Composition

Principes actifs
Amivantamab.
L'amivantamab est un anticorps bispécifique de type Immunoglobuline G1 (IgG1) produit par des cellules d'ovaires de hamster chinois [OHC] à l'aide de la technologie de l'ADN recombinant.
Excipients
Édétate disodique, L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, L-méthionine, polysorbate 80, saccharose, eau pour préparations injectables.
Teneur totale en sodium: 17 µg/7 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

RYBREVANT est indiqué:
·En association avec le carboplatine et le pémétrexed pour le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique avec mutations activatrices du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) par insertion dans l’exon 20 (voir «Efficacité clinique»).
·En association avec le carboplatine et le pémétrexed pour le traitement des patients adultes atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique avec délétions dans l'exon 19 ou mutations par substitution L858R dans l'exon 21 de l'EGFR, chez lesquels la maladie a progressé pendant ou après un traitement par osimertinib (voir «Efficacité clinique»).
·En monothérapie pour le traitement des patients atteints de CBNPC métastatique ou non résécable, avec mutations activatrices de l’EGFR par insertion dans l’exon 20, chez lesquels la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine.

Posologie/Mode d’emploi

RYBREVANT est destiné à être administré par un professionnel de santé. En cas de survenue de réactions liées à la perfusion (RLP), des mesures de soutien médical appropriées sont nécessaires (voir «Mises en garde et précautions»). Une médication pré-perfusion est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi – médication pré-perfusion»).
RYBREVANT dilué est administré par voie intraveineuse selon les débits de perfusion indiqués dans les tableaux 3 et 4, la première dose de perfusion de la semaine 1 étant répartie entre le jour 1 et le jour 2.
Le patient est éligible au traitement par RYBREVANT si un statut mutationnel EGFR -positif est détecté à l'aide d'un test validé réalisé sur le plasma ou les tissus (voir «Pharmacodynamique - Efficacité clinique»).
Il est recommandé de poursuivre le traitement par RYBREVANT jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie ou d'une toxicité inacceptable.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Posologie usuelle - Adultes (≥18 ans)
RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pémétrexed
La posologie recommandée de RYBREVANT en association avec 4 cycles de carboplatine et de pémétrexed, puis poursuivi en association avec le pémétrexed jusqu'à survenue d'une progression de la maladie ou d'une toxicité inacceptable est indiquée dans le tableau 1 (débits de perfusion - voir tableau 3).
Tableau 1: Dose recommandée et schéma posologique sur 3 semaines de RYBREVANT

En cas d'association avec le carboplatine et le pémétrexed, RYBREVANT doit être administré après le carboplatine et le pémétrexed, dans l'ordre suivant: pémétrexed, carboplatine, puis RYBREVANT. Les instructions posologiques pour le carboplatine et le pémétrexed figurent dans «Efficacité clinique» et dans l'information professionnelle du titulaire de l'autorisation correspondante.
Monothérapie
La posologie recommandée de RYBREVANT en monothérapie est indiquée dans le tableau 2 (débits de perfusion - voir tableau 4).
Tableau 2: Dose recommandée et schéma posologique sur 2 semaines de RYBREVANT

a Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire en cas de modification du poids corporel après le début du traitement.
Débit de perfusion
La perfusion de RYBREVANT est réalisée par voie intraveineuse toutes les 3 semaines aux débits de perfusion indiqués dans le tableau 3 ou toutes les 2 semaines aux débits de perfusion indiqués dans le tableau 4. En raison de la fréquence des RLP à la première dose, une perfusion dans une veine périphérique doit être envisagée aux semaines 1 et 2 afin de minimiser l'exposition au médicament en cas de RLP. Dans les semaines qui suivent (à partir de la semaine 3), la perfusion peut se faire par une voie centrale. Il est recommandé de diluer la première dose aussi peu de temps que possible avant l'administration afin d'assurer une flexibilité maximale dans le traitement des RLP.
Tableau 3: Débits de perfusion pour le traitement par RYBREVANT toutes les 3 semaines

