Composition

Principes actifs
Everolimus.
Excipients
Hypromellose, lactose (2.5 mg comprimé: 68.00 mg, 5 mg comprimé: 136.00 mg, 10 mg comprimé: 272.00 mg), lactose monohydraté (2.5 mg comprimé: 6.25 mg, 5 mg comprimé: 12.50 mg, 10 mg comprimé: 25.00 mg), crospovidone, butylhydroxytoluène (E321), stéarate de magnésium.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé, à récepteur hormonal positif, HER 2 négatif en combinaison avec l'exémestane, après l'échec du traitement par létrozole ou anastrozole.
Traitement des patients avec des carcinomes à cellules rénales avancés après échec d'un traitement par le sunitinib ou le sorafénib.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Everolimus Zentiva doit être instauré par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.
Posologie usuelle
La dose recommandée d'Everolimus Zentiva est de 10 mg en une prise unique quotidienne.
Everolimus Zentiva doit être pris par voie orale une fois par jour, toujours à la même heure, soit toujours au moment des repas, soit toujours en dehors des repas (voir «Pharmacocinétique»).
Les comprimés d'Everolimus Zentiva doivent être avalés entiers avec un verre d'eau. Les comprimés ne doivent pas être mâchés ni écrasés.
Si une dose a été oubliée, le patient ne doit pas rattraper la prise, mais doit prendre la prochaine dose prescrite comme d'habitude.
Durée du traitement
Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
Des effets indésirables graves et/ou inacceptables peuvent nécessiter une interruption passagère, avec ou sans réduction de la dose, ou l'arrêt du traitement par Everolimus Zentiva. S'il est nécessaire de diminuer la posologie, la dose recommandée sera réduite d'environ 50% par rapport à la dose quotidienne précédemment administrée (voir «Mises en garde et précautions»).
La réduction de la dose, l'interruption ou l'arrêt du traitement ainsi que les éventuelles mesures à prendre en cas d'effets indésirables doivent reposer sur l'appréciation clinique du médecin traitant et une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risques.
·En cas d'effets indésirables de grade 1, aucune adaptation de la posologie n'est habituellement nécessaire.
·En cas d'effets indésirables de grade 2, une interruption temporaire du traitement peut s'avérer nécessaire jusqu'à l'amélioration des EI à un grade ≤1. Dans la plupart des cas, le traitement peut ensuite être repris à la même dose. En cas de pneumopathie inflammatoire, le traitement par Everolimus Zentiva doit être repris à une dose plus faible.
·En cas d'effets indésirables de grade 3, une interruption temporaire du traitement est nécessaire jusqu'à l'amélioration des EI à un grade ≤1. Le traitement par Everolimus Zentiva peut ensuite être repris à une dose plus faible.
·En cas d'effets indésirables de grade 4, le traitement par Everolimus Zentiva doit être arrêté, sauf en cas de thrombopénie et de neutropénie.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
·Insuffisance hépatique légère (classe A selon Child-Pugh): la dose recommandée est de 7.5 mg par jour.
·Insuffisance hépatique modérée (classe B selon Child-Pugh): la dose recommandée est de 5 mg par jour; en cas de mauvaise tolérance, la dose peut être abaissée à 2.5 mg par jour.
·Insuffisance hépatique sévère (classe C selon Child-Pugh): pas recommandé. Si le bénéfice attendu est supérieur au risque, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 2.5 mg.
·La posologie doit être adaptée si la fonction hépatique d'un patient (selon Child-Pugh) change au cours du traitement.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (mais voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
L'utilisation d'Everolimus Zentiva n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques cancéreux.
Génotype/polymorphismes génétiques
Inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou de la PgP: si l'administration simultanée d'un inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP est nécessaire, il convient de réduire la posologie d'env. 50%. Une réduction supplémentaire de la posologie peut s'avérer nécessaire pour faire face aux effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). En cas de réductions de la dose en dessous du plus faible dosage disponible, une administration à jours alternés doit être envisagée. En cas d'arrêt de l'inhibiteur modéré, il convient d'envisager une phase d'élimination de 2 à 3 jours (calculé sur la base de 4 demi-vies des inhibiteurs modérés le plus souvent utilisés). Cet intervalle doit être respecté avant d'augmenter les doses d'évérolimus. Il convient de retourner à la dose d' évérolimus administrée avant l'introduction de l'inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Inducteurs puissants du CYP3A4: l'administration concomitante d'évérolimus et d'un inducteur puissant de son métabolisme doit être évitée dans toute la mesure du possible (voir «Interactions»).
Si l'administration simultanée d'un inducteur puissant du CYP3A4 est nécessaire, il convient d'envisager un doublement de la dose journalière d'évérolimus par paliers de 5 mg ou moins (selon les données pharmacocinétiques) (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). En cas d'arrêt de l'inducteur puissant, il convient d'envisager une phase d'élimination d'au moins 3 à 5 jours (temps nécessaire pour permettre une désinduction enzymatique significative) avant de retourner à la dose d'évérolimus administrée avant l'introduction de l'inducteur puissant du CYP3A4 (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif, aux autres dérivés de la rapamycine ou à l'un des excipients (voir «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

Pneumopathie inflammatoire non infectieuse
La pneumopathie inflammatoire non infectieuse est un effet de classe des dérivés de la rapamycine, y compris d'Everolimus Zentiva (voir «Effets indésirables»). Des cas de pneumopathie inflammatoire non infectieuse (y compris de pneumopathie interstitielle) ont été décrits chez 12% des patients traités par évérolimus (voir «Effets indésirables»). Certains d'entre eux ont été sévères et parfois d'issue fatale. Le diagnostic de pneumopathie inflammatoire non infectieuse doit être évoqué chez les patients présentant des signes et des symptômes respiratoires non spécifiques tels qu'hypoxie, épanchement pleural, toux ou dyspnée et lorsqu'une étiologie infectieuse, néoplasique ou d'autres causes non médicales ont été exclues par les investigations appropriées. Les infections opportunistes, par exemple la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ), doivent être exclues lors du diagnostic différentiel d'une pneumopathie non infectieuse (voir «Infections»).
Il convient de recommander aux patients de signaler immédiatement tout symptôme respiratoire nouveau ou s'aggravant.
Chez les patients qui développent des modifications radiologiques évoquant une pneumopathie inflammatoire non infectieuse, mais qui ne présentent pas de symptômes ou ont des symptômes mineurs (grade 1), le traitement par évérolimus peut être poursuivi sans modification de la posologie.
En présence d'une symptomatologie modérée (grade 2), l'interruption du traitement doit être envisagée jusqu'à l'amélioration des symptômes. L'administration de corticostéroïdes peut être indiquée. Le traitement pourra ensuite être réintroduit à la dose de 5 mg d'évérolimus par jour.
En cas de pneumopathie inflammatoire non infectieuse de grade 3, le traitement par évérolimus doit être interrompu jusqu'à obtention d'une amélioration au grade 1 ou inférieur. En fonction des circonstances cliniques individuelles, le traitement par Everolimus Zentiva peut reprendre avec une dose réduite d'env. 50% par rapport à la dose quotidienne précédemment administrée. Si la toxicité remonte au grade 3, il convient d'envisager l'interruption du traitement. En cas de pneumopathie non infectieuse de grade 4, le traitement par évérolimus doit être arrêté. L'administration de corticostéroïdes peut être indiquée jusqu'à disparition des symptômes cliniques.
Chez les patients nécessitant des corticostéroïdes pour le traitement d'une pneumopathie inflammatoire non infectieuse, une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) peut être envisagée.
Des pneumopathies ont également été signalées à des doses réduites.
Infections
D'évérolimus possède des propriétés immunosuppressives et peut favoriser la survenue d'infections bactériennes, fongiques, virales ou protozoaires, y compris des infections par des agents pathogènes opportunistes (voir «Effets indésirables»). Des infections localisées et systémiques (incluant des pneumonies), d'autres infections bactériennes, des infections fongiques invasives telles qu'aspergillose, candidose ou une pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) et des infections virales, y compris une réactivation du virus de l'hépatite B ont été décrites chez des patients traités par évérolimus. Certaines de ces infections ont été sévères (menant à un sepsis, une insuffisance respiratoire ou à une défaillance hépatique) et parfois d'issue fatale. Les médecins et les patients doivent être informés du risque accru d'infection pendant le traitement par évérolimus, être vigilants aux symptômes infectieux et un traitement approprié doit être instauré très rapidement.
Les infections préexistantes doivent être traitées de manière appropriée et leur guérison doit être complète avant de débuter le traitement par d'évérolimus. Il convient de surveiller les symptômes et les signes d'une infection pendant la prise d'évérolimus. Si une infection est diagnostiquée, il convient d'initier immédiatement un traitement approprié et d'envisager l'interruption ou l'arrêt complet d'évérolimus. Si le diagnostic d'une infection fongique systémique invasive est posé pendant le traitement par d'évérolimus, ce dernier doit être arrêté immédiatement et définitivement, et le patient doit être traité par un traitement antifongique approprié.
Des cas d'infections de type pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) se sont présentés chez des patients traités par évérolimus. Certains de ces cas ont été fatals. La PPJ pourrait être associée à l'utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d'autres immunosuppresseurs. S'il est nécessaire d'utiliser simultanément des corticostéroïdes ou d'autres immunosuppresseurs, il convient donc d'envisager une prophylaxie anti-PPJ.
Complications pendant ou après la radiothérapie
De graves réactions aux radiations (y compris une œsophagite due aux radiations, une pneumopathie liée aux radiations et des lésions cutanées dues aux radiations) ont été rapportées lorsque l'évérolimus a été administré pendant ou immédiatement après une radiothérapie. Une attention particulière est donc requise chez les patients qui prennent de l'évérolimus en relation temporelle étroite avec une radiothérapie.
Par ailleurs, la survenue d'un syndrome radique résurgent a été rapportée chez des patients ayant pris de l'évérolimus après une radiothérapie.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité se manifestant par des symptômes tels qu'une anaphylaxie, une dyspnée, des bouffées de chaleur, des douleurs thoraciques ou par des angioœdèmes (p.ex. œdème des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans entrave respiratoire), mais pouvant prendre encore d'autres formes ont été observées en relation avec l'évérolimus (voir «Contre-indications»).
Angioœdème sous monothérapie et administration concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (inhibiteurs de l'ECA)
Les patients recevant un traitement concomitant par un inhibiteur de l'ECA peuvent présenter un risque cinq fois supérieur d'angioœdème (p.ex. œdème des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans entrave respiratoire) par rapport à la monothérapie par évérolimus seul (environ 3% et 0.6%).
Survenue d'insuffisances rénales
Des cas d'insuffisance rénale (y compris des insuffisances rénales aiguës) ont été observés chez des patients traités par évérolimus avec, pour certains, une issue fatale. La fonction rénale des patients doit être surveillée, tout particulièrement celle des patients porteurs d'autres facteurs de risque susceptibles d'entraîner des troubles supplémentaires de la fonction rénale (voir «Effets indésirables» et «Examens de laboratoire et surveillance»).
Stomatite
Les stomatites, notamment les ulcérations buccales et les mucosités orales, sont l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les patients traités par évérolimus (voir «Effets indésirables») et surviennent le plus souvent au cours des 8 premières semaines de traitement. Une étude à un seul bras menée sur des patientes ménopausées atteintes de cancer du sein et traitées par évérolimus plus exémestane a abouti à la conclusion que des bains de bouche avec une solution orale de corticostéroïdes sans alcool pendant les 8 premières semaines de traitement pouvaient réduire l'incidence et la sévérité de la stomatite (voir «Propriétés/Effets»). La prise en charge d'une stomatite peut donc inclure des traitements topiques à visée prophylactique et/ou thérapeutique, tels que des bains de bouche avec une solution orale de corticostéroïdes sans alcool. En revanche, les préparations à base d'alcool, de peroxyde d'hydrogène, d'iode et de dérivés de thym doivent être évitées, car elles peuvent aggraver les troubles. Il est conseillé de surveiller l'apparition de mycoses et de traiter cellesci, en particulier chez les patients sous corticothérapie. Les agents antimycotiques ne doivent être utilisés que si une infection fongique a été diagnostiquée (voir «Interactions»).
Examens de laboratoire et surveillance
·Fonction rénale: une augmentation généralement faible de la créatininémie ainsi qu'une protéinurie ont été rapportées chez des patients sous évérolimus (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé de surveiller la fonction rénale, notamment l'azote uréique sanguin (BUN), la créatininémie ainsi que le taux des protéines urinaires avant le début du traitement par évérolimus et régulièrement ensuite.
·Glycémie et lipidémie: des cas d'hyperglycémie, d'hyperlipidémie et d'hypertriglycéridémie ont été rapportés chez des patients sous évérolimus (voir «Effets indésirables»). La glycémie à jeun et les lipides sanguins doivent être contrôlés avant le début du traitement par évérolimus et régulièrement ensuite. Dans la mesure du possible, la glycémie doit être équilibrée de façon optimale avant l'instauration du traitement par évérolimus.
·Lipides sanguins: des cas de dyslipidémie (y compris d'hypercholestérolémie et d'hypertriglycéridémie) ont été rapportés chez des patients sous évérolimus. Des contrôles du cholestérol et des triglycérides sériques sont recommandés avant l'introduction du traitement par évérolimus puis à intervalles réguliers, de même que la prescription d'un traitement médical approprié.
·Paramètres hématologiques: une diminution de l'hémoglobine, des lymphocytes, des neutrophiles et des thrombocytes a été observée chez les patients sous évérolimus (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé de contrôler la formule sanguine avant l'instauration du traitement par évérolimus et régulièrement par la suite.

Interactions

L'administration simultanée d'inhibiteurs puissants du CYP3A4/de la glycoprotéine P (PgP) doit être évitée, parce qu'elle conduit à des augmentations drastiques de la concentration plasmatique d'évérolimus et qu'il n'existe pour le moment pas de données permettant de définir l'ajustement posologique nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
La prudence est requise lors de l'administration simultanée d'inhibiteurs modérés du CYP3A4/de la PgP. Lorsqu'évérolimus doit être administré simultanément avec un inhibiteur modéré du CYP3A4/de la PgP, le patient doit être surveillé attentivement afin de déceler tout effet indésirable et, si nécessaire, la dose doit être réduite sur la base de l'ASC préalablement calculée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
L'administration simultanée d'inducteurs du CYP3A4/de la PgP doit être évitée (voir «Interactions»). Lorsqu'évérolimus doit être administré simultanément à un inducteur puissant du CYP3A4/de la PgP, la réponse clinique du patient doit être soigneusement évaluée. S'il est impossible d'éviter l'administration simultanée d'un inducteur puissant du CYP3A4/de la PgP, il convient d'envisager une augmentation posologique d'évérolimus (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
La prudence est requise lorsqu'évérolimus est utilisé simultanément à des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite administrés par voie orale en raison du risque d'interactions médicamenteuses. Si évérolimus est utilisé simultanément à des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite administrés par voie orale, le patient doit être surveillé à la recherche des effets indésirables décrits dans l'information professionnelle de ces substrats du CYP3A4 administrés par voie orale (voir «Interactions»).
L'administration concomitante d'évérolimus et d'inhibiteurs de l'ECA (p.ex. ramipril) peut augmenter le risque d'angio-œdème (voir «Mises en garde et précautions»).
Insuffisance hépatique
Chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique sévère (classe C selon Child-Pugh), l'utilisation d'évérolimus n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice possible soit supérieur au risque (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Vaccinations
L'utilisation de vaccins vivants et un contact étroit avec des personnes vaccinées avec des vaccins vivants doivent être évités pendant le traitement par évérolimus (voir «Interactions»).
Complications de la cicatrisation
La cicatrisation lente des plaies est un effet commun à la classe des dérivés de la rapamycine, dont fait partie l'évérolimus. Évérolimus doit donc être employé avec discernement en cas d'intervention chirurgicale.
Lactose
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
Interactions
L'évérolimus est un substrat du CYP3A4 et également un substrat et un inhibiteur modéré de la glycoprotéine P, pompe à efflux de nombreux médicaments. Par conséquent, les médicaments qui agissent sur le CYP3A4 et/ou la PgP peuvent influencer l'absorption puis l'élimination de l'évérolimus. In vitro, l'évérolimus est un inhibiteur compétitif du CYP3A4 et un inhibiteur mixte du CYP2D6.
Effet d'évérolimus sur d'autres médicaments
Substances dont les concentrations plasmatiques peuvent être modifiées par l'évérolimus:
Des études chez des volontaires sains n'ont pas révélé d'interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives entre évérolimus et l'atorvastatine (un substrat du CYP3A4) ou la pravastatine (qui n'est pas un substrat du CYP3A4), deux inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase.
In vitro, l'évérolimus a exercé une inhibition compétitive sur le métabolisme de la ciclosporine, un substrat du CYP3A4, et s'est avéré être un inhibiteur mixte du dextrométhorphane, un substrat du CYP2D6. Après une dose orale de 10 mg par jour ou de 70 mg par semaine, la Cmax moyenne à l'état d'équilibre (Cmax,ss) de l'évérolimus est plus de 12 à 36 fois inférieure à la constante d'inhibition (Ki) in vitro. Il a donc été considéré comme invraisemblable que l'évérolimus ait une action sur le métabolisme des substrats du CYP3A4 et du CYP2D6. Toutefois, une inhibition du CYP3A4 et de la PgP dans l'intestin ne peut pas être exclue et pourrait influencer la biodisponibilité des substrats du CYP3A4.
Une étude effectuée chez des sujets sains a montré que l'administration concomitante d'une dose orale de midazolam avec l'évérolimus a entraîné une augmentation de 25% de la Cmax du midazolam et une augmentation de 30% de l'ASC(0-inf) du midazolam. Le rapport métabolique de l'ASC(0–inf) (1-hydroxy-midazolam/midazolam) ainsi que la t1/2 terminale du midazolam sont toutefois restés inchangés. Ceci laisse supposer que l'exposition accrue au midazolam est due aux effets de l'évérolimus dans le tractus gastro-intestinal lors de l'administration concomitante des deux médicaments.
L'administration concomitante d'évérolimus et d'octréotide dépôt a augmenté la Cmin de l'octréotide avec un rapport des moyennes géométriques (évérolimus/placebo) de 1.47 (IC 90%: 1.32-1.64). Il est peu vraisemblable que cette élévation ait une influence clinique significative sur la réponse au médicament en termes d'efficacité chez les patients présentant des tumeurs neuroendocrines avancées.
L'administration concomitante d'évérolimus et d'exémestane a entraîné une augmentation des Cmin et C2h d'exémestane de 45% et de 71% respectivement. Ces concentrations accrues d'exémestane ne sont vraisemblablement pas susceptibles d'affecter l'efficacité et la sécurité du produit.
Effet d'autres médicaments sur évérolimus
Substances susceptibles d'augmenter les concentrations sanguines d'évérolimus:
Les substances inhibitrices du CYP3A4/de la PgP peuvent augmenter les concentrations sanguines d'évérolimus en diminuant son métabolisme et son efflux hors des cellules intestinales.
Il faut éviter un traitement simultané avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4/de la PgP (p.ex. posaconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, clarithromycine et télithromycine).
L'administration simultanée d'évérolimus et de kétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP) à des volontaires sains a entraîné une augmentation drastique de l'exposition à l'évérolimus (la Cmax et l'ASC ont été multipliées respectivement par 3.9 et 15).
La prudence est requise lors du traitement simultané avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p.ex. érythromycine, vérapamil, ciclosporine, fluconazole, diltiazem, amprénavir, fosamprénavir ou aprépitant) et de la P-gp (p.ex. cannabidiol). Il convient de réduire la posologie d'évérolimus en cas d'administration simultanée d'un inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la P-gp (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). L'ajustement posologique proposé n'est pas toujours optimal en raison de la grande variabilité interindividuelle. Une surveillance étroite des effets indésirables est donc recommandée.
Une augmentation de l'exposition à l'évérolimus a été constatée chez des volontaires sains lors de l'administration simultanée d'évérolimus avec les substances suivantes:
·Érythromycine (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la P-gp; la Cmax et l'ASC ont été multipliées respectivement par 2 et 4.4).
·Vérapamil (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la P-gp; la Cmax et l'ASC ont été multipliées respectivement par 2.3 et 3.5).
·Ciclosporine (un substrat du CYP3A4 et un inhibiteur de la P-gp; la Cmax et l'ASC ont été multipliées respectivement par 1.8 et 2.7).
·Cannabidiol (un inhibiteur de la P-gp; la Cmax et l'ASC ont été multipliées par 2.5).
Le pamplemousse, le jus de pamplemousse et d'autres aliments ayant une action connue sur l'activité du cytochrome P450 et de la PgP ne doivent pas être pris pendant le traitement.
La présence ou l'absence de substrats du CYP3A4 et/ou de la PgP lors de l'administration d'évérolimus n'a induit aucune différence notable de la Cmin d'évérolimus sous traitement par des doses journalières de 10 mg ou 5 mg.
L'administration concomitante d'inhibiteurs faibles du CYP3A4 en présence ou en l'absence d'inhibiteurs de la PgP n'a pas eu d'influence notable sur la Cmin d'évérolimus sous traitement lors d'un schéma de 10 mg ou 5 mg par jour.
Substances susceptibles de diminuer les concentrations sanguines d'évérolimus:
Les inducteurs du CYP3A4 ou de la PgP peuvent diminuer les concentrations sanguines d'évérolimus en augmentant son métabolisme ou son efflux hors des cellules intestinales.
Il faut éviter un traitement simultané avec des inducteurs puissants du CYP3A4/de la PgP. Si évérolimus doit être administré en même temps qu'un inducteur puissant du CYP3A4/de la PgP (p. ex. rifampicine et rifabutine), il est en règle générale nécessaire d'ajuster la posologie (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Le traitement préalable de volontaires sains par plusieurs doses quotidiennes de 600 mg de rifampicine (un inducteur du CYP3A4 et de la PgP) pendant 8 jours suivi d'une dose unique d'évérolimus a presque triplé la clairance de l'évérolimus après son administration orale et a diminué sa Cmax de 58% et son ASC de 63%.
D'autres inducteurs puissants du CYP3A4/de la PgP, notamment le millepertuis (Hypericum perforatum), les anticonvulsivants (p.ex. carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne) et les médicaments contre le VIH (p.ex. éfavirenz, névirapine), peuvent comme attendu augmenter le métabolisme de l'évérolimus et diminuer les concentrations sanguines d'évérolimus. Leurs effets n'ont toutefois pas été étudiés en détail.
Vaccinations
La réponse immunitaire à une vaccination peut être diminuée. Ainsi, les vaccinations au cours d'un traitement par évérolimus peuvent être moins efficaces. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée pendant le traitement par évérolimus (voir «Mises en garde et précautions»). Exemples de vaccins vivants: vaccin antigrippal intranasal, vaccins contre la rougeole, contre les oreillons, contre la rubéole, vaccin antipoliomyélitique oral, BCG, vaccins contre la fièvre jaune, contre la varicelle et contre la typhoïde TY21a.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi d'évérolimus chez la femme enceinte. Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction et une toxicité embryo-fœtale (voir «Données précliniques»). Évérolimus ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice potentiel s'avère supérieur au risque potentiel pour le fœtus. Les patients de sexe masculin prenant d'évérolimus ne doivent pas être invités à ne pas concevoir d'enfants.
Des expositions à l'évérolimus au cours de la grossesse ont été rapportées (exposition de la mère ou du père au moment de la conception), sans toutefois que des anomalies congénitales aient été signalées. Dans quelques cas, la grossesse est arrivée normalement à son terme et les enfants sont venus au monde en bonne santé.
Allaitement
On ignore si l'évérolimus est excrété dans le lait maternel. Dans les expérimentations animales, l'évérolimus et/ou ses métabolites sont cependant passés facilement dans le lait de rates allaitantes. Les femmes traitées par évérolimus ne doivent donc pas allaiter pendant toute la durée du traitement et jusqu'à 2 semaines après la dernière dose.
Fertilité
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par évérolimus et jusqu'à 8 semaines après la fin du traitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur l'effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Les patients doivent être informés que des nausées, des vomissements et une fatigue peuvent survenir au cours d'un traitement par évérolimus.

Effets indésirables

Les renseignements concernant les effets médicamenteux indésirables reposent sur les données cumulées concernant la sécurité des patients traités par évérolimus (n = 1377). Les effets d'évérolimus a ont été évalués dans le cadre de cinq essais contrôlés de phase III, randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo ou substance active (tableau 1).
Tableau 1: Données cumulées concernant la sécurité dans les études oncologiques avec évérolimus

Les effets indésirables les plus fréquemment enregistrés (incidence ≥1/10 et suspicion de la part du médecin-investigateur d'une relation de causalité avec le médicament) dans la base des données cumulées de sécurité provenant des phases de traitement en double aveugle des études contrôlées de phase III sont (par ordre décroissant): stomatite, éruption, fatigue, diarrhées, infections, nausées, appétit diminué, anémie, pneumopathie inflammatoire, désordre du goût, œdèmes périphériques, asthénie, poids diminué, prurit, toux, épistaxis, hyperglycémie, vomissements, céphalées, dyspnée et hypercholestérolémie.
Les effets indésirables de grades 3-4 les plus fréquents (incidence ≥1/100 à < 1/10 et avec suspicion de la part du médecin-investigateur d'une relation de causalité avec le médicament) dans la base des données de sécurité regroupées des phases de traitement en double aveugle étaient les suivants: stomatite, hyperglycémie, infections, anémie, fatigue, diarrhée, pneumopathie inflammatoire, thrombopénie, neutropénie, dyspnée, lymphopénie, saignements, asthénie, élévation de l'ALAT, hypophosphatémie, pneumonie et élévation de l'ASAT.
Le tableau ci-dessous répertorie les classes de fréquence des effets indésirables liés au traitement provenant des données cumulées des phases de traitement en double aveugle des études contrôlées de phase III mentionnées ci-dessus.
Fréquences: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Très fréquents: Infectionsa (21%).
L'évérolimus a été associé à des cas graves de réactivation d'hépatite B à l'issue parfois fatale au cours des études cliniques. La réactivation d'infections fait partie des risques liés à l'immunosuppression.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: anémie (17%).
Fréquents: thrombopénie, neutropénie, leucopénie, lymphopénie.
Occasionnels: pancytopénie, aplasie isolée de la ligne rouge (Pure Red Cell Aplasia, PRCA).
Affections du système immunitaire
Occasionnels: hypersensibilité (y compris angioœdème).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: appétit diminué (y compris anorexie 19%), hyperglycémie (11%), hypercholestérolémie (10%).
Fréquents: hypertriglycéridémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie, diabète, hypokaliémie, déshydratation.
Affections psychiatriques
Fréquents: insomnie.
Affections du système nerveux
Très fréquents: désordre du goût (16%), céphalées (11%).
Occasionnels: agueusie.
Affections oculaires
Fréquents: œdème palpébral.
Occasionnels: conjonctivite.
Affections cardiaques
Occasionnels: insuffisance cardiaque.
Affections vasculaires
Fréquents : hémorragiesb, hypertension, lymphœdèmeg.
Occasionnels: thrombose veineuse profonde.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: pneumopathie inflammatoirec (y compris pneumopathie inflammatoire, pneumopathie interstitielle diffuse, infiltrations pulmonaires, alvéolites, hémorragies alvéolaires et toxicité pulmonaire) (17%), toux (12%), épistaxis (11%), dyspnée (10%).
Occasionnels: hémoptysie (toux avec émission de sang), embolie pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire aiguë (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS)
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: stomatited (63%), diarrhée (25%), nausées (19%), vomissements (11%).
Fréquents: bouche sèche, douleurs abdominales, dyspepsie, douleurs de la bouche, dysphagie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: rash (35%), prurit (12%).
Fréquents: sécheresse cutanée, trouble unguéal, érythème, acné, syndrome mainspiedse.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: arthralgie.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: protéinurie, insuffisance rénale.
Occasionnels: augmentation de la fréquence des mictions au cours de la journée, insuffisance rénale aiguë.
Affections des organes de reproduction et du sein
Sur la base des données précliniques, la fertilité masculine et féminine peut être limitée par un traitement par évérolimus (voir «Données précliniques»).
Fréquents : règles irrégulièresf.
Occasionnels: aménorrhée secondairef et, en association, des troubles de l'équilibre des hormones lutéinisantes (LH) et folliculostimulantes (FSH) ont été observés chez des femmes.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: fatigue (28%), œdèmes périphériques (15%), asthénie (13%).
Fréquents: fièvre, inflammation de la muqueuse.
Occasionnels: douleurs thoraciques non cardiaques, retard de la cicatrisation des plaies.
Investigations
Très fréquents: poids diminué (12%).
Fréquents: élévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT), créatinine sanguine augmentée.
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquence inconnue: syndrome radique résurgent.
acomprend toutes les réactions mentionnées à la rubrique «Infections et infestations», y compris «fréquents»: pneumonie, infection des voies urinaires, et «occasionnels»: infection par zona, bronchite, abcès, sepsis et cas isolés d'infections à germes opportunistes (p.ex. aspergillose, candidose et hépatite B), ainsi que myocardite virale
by compris différents événements hémorragiques provenant de différentes zones et ne figurant pas en détail dans la liste
cy compris «très fréquents»: pneumopathie inflammatoire et «fréquents»: pneumopathie interstitielle diffuse, infiltration pulmonaire, alvéolite, hémorragie alvéolaire et toxicité pulmonaire
dy compris «très fréquents»: stomatite; «fréquents»: stomatite aphteuse, ulcération buccale, ulcération de la langue; glossite «occasionnels»: glossodynie
erapporté en tant que syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire
fla fréquence repose sur le nombre de femmes âgées de 10 à 55 ans dans le collectif d'évaluation de la sécurité
gcet effet indésirable repose sur des rapports post-marketing. La fréquence repose sur des données de sécurité regroupées issues des études oncologiques
Description de certains effets indésirables
Des études cliniques et des déclarations spontanées en post-marketing ont fait état d'un lien entre la prise d'évérolimus et la survenue de cas d'insuffisance rénale (parfois d'issue mortelle) ainsi que de protéinurie. Une surveillance de la fonction rénale est recommandée. Une aménorrhée a en outre été rapportée (voir «Mises en garde et précautions»).
Dans les études cliniques et les annonces spontanées après la mise sur le marché, l'évérolimus a été associé à des infections de type pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ), dont certaines à issue fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
Dans les études cliniques et les annonces spontanées après la mise sur le marché, il a été fait état de cas d'angio-œdème, avec ou sans administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Une étude à un seul bras menée sur des patientes ménopausées atteintes de cancer du sein et traitées par évérolimus plus exémestane a abouti à la conclusion que des bains de bouche avec une solution orale de corticostéroïdes sans alcool pendant les 8 premières semaines de traitement pouvaient réduire l'incidence et la sévérité de la stomatite (voir «Propriétés/Effets»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch

Surdosage

Des mesures générales de soutien doivent être instaurées dans tous les cas de surdosage.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01EG02
Mécanisme d'action
L'évérolimus est un inhibiteur de mTOR qui a une action ciblée sur le complexe de transduction des signaux mTOR-Raptor (mTORC1). mTOR est une sérine-thréonine kinase qui possède une fonction clé dans la cascade de transduction des signaux PI3K/AKT.
Cette voie de signalisation est connue pour être perturbée dans la plupart des tumeurs malignes humaines.
Pharmacodynamique
L'évérolimus agit en se liant très spécifiquement à la protéine intracellulaire des récepteurs FKBP12. Le complexe FKBP12/évérolimus se lie au complexe mTORC1 et inhibe la capacité de transduction des signaux de celui-ci. La transduction des signaux du complexe mTORC1 agit par modulation de la phosphorylation des effecteurs situés en aval, dont les régulateurs de transduction les mieux définis sont la protéine kinase ribosomale S6 (S6K1) et la protéine 4E se liant au facteur d'initiation (4E-BP). Le trouble fonctionnel de la S6K1 et de la 4E-BP1, conséquence de l'inhibition du complexe mTORC1, réprime la traduction de l'ARNm de protéines clés impliquées dans la régulation du cycle cellulaire, de la glycolyse et de l'adaptation aux conditions hypoxiques. Il en résulte une inhibition de la croissance tumorale et de l'expression de facteurs inductibles par l'hypoxie (p.ex. facteur de transcription HIF-1). Ce dernier entraîne une diminution de l'expression de facteurs impliqués dans la potentialisation des processus d'angiogenèse tumorale (p.ex. facteur de croissance de l'endothélium vasculaire VEGF). L'évérolimus est un inhibiteur puissant de la croissance et de la prolifération des cellules tumorales, des cellules endothéliales, des fibroblastes et des cellules musculaires lisses vasculaires. Conformément au rôle régulateur central de mTORC1, il a pu être montré que l'évérolimus diminue in vivo la prolifération des cellules tumorales, la glycolyse et l'angiogenèse dans des tumeurs solides et, ainsi, inhibe la croissance tumorale par deux mécanismes indépendants: une activité anti-tumorale directe et une inhibition du compartiment stromal des tumeurs.
Au cours d'une étude in vitro sur une lignée cellulaire de carcinome mammaire surexprimant l'aromatase, l'administration combinée d'évérolimus et d'exémestane, un inhibiteur de l'aromatase, a provoqué une inhibition accrue de la prolifération cellulaire par rapport à l'administration isolée de chacune des substances. Des essais in vitro montrent que les cellules mammaires cancéreuses HER2+ dépendant des œstrogènes sont sensibles aux effets inhibiteurs de l'évérolimus et qu'un traitement associant l'évérolimus et un inhibiteur de l'aromatase, de l'Akt ou de l'HER2 renforce de manière synergique l'activité anti-tumorale de l'évérolimus.
La résistance aux inhibiteurs de l'aromatase dans les cellules mammaires carcinomateuses suite à l'activation de la voie AKT peut être rendue réversible par l'administration concomitante d'évérolimus.
Efficacité clinique
Cancer du sein
BOLERO-2 (étude CRAD001Y2301), une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, multicentrique comparant d'une part évérolimus et exémestane et d'autre part placebo et exémestane, a été menée chez 724 femmes en postménopause affectées de cancer du sein avancé, à récepteur œstrogénique positif et HER 2 négatif, qui présentaient une rechute ou une progression après traitement préalable par létrozole ou anastrozole. Les patientes avec métastases viscérales symptomatiques n'ont pas été incluses dans l'étude. Après randomisation, elles ont reçu soit un traitement par évérolimus (10 mg par jour; n = 485), soit par placebo (n = 239), en association avec l'exémestane (25 mg par jour) administré ouvertement.
Le critère d'efficacité primaire était la survie sans progression (Progression-free Survival, PFS).
Les critères secondaires étaient la survie globale (Overall Survival, OS), le taux de réponse global (Overall Response Rate, ORR), le taux de bénéfice clinique (Clinical Benefit Rate, CBR), la sécurité, la modification de la qualité de vie (Quality of Life, QOL) et le délai d'aggravation du score ECOG-PS. En outre, les modifications des marqueurs du turnover osseux à 6 et 12 semaines étaient des critères d'évaluation supplémentaires.
L'analyse finale de la PFS a montré un avantage clinique statistiquement significatif pour le groupe traité par évérolimus et exémestane par rapport à celui traité par placebo et exémestane, caractérisé par un prolongement de la PFS médiane selon un facteur 2.5 (médiane: 7.82 mois contre 3.19 mois, HR 0.45; IC 95%: 0.38, 0.54; p < 0.0001).
L'analyse des résultats par un comité d'experts indépendants a conclu à un prolongement de la PFS médiane selon un facteur 2.7 (11.01 mois contre 4.14 mois, HR 0.38; IC 95%: 0.31, 0.48; p < 0.0001).
Au moment de l'analyse finale des données concernant l'OS, lorsque 55.1% des patients du groupe traité par l'évérolimus et 59.8% des patients du groupe contrôle étaient décédés, l'OS médiane avait atteint 31 mois pour l'évérolimus + exémestane contre 26.6 mois pour le placebo + exémestane (HR = 0.89; IC 95%: 0.73, 1.10; p = 0.1426).
L'effet estimé du traitement sur la survie sans progression a été confirmé par l'analyse en sous-groupes prévue au préalable de la PFS selon l'évaluation de l'investigateur. Pour tous les sous-groupes analysés, cet effet s'est révélé positif pour le traitement par évérolimus + exémestane, avec des rapports de risque vis-à-vis du traitement par placebo + exémestane compris entre 0.25 et 0.62.
Les analyses en sous-groupes ont démontré un effet homogène et consistant dans les principaux sous-groupes définis selon les critères démographiques et pronostiques, quel que soit le degré de sensibilité aux thérapies hormonales préalables et la présence de métastases viscérales.
Tumeurs neuroendocrines avancées d'origine pancréatique, gastro-intestinale ou pulmonaire
RADIANT-3 (étude CRAD001C2324), une étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle comparant évérolimus plus meilleur traitement de support (best supportive care, BSC) au placebo plus BSC chez des patients présentant des tumeurs neuroendocrines pancréatiques avancées (pNET), a démontré un bénéfice clinique statistiquement significatif d'évérolimus par rapport au placebo par un allongement d'un facteur 2.4 de la survie médiane sans progression (progression-free survival PFS) (11.04 mois par rapport à 4.6 mois); ceci a induit une réduction du risque par rapport à la PFS de 65% (HR 0.35; IC 95%: 0.27–0.45; p < 0.0001) (voir tableau 2).
L'étude RADIANT-3 a été conduite chez des patients atteints d'une pNET avancée dont la maladie avait progressé au cours des 12 mois précédents. Les patients ont été stratifiés selon qu'ils avaient ou non reçu au préalable une chimiothérapie cytotoxique (oui/non), et selon l'indice fonctionnel de l'OMS (soit 0, soit 1 ou 2). Le traitement par analogues de la somatostatine était autorisé comme pouvant faire partie du BSC.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était la PFS évaluée au moyen des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1), c'est-à-dire selon l'appréciation radiologique de l'investigateur. Après progression radiologique documentée, la levée de l'aveugle pour les patients concernés pouvait être faite par l'investigateur. Les patients randomisés dans le groupe placebo ont alors pu recevoir évérolimus en ouvert.
Les critères d'évaluation secondaires comprenaient: la sécurité, le taux de réponse objective (objective response rate, ORR), la réponse complète (complete response, CR) ou la réponse partielle (partial response, PR), la durée de la réponse et la survie globale.
Au total, 410 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit évérolimus 10 mg/j (n = 207) soit un placebo (n = 203). Les caractéristiques démographiques étaient équilibrées (âge médian 58 ans, 55% d'hommes, 78.5% de Caucasiens).
Tableau 2: RADIANT-3 – Résultats de la survie sans progression

a exprime les décisions prises lors de divergences entre l'évaluation radiologique de l'investigateur et l'évaluation radiologique centrale
b valeur unilatérale de p issue d'un test du logrank stratifié
Sous 'évérolimus le taux de PFS après 18 mois était de 34.2% par rapport à 8.9% sous placebo.
Le taux de réponse objective d'après l'évaluation de l'investigateur a été de 4.8% dans le bras évérolimus versus 2.0% dans le bras placebo.
La durée médiane de la survie globale pour le bras évérolimus était de 44,0 mois contre 37.7 mois pour le bras placebo (HR = 0.94 (IC 95% 0.73-1.20) valeur p = 0.300). À la suite de l'évolution de la maladie, 172 des 203 patients randomisés sous placebo à l'origine (84.7%) (étude en aveugle) ont vu leur mise en aveugle levée et sont passés au traitement par Everolimus (étude en ouvert). Cela a influé sur l'analyse des différences de survie globale liées au traitement.
RADIANT-4 (étude CRAD001T2302), une étude multicentrique de phase III, randomisée, en double aveugle, d''évérolimus en monothérapie, accompagnée des meilleurs soins de support (best supportive care, BSC), versus placebo plus BSC, a été conduite chez des patients avec des tumeurs neuroendocrines (TNE) non fonctionnelles bien différenciées (G1 ou G2) d'origine gastrointestinale ou pulmonaire avancées, sans antécédents ni symptômes actifs d'un syndrome carcinoïde. La randomisation a été stratifiée en fonction de l'utilisation préalable d'analogues de la somatostatine (ASS), de l'origine de la tumeur et du statut de performance (WHO Performance Status) du patient.
Le critère principal de l'étude était la survie sans progression (progression-free survival, PFS), évaluée selon les critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST modifiée, version 1.0), sur la base de l'étude indépendante de radiographies.
Le critère d'évaluation secondaire de l'étude était la durée de survie globale (overall survival, OS).
Au total, 302 patients ont été randomisés dans un rapport 2:1 pour recevoir l'évérolimus (10 mg par jour) (n = 205) ou un placebo (n = 97). La médiane de durée de la période de traitement était de 40.4 semaines pour les patients sous 'évérolimus et de 19.6 semaines pour les patients sous placebo. Chez les patients du groupe placebo au moment de la progression, aucun cross-over vers l'évérolimus n'a eu lieu.
L'étude a montré un bénéfice clinique significativement plus important avec l'évérolimus par rapport au placebo par une durée 2.8 fois plus importante de la PFS médiane (11.01 mois versus 3.91 mois). Cela a résulté en une diminution de 52% du risque de progression ou de décès (HR 0,48; IC 95%: 0.35, 0.67; test du logrank stratifié unilatéral, valeur p < 0,001) par évaluation indépendante (voir tableau 3).
Tableau 3: RADIANT-4 – Résultats pour la survie sans progression

aValeur p unilatérale du Test logrank stratifié
L'analyse finale de la survie globale (OS) n'a pas montré de différence statistiquement significative entre les patients ayant reçu Everolimus ou le placebo (HR = 0.90 [IC 95%: 0.66 à 1.24]).
Carcinome à cellules rénales avancé
Dans l'étude RECORD-1 (CRAD001C2240), une étude de phase III, internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, des patients atteints d'un carcinome à cellules rénales métastatique, chez lesquels la maladie avait progressé malgré un traitement préalable par un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (sunitinib, sorafénib ou les deux), ont été traités par 10 mg/jour d'évérolimus ou par un placebo, administrés tous les deux en association avec un traitement symptomatique optimal. Un traitement préalable par le bévacizumab ou l'interféronα était également autorisé. Les patients ont été stratifiés en fonction du score pronostique du Memorial Sloan-Kettering Cancer Centers (MSKCC) (risque faible vs intermédiaire vs élevé) et du traitement antitumoral antérieur (1 vs 2 VEGFR-TKI).
Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression, documentée selon les critères RECIST («Response Evaluation Criteria in Solid Tumours») et évaluée en aveugle par un expert centralisé indépendant. Les critères d'évaluation secondaires étaient la sécurité, le taux de réponse tumorale objective, la survie globale, les symptômes liés à la maladie et la qualité de vie. Après documentation d'une progression radiologique, l'aveugle pouvait être levé par l'investigateur: les patients randomisés dans le groupe placebo ont pu alors recevoir 10 mg/jour d'évérolimus en ouvert. Après la deuxième analyse intermédiaire, le comité indépendant de surveillance des données a recommandé d'arrêter prématurément cette étude, car le critère principal d'évaluation avait été atteint.
Au total, 416 patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 dans le bras Évérolimus (n = 277) ou le bras placebo (n = 139). Les données démographiques étaient équilibrées (âge médian [61 ans; intervalle 27-85], 77% d'hommes, 88% de Caucasiens, nombre de traitements VEGFR-TKI préalables [1 traitement: 74%, 2 traitements: 26%]).
Évérolimus a été supérieur au placebo quant au critère principal d'évaluation, la survie sans progression: la réduction de 67% du risque de progression ou de décès a été statistiquement significative (voir tableau 4).
Tableau 4: Résultats de la survie sans progression

a test du logrank stratifié
Les taux de survie sans progression à 6 mois étaient de 36% pour évérolimus , contre 9% pour le placebo.
Une réponse tumorale objective confirmée a été observée chez 5 patients (2%) traités par évérolimus et chez aucun patient sous placebo. Le bénéfice en termes de survie sans progression reflète ainsi en premier lieu la population présentant une stabilisation de la maladie (correspond à 67% du groupe traité par évérolimus).
Les résultats finaux concernant la survie globale ont mis en évidence une tendance en faveur d'Everolimus; la différence entre les deux groupes de traitement n'était pas statistiquement significative (rapport de risque 0.90; IC: 0.71–1.14; p=0.183). Un passage du bras placebo au traitement ouvert par Everolimus chez les patients ayant connu une progression de la maladie a été réalisé chez 111 patients sur 139 (79.9%). Ce passage pourrait avoir empêché la mise en évidence d'une différence quant à la survie globale liée aux traitements.
Autres études
Les stomatites sont l'effet indésirable le plus fréquemment signalé chez les patients traités par Everolimus (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Dans le cadre d'une étude post-commercialisation à un bras menée sur des femmes ménopausées porteuses d'un cancer du sein avancé (n = 92), les patientes ont reçu, dès le début du traitement par évérolimus (10 mg/jour) et exémestane (25 mg/jour), un traitement topique avec des bains de bouche de dexaméthasone (0.5 mg/5 ml) en solution orale sans alcool, dans le but de réduire l'incidence et la sévérité des stomatites (quatre fois par jour pendant les 8 premières semaines de traitement). L'incidence des stomatites de grade ≥2 à 8 semaines était de 2.4% (n = 2/85 patientes analysables), ce qui est inférieur aux valeurs historiquement rapportées. L'incidence des stomatites de grade 1 était de 18.8% (n = 16/85) et aucun cas de grade 3 ou 4 n'a été rapporté. Le profil de sécurité dans cette étude concordait avec le domaine d'utilisation connu pour l'évérolimus en oncologie, à l'exception d'une fréquence légèrement augmentée des candidoses orales, rapportées chez 2.2% (n = 2/92) des patientes.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration de comprimés d'évérolimus à des patients atteints de tumeurs solides avancées, les concentrations maximales (Cmax) d'évérolimus sont atteintes en 1 à 2 heures après l'administration quotidienne d'une dose orale de 5 à 70 mg d'évérolimus, à jeun ou avec un repas léger sans matières grasses. La Cmax est proportionnelle à la dose pour des posologies journalières comprises entre 5 et 10 mg. À des doses uniques supérieures ou égales à 20 mg, la Cmax est proportionnellement inférieure à la dose. L'ASC est cependant proportionnelle à la dose sur l'ensemble de la fourchette posologique de 5 à 70 mg.
Influence de l'alimentation: chez les volontaires sains, des repas riches en graisses ont diminué l'exposition systémique (ASC) de comprimés à 10 mg d'évérolimus de 22% et la concentration sanguine maximale (Cmax) de 54%. Les repas pauvres en graisses ont réduit l'ASC de 32% et la Cmax de 42%. L'alimentation n'a cependant eu aucune action manifeste sur la courbe concentration-temps dans la phase post-absorption.
Distribution
Le rapport sang-plasma de l'évérolimus est dépendant de la concentration dans l'intervalle allant de 5 à 5000 ng/ml et est de 17% à 73%. La quantité d'évérolimus présente dans le plasma correspond à environ 20% des concentrations sanguines observées chez les patients cancéreux traités par 10 mg/jour d'évérolimus. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 74% chez les sujets sains et chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère.
Métabolisme
L'évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la PgP. Après administration orale, l'évérolimus est le composé principal circulant dans le sang chez l'homme. Six métabolites principaux de l'évérolimus ont été identifiés dans le sang, trois métabolites monohydroxylés, deux produits à cycle ouvert formés par hydrolyse et un conjugué phosphatidylcholine de l'évérolimus. Ces métabolites ont également été identifiés chez les espèces animales utilisées dans les études de toxicité et ils ont présenté une activité environ 100 fois plus faible que celle de l'évérolimus lui-même. Par conséquent, on admet que c'est surtout la substance mère qui est responsable de l'activité pharmacologique globale de l'évérolimus.
Élimination
Aucune étude d'élimination spécifique n'a été réalisée chez des patients cancéreux, mais des données sont disponibles chez les patients transplantés. Après administration d'une dose unique d'évérolimus radiomarqué en association avec la ciclosporine, 80% de la radioactivité ont été retrouvés dans les fèces et 5% ont été excrétés dans les urines. La substance mère n'a été détectée ni dans les urines ni dans les fèces.
Linéarité/non-linéarité
Après administration de comprimés d'évérolimus à des patients atteints de tumeurs solides avancées, l'ASC0τ à l'état d'équilibre a été proportionnelle à la dose dans l'intervalle de 5 à 10 mg lors d'une administration quotidienne. L'état d'équilibre a été atteint en deux semaines. La Cmax est proportionnelle à la dose entre 5 et 10 mg/jour. Le tmax est atteint 1–2 heures après l'administration. À l'état d'équilibre lors d'une administration quotidienne, il y a eu une corrélation significative entre l'ASC0–τ et la concentration résiduelle avant l'administration. La demi-vie d'élimination moyenne de l'évérolimus est d'environ 30 heures.
Troubles de la fonction hépatique
La sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique d'évérolimus ont été évaluées dans deux études comportant l'administration d'une dose unique de comprimés d'évérolimus par voie orale chez des patients présentant une insuffisance hépatique en comparaison à des patients présentant une fonction hépatique normale. Dans une étude, l'ASC moyenne de l'évérolimus chez 8 patients avec insuffisance hépatique modérée (classe B selon Child-Pugh) était deux fois plus élevée que celle trouvée chez 8 patients avec fonction hépatique normale.
Dans une seconde étude sur 34 patients avec des degrés variables de troubles de la fonction hépatique, une augmentation de l'exposition (c.-à-d. de l'ASC(0-inf)) de 1.6 fois, 3.3 fois et 3.6 fois a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique respectivement légère (classe A selon Child-Pugh), modérée (classe B selon Child-Pugh) ou sévère (classe C selon Child-Pugh) en comparaison avec des patients présentant une fonction hépatique normale. Les simulations de la pharmacocinétique de doses multiples viennent à l'appui des recommandations posologiques pour les patients présentant une insuffisance hépatique déterminée selon leur statut selon Child-Pugh. Une adaptation de la posologie est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sur la base de la méta-analyse des données de ces deux études (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Troubles de la fonction rénale
Dans une analyse de pharmacocinétique de population chez 170 patients atteints d'un cancer avancé, la clairance de la créatinine (25-178 ml/min) n'a exercé aucun effet significatif sur la clairance orale (Cl/F) de l'évérolimus. La pharmacocinétique de l'évérolimus n'a pas été influencée par une atteinte rénale après la transplantation (clairance de la créatinine comprise entre 11 et 107 ml/min).
Patients âgés
Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients cancéreux, l'âge (27 à 85 ans) n'a eu aucun effet significatif sur la clairance orale de l'évérolimus (Cl/F: intervalle 4.5–54.7 litres/heure).
Enfants et adolescents
L'utilisation de l'évérolimus n'a aucune indication chez les patients pédiatriques cancéreux (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Groupes ethniques
La clairance orale (Cl/F) est similaire chez les patients cancéreux japonais et caucasiens ayant une fonction hépatique comparable.
Selon une analyse de pharmacocinétique de population, la clairance orale (Cl/F) est en moyenne 20% plus élevée chez les patients transplantés de race noire.
Relation entre exposition et réponse
Il y a eu une interaction modérée entre la diminution de la phosphorylation de 4E-BP1 (P4E-BP1) dans le tissu tumoral et la Cmin moyenne de l'évérolimus à l'état d'équilibre dans le sang après une administration quotidienne de 5 mg ou de 10 mg d'évérolimus. D'autres données suggèrent que l'inhibition de la phosphorylation de la S6 kinase est très sensible à l'inhibition de mTOR par l'évérolimus. L'inhibition de la phosphorylation d'eIF-4 G a été complète après une dose quotidienne de 10 mg pour toutes les valeurs de la Cmin.

Données précliniques

Le profil de sécurité préclinique de l'évérolimus a été évalué chez la souris, le rat, le cochon nain, le singe et le lapin. Les principaux organes cibles ont été les systèmes de reproduction mâle et femelle (dégénérescence des tubes séminifères, diminution du nombre de spermatozoïdes dans les épididymes et atrophie utérine) chez plusieurs espèces; les poumons (augmentation du nombre de macrophages alvéolaires) chez le rat et la souris; et les yeux (opacités des fibres antérieures du cristallin) seulement chez le rat. Des modifications rénales mineures ont été retrouvées chez le rat (dépôts accrus de lipofuscine dans l'épithélium tubulaire, liés à l'âge, augmentation de l'hydronéphrose) et la souris (aggravation de lésions préexistantes). Aucun signe de néphrotoxicité n'a été observé chez le singe et le cochon nain.
L'évérolimus a semblé aggraver spontanément des pathologies préexistantes (myocardite chronique chez le rat, infections du plasma et du cœur par le virus Coxsackie chez le singe, infestation coccidienne du tractus gastro-intestinal chez le cochon nain, lésions cutanées chez la souris et le singe). Ces événements ont été généralement observés à des niveaux d'exposition systémique équivalents ou supérieurs aux niveaux d'exposition thérapeutique, à l'exception des événements constatés chez le rat, qui se sont produits à des niveaux inférieurs à l'exposition thérapeutique en raison d'une distribution tissulaire élevée.
Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
L'administration d'évérolimus chez la souris et le rat pendant des durées allant jusqu'à 2 ans n'a révélé aucun potentiel oncogène jusqu'aux doses les plus élevées, correspondant respectivement à 3.9 et 0.2 fois l'exposition clinique estimée.
Mutagénicité
Les études de génotoxicité n'ont pas révélé d'activité clastogène ou mutagène.
Toxicité sur la reproduction
Au cours d'une étude de fertilité chez le rat mâle, un effet sur la morphologie testiculaire a été constaté à des doses supérieures ou égales à 0.5 mg/kg. La motilité et le nombre de spermatozoïdes et le taux plasmatique de testostérone ont été diminués à la dose de 5 mg/kg correspondant aux niveaux d'exposition thérapeutique (52 ng h/ml, resp. 414 ng h/ml par rapport à une exposition chez l'homme de 560 ng h/ml à la dose de 10 mg/jour) et ont entraîné une diminution de la fertilité des mâles. Il y a eu des signes de réversibilité. Chez les rates, des doses orales d'évérolimus ≥0.1 mg/kg (correspondant à une exposition plasmatique de seulement 4% de l'ASC0-24h chez des patientes sous doses journalières de 10 mg) ont induit des pertes préimplantatoires accrues, ce qui laisse supposer l'existence d'une diminution de la fertilité féminine due au médicament.
L'évérolimus a traversé la barrière placentaire et s'est avéré toxique pour le fœtus. Chez le rat, l'évérolimus a provoqué une embryo/fœtotoxicité se manifestant par une mortalité et une réduction du poids fœtal à un niveau d'exposition systémique inférieur au niveau thérapeutique. L'incidence des modifications du squelette et des malformations (fente sternale par exemple) a été augmentée aux doses de 0.3 mg/kg et 0.9 mg/kg. Chez le lapin, l'embryotoxicité s'est manifestée par une plus grande fréquence des résorptions tardives.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C dans son carton pour protéger le récipient de la lumière et de l’humidité et tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

68000 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés à 2.5 mg: emballage à 30 comprimés. (A)
Comprimés à 5 mg: emballage à 30 comprimés. (A)
Comprimés à 10 mg: emballage à 30 comprimés. (A)

Titulaire de l’autorisation

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Mise à jour de l’information

Mars 2023