2%, grade 3 ou plus: 0,2%), insuffisance cardiaque (tous grades: 0,2%), infarctus du myocarde (tous grades: 0,2%, grade 3 ou plus: 0,2%), épanchement péricardique (tous grades: 0,2%)
Affections vasculaires
Fréquent: hypertension (tous grades: 2,8%, grade 3 ou plus: 0,7%), hypotension (tous grades: 1,1%), bouffée congestive (tous grades: 1,0%)
Peu fréquent: hématome (tous grades: 0,7%), embolie (tous grades: 0,2%, grade 3 ou plus: 0,2%)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: épistaxis (tous grades: 4,2%, grade 3 ou plus: 0,2%), dyspnée (tous grades: 1,5%, grade 3 ou plus: 0,5%)
Peu fréquent: inflammation du larynx ou du pharynx (tous grades: 0,8%, grade 3 ou plus: 0,3%), hoquet (tous grades: 0,8%), épanchement pleural (tous grades: 0.7%, grade 3 ou plus: 0.3%), pneumopathie inflammatoire (tous grades: 0.5%, grade 3 ou plus: 0,2%), douleur oropharyngée (tous grades: 0,5%), douleur laryngée (tous grades: 0,3%), toux (tous grades: 0,3%), dysphonie (tous grades: 0,3%)
Affections gastro-intestinales*
Très fréquent: nausée (tous grades: 38,0%, grade 3 ou plus: 3,8%), stomatite/mucite (tous grades: 36,4%, grade 3 ou plus: 5,7%), vomissement (tous grades: 22,5%, grade 3 ou plus: 0,5%), diarrhée (tous grades: 14,4%, grade 3 ou plus: 1,6%)
Fréquent: douleur abdominale (tous grades: 9,6%, grade 3 ou plus: 1,5%), constipation (tous grades: 2,9%), dyspepsie (tous grades: 2,6%), dysphagie (tous grades: 1,5%, grade 3 ou plus: 0,7%), douleur buccale (tous grades: 1,1%, grade 3 ou plus: 0,5%), gastrite (tous grades: 1,0%), douleur gastro-intestinale ou de l’œsophage (tous grades: 1,0%, grade 3 ou plus: 0,7%)
Peu fréquent: distension abdominale (tous grades: 0,8%), bouche sèche (tous grades: 0,8%), hémorragie buccale (tous grades: 0,7%, grade 3 ou plus: 0,2%), hémorragie gastrique (tous grades: 0,2%, grade 3 ou plus: 0,2%), colite neutropénique (tous grades: 0,2%, grade 3 ou plus: 0,2%), œsophagite (tous grades: 0,3%), inflammation anale (tous grades: 0,3%)
Affections hépatobiliaires*
Très fréquent: bilirubine augmenté (tous grades: 17,1%, grade 3 ou plus: 3,9%)
Fréquent: transaminases (ALT/AST) (tous grades: 9,0%, grade 3 ou plus: 5,9%) et γGT (tous grades: 2,9%, grade 3 ou plus: 2,0%) augmentées
Peu fréquent: maladie veino-occlusive hépatique (tous grades: 0,8%, grade 3 ou plus: 0,2%), augmentation de la phosphatase alcaline sanguine (tous grades: 0,7%, grade 3 ou plus: 0,3%), hépatotoxicité (tous grades: 0,3%, grade 3 ou plus: 0,2%), hépatomégalie (tous grades: 0,3%)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: éruption cutanée maculopapuleuse (tous grades: 5,2%, grade 3 ou plus: 0,7%), purpura (tous grades: 3,4%, grade 3 ou plus: 0,2%), érythème (tous grades: 3,1%, grade 3 ou plus: 0,2%), prurit (tous grades: 2,8%), alopécie (tous grades: 1,5%), syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (tous grades: 1,3%)
Peu fréquent: érythème polymorphe (tous grades: 0,7%), dermatite acnéiforme (tous grades: 0,7%), éruption cutanée (tous grades: 0,7%), sécheresse cutanée (tous grades: 0,5%), nécrose cutanée (tous grades: 0,2%, grade 3 ou plus: 0,2%) ou ulcère cutané (tous grades: 0,2%), dermatite (tous grades: 0,3%, grade 3 ou plus: 0,2%), hyperpigmentation cutanéed (tous grades: 0,3%)
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: douleurs aux extrémités (tous grades: 1,3%, grade 3 ou plus: 0,2%), dorsalgie (tous grades: 1,3%), douleur osseuse (tous grades: 1,3%, grade 3 ou plus: 0,2%), arthralgie (tous grades: 1,0%, grade 3 ou plus: 0,2%)
Peu fréquent: myalgie (tous grades: 0,8%)
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent: hématurie (tous grades: 1,5%, grade 3 ou plus: 0,3%), insuffisance rénale aiguë (tous grades: 1,3%, grade 3 ou plus: 0,7%)
Peu fréquent: douleur des voies urinaires (tous grades: 0,5%), insuffisance rénale (tous grades: 0,2%), dysurie (tous grades: 0,3%)
Fréquence inconnue: cystite hémorragique c
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent: états asthéniques (fatigue, asthénie, léthargie) (tous grades: 14,7%, grade 3 ou plus: 1,1%)
Fréquent : œdèmes (tous grades: 6,2%), fièvree (tous grades: 4,1%, grade 3 ou plus: 0,2%), frissons (tous grades: 1,3%)
Peu fréquent: douleur thoracique non cardiaque (tous grades: 0,7%, grade 3 ou plus: 0,2%), douleurs (tous grades: 0,5%)
Investigations
Peu fréquent: Lactate déshydrogénase (LDH) augmentée dans le sang (tous grades: 0,3%)
* Voir détails dans les rubriques suivantes
a Infection cliniquement ou microbiologiquement documentée associée à une neutropénie de grade 3 ou 4 (nombre absolu de neutrophiles [NAN] < 1,0 x 109/l) et sepsis
b Une acidose peut être une conséquence de la libération d’acide méthane sulfonique suite à l’activation/clivage du TRECONDI dans le plasma.
c Cas décrits (> 2) suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI issus d’autres sources
d Pigmentation de couleur bronze
e Fièvre en l’absence de neutropénie, avec une neutropénie définie comme un NAN< 1,0 x 109/l
Description de certains effets indésirables
Infections globales
L’incidence globale des infections était de 10,1 % (62/613). Cela inclut l’incidence des infections bactériennes, virales et fongiques (50/613 ; 8,1 %) et des sepsis globaux (12/613 ; 2 %). Le type d’infection le plus fréquent était une infection pulmonaire (10/62 [16,1 %]). Les pathogènes incluaient des bactéries (ex. Staphylococcus, Enterococcus, Corynebacterium), des virus (ex. cytomégalovirus [CMV], virus d’Epstein-Barr [EBV]), ainsi que des champignons (ex. candida). Les sepsis globaux incluent les cas de sepsis (9/613 ; 1,5 %), de sepsis à staphylocoques (2/613 ; 0,3 %) et de sepsis à entérocoques (1/613 ; 0,2 %). Le taux d’infection était plus faible chez les patients traités avec le régime posologique de 10 g/m² de TRECONDI par jour, du Jour -4 au Jour -2 (8,1 %).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
Un adulte sur les 613 patients étudiés (0,2 %) a développé une tumeur maligne secondaire (cancer du sein). Quelques autres cas de tumeur maligne secondaire suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI ont été décrits par d’autres médecins investigateurs. Une leucémie myéloblastique aiguë a été observée chez 1,4 % des 553 patients atteints de tumeurs solides après un traitement au long cours par doses conventionnelles de Treosulfan per os.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Des affections hématologiques ont été observées chez 62 des 613 patients adultes (10,1 %). L’effet indésirable le plus fréquent était une neutropénie fébrile (10,1 %). L’incidence la plus faible a été décrite avec le régime posologique de 10 g/m²/jour, administré du Jour -4 au Jour -2 (4,4 %).
La durée médiane (25 %/75 % percentiles) de la neutropénie était de 14 (12, 20) jours avec la dose de TRECONDI à 10 g/m² et de 17,5 (14, 21) jours avec la dose de TRECONDI de 14 g/m².
Affections cardiaques
Des affections cardiaques ont été observées chez 21 patients (3,4 %). Les effets indésirables les plus fréquents étaient des arythmies cardiaques, ex. fibrillation auriculaire (1,0 %), tachycardie sinusale (0,8 %), tachycardie supraventriculaire (0,3 %) et extrasystole ventriculaire (0,3 %). Des cas isolés d’arrêt cardiaque, d’insuffisance cardiaque et d’infarctus du myocarde ont été décrits. La fréquence la plus basse d’affections cardiaques a été observée avec le régime posologique de 10 g/m²/jour, administré du Jour -4 au Jour -2 (2,6 %).
Affections gastro-intestinales
Des troubles gastro-intestinaux ont été observés chez 379 patients (61,8 %). Les effets indésirables les plus fréquemment décrits étaient : nausée (38,0 %), stomatite (36,4 %), vomissement (22,5 %), diarrhée (14,4 %) et douleur abdominale (9,6 %). Les fréquences les plus faibles de ces effets indésirables ont été observées avec le régime posologique de 10 g/m²/jour, administré du Jour -4 au Jour -2 (21,5 %, 32,2 %, 14,8 %, 5,9 % et 6,7 %, respectivement).
Affections hépatobiliaires
L’incidence globale de la maladie veino-occlusive (MVO) hépatique était de 0,8 % (5/613). Les MVO sont survenues uniquement avec le régime posologique de 14 g/m²/jour de TRECONDI. Aucun de ces cas n’a été d’issue fatale ou n’a menacé le pronostic vital des patients.
Population pédiatrique
Les réactions indésirables rapportées émanent de deux études cliniques (incluant un total de 121 patients, âge médian : 7 ans [plage : 0-17 ans]) au cours desquelles TRECONDI en association avec la fludarabine (et associé à du thiotépa dans la plupart des cas) a été administré en tant que traitement de conditionnement préalable à une greffe allogénique de CSH chez des patients pédiatriques atteints de pathologies malignes ou non malignes.TRECONDI a été administré à une dose comprise entre 10 et 14 g/m² de surface corporelle sur trois jours consécutifs.
Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont listés par classe de systèmes d’organes et par fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations*
Très fréquent: Infections (bactériennes, virales, fongiques) (tous grades: 11,6%, grade 3 ou plus: 5,0%)
Fréquent: protéine C-réactive augmentée (tous grades: 2,5%, grade 3 ou plus: 1,7%)
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)*
Fréquence inconnue (grade 3 aussi ou plus): Malignité secondaire liée au traitementa
Affections hématologiques et du système lymphatique*
Très fréquent: myélosuppression (100%), pancytopénie (100%)
Fréquent: neutropénie fébrile (tous grades: 1,7 %, grade 3 ou plus: 1,7%)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent: alcalose (tous grades: 0,8%, grade 3 ou plus: 0,8%), déséquilibre électrolytique (tous grades: 0,8%), hypomagnésémie (tous grades: 0,8%), appétit diminué (tous grades: 0,8%)
Affections du système nerveux*
Fréquent: céphalée (tous grades: 2,5%), paresthésie (tous grades: 1,7%, grade 3 ou plus: 0,8%)
Peu fréquent: convulsion (tous grades: 0.8%)
Affections oculaires
Peu fréquent: hémorragie conjonctivale (tous grades: 0,8%), sécheresse oculaire (tous grades: 0,8%)
Affections vasculaires
Peu fréquent: syndrome d’hyperperméabilité capillaire (tous grades: 0,8%, grade 3 ou plus: 0,8%), hypertension (tous grades: 0,8%, grade 3 ou plus: 0,8%), hypotension (tous grades: 0,8%, grade 3 ou plus: 0,8%)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: douleur oropharyngée (tous grades: 4,1%), épistaxis (tous grades: 4,1%)
Peu fréquent: hypoxie (tous grades: 0,8%, grade 3 ou plus: 0,8%), toux (tous grades: 0,8%)
Affections gastro-intestinales*
Très fréquent: stomatite/mucite (tous grades: 66,1%, grade 3 ou plus: 32,2%), vomissement (tous grades: 42,1%, grade 3 ou plus: 4,1%), diarrhée (tous grades: 33,1%, grade 3 ou plus: 7,4%), nausée (tous grades: 26,4%, grade 3 ou plus: 8,3%), douleur abdominale (tous grades: 17,4 %, grade 3 ou plus: 0,8%)
Fréquent: inflammation anale (tous grades: 3,3%), dysphagie (tous grades: 2,5%, grade 3 ou plus: 2,5%), douleur buccale (tous grades: 2,5%), dyspepsie (tous grades: 1,7%), proctite (tous grades: 1,7%)
Peu fréquent: colite neutropénique (tous grades: 0.8%, grade 3 ou plus: 0.8%), douleur gingivale (tous grades: 0,8%), douleur de l’œsophage (tous grades: 0,8%, grade 3 ou plus: 0,8%), constipation (tous grades: 0,8%)
Affections hépatobiliaires
Très fréquent: hépatotoxicité (tous grades: 26,4%), ALT augmentée (tous grades: 10,7%, grade 3 ou plus: 3,3%)
Fréquent: AST augmentée (tous grades: 6,6%, grade 3 ou plus: 1,7%), bilirubine sanguine augmentée (tous grades: 6,6%, grade 3 ou plus: 2,5%), maladie veino-occlusive hépatique (tous grades: 1,7%), hépatomégalie (tous grades: 1,7%), γGT augmentée (tous grades: 1,7%, grade 3 ou plus: 0,8%)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: prurit (tous grades: 10,7 %)
Fréquent: alopécie (tous grades: 9,9%, grade 3 ou plus: 2,5%), éruption cutanée maculopapuleuse (tous grades: 7,4%, grade 3 ou plus: 2,5%), éruption cutanée (tous grades: 5,8%), érythème (tous grades: 4,1%, grade 3 ou plus: 0.8%), hyperpigmentation de la peaub (tous grades: 4,1%), douleur cutanée (tous grades: 3,3%), dermatite exfoliatrice (tous grades et grade 3 ou plus: 2,5%), urticaire (tous grades: 2,5%), ulcère cutané (tous grades: 1,7%)
Peu fréquent: érythème polymorphe tous grades: 0,8%), dermatite bulleuse (tous grades: 0,8%), dermatite acnéiforme (tous grades: 0,8%), syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (tous grades: 0,8%)
Fréquence inconnue: dermite du siègea
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: Douleur aux extrémités (tous grades: 1,7%)
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent: insuffisance rénale aiguë (tous grades: 1,7%, grade 3 ou plus: 1,7%)
Peu fréquent: insuffisance rénale (tous grades: 0,8%, grade 3 ou plus: 0,8%), cystite d’origine non infectieuse (tous grades: 0,8%, grade 3 ou plus: 0.8%), hématurie (tous grades: 0,8%)
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent: douleur pénienne (tous grades: 1,7%)
Peu fréquent: érythème scrotal (tous grades: 0,8%)
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent: fièvre (tous grades: 13,2%)c
Fréquent: frissons (tous grades: 2,5%), fatigue (tous grades: 1,7%)
Peu fréquent: œdème de la face (tous grades: 0,8%), douleurs (tous grades: 0,8%)
* Voir détails dans les rubriques suivantes.
a Cas décrits (> 1) suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI issus d’autres sources
b Pigmentation de couleur bronze
c Fièvre en l’absence de neutropénie, avec une neutropénie définie comme un NAN< 1,0 x 109/l
Description de certains effets indésirables
Infections
L’incidence globale des infections chez les 121 patients pédiatriques était de 11,6 % (14/121) et était donc comparable à celle observée dans le groupe de patients adultes. La fréquence était plus élevée dans la tranche d’âge pédiatrique de 12-17 ans (6/39 [15,4 %]) par rapport aux enfants plus jeunes (7/59 [11,9 %]).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compriskystes et polypes)
Un cas de tumeur maligne secondaire (syndrome myélodysplasique) a été décrit chez un enfant environ 12 mois après un traitement de conditionnement à base de Treosulfan pour la drépanocytose.
Six cas de tumeur maligne secondaire ont été décrits par d’autres médecins investigateurs suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI. Cinq patients pédiatriques ont reçu une greffe allogénique de CSH en raison de déficits immunitaires primitifs, à savoir, des pathologies comportant per se un risque augmenté de néoplasmes. Ils ont développé un syndrome myélodysplasique, une leucémie lymphoblastique aiguë et un sarcome d’Ewing. Un patient atteint de lymphohistiocytose hémophagocytaire a développé une leucémie myéloïde chronique juvénile secondaire.
Affections hématologiques et du système lymphatique
La durée médiane (25e/75e percentiles) de la neutropénie était de 22 (17, 26) jours chez les patients pédiatriques atteints de pathologies malignes et de 20 (15, 25) jours chez les patients atteints de pathologies non malignes. Chez les patients présentant des troubles non malins, la durée médiane de la neutropénie et de la leucopénie de grade IV CTCAE était statistiquement significativement plus longue dans le groupe Treosulfan que dans le groupe busulfan (20,0 jours ou 19,0 jours par rapport à 14,5 jours) (voir Myélosuppression sous la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Affections du système nerveux
Des convulsions survenues dans un contexte d’encéphalite infectieuse ont été décrites chez un des 121 patients pédiatriques. Un rapport émanant d’une étude à l’initiative d’un investigateur réalisée chez des enfants atteints de déficits immunitaires primitifs décrit cinq cas de convulsions survenues suite à d’autres protocoles thérapeutiques de conditionnement à base de TRECONDI (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Le principal effet toxique du TRECONDI est une myélosuppression profonde accompagnée d’une pancytopénie. En outre, des acidoses, toxicités cutanées, nausées, vomissements et gastrites peuvent également survenir. En l’absence de greffe de cellules souches hématopoïétiques, la dose de TRECONDI recommandée constituerait un surdosage.
Traitement
On ne connaît pas d’antidote spécifique au surdosage du TRECONDI. L'état hématologique doit être étroitement surveillé et des mesures de soutien vigoureuses doivent être instaurées selon les indications médicales.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01AB02
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, agents alkylants
Mécanisme d’action / Pharmacodynamique
TRECONDI est une prodrogue d’un agent alkylant bifonctionnel dont l’activité cytotoxique s’exerce sur les précurseurs hématopoïétiques. L’activité du TRECONDI réside en sa conversion spontanée en une forme mono-époxyde intermédiaire et en Ldiépoxybutan (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
La formation d’époxydes résulte en une alkylation des centres nucléophiles de l’acide désoxyribonucléique (ADN) accompagnée d’une réticulation de l’ADN, phénomènes que l’on considère responsables de la déplétion en cellules souches et des effets antinéoplasiques obtenus.
Efficacité clinique
Patients adultes atteints de pathologies malignes
Au cours de l’essai pivot de phase III (Essai MC-FludT.14_L II), des patients adultes atteints de leucémie myéloblastique aiguë (LMA) ou de syndrome myélodysplasique (SMD) et à risque élevé dans le cadre de traitements de conditionnement standards en raison d’un âge élevé (≥ 50 ans) ou de comorbidités (score > 2 de l’indice de comorbidité spécifique de la greffe de cellules souches [HCT-CI]) ont été randomisés pour recevoir soit un traitement de conditionnement par TRECONDI à raison de 3 × 10 g/m² en association avec la fludarabine (FT10 ; n = 268), soit un traitement par le busulfan par voie intraveineuse (dose totale de 6,4 mg/kg) en association avec la fludarabine (FB2 ; n = 283), préalable à une greffe allogénique de CSH. Soixante-quatre pour cent (64 %) des patients étaient atteints de LMA et 36 % de SMD. L’âge médian des patients était de 60 ans (plage : 31-70 ans) ; 25 % des patients étaient âgés de plus de 65 ans.
Le critère d’évaluation principal de cette étude était la survie sans événement (SSE) après 2 ans. Les événements étaient définis comme une rechute de la maladie, un échec de greffe ou le décès (selon la première éventualité). La non-infériorité du protocole FT10 par rapport au protocole de référence FB2 a été prouvée statistiquement.
Après 24 mois, les 36,2 % du bras tréosulfan et les 48,4 % du bras busulfan ont présenté un événement EFS. L'EFS après 2 ans était de 65,7 % dans le bras tréosulfan et de 51,2 % dans le bras busulfan avec un risque relatif (HR) de 0,64 (IC à 95 % 0,49-0,84).
Après 24 mois, le taux de survie global dans le bras tréosulfan était de 72,7 % et dans le bras busulfan de 60,2 %. L'incidence cumulée de la GvHD aiguë était de 52,8 % (grade 3-4 : 6,4 %) dans le bras tréosulfan et de 57,2 % (grade 3-4 : 8,1 %) dans le bras busulfan. Une GvHD chronique (jusqu'à 2 ans après une greffe allogénique de CSH) a été observée chez 61,7 % des patients du bras tréosulfan et chez 60,3 % des patients du bras busulfan.
Les analyses de la SSE à 2 ans dans divers sous-groupes prédéfinis (type de donneur, groupe de risque, pathologie, groupe d’âge, score HCT-CI, statut de rémission à l’entrée dans l’étude et diverses combinaisons de ces paramètres) ont toutes été favorables au protocole à base de tréosulfan (hazard ratio [HR] du FT10 vs FB2 < 1), à une seule exception près (groupe de risque II des patients apparentés à un donneur [MRD] ; HR 1,18 [IC à 95 % ; 0,61, 2,26]).
Patients adultes atteints de pathologies non malignes
Les informations disponibles sur le traitement de conditionnement à base de tréosulfan (protocole FT14 + thiotépa; voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi ») chez le patient adulte atteint de pathologies non malignes sont limitées. Les principales indications d’une greffe allogénique de CSH précédée d’un traitement de conditionnement par tréosulfan chez l’adulte atteint de pathologies non malignes sont les hémoglobinopathies (ex. drépanocytose, thalassémie majeure [TM]), un déficit immunitaire primitif, un syndrome hémophagocytaire, un trouble de la régulation immunitaire et une aplasie médullaire.
Dans une étude, 31 patients atteints de pathologies non malignes ont été traités par un protocole FT14 associé à des globulines anti-thymocytes. L’âge des patients était compris entre 0,4 et 30,5 ans ; 29 % d’entre eux présentaient un score HCT-CI > 2. Tous les patients ont été greffés, avec un délai médian avant prise de greffe des neutrophiles de 21 jours (plage : 12-46). La survie globale projetée à deux ans était de 90 %. Des réponses complètes ont été observées chez 28 patients (90 %), telles que mesurées par symptomatologie clinique et analyses biologiques.
Un groupe italien a traité 60 patients atteints de TM (âge compris entre 1-37 ans; y compris 12 adultes) par un protocole FT14 associé à du thiotépa. Tous les patients ont été greffés à l’exception d’un patient, décédé au Jour +11; le délai médian de récupération en neutrophiles et en plaquettes était de 20 jours. Avec un suivi médian de 36 mois (plage : 4-73), la probabilité de survie globale à 5 ans était de 93 % (IC à 95 % : 83-97 %). Aucune différence en termes de résultats n’a été observée entre les patients pédiatriques et les adultes.
Une comparaison rétrospective entre un traitement de conditionnement à base de tréosulfan (n=16) et un traitement de conditionnement à base de busulfan (n=81) chez le patient adulte a révélé des taux de survie fortement comparables (70,3 ± 15,1 % vs. 69,3 ± 5,5 %), tandis que le risque de maladie de la GvHDaiguë était inférieur dans le groupe sous tréosulfan (odds ratio de 0,28 ; IC à 95 %, 0,12-0,67 ; p = 0,004).
Population pédiatrique
Patients pédiatriques atteints de pathologies malignes
L’efficacité et la sécurité du traitement de conditionnement à base de tréosulfan ont été évaluées chez 70 patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë (LLA), de LMA, de SMD ou de leucémie myélomonocytaire juvénile (LMMJ) ayant reçu un traitement de conditionnement par tréosulfan et fludarabine avec (n = 65) ou sans (n = 5) thiotépa (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»). La dose de tréosulfan a été adaptée en fonction de la surface corporelle propre du patient et 10, 12 ou 14 g/m² de surface corporelle par jour ont été administrés en perfusion intraveineuse de 2 heures aux Jours -6, -5 et -4, avant la perfusion de cellules souches (Jour 0). Au total, 37 patients (52,9 %) étaient âgés de moins de 12 ans.
Aucun patient n’a présenté d’échec de greffe primaire, mais un patient LLA a présenté un échec de greffe secondaire. L’incidence du chimérisme de type donneur complet était de 94,2 % (IC à 90 %, 87,2--98,0 %) à la visite du Jour +28, de 91,3 % (IC à 90 %, 83,6-96,1 %) à la visite du Jour +100 et de 91,2 % (IC à 90 %, 82,4-96,5 %) à la visite du Mois 12.
La survie globale après 12 mois était de 91,4 % (IC à 90 % 83,9-95,5 %). Dans l’ensemble, 7 des 70 patients (10,0 %) sont décédés au cours de cette période, deux patients en raison d'une rechute ou progression de la maladie, trois patients pour des raisons liés à une greffe et deux autres patients pour d'autres raisons. L'absence de mortalité liée à la transplantation jusqu'au jour +100 après la GCSH (critère d'évaluation principal) était de 98,6 % (IC à 90 % 93,4-99,7 %)
La mortalité liée à la transplantation à 12 mois était de 2,9 % (IC à 90 % : 0,9 à 8,9 %). Onze patients ont souffert de rechute ou uneprogression de la maladie. L'incidence cumulée des rechutes/progressions était de 15,7 % (IC à 90 % 8,6-22,9 %) au Mois + 12.
La survie globale à 24 mois était de 85,7 % (IC à 90 %, 77,1-91,2 %). Dans l’ensemble, 12 patients sur 70 (17,1 %) sont décédés, 8 en raison d’une rechute ouprogression de la maladie et 4 pour des raisons liées à la greffe. La proportion de patients n’ayant pas expérimenté d’événement fatal lié à la greffe avant le Jour +100 suivant la greffe de CSH (critère d’évaluation principal) était de 98.6% (IC à 90% ; 93,4-99,9%). Un décès lié à la greffe/au traitement a été décrit avant le Jour +100 suivant la greffe de CSH. La mortalité liée à la greffe à 24 mois était de 4,6 % (IC à 90 %, 1,8-11,4 %). Seize patients ont subi une rechute ouprogression de la maladie. L’incidence cumulée des rechutes/progressions était de 23,0 % (IC à 90 %, 14,7-31,3 %) au Mois +24.
Patients pédiatriques atteints de pathologies non malignes
L’efficacité et la sécurité du traitement de conditionnement à base de tréosulfan/fludarabine ± thiotépa ont été encore évaluées chez 51 patients atteints de pathologies non malignes (déficit immunitaire primitif, hémoglobinopathie, trouble inné du métabolisme et syndromes d’aplasie médullaire). La dose de tréosulfan a été adaptée en fonction de la surface corporelle propre du patient et 10, 12 ou 14 g/m² de surface corporelle par jour ont été administrés en perfusion intraveineuse de 2 heures aux Jours -6, -5 et -4, avant la perfusion de cellules souches (Jour 0). Le schéma posologique a été adapté pendant l’étude en termes de catégories de surface corporelles appliquées pour les différentes doses, en conséquence 2 patients ont reçu une dose plus élevée par rapport au schéma posologique initial. Cinquante patients évaluables traités par le traitement de conditionnement de référence à base de busulfan/fludarabine ± thiotépa ont servi de groupe de contrôle actif. La dose de busulfan a été adaptée en fonction du poids corporel du patient et 3,2 à 4,8 mg/kg/jour ont été administrés aux Jours -7, -6, -5 et -4. La plupart des sujets de l’étude (84 % dans les deux bras) ont reçu le protocole d’intensification avec du tiothépa administré en 2 doses uniques de 5 mg/kg de poids corporel au Jour -2. La plupart des patients étaient âgés de 28 jours à 11 ans (88,2 % dans le bras tréosulfan et 80 % dans le bras busulfan). L’erreur alpha n’a pas été contrôlé pour les tests multiples dans cette étude. L’incidence de la non‑survenue d’événements fatals liés à la greffe (traitement) avant le Jour +100 (critère d’évaluation principal) était de 100,0 % (IC à 90 %, 94,3 %-100,0 %) dans le bras tréosulfan et de 90,0 % (IC à 90 %, 80,1 %-96,0 %) dans le bras busulfan. Après 3 ans, la mortalité liée à la transplantation était de 3,9 % (IC à 90 % 1,2-12,0 %) avec le tréosulfan et de 14,0 % (IC à 90 % 7,8-24,5 %) avec le busulfan. La survie globale à 1 an était de 96,1 % (IC à 90 %, 88,0 %-98,8 %) avec le tréosulfan et de 88,0 % avec le busulfan (IC à 90 %, 77,9 -93,7 %). Après 3 ans, la survie globale dans le bras tréosulfan était de 94,1 % (IC à 90 % 85,4-97,7 %) et dans le bras busulfan de 86,0 % (IC à 90 % 75,5-92,2 %). Au total, 2 patients (3,9 %) dans le bras tréosulfan et 2 patients (4,0 %) dans le bras busulfan ont présenté un échec de greffe primaire, tandis que des échecs de greffe secondaires ont été décrits chez 9 patients (18,4 %) recevant un traitement de conditionnement à base de tréosulfan. Aucun cas d’échec secondaire du greffon n’a été signalé chez les patients recevant un conditionnement à base de busulfan. L'incidence du chimérisme de type donneur complet au jour + 28 était comparable entre les groupes. Au fil du temps, l'incidence du chimérisme du donneur complet a diminué dans les deux groupes, le chimérisme du donneur complet étant moins soutenu au sein du groupe de patients traités par le tréosulfan.

Pharmacocinétique

Le tréosulfan est une prodrogue dont la conversion spontanée dans des conditions physiologiques (pH 7,4 ; 37 °C) entraîne la formation d’une forme mono-époxyde intermédiaire et de Ldiépoxybutane dont la demi-vie est de 2,2 heures.
Absorption
Après perfusion intraveineuse, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dès la fin de la perfusion. Les concentrations plasmatiques maximales (moyenne ± écart-type) chez le patient adulte après une perfusion intraveineuse de 2 heures de 10, 12 ou 14 g/m² de tréosulfan étaient de 306 ± 94 µg/ml, 461 ± 102 µg/ml, et 494 ± 126 µg/ml, respectivement.
Distribution
Le tréosulfan se distribue rapidement dans l’organisme; toutefois la barrière hémato-encéphalique est traversée par le tréosulfan de manière très limitée (voir rubrique «Données précliniques»). Le volume de distribution chez le patient adulte est d’environ 20-30 litres. Aucune accumulation de dose avec le traitement quotidien recommandé pendant 3 jours consécutifs n’a été observée.
Le tréosulfan n’est pas lié aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Dans des conditions physiologiques (pH 7,4, température 37 °C), le tréosulfan pharmacologiquement inactif est converti spontanément (sans intervention enzymatique) en une forme mono-époxyde intermédiaire active (S, S-EBDM = (2S, 3S)-1,2époxybutane-3,4-diol-4-méthanesulfonate) et finalement en Ldiépoxybutane (S, S-DEB = (2S, 3S)-1,2:3,4-diépoxybutane).
Élimination
Les concentrations plasmatiques du tréosulfan déclinent de manière exponentielle et leur cinétique pourrait être décrite comme un processus d’élimination du premier ordre suivant un modèle à deux compartiments.
La demi-vie terminale (T1/2ß) du tréosulfan administré par voie intraveineuse (jusqu’à 47 g/m²) est d’environ 2 heures. Environ 25-40 % de la dose de tréosulfan est excrétée sous forme inchangée dans les urines pendant 24 heures, dont près de 90 % dans les 6 premières heures suivant l’administration.
Linéarité/non-linéarité
Une analyse de régression de l’aire sous la courbe (ASC0-∞) en fonction de la dose de tréosulfan a indiqué une corrélation linéaire.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale et hépatique
Il n’a été mené aucune étude de pharmacocinétique avec le tréosulfan chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale et hépatique sévères, ces patients étant généralement inéligibles à une greffe allogénique de CSH. Environ 25-40 % du tréosulfan sont excrétés dans les urines; toutefois, une influence de la fonction rénale ou de la clairance rénale du tréosulfan n’a pas été observée.
Population pédiatrique
Les calculs de dose conventionnels se fondant uniquement sur la surface corporelle des patients entraînent une exposition (ASC) significativement plus élevée chez le jeune enfant et le nourrisson, dont la surface corporelle est faible comparée à celles des adolescents ou des adultes. Par conséquent, la posologie du tréosulfan pour les patients pédiatriques doit être adaptée en fonction de leur surface corporelle propre (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»), ce qui conduit à une exposition au tréosulfan comparable chez les enfants de tous les groupes d’âge, correspondant à une exposition à une dose de 3 × 14 g/m² chez l’adulte.
La demi-vie terminale apparente moyenne du tréosulfan est comparable entre les différents groupes d’âge et est comprise entre 1,3 et 1,6 heure.
L’évaluation pharmacocinétique/pharmacodynamique n’a pas montré de changement significatif du délai avant prise de greffe en fonction de l’ASC.

Données précliniques

Un traitement subchronique de 4 semaines par voie intraveineuse chez le rat a provoqué des modifications hématologiques sous forme de diminution du nombre de leucocytes et de granulocytes neutrophiles ; une réduction du poids relatif de la rate et du thymus dans un contexte d’atrophie lymphoïde et une dépression médullaire. Une infiltration lymphohistiocytaire des muscles squelettiques ainsi que des modifications histopathologiques dans la vessie ont été observées. Les signes d’hématurie ont été plus fréquents chez les mâles.
En raison de son mécanisme d’action alkylant, le tréosulfan appartient à la classe des composés génotoxiques ayant un potentiel carcinogène. Aucune étude de toxicité sur la reproduction et le développement du tréosulfan chez l’animal n’a été menée. Néanmoins, des tests de toxicités chroniques menés chez le rat ont montré une altération significative de la spermatogenèse et de la fonction ovarienne. Les données de la littérature médicale décrivent une gonadotoxicité du tréosulfan chez les souris mâles et femelles pré-pubertaires et pubertaires.
Les données de la littérature concernant le traitement par Ldiépoxybutane (produit issu de la transformation par alkylation du tréosulfan) de rats et de souris ont indiqué une diminution de la fertilité et un impact sur le développement de l’utérus, des ovaires et des spermatozoïdes.
Études sur l’animal juvénile
Les études de toxicité animale juvénile menées chez le rat ont montré que le tréosulfan induit un léger retard du développement physique, ainsi qu’un léger retard de l’ouverture vaginale chez la femelle. Un passage très faible de la barrière hémato-encéphalique par le tréosulfan a été observé chez le rat. Les concentrations du tréosulfan dans le tissu cérébral étaient de 95 % à 98 % inférieures à celles retrouvées dans le plasma. Toutefois, une exposition du tissu cérébral du rat juvénile environ 3 fois supérieure à celle du tissu cérébral des jeunes adultes a été retrouvée.

Remarques particulières

Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Stabilité après ouverture
La préparation ne contient aucun conservateur. Après reconstitution avec une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/ml), la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 3 jours à 25 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l’emploi doit être utilisée immédiatement après ouverture.
Si cela n’est pas possible, le délai d’utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
Ne pas conserver au réfrigérateur (2-8 °C) en raison du risque de précipitation.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Comme avec toutes les substances cytotoxiques, la manipulation du tréosulfan exige des précautions particulières.
La reconstitution du médicament doit être réalisée exclusivement par un personnel entraîné. Lors de la manipulation du tréosulfan, il convient d’éviter tout risque d’inhalation et de contact avec la peau ou les muqueuses (il est recommandé de porter des gants à usage unique, des lunettes de protection, des blouses et des masques de protection appropriés). En cas de contact avec la peau, laver soigneusement les zones souillées à l’eau et au savon, et en cas de contact avec les yeux, rincer à l’aide d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/ml). Si possible, il est recommandé de procéder à la reconstitution sur une paillasse spéciale munie d’un dispositif de sécurité adéquat (hotte à flux laminaire) et d’un revêtement imperméable aux liquides, absorbant et jetable. Une attention particulière et les précautions d’usage s’imposent pour l’élimination du matériel (seringues, aiguilles, etc.) ayant servi à la reconstitution des médicaments cytotoxiques. Il convient d’utiliser des adaptateurs verrouillables de type «Luer-lock» sur l’ensemble des seringues et des dispositifs. Il est recommandé d’utiliser des aiguilles de gros calibre afin de minimiser la surpression et la possible formation d’aérosols. La dispersion des aérosols médicamenteux peut également être évitée par le recours à une aiguille d’aération.
Les femmes enceintes faisant partie du personnel soignant doivent impérativement être mises à l’écart de toute manipulation des cytotoxiques.
Instructions pour la reconstitution du tréosulfan :
1.Le tréosulfan doit être reconstitué dans son flacon en verre d’origine. Les solutions reconstituées de tréosulfan peuvent être combinées dans un flacon en verre de plus gros volume, une poche en PVC ou une poche en PE.
2.Afin d’éviter tout problème de solubilité, chauffer le solvant, une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/ml), par exemple au bain-marie, jusqu’à une température maximale de 25-30 °C.
3.Éliminer soigneusement la poudre de tréosulfan qui adhère à la paroi interne du flacon en agitant ce dernier. Cette étape est très importante, car l’humidification de toute poudre restée collée à la surface du flacon entraîne la formation d’agglomérats. En cas de formation d’agglomérats, agiter le flacon plus longtemps et vigoureusement jusqu’à leur dissolution.
4.Reconstituer chaque flacon de TRECONDI contenant 1 g de tréosulfan dans 20 ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/ml) préchauffée (maximum 30 °C) par agitation.
Reconstituer chaque flacon de TRECONDI contenant 5 g de tréosulfan dans 100 ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/ml) préchauffée (maximum 30 °C) par agitation.
Pour la préparation d’une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/ml), des volumes équivalents d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/ml) et d’eau pour préparations injectables peuvent être mélangés.
La solution reconstituée contient 50 mg de tréosulfan par mL et se présente sous la forme d’une solution limpide et incolore. Les solutions présentant un quelconque signe de précipitation ne doivent pas être utilisées.
Le tréosulfan a un potentiel mutagène et carcinogène. Les restes de ce médicament, ainsi que tout le matériel utilisé pour sa reconstitution et son administration doivent être détruits conformément aux procédures standards applicables aux agents antinéoplasiques, et conformément à la réglementation en vigueur relative à l’élimination des déchets dangereux.

Numéro d’autorisation

67775 (Swissmedic)

Présentation

1 g, 1 flacon (A)
5 g, 1 flacon (A)

Titulaire de l’autorisation

Ideogen AG, Freienbach

Mise à jour de l’information

Octobre 2024