Tableau 4: Débits de perfusion pour le traitement par RYBREVANT toutes les 2 semaines

Médication pré-perfusion
Pour réduire le risque des RLP, des antihistaminiques, des antipyrétiques et des glucocorticoïdes doivent être administrés avant la première perfusion de RYBREVANT (semaine 1, jours 1 et 2) (voir tableau 5). À partir de la semaine 2, des antihistaminiques et des antipyrétiques doivent être administrés avant les perfusions (voir tableau 5). Des antiémétiques peuvent être administrés si nécessaire.
Tableau 5: Prémédication

Ajustement de la dose en raison d'effets indésirables
Les réductions de dose recommandées en raison d'effets indésirables (voir tableau 7) sont énumérées dans le tableau 6.
Tableau 6: Réductions de la dose de RYBREVANT en cas d'effets indésirables

Les ajustements posologiques recommandés en raison d'effets indésirables sont mentionnés dans le tableau 7.
Tableau 7: Ajustements de la dose de RYBREVANT en raison d'effets indésirables

Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune étude formelle évaluant l'amivantamab n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Sur la base d'analyses pharmacocinétiques de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. On ne dispose pas de données concernant les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune étude formelle évaluant l'amivantamab n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Sur la base d'analyses pharmacocinétiques de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. On ne dispose pas de données concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Sur les 661 patients traités par RYBREVANT dans le cadre des études EDI1001 (CHRYSALIS), NSC3001 (PAPILLON) et NSC3002 (MARIPOSA-2) 40% étaient âgés de 65 ans ou plus et 10% étaient âgés de 75 ans ou plus. Aucune différence globale en termes de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes. Aucun ajustement de posologie n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents (âgés de 17 ans et moins)
La sécurité et l'efficacité de RYBREVANT chez les patients pédiatriques n'ont pas été étudiées.
Administration retardée
Si une dose de RYBREVANT a été omise, elle doit être administrée dès que possible et le schéma posologique doit être adapté en conséquence, tout en maintenant l'intervalle de traitement.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à un excipient selon la composition.

Mises en garde et précautions

Événements thromboemboliques veineux (ETEV)
Les patients traités par RYBREVANT en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie ou le lazertinib peuvent présenter des ETEV (comme des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires), y compris des événements graves et mortels (voir «Effets indésirables»).
Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et les symptômes d'ETEV et bénéficier d'un traitement médical approprié.
Réactions liées à la perfusion (RLP)
Des réactions liées à la perfusion peuvent survenir chez les patients traités par RYBREVANT.
Des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 61% des patients traités par RYBREVANT. 93% des RLP ont été de grade 1 ou 2. La plupart des RLP sont survenues dans les 60 minutes (médiane) lors de la première perfusion. Les signes et symptômes les plus fréquents sont des frissons, des nausées, une dyspnée, des bouffées vasomotrices, une gêne thoracique et des vomissements.
Pour réduire le risque de RLP, des antihistaminiques, des antipyrétiques et des glucocorticoïdes doivent être administrés avant la première perfusion de RYBREVANT (semaine 1). Des antihistaminiques et des antipyrétiques doivent être administrés avant les perfusions suivantes. Lors de la première perfusion de RYBREVANT à la semaine 1, la dose de perfusion doit être répartie sur les jours 1 et 2 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
RYBREVANT doit être administré dans un environnement où un soutien médical adéquat pour le traitement des RLP est disponible. Au premier signe de RLP, la perfusion de RYBREVANT doit être interrompue. Si cela est cliniquement nécessaire, des médicaments (glucocorticoïdes, antihistaminiques, antipyrétiques) doivent être administrés pour traiter les RLP. Après la disparition des symptômes, la perfusion peut être poursuivie à 50% du dernier débit de perfusion. En cas de RLP récurrents de grade 3 ou 4, RYBREVANT doit être arrêté définitivement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Pneumopathie interstitielle diffuse (PID/pneumonie)
Une pneumopathie interstitielle diffuse (PID) ou des effets indésirables similaires à la PID (p.ex. pneumonie) ont été rapportés chez 2,7% des patients traités par RYBREVANT, avec une PID de grade 3-4 chez 1,1% des patients et une PID fatale dans un cas (0,1%) (voir «Effets indésirables»). Des effets indésirables liés à la PID et entraînant l'arrêt du traitement sont survenus chez 1,8% des patients. Les patients ayant des antécédents connus de PID, de PID induite par médicament, de pneumopathie radique nécessitant un traitement par stéroïdes ou présentant des signes de PID cliniquement active n'ont pas été étudiés.
Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout symptôme évocateur d'une PID/pneumopathie inflammatoire (p.ex. détresse respiratoire, toux, fièvre). En cas de survenue de symptômes, le traitement par RYBREVANT doit être interrompu jusqu'à ce que ces symptômes aient été évalués. Les cas de suspicion de PID doivent être clarifiés et, le cas échéant, traités en conséquence. Chez les patients présentant une PID confirmée, RYBREVANT doit être arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
Réactions au niveau de la peau et des ongles
Des réactions au niveau de la peau et des ongles peuvent survenir chez les patients traités par RYBREVANT.
Des éruptions cutanées (y compris des dermatites acnéiformes), un prurit et une sécheresse de la peau sont survenus chez des patients traités par RYBREVANT. La plupart des cas ont été de grade 1 ou 2, et des événements de grade 3 sont survenus chez 15,5% des patients. Des éruptions cutanées sont survenues chez 2,9% des patients, ce qui a entraîné l'arrêt du traitement par RYBREVANT. Les éruptions cutanées se sont généralement développées au cours des 4 premières semaines de traitement (délai médian d'apparition: 14 jours). Une nécrolyse épidermique toxique (NET) s'est produite. Le traitement par RYBREVANT doit être interrompu si une NET est confirmée. Une toxicité au niveau des ongles est apparue chez des patients traités par RYBREVANT. La plupart des événements ont été de grade 1 ou 2, une toxicité au niveau des ongles de grade 3-4 est survenue chez 6,3% des patients.
Pour prévenir les éruptions cutanées, il convient d'envisager une approche prophylactique. Les patients doivent être informés qu'ils doivent se protéger de la lumière du soleil pendant le traitement par RYBREVANT et pendant les 2 mois qui suivent. À cette fin, il est recommandé de porter des vêtements de protection et d'appliquer un produit de protection solaire. Pour les zones de peau sèche pendant le traitement par RYBREVANT, il est recommandé d'utiliser des émollients sans alcool sous forme de crème. En cas de survenue de réactions au niveau de la peau et des ongles, un traitement par corticostéroïdes topiques et antibiotiques topiques et/ou oraux doit être instauré. En cas d'événements de grade 3, le traitement doit être complété par des antibiotiques systémiques et des stéroïdes oraux. Un dermatologue doit éventuellement être consulté. Les patients présentant une éruption cutanée sévère, un aspect ou une répartition atypique ou qui ne présentent pas d'amélioration dans les deux semaines doivent être immédiatement adressés à un dermatologue. En fonction du grade, RYBREVANT doit être suspendu, administré à une dose réduite ou arrêté définitivement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Affections oculaires
Des affections oculaires, y compris des kératites (1,3%), sont survenues chez des patients traités par RYBREVANT. D'autres effets indésirables ont été: sécheresse oculaire, vision floue, prurit oculaire, dégradation de la vision, croissance anormale des cils, hyperémie oculaire, hyperémie conjonctivale, blépharite et uvéite. La plupart des événements étaient de grade 1 à 2, avec des événements de kératite de grade 3-4 chez 0,2% des patients. Les patients chez qui les symptômes oculaires surviennent de façon nouvelle ou s'aggravent doivent être immédiatement adressés à un ophtalmologue. Il est conseillé de ne pas porter de lentilles de contact tant que les symptômes n'ont pas été évalués.
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude d'interactions médicamenteuses n'a été réalisée.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer
Étant donné qu'il existe un risque que RYBREVANT puisse causer des dommages à l'enfant à naître chez les femmes enceintes, il est conseillé aux patientes en âge de procréer d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après la dernière dose de RYBREVANT.
Grossesse
Il n'existe pas de données humaines ou animales permettant d'évaluer le risque de RYBREVANT pendant la grossesse. L'administration d'autres molécules inhibitrices de l'EGFR et de MET à des animaux en gestation a entraîné une augmentation de l'incidence des troubles du développement embryo-fœtal, de la mortalité embryonnaire et des fausses couches. En raison de son mécanisme d'action et des résultats obtenus sur des modèles animaux, RYBREVANT pourrait causer des dommages à l'enfant à naître s'il était utilisé pendant la grossesse.
RYBREVANT ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins qu'un traitement par RYBREVANT ne soit nécessaire en raison de l'état clinique de la femme. Si la patiente tombe enceinte pendant l'utilisation de ce médicament, elle doit être informée du risque potentiel pour l'enfant à naître.
Allaitement
On ignore si RYBREVANT est excrété chez les humains et les animaux dans le lait maternel, ou s'il affecte la production de lait.
En raison du potentiel d'effets indésirables graves de RYBREVANT chez l'enfant allaité, il est conseillé aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par RYBREVANT et pendant 3 mois après la dernière dose de RYBREVANT.
Fertilité
Il n'existe pas de données permettant de déterminer les effets potentiels de RYBREVANT sur la fertilité chez l'homme ou la femme.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

RYBREVANT peut avoir une certaine influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines (voir la rubrique «Effets indésirables» (par ex., sensation de vertige, fatigue, détérioration de la vue)). Si les patients présentent des symptômes liés au traitement, y compris des effets indésirables en lien avec la vision qui affectent leur capacité de concentration et de réaction, il leur est déconseillé de prendre le volant et d'utiliser des machines tant que ces effets indésirables n'ont pas disparu.

Effets indésirables

Les données de sécurité d'emploi ci-dessous reflètent l'exposition à RYBREVANT de 1082 patients atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique, dont 380 patients ayant reçu RYBREVANT en monothérapie dans l'étude EDI1001 (CHRYSALIS), 151 patients traités par RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pémétrexed dans l'étude NSC3001 (PAPILLON),130 patients traités par RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pémétrexed dans l'étude NSC3002 (MARIPOSA-2) et 421 patients traités par RYBREVANT en association avec le lazertinib dans l'étude NSC3003 (MARIPOSA). Les patients ont reçu RYBREVANT jusqu'à survenue d'une progression de la maladie ou d'une toxicité inacceptable.
Les effets indésirables les plus fréquents (≥20%) ont été éruption cutanée (82%), RLP (61%), toxicité unguéale (58%), hypoalbuminémie (38%), œdème (37%), stomatite (36%), fatigue (32%), constipation (30%), nausées (27%), réduction de l'appétit (24%), élévation de l'alanine aminotransférase (26%), élévation de l'aspartate aminotransférase (22%) et thromboembolie veineuse (21%). Les effets indésirables de grade 3-4 les plus fréquents ont été thromboembolie veineuse (6,6%), éruption cutanée (15,5%) et toxicité unguéale (6,3%). Les effets indésirables graves ont été ETEV (5,8%), PID (2,1%), RLP (1,5%%) et éruption cutanée (2%). 12% des patients ont arrêté le traitement par RYBREVANT en raison d'effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l'arrêt du traitement ont été RLP (2,9%), PID (1,9%), toxicité unguéale (1,9%) et éruption cutanée (2,9%).
Le tableau 8 présente les effets indésirables de tous les patients traités par RYBREVANT dans les études EDI1001, NSC3001, NSC3002 et NSC3003.
Les effets indésirables sont répertoriés par classe de système d'organes et par fréquence: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), occasionnel (≥1/1000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre de grade de sévérité décroissant.
Tableau 8: Effets indésirables chez tous les patients atteints de CBNPC traités par RYBREVANT dans les études EDI1001, NSC3001, NSC3002 et NSC3003 (N = 1082)

* uniquement en association avec une chimiothérapie (n = 281)
a baisse de l'albumine sanguine, hyperalbuminémie
b sensation vertigineuse, sensation vertigineuse à l'effort, vertige
c blépharite, hyperémie conjonctivale, conjonctivite, irritation cornéenne, sécheresse oculaire, épisclérite, trouble oculaire, prurit oculaire, conjonctivite non infectieuse, hyperémie oculaire
d vision trouble, baisse de l'acuité visuelle, déficience visuelle
e croissance des cils, trichomégalie
f thrombose de la veine axillaire, thrombose veineuse profonde, embolie, embolie veineuse, thrombose de la veine jugulaire, thrombose de la veine porte, embolie pulmonaire, infarctus pulmonaire, thrombose du sinus sigmoïde, thrombose du sinus sagittal supérieur, thrombose, thrombose de la veine cave, thrombose veineuse, thrombose veineuse d'un membre
g pneumopathie interstitielle diffuse, pneumonie
h chéilite angulaire, ulcère aphteux, chéilite, glossite, ulcération labiale, ulcération buccale, inflammation des muqueuses, stomatite
i gêne abdominale, douleurs abdominales, doubleurs abdominales basses, douleurs abdominales hautes, gêne épigastrique, douleurs épigastriques, douleurs gastro-intestinales
j acné, dermatite, dermatite acnéiforme, érythème, érythème polymorphe, folliculite, impétigo, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, éruption périnéale, dermatite périorale, pustule, éruption, éruption érythémateuse, éruption folliculaire, éruption maculeuse, éruption maculopapuleuse, éruption papuleuse, éruption prurigineuse, éruption pustuleuse, éruption vésiculeuse, exfoliation cutanée, lésion de la peau
k ongle incarné, infection du lit de l'ongle, inflammation du lit de l'ongle, trouble unguéal, dystrophie unguéale, infection de l'ongle, sténose de l'ongle, toxicité unguéale, onychoclasie, onycholyse, onychomadèse, paronychie
l sécheresse cutanée, eczéma, eczéma craquelé, fissures cutanées, xérodermie, xérose
m œdème de l'œil, œdème palpébral, œdème de la face, œdème généralisé, œdème localisé, œdème, œdème périphérique, œdème périorbitaire, gonflement périorbitaire, gonflement périphérique, gonflement du visage
n asthénie, fatigue
Événements thromboemboliques veineux (ETEV)
Chez les patients traités par RYBREVANT en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie ou le lazertinib, 20,6% des patients ont présenté un ETEV, dont thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire, 6,6% des événements étant de grade 3-4. Deux cas fatals d'ETEV ont également été rapportés chez des patients traités par RYBREVANT en association avec le lazertinib.
Chez les patients traités par RYBREVANT en association avec une chimiothérapie, 13,2% des patients ont présenté un ETEV, 2,8% des événements étant de grade 3.
Réactions liées à la perfusion (RLP)
Des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 61% des patients traités par RYBREVANT. 93% des RLP ont été de grade 1-2. 80% des RLP sont survenues lors de la première perfusion dans les 60 minutes (médiane). Les signes et symptômes les plus fréquents sont frissons, nausées, dyspnée, bouffées vasomotrices, gêne thoracique et vomissements.
Après une interruption de dose prolongée de plus de 6 semaines, une RLP peut parfois survenir lors de la reprise du traitement par RYBREVANT.
Pneumopathie interstitielle diffuse
Une pneumopathie interstitielle diffuse ou des effets indésirables de type PID ont été rapportés tant lors de l'utilisation de RYBREVANT que d'autres inhibiteurs de L'EGFR. Une pneumopathie interstitielle diffuse ou une pneumopathie inflammatoire sont survenues chez 2,7% des patients traités par RYBREVANT, dont une PID de grade 3-4 chez 1,1% des patients et un cas d'issue fatale (0,1%) (voir «Mises en garde et précautions»). Des effets indésirables liés à la PID sont survenus chez 1,8% des patients et ont entraîné l'arrêt du traitement.
Réactions affectant la peau et les ongles
Des éruptions cutanées (dont dermatites acnéiformes) sont survