Composition

Principes actifs
Foscarnetumnatricumhexahydricum(corresp. à 5,52mgdesodiumpar1ml).
Excipients
Acidumhydrochloridum;Aquaadinjectabilia.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solutionpourperfusionpourapplicationintraveineuse,1mlcontient24mg(=80µmol/ml)Foscarnetumnatricumhexahydricumrespectivement6000mg/250ml(volumetotalparrécipient)

Indications/Possibilités d’emploi

Traitementd'attaqueetd'entretiendesatteintesàcytomégalovirus(CMV)pouvantentraînerunecécitéchezlespatientssouffrantduSIDA.
Traitementd'attaque(3×40mg/kg/jour)desinfectionsmucocutanéesàherpèssimplexvirusdontlarésistanceàl'aciclovirestdocumentéecliniquementouenlaboratoirechezlespatientsimmunodéprimés.

Posologie/Mode d’emploi

Lesrecommandationssuivantessontvalablespourlesadultes:
Traitementd'attaqued'unerétiniteàCMV
FoscarnetIdeogenseraadministréenperfusionintermittentependant2à3semainesenfonctiondelaréponseclinique.
Pourunpatientayantunefonctionrénalenormale,FoscarnetIdeogenseraadministréàladosejournalièrede3×60mg/kgdepoidscorporelen3perfusionsd'uneheureminimumchacuneetespacéesde8heures(3×2,5mlFoscarnetIdeogen/kgdepoidscorporel),ouàladosejournalièrede2×90mg/kgdepoidscorporelen2perfusionsde2heuresminimumchacuneetespacéesde12heures(2×3,75mlFoscarnetIdeogen/kgdepoidscorporel).
Traitementd'entretiend'unerétiniteàCMV
Letraitementd'entretiend'unerétiniteàCMVseferaaprèsuntraitementd'attaquefructueux.Ilconsisteraenuneperfusionjournalière,aussilongtempsqu'untraitementseraindiqué.Pourunpatientayantunefonctionrénalenormale,ladosesesitueentre90et120mg/kgdepoidscorporeladministréeenuneperfusionde2heures(3,75–5mldeFoscarnetIdeogen/kgdepoidscorporel).Unedoseinitialede90mg/kgdepoidscorporelestrecommandée.Ellepourraêtreportéejusqu'à120mg/kgdepoidscorporelsilepatientsupportebienladosede90mg/kg.Silarétiniteprogresseaucoursdutraitementd'entretien,lepatientpourraêtresoumisànouveauautraitementd'attaque.Unefoisquelaprogressiondelamaladieeststoppée,untraitementd'entretienparFoscarnetIdeogendevraitêtreinstauré.
Traitementd'uneinfectiondesmuqueusesàHSVrésistantàaciclovir
FoscarnetIdeogenseraadministréenperfusionintermittentejusqu'àrégénérationtotaledel'épithélium,cequinécessitegénéralement2à3semainesenfonctiondel'ampleurdeslésionsinitiales.Toutefois,uneréponsecliniquedevraitdéjàapparaîtreaprèsunesemainedetraitementparFoscarnetIdeogen.Siteln'estpaslecas,l'administrationdevraêtrestoppée.
Pourunpatientayantunefonctionrénalenormale,FoscarnetIdeogenseraadministréàladosejournalièrede3×40mg/kgdepoidscorporelen3perfusionsd'uneheureminimumchacuneetespacéesde8heures(3×1,7mlFoscarnetIdeogenparkgdepoidscorporel).
Laduréedutraitementdanslesétudescliniquesétaitlimitéeà6semainesmaximum.Aprèslafindutraitement,presquetouslespatientsontrécidivéaprèsdeslapsdetempsplusoumoinslongs(entre1semaineet3mois).
Lesrecommandationsposologiquessontdonnéespourunpatientayantunefonctionrénalenormale.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Il est impératif d’adapter les posologies à la fonction rénale en cas d’insuffisance rénale (voir tableaux 1–3).La dose doit être réduite chez les patientsatteints d’insuffisance rénale, en fonction du niveau de clairance de la créatinine comme décrit dans lestableauxci-dessous. Veuillez-vous reporter à larubrique "Mises en garde et précautions" .
Laclearancedelacréatinine(ml/min/kg)selaissecalculeràpartirdelacréatininémie(µmol/l)aumoyendelaformuledeCockcroft-Gaultsuivante(CockcroftDW,GaultMH:Nephron16:31,1976):

CrCl (ml/min/kg) =  (140 – âge en années) : Créatininémie (µmol/l) × 0,01131 × 72.

Unecorrectionparlefacteur0,85seraappliquéepourlesfemmes.
Tableau1Traitementd'attaqued'unerétiniteàCMV:
Schémaposologiquelorsd'atteinterénale

Clearance de la           Foscarnet Ideogen en mg/kg de        Foscarnet Ideogen en mg/kg de
créatinine (ml/min/kg)    poids corporelsur min. 2 h           poids corporelsur min. 1 h
>1,4                      90     2x /jour                      60     3x /jour
1,4 - >1,0                70     2x /jour                      45     3x /jour
1,0 - >0,8                50     2x /jour                      35     3x /jour
0,8 - >0,6                80     1x /jour                      40     2x /jour
0,6 - >0,5                60     1x /jour                      30     2x /jour
0,5 - ≥0,4                50     1x /jour                      25     2x /jour
<0,4                      pas de recommandation posologique    pas de recommandation posologique

 
Tableau2Traitementd'entretiend'unerétiniteàCMV:
Schémaposologiquelorsd'atteinterénale

Clearance de la créatinine (ml/min/kg)  Foscarnet Ideogen en mg/kg de poids corporel sur min. 2 h
>1,4                                    90 - 120    1x /jour
1,4 - >1,0                              70 -  90    1x /jour
1,0 - >0,8                              50 -  65    1x /jour
0,8 - >0,6                              80 - 105    tous les 2 jours
0,6 - >0,5                              60 -   80    tous les 2 jours
0,5 - ≥0,4                              50 -   65    tous les 2 jours
<0,4                                    pas de recommandation posologique

 
Tableau3Traitementd'attaqued'uneinfectionmucocutanéeàherpèssimplexvirusrésistantàaciclovirchezlespatientsimmunodéprimés:
Schémaposologiquelorsd'atteinterénale

Clearance de la créatinine(ml/min/kg)  Foscarnet Ideogen en mg/kg de poids corporel sur 1 h
>1,4                                   40     3x /jour
1,4 - >1,0                             30     3x /jour
1,0 - >0,8                             20     3x /jour
0,8 - >0,6                             25     2x /jour
0,6 - >0,5                             20     2x /jour
0,5 - ≥0,4                             15     2x /jour
<0,4                                   pas de recommandation posologique

 
Enfantsetadolescents
Lasécuritéetl'efficacitédeFoscarnetchezlesenfantsetlesadolescentsn'ontpasététestées.Veuillez-vousreporterauxrubriques "Misesengardeetprécautions" et "Donnéesprécliniques" .
 
Moded’administration
ATTENTION:NepasadministrerFoscarnetIdeogeneninjectionintraveineuserapide.
FoscarnetIdeogendoitêtreadministréenperfusionintraveineusedansuneveinecentrale(cathéter)oudansuneveinepériphérique.Unedilutiondelasolutionestsuperfluelorsd'uneperfusiondansuneveinecentrale.Afindediminuerlerisqued'unephlébitelorsd'uneperfusiondansuneveinepériphérique,ilestrecommandédediluerlasolutionde24mg/mlà12mg/mloumoinsaumoyend'unesolutiondeglucoseà5%oudechloruredesodiumà0,9%justeavantl'application de FoscarnetIdeogen.

Contre-indications

NepasadministrerFoscarnetIdeogenauxpatientsmontrantunehypersensibilitéaufoscarnet.

Mises en garde et précautions

L'utilisationduFoscarnetIdeogenn'estpasrecommandéepourletraitementdesenfantsetdesadolescents,caraucuneexpériencecliniquen'estdisponiblepourlespatientsdecettetranched'âge.
Lessolutionsdeglucoseà30%ouplus,d'amphotéricineB,d'aciclovirsodique,deganciclovir,d'iséthionatedepentamidine,deco-trimoxazole,dechlorhydratedevancomycine,demêmequelessolutionsd'électrolytescontenantdesionsbivalentscommeentreautresCa2+,Mg2+,Zn2+nedoiventpasserviràdiluerFoscarnetIdeogenniêtreperfuséessimultanément.
Aussilongtempsqu'aucuneexpériencesurlesujetn'estàdisposition,FoscarnetIdeogennedoitpasêtreadministréenmêmetempsqued'autresmédicamentsparlamêmeaiguilled'injection.
Latoxicitérénalepeutêtrelargementdiminuéeparunehydratationsuffisantedupatient.C'estpourquoiilestrecommandédeperfuserentre½et1litredeNaClà0,9%enmêmetempsquechaqueperfusiondeFoscarnetIdeogenainsiqu'uneheureavant.
Lespatientsayantunebonneobservanceautraitementpeuventbénéficierd'unapportdeliquideappropriéaussiparvoieorale.Cependant,danscecas,lafonctionrénaledoitêtreétroitementsurveillée(pendantletraitementd'inductionetletraitementdemaintien)etladosedeFoscarnetIdeogendoitêtreajustéeauniveaudeclairancedelacréatinine(voirtableaux1-3).UneinsuffisancedeliquidecliniquementsignificativedoitêtrecompenséeavantledébutdutraitementparFoscarnetIdeogen.
Durantletraitement,veilleràmaintenirunapportliquidiensuffisantcheztouslespatients.
L'utilisationdeFoscarnetIdeogenchezl'hémodialysén'estpasrecommandéecaraucunedirectiveposologiquen'existeactuellementpourcegroupedepatient.
Laprudences'imposelorsqueFoscarnetIdeogenestadministréàdespatientsmontrantuneatteintedelafonctionrénale.CommeunediminutiondelafonctionrénaleestàprendreencomptesoustraitementparFoscarnetIdeogenilestimpératifdecontrôlersouventlafonctionrénaledetouslespatientstraitésenmesurantlacréatininesériquetousles2joursentraitementd'attaqueetunefoisparsemaineentraitementd'entretien.Unajustementposologiqueestàprévoirsilafonctionrénaleestmodifiée(voirtableaux1–3).Ilestrecommandédemaintenirunehydratationadéquatecheztouslespatients.
Lafonctionrénaledespatientsatteintsd'unemaladerénaleousuivantuntraitementconcomitantpard'autresproduitsnéphrotoxiquesdoitêtresurveilléedeprès(voir "Interactions" ).
Laplusgrandeprudenceestrecommandéelorsdel'administrationconjointedesubstancespotentiellementnéphrotoxiques(voir "Interactions" ).
 
Enraisondelafacultédufoscarnetàchélaterlesionsbivalentscommelecalcium,l'administrationdeFoscarnetIdeogenpeutêtreassociéeàunediminutionaiguëdelaconcentrationsériquedecalciumionisé,alorsqueletauxdecalciumsériquetotalestnormal.Cettebaisseestdirectementproportionnelleàlavitessedeperfusion.C'estpourquoiuncontrôledesélectrolytessanguinsavantetdurantletraitementparFoscarnetIdeogens'impose,principalementducalciumetdumagnésiumafindepouvoircorrigerunedéplétionélectrolytique.
 
FoscarnetIdeogenestmisenrelationavecl'allongementdel'intervalleQTàl'électrocardiogramme.
Durantlasurveillancepost-commercialisation,unallongementduQTetdestorsadesdepointesontétérapportésdansdetrèsrarescaschezdespatientsrecevantuntraitementdeFoscarnetIdeogen.Cesrapportsontinclusdespatientschezlesquelscertainsfacteursderisque,desanomaliesdesélectrolytesetunemédicationassociéeontpuexercerunecontribution.
Lespatientsconnuspourprésenterunallongementexistantd'intervallesdelaconductioncardiaque(enparticulierleQTc),destroublessignificatifsdumétabolismeélectrolytique(hypokaliémie,hyperkaliémie,hypomagnesiémie)ouunebradycardieainsiquedesmaladiescardiaquestellesqu'uneinsuffisancecardiaquecongestivedoiventfairel'objetd'unesurveillanceétroiteenraisondel'augmentationdurisqued'arythmieventriculaire.Lestroublesdesélectrolytes(hypokaliémie,hyperkaliémie,hypomagnesiémie)oulabradycardiesontconnuspouraugmenterlerisquepro-arythmique.
Lespatientsdoiventêtreinformésdesignalersansattendred'éventuelssymptômescardiaques.
FoscarnetIdeogensedéposedanslesdents,lesosetlescartilages.Lesdonnéesanimalesindiquentquecedépôtestplusimportantchezlesjeunesanimaux.LasécuritédeFoscarnetIdeogenetseseffetssurledéveloppementdusqueletten'ontpaspuêtreétudiéschezlesenfants.Veuillezvousreporteraux "Donnéesprécliniques" .
Suiteàdesbaissesdutauxsériquedecalciumionisé,destétanies,descrisesconvulsivesoudestroublescardiaquespeuventapparaître.
 
FoscarnetIdeogenestexcrétéenfortesconcentrationsdansl'urineetpeutêtreassociéàuneirritationet/ouuneulcérationgénitaleimportante(ycomprisuneulcérationdupénis).Pourprévenirl'irritationetl'ulcération,ilconvientd'apporteruneattentionparticulièreàl'hygièneintimeetaunettoyagedelarégiongénitaleaprèschaquemiction.
Encasdeparesthésiedesextrémitésoudenausées,ilestrecommandéderéduirelerythmedelaperfusion.
 
Lecontactdirectdufoscarnetsurlapeauoudanslesyeuxpeutentraînerdesirritationslocalesetdessensationsdebrûlures.Ilestrecommandéderinceràl'eaulapartieducorpsconcernée.Siuntraitementd'appointpardiurétiquess'avèrenécessaire,lesthiazidessontrecommandés.Enraisondeleurmécanismed'action,lesdiurétiquesdel'ansenesontpasrecommandésdurantuntraitementauFoscarnetIdeogen,carlatoxicitépourraitêtreaccentuée.
Lasécuritéetl'efficacitédeFoscarnetIdeogendansletraitementd'autresinfectionsàHSV(commerétinite,encéphalite),demaladiescongénitalesounéonatales,ouchezlespatientsdontlesystèmeimmunitaireestintactn'ontpasétéexaminées.
Unehémorragiegastro-intestinalesurvenantfréquemmentlorsd'untraitementparFoscarnetIdeogen,laprudenceestderigueurchezlespatientsprédisposés(voir "Effetsindésirables" ).
Crisesconvulsives
Desconvulsionscérébrales,liéesauxaltérationsdestauxdeminérauxetd'électrolytesdansleplasma,ontétéassociéesautraitementparFoscarnetIdeogen.Diverscasdecrisesconvulsivescérébralesonteuuneissuelétale.Descasd'étatépileptiqueontéténotifiés.Lesfacteursderisquedescrisesconvulsivescérébralesétaientl'insuffisancerénale,unfaibletauxdecalciumtotaletdesaffectionspré-existantesduSNC.
Parconséquent,lespatientsdoiventfairel'objetd'uneétroitesurveillanceconcernantlesévolutionsdecetypeetleursséquellespotentielles.Laprisedesupplémentsdeminérauxetd'électrolytespeuts'avérernécessaire.
InfectionmucocutanéeàHSVnerépondantpasautraitementparaciclovir
Lebénéficed'untraitementd'entretiencontrelarécurrenced'uneinfectionàHSVnerépondantpasautraitementparaciclovirn'apasencoreétéétabli.Deplus,l'utilisationrépétéedeFoscarnetIdeogenpeutconduireàl'apparitiond'unerésistance,coupléed'uneefficacitéréduite.C'estpourquoiilestrecommandé,lorsdel'apparitiond'unerécidive,deconfirmerànouveaulasensibilitédesisolatsvirauxaufoscarnetetàl'aciclovir.
Sil'administrationdeFoscarnetIdeogenneproduitpasuneréactionthérapeutiqueouaboutitàuneaggravationdel'étatdupatientaprèsuneréactioninitiale,celapeutrésulterd'unesensibilitéréduitedesvirusaufoscarnet.Lasensibilitédesisolatsvirauxaufoscarnetdoitêtretestéeetlorsquecelas'avèrenécessaire,letraitementparFoscarnetIdeogendoitêtreinterrompuetunetransitionversunautremédicamentappropriédoitêtreeffectuée.
Sodium
Ce médicament contient 5,52 mg de sodium par ml, ce qui équivaut à 0,28% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de sodium par adulte.
La dose quotidienne maximale du médicament correspond à 2,07% de l’apport quotidien maximal recommandé par l’OMS.
FoscarnetIdeogen est considéré comme riche en sodium. Il convient d’en tenir compte, notamment chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.
ComptetenudelateneurensodiumduFoscarnetIdeogen(240micromoles(5,52 mg)desodiumparml),sonutilisationestàéviterchezlespatientsquinepeuventtolérerunechargesaline(p.ex.encasdecardiomyopathie).Cetaspectdoitégalementêtreprisenconsidérationdanslecasdespatientssuivantunrégimeàfaibleteneurensodium.
 

Interactions

LafonctionrénalepouvantsedétériorersoustraitementparFoscarnetIdeogen,l'associationd'autressubstancesnéphrotoxiques(p.ex.amphotéricineB,aminosides,pentamidine,ciclosporineA,aciclovir,méthotrexateettacrolimus)peutaccroîtrelatoxicitérénale.
Descasdedéfaillancerénaleaiguëontétéobservéslorsd'associationmédicamenteuseaveclacyclosporineA.
Enraisondelafacultédufoscarnetàabaisserlecalciumionisésanguin,desprécautionsparticulièresdevrontêtrepriseslorsdel'administrationconcomitantedesubstancesagissantsurlacalcémie(p.ex.pentamidineiv).Unedégradationdelafonctionrénaleainsiqu'unehypocalcémiesymptomatique(signesdeTrousseauetdeChvostek)ontétéobservéeslorsdel'administrationconcomitantedeFoscarnetIdeogenetdepentamidine(iv).
Uneanomaliedelafonctionrénaleaétéobservéelorsdel'utilisationdefoscarnetenassociationauritonaviret/ouausaquinavirouàl'indinavir.
Lesinteractionspharmaceutiques(incompatibilitéspourlaperfusion)sontdécritesdans "Misesengardeetprécautions" .
Interactions pharmacocinétiques
Iln'existeaucuneinteractiond'originepharmacocinétiqueniaucunindicedémontrantunemyélotoxicitéaccruelorsd'uneassociationàlazidovudine(AZT).
Aucuneinteractionpharmacocinétiquesignificativen'existeavecladidanosine(ddI)niaveclazalcitabine(ddC).LeGancicloviretleprobenecidn'ontaucuneinfluencesurlapharmacocinétiquedufoscarnet.

Grossesse, Allaitement

Grossesse
Iln'existeaucuneétudecontrôléechezlafemmeenceinte.Danscesconditions,lemédicamentnedevrapasêtreadministré.
Lesfemmesenâgedeprocréerdevrontutiliserunecontraceptionefficaceduranttouteladuréedutraitement.LeshommessuivantuntraitementparFoscarnetIdeogennedevraientpasengendrerunenfantjusqu'à6moisaprèslafindutraitement.
Allaitement
Etantdonnéqu'aucuneétudecliniqueconcernantl'utilisationdeFoscarnetIdeogenchezlesfemmesquiallaitentn'estàdisposition,cesdernièresneserontpastraitéesaufoscarnet.
Fertilité
Iln'existeactuellementpasdedonnéesconcernantl'influencedeFoscarnetIdeogensurlafécondité.Aucuneffetsurlaféconditén'aétéobservédanslesétudesanimales(voir "Donnéesprécliniques" ).
 

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Vertigesetconvulsionssontdeuxeffetsindésirablespouvantapparaîtrelorsd'untraitementaufoscarnetetpeuventêtregênantslorsdelaparticipationautraficroutieroudel'utilisationdemachines.IlestrecommandéaumédecintraitantdeconseillersonpatientindividuellementenfonctiondustadedelamaladiedecedernieretdesatoléranceauFoscarnetIdeogen.

Effets indésirables

LamajoritédespatientstraitésauFoscarnetIdeogensontgravementimmunodéprimésetsouffraientdegravesinfectionsvirales.
L'étatphysique,lagravitédelamaladie,d'autresinfectionsetunemédicationconcomitantemodulentleprofildeseffetsindésirablesdufoscarnet.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante :
"Trèsfréquents" (≥1/10), "fréquents" (≥1/100, <1/10), "occasionnels" (≥1/1'000, <1/100), "rares" (≥1/10'000, <1/1’000), "trèsrares" (<1/10’000).
Expériencesissuesdesétudescliniques
Leseffetsindésirablesmentionnésci-aprèsainsiqueleurfréquenceproviennentdelabasededonnéesinitialedesétudescliniquesmenéesavecfoscarnet.Yinclussonttousleseffetsindésirablesenregistréspendantletraitementd'attaque,letraitementd'entretienouletraitementdesuiviaucoursde5étudescliniquesauxquellesontparticipé188patientsentotalatteintsderétiniteàCMV.Aucoursdecesétudescliniques,onn'apastoujoursveilléàunehydratationadéquateouàl'équilibreélectrolytique.Enrespectantlesrecommandationsactuelles(voir "Posologie/Moded'emploi" et "Misesengardeetprécautions" ),lafréquencedecertainseffetsindésirablesdevraitbaisser.
Affectionshématologiquesetdusystèmelymphatique
Trèsfréquents:granulocytopénie(1–17%),anémie(33%).
Fréquents:leucopénie,thrombocytopénie.
Uneleucopénieétaitdéjàprésenteaudébutdutraitementpour90%despatientsetdans8%descas,elleétaitdenaturesérieuseàdangereusepourlepronosticvital.SousFoscarnet,aussibienl'augmentationqueladiminutiondutauxdeleucocytesontétéobservées.Lesétudescliniquesontrévélé10%dedépressionmédullaire,indépendammentdeleurcausalité.
Occasionnels:anomaliesdesplaquettesetdesglobulesblancs,lymphadénopathiesettroublessemblablesaulymphome.
Descasisolésdepancytopénieontétéobservés.
Affectionsdusystèmeimmunitaire
Fréquent:septicémie.
Troublesdumétabolismeetdelanutrition
Trèsfréquents:anorexie(15%),hypokaliémie(16–40%),hypomagnesiémie(15–22%),hypocalcémie(14–24%).
Fréquents:hypophosphatémie,hyperphosphatémie,hyponatrémie,élévationdelaphosphatasealcalineetélévationdelaLDH.
Occasionnels:pertedepoids,élévationduBUN(bloodureanitrogen),acidose,cachexie,soifethypercalcémie(voir "Misesengardeetprécautions" ).
Desrarescasd'élévationdel'amylaseetdelacréatine-phosphokinaseontétéobservésdansl'utilisationclinique.
Affectionspsychiatriques
Fréquents:dépression,anxiété,nervosité,confusion,agressivité,agitation.
Occasionnels:troublesdusommeil,amnésie,hallucinations.
Affectionsdusystèmenerveux
Trèsfréquents:paresthésies(3–10%),céphalées(17–25%),vertiges(1–12%).
Fréquents:contractionsmusculairesinvolontaires,tremblements,hypoesthésie,neuropathie,troublesdelacoordination,crisesépileptiquesycomprisgrandmalettroublesdelavue.
Occasionnels:ataxie,démence,stupeur,spasmesgénéralisés,perturbationssensorielles,méningite,aphasie,crampesdesjambesainsiquedeschangementsdansl'EEG.
Rares:Étatépileptique
Unefréquenceplusélevéedecrisesépileptiquesaétéobservéelorsde5étudesmenéesauprèsdepatientsatteintsduSIDAettraitésparfoscarnet(18/189patients=10%).Lesfacteursderisqued'unecriseépileptiqueregroupentunediminutiondelafonctionrénale,unediminutiondutauxsériquedecalciumetdesfacteursduSNCprédisposantaudéveloppementdecrisesépileptiques.
Aucuneaugmentationdesconvulsionsn'estapparuelorsd'untraitementprolongéparfoscarnet.Troiscasontétémissurlecompted'unsurdosage(voir "Surdosage" ).
Affectionsoculaires
Occasionnels:anomaliesdesexamensoculaires,douleursoculairesetconjonctivite.
Affectionscardiaques
Fréquents:palpitations.
Occasionnels:anomaliesdel'ECGcomprenanttachycardiesinusale,blocAVdu1erdegré,altérationsnonspécifiquesdusegmentST-T.
Dansdescasisolés,unarrêtducoeurs'estproduit.
Affectionsvasculaires
Fréquents:thrombophlébite,hypertension,hypotension.
Occasionnels:thromboses,flushettroublescérébrovasculaires.
Affectionsrespiratoires,thoraciquesetmédiastinales
Fréquents:touxetdyspnée.
Occasionnels:pneumonie,sinusite,pharyngite,rhinite,troubledelarespiration,détresserespiratoire,infiltrationpulmonaire,bruitrespiratoire,pneumothorax,hémoptysie,bronchospasmeetformationd'unsarcome.
Affectionsgastro-intestinales
Trèsfréquents:nausées(24–45%),vomissements(14–25%),diarrhée(5–32%).
Fréquents:douleursabdominales,constipation,dyspepsie,hémorragiegastro-intestinale.
Occasionnels:dysphagie,hémorragiesrectales,sécheressedelamuqueusebuccale,méléna,météorismeetstomatiteulcérative.
Affectionshépatobiliaires
Fréquents:élévationdestauxsériquesdestransaminasesALATetASAT,troublesanormalesdelafonctionhépatiqueetélévationdelagammaGT.
Affectionsdelapeauetdutissusous-cutané
Trèsfréquents:rash(8–16%).
Occasionnels:prurit,ulcérationdelapeau,séborrhée,rashérythémateux,rashmaculo-papuleux,altérationdelacolorationdelapeau,oedèmefacial,urticaireetangio-œdèmes.
Aprèsl'introductiondefoscarnetsurlemarché,derarescasd'éruptionsvésiculobulleuses,comprenantdesérythèmesmultiformes,ainsiqu'unenécrolyseépidermiquetoxiqueetunsyndromedeStevens-Johnsonontétérapportés.Laplupartdespatientsprenaientd'autresmédicamentssimultanémentdontlaliaisonavecunenécrolyseépidermiqueouunsyndromedeStevens-Johnsonaétéétablie.
Affectionsmusculo-squelettiquesetdutissuconjonctif
Occasionnels:douleursarticulaires.
Affectionsdureinetdesvoisurinaires
Trèsfréquents:élévationdelacréatininesérique(6–19%).
Fréquents:diminutiondelafonctionrénale,défaillancerénaleaiguë,dysurie,polyurie,protéinurie.
Occasionnels:albuminurie,affectionsdel'urètre,rétentiond'urine,infectionsdesvoiesurinaires,nycturie,glomérulonéphrite,syndromenéphrotique.
Affectionsdesorganesdereproductionetdusein
Fréquents:irritationsgénitalesetulcérations.
Troublesgénérauxetanomaliesausited'administration
Trèsfréquents:fièvre(10–60%),fatigue(20%),frisson(13%),asthénie(1–12%).
Fréquents:malaise,œdème.
Occasionnels:maldedos,douleursthoraciques,symptômesdetypegrippal,infectionsbactériennes,mycosesàCandida,mycosesetabcès,douleursetinflammationsausited'injection,modificationsdugoût.
Investigations
Fréquents:diminutiondelaclearancedelacréatinine,ECGanormal.
Autreseffetsindésirables
Durantlesétudes,d'autreseffetsindésirablesontétéobservésavecuneincidenceinférieureà1%.Ils'agissaitdetroublesdelasécrétiondel'hormoneantidiurétique,hématurie,déshydratation,hypoprotéinémie,comaetautrescomplicationscardio-vasculairesetneurologiques.
Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
Leseffetsindésirablessuivantsproviennentdesourcesdifférencesqueles5étudescliniquesmentionnéesci-dessusainsiquederapportspost-marketing:
Affectionshématologiquesetdusystèmelymphatique
Rares:neutropénie.
Affectionsdusystèmeimmunitaire
Rares:hypersensitivité(ycomprisréactionsanaphylactiques)
Trèsrares:réactionsanaphylactoïdes
Affectionsendocriniennes
Rares:diabèteinsipide.
Troublesdumétabolismeetdelanutrition
Rares:Hyponatrémie.
Affectionspsychiatriques
Rares:changementsdel'étatmental.
Affectionsdusystèmenerveux
Rares:encéphalopathie.
Affectionscardiaques
Trèsrares:allongementsdel'intervalleQTdel'ECGa,arythmiesventriculaires,Torsadedepointes.
Affectionsgastro-intestinales
Rares:pancréatite.
Trèsrares:ulcérationœsophagienne
Affectionsdelapeauetdutissusous-cutané
Occasionnels:urticaire,angio-œdèmes.
Rares:prurit.
Affectionsmusculo-squelettiquesetdutissuconjonctif
Rares:myalgie.
Trèsrares:faiblessemusculaire,myopathie,myosite,rhabdomyolyse.
Affectionsdureinetdesvoisurinaires
Fréquents:douleursrénaleb.
Rares:acidosetubulairerénale,nécrosetubulairerénale,troubletubulairerénal,nécrosetubulaireaiguë.
Trèsrares:néphropathiecristalline,syndromedeFanconiacquis.
Troublesgénérauxetanomaliesausited'administrationc
Occasionnels:œdèmeslocalisés.
Rares:extravasation.
Investigations
Fréquents:lipaseaugmentée.
Rares:élévationdel'amylasesanguine.
Trèsrares:élévationdelacréatininesérique.
 
aL'indicationdefréquencesebasesur3notificationsspontanéesd'allongementsdel'intervalleQT(totalde80'000patients).
bL'indicationdefréquencesebasesur7rapportsdedouleursrénalesissuesdedeuxétudescliniquesprospectivesmenéesavec107patients.Aucunrapportnefiguredanslabasededonnéesinitialedesétudescliniques;lafréquencedesrapportspost-marketingaétéqualifiéede "Trèsrare" .
cUnedouleurthoraciquepassagèreaétérapportéedanslecadrederéactionsàlaperfusion.
 
L’annonced’effetssecondairesprésumésaprèsl’autorisationestd’unegrandeimportance.Ellepermetunsuivicontinudurapportbénéfice-risquedumédicament.Lesprofessionnelsdesantésonttenusdedéclarertoutesuspiciond’effetsecondairenouveauougravevialeportaild’annonceenligneElViS(ElectronicVigilanceSystem).Voustrouverezdesinformationsàcesujetsurwww.swissmedic.ch.

Surdosage

Descasdesurdosageontétéobservéslorsdel'utilisationdefoscarnet,leplusimportantcorrespondantàunedoseenviron20foissupérieureàcellerecommandée.Pourcertainscas,ils'agissaitd'unsurdosagerelatifquifaisaitsuiteàl'omissiond'adapterimmédiatementlaposologieàlafonctionrénalediminuéedupatient.Dansdescas,lesurdosagen'apasprovoquédemaladiescliniquesconsécutives.
Signes et symptômes
Leseffetsindésirablessignalésassociésàunsurdosageparfoscarnetétaientsemblablesauprofild'effetssecondairesdumédicament.Aprèssurdosage,ledécèsdupatient,dansles3joursjusqu'à3moissuivantl'arrêtdutraitementousapoursuiteàuneposologiecorrecte,aétéobservédans8%desrapports.
Traitement
Unantidotespécifiquen'existepas.
L'hémodialyseaugmentel'éliminationdufoscarnetetpeutêtrebénéfiquedansquelquescas.

Propriétés/Effets

Code ATC
J05AD01
Mécanisme d’action
Foscarnetestunagentvirostatiquedontlespectred'actioninhibeinvitrotouslesvirushumainsdugroupeherpès,commep.ex.l'herpèssimplexvirustypes1(HSV-1)et2(HSV-2),l'herpèsvirushominis6(HHV-6),levirusvaricellezona(VZV),levirusEpstein-Barr(EBV),lecytomégalovirus(CMV)etcertainsrétrovirusycomprisVIH.Foscarnetinhibeégalementl'ADNpolyméraseduvirusdel'hépatiteB(HBV).FoscarnetpossèdeuneffetinhibiteurspécifiqueetdirectsurlesADNpolymérasesviralesetsurlestranscriptasesinversesàdesconcentrationsn'affectantpasl'ADNpolymérasecellulaire.
Lefoscarnetnenécessitepasd'activation(phosphorylation)parlathymidinekinaseoud'autreskinases.FoscarnetestainsiactifinvitrocontrelesvirusHSVmutantsdéficientsenthymidinekinase.LessouchesdeCMVrésistantesauganciclovirpeuventêtresensiblesaufoscarnet.Lesrésultatsd'étudessurlasensitivité,expriméeenconcentrationdefoscarnetnécessairepourinhiberinvitrolamultiplicationà50%(CI50),varientlargementselonlaméthodeutiliséeetletypedecellulesemployées.Letableau4donneunelistedevirussensiblesetlavaleurCI50correspondante.
Tableau4Foscarnet:Inhibitiondelamultiplicationdevirusenculturecellulaire

Virus                                                                        CI50 (µM)
CMVHSV-1, HSV- 2VZVEBVHHV-6CMV résistant à ganciclovirHSV résistant à        50-800*10-13048-90<500
aciclovirHSV-TK Minus mutantHSV-DNA Polymérase mutantHIV-1VIH-1 résistant    **49190 675-44311-3210
à zidovudine                                                                 -32

*CI50moyennes(113souchesdeCMV)=269µM.
**97%delasynthèsed'antigèneviralinhibéàuneconcentrationde500µM.
Laconcentrationinhibitricemoyenne50%defoscarnet(CI50)surCMVencultureestd'environ270µM/l,tandisqu'uneinhibition50%delacroissancenormaledescelluleshumainesestobservéeà1000µM/ldefoscarnet.
Siaucuneréponsecliniquen'estobservéeaprèsadministrationdefoscarnet,letraitementdevraêtrestoppé.Ilsepeuteneffetquedessouchesviralesmoinssensiblesaufoscarnetsoientprésentes.
Pharmacodynamique
Non applicable.Efficacité clinique
RétiniteauCMVchezlespatientsatteintsduSIDA
Danslecadred'uneétudecliniqueprospectiverandomiséeetcontrôléemenéechez24patientsatteintsduSIDAsouffrantderétiniteauCMV,ceux-ciontreçusoitlefoscarnet,soitaucuntraitement.Letraitementaufoscarnetconsistaitenunethérapied'inductionde3semainesavecfoscarnet60mg/kgdepoidscorporeltoutesles8heures,suivid'untraitementd'entretienà90mg/kgdepoidscorporel1×parjourjusqu'àlaprogressiondelarétinite.Les13patientstraitésaufoscarnetontprésentéunralentissementsignificatifdelaprogressiondelarétiniteauCMVparrapportauxpatientssanstraitement.Laduréemoyenneentreledébutdel'étudeetlaprogressiondelarétiniteétaitde93jours(21à<364)avectraitementetde22jours(7à42)sanstraitement.
InfectionsmucocutanéesauHSVrésistantesàl'aciclovir,chezdespatientsimmunodéprimés
Danslecadred'uneétudecliniquecontrôléechezdespatientsatteinsduSIDAavecuneinfectioncutanéo-muqueuseàHerpes-Simplexrésistanteàl'aciclovir,lespatientsontreçudemanièrerandomiséesoitlefoscarnet(40mg/kgdepoidscorporeltoutesles8heures,n=8),soitlavidarabine15mg/kgdepoidscorporelparjour(n=6).Onzepatientsontétéattribuésdemanièrenonrandomiséeautraitementàfoscarnet,vuqu'ilsnetoléraientpaslavidarabine.Leslésionschezles8patientsayantreçulefoscarnetaprèsrandomisationontdisparuaprès11à25jours.Chez7parmiles11patientsayantreçulefoscarnetdemanièrenonrandomisée,leslésionsontguérien10à30jours.Lavidarabineadûêtrearrêtéechez4patientsenraisond'uneintoléranceetchez2patientsenraisond'uneplusfaibleréponseautraitement.
Danslecadred'uneautreétudeincluant40patientsatteintsduSIDAet3patientsayantsubiunetransplantationdelamoelleosseuseavecuneinfectioncutanéo-muqueuseauHSVrésistanteàl'aciclovir,lespatientsontétérandomisésetontreçudufoscarnet40mg/kgdepoidscorporeldeuxoutroisfoisparjour.Chez15patients,leslésionsontdisparuen11à72jours,sansqu'unedifférenceentrelesgroupesdetraitementn'aitpuêtredémontrée.

Pharmacocinétique

Absorption
Sansobjet.
Distribution
Levolumededistributionmoyenàl'étatd'équilibrevarieentre0,4et0,6l/kg.
Desconcentrationsdel'ordrede10à70%delaconcentrationplasmatiqueontétéretrouvéesdansleliquidecéphalo-rachidienchezdespatientsinfectésparleVIH.
Ladistributiondefoscarnetdansleliquidecéphalo-rachidienestprobablementdueàunealtérationdelabarrièrehémato-encéphaliqueimputableàlamaladiesous-jacente.
Foscarnetestfixédansletissuosseux.
Lafixationauxprotéinesplasmatiquesest<20%.
Métabolisme
Lefoscarnetn'estpasmétabolisé.
Élimination
Lefoscarnetestéliminéauniveaurénal,principalementparfiltrationglomérulaire.Environ85%seretrouventsousformeinchangéedanslesurines.Laclearanceplasmatiqueaprèsapplicationintraveineuses'élèveà130–160ml/minenviron;laclearancerénaleestd'environ130ml/min.Lademi-viedefoscarnetsesitueentre2et4heureschezlespatientsayantunefonctionrénalenormale.
Lesparamètrespharmacocinétiquesdefoscarnetmontrentunecertainemargedevariationchezlespatientssidéens.
Tableau5Donnéespharmacocinétiquesindicativesdufoscarnetchezlespatientssidéens

Paramètre                     60 mg/kg de poids corporel3x       90 mg/kg de poids corporel2x
                              /jour*                             /jour*
Cmax au steady-state (µM)     589 ± 192 (24)                     623 ± 132 (19)
CØ1) au steady-state (µM)     114 ± 91 (24)                      63 ± 57 (17)
Volume de distribution        0,41 ± 0,13 (12)                   0,52 ± 0,20 (18)
(l/kg)                                                           
Demi-vie plasmatique (h)      4,0 ± 2,0 (24)                     3,3 ± 1,4 (18)
Clearance plasmatique (l/h)   6,2 ± 2,1 (24)                     7,1 ± 2,7 (18)
Clearance rénale (l/h)        5,6 ± 1,9 (5)                      6,4 ± 2,5 (13)
Rapport CSF2) / plasma        0,69 ± 0,19 (9)**                  0,66± 0,11 (5)***

*moyenne±déviationstandard(nombredevolontaires).
**50mg/kgdepoidscorporel3×/jpendant28jours;prélèvementdel'échantillon3haprèslafindelaperfusiond'uneheure.
***90mg/kgdepoidscorporel2×/jpendant28jours;prélèvementdel'échantillon1haprèslafindelaperfusiondedeuxheures.
1) CØ=concentrationplasmatiquemoyenne.
2) CSF=colonystimulatingfactor.
Cinétiquepourcertainsgroupesdepatients
Troubles de la fonction rénale
Lademi-viedufoscarnetaugmentelorsd'uneatteintedelafonctionrénale.Unajustementdelaposologieenfonctiondelavaleursériquedelacréatinineestàprévoirlorsd'uneatteinterénale(voir "Posologie/Moded'emploi" ).

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Leseffetslesplusprononcésremarquésdanslecadredesétudesgénéralesdetoxicitéréaliséesavecfoscarnetconcernentlaperturbationdecertainsélectrolytessériques,ainsiquedesaltérationsrénalesetosseuses.
 
Laréductionobservéedesélectrolytessériquestelsquelecalciumetlemagnésiumpeuts'expliquerparlacapacitédefoscarnetàformerdeschélatesaveclesionsmétalliquesdivalents.Laréductionducalciumetdumagnésiumionisésexpliquetrèsprobablementlescrisesd'épilepsie/convulsionsobservéespendantetpeuaprèslaperfusiondefortesdosesdefoscarnet.Cetteréductionpeutégalementinfluencerlafonctioncardiaque(p.ex.l'ECG),mêmesilesétudestoxicologiquesréaliséesn'ontfaitapparaîtreaucuneffetdecetype.Letauxdeperfusiondefoscarnetestdéterminantpourlestroublesdel'homéostasedecertainscationsdivalentssériques.
 
Lemécanismesous-jacentdel'altérationdelafonctionrénale,parex.l'atrophietubulaire,généralementlimitéeauxnéphronsjuxtamédullaires,estmoinsclaire.Leschangementsontétéremarquésdanstouteslesespècesétudiées.Onsaitqued'autresliantscomplexesdecationsdivalents(EDTAetbiphosphonates)peuventprovoquerdesmodificationsrénalessimilairesàcellesconstatéesavecfoscarnet.Ilaétédémontréqu'unehydratation,visantàinduireladiurèse,réduitconsidérablementlesaltérationsrénalespendantletraitementparfoscarnet.
 
Lesaltérationsosseusessecaractérisaientparuneaugmentationdel'activitédesostéoclastesetunerésorptionosseuse.Environ20%dumédicamentadministréestabsorbéparlesosetlescartilagesetledépôtestplusimportantchezlesjeunesanimauxetlesanimauxencroissance.Ceteffetn'aétéobservéquechezlechien.Laraisondecesévolutionspourraits'expliquerparlefaitqueFoscarnet,quiaunestructuresimilaireàcelleduphosphate,estintégréàl'hydroxyapatite.Desétudesautoradiographiquesontdémontréquefoscarnetprésenteuneaffinitéprononcéeaveclestissusosseux.Lesphasessanstraitementdesétudesdetoxicitéontrévéléqueleschangementsosseuxétaientréversibles.Ilaétéprouvéquelesodiumdefoscarnetaffecteledéveloppementdel'émaildesdentschezlessourisetlesrats.Leseffetsdudépôtsurledéveloppementsquelettiquen'ontpasétéétudiés.
Génotoxicité
Desessaisdemutagénicitémontrentquelefoscarnetprésenteunpotentielgénotoxique.Uneexplicationpossibledel'effetobservédanslesétudesdemutagénicitéestquel'ADN-polyméraseestinhibéedanslalignéecellulaireutilisée.Lefoscarnetagitchezl'hommecommeunmédicamentparl'inhibitiondel'ADN-polymérasespécifiqueauvirus.Lapolymérase-αprésentedanslescelluleshumainesestprèsde100foismoinssensibleaufoscarnet.
Carcinogénicité
Lesétudessurlacancérogéniciténedémontrentaucunpotentielinducteurdetumeurs.
Toxicité sur la reproduction
Lesinformationsissuesd'étudessurlatératogénicitéetsurlafertiliténelaissentreconnaîtreaucuneffetindésirablesurlareproduction.Cesrésultatsnepossèdenttoutefoisqu'unevaleurlimitée,carlesdosesétaientplusfaiblesouaumoinségalesàcellesutiliséeschezlespatientsdansletraitementdelarétiniteauCMV(75–150mg/kgsc).

Remarques particulières

Incompatibilités
Lessolutionsdeglucoseà30%ouplus,d'amphotéricineB,d'aciclovirsodique,deganciclovir,d'iséthionatedepentamidine,deco-trimoxazole,dechlorhydratedevancomycine,demêmequelessolutionsd'électrolytescontenantdesionsbivalentscommeentreautresCa2+,Mg2+,Zn2+nedoiventpasserviràdiluerFoscarnetIdeogenniêtreperfuséssimultanément.
FoscarnetIdeogennedoitpasêtreadministréenmêmetempsqued'autresmédicamentsparlamêmeaiguilled'injection.
Stabilité
FoscarnetIdeogennepeutêtreutiliséau-delàdeladatefigurantsurl'emballageaveclamention "EXP" .
Remarques particulières concernant le stockage
La solution doit être entièrement utilisée dans les 24 heures après l'ouverture du cachet de stérilité car FoscarnetIdeogen ne contient pas d'agent conservateur.
NepasconserverFoscarnetIdeogenau-dessusde30°C,nepascongelerettenirhorsdeportéedesenfants.FoscarnetIdeogen ne doit pas être conservé au réfrigérateur, car un précipité peut se former à des températures plus basses.Silestockageduproduits'estfaitaccidentellementdansunréfrigérateurousilasolutionàperfuserestrestéeàdestempératuresen-dessousdezéro,unstockagesuffisammentlongdeFoscarnetIdeogenàtempératureambiantepeutredonnerunesolutionprêteàl'emploi.La bouteilleserasecouéefortementafinquetoutprécipitésedissolveentièrementavantl'utilisationdelasolutionàperfuser.
FoscarnetIdeogenpeutêtreaseptiquementtransférédansunepocheenPVC.Danscesconditions,lastabilitédeFoscarnetIdeogen(24mg/ml)etdesdilutions(12mg/ml)avecduNaClà0,9%ouduglucoseà5%estde7joursàtempératureambiante(volumeminimum:100ml).

Numéro d’autorisation

68218(Swissmedic)

Présentation

1bouteilleà250ml,solutionpourperfusion(A)

Titulaire de l’autorisation

IDEOGENAG,Freienbach

Mise à jour de l’information

Juin2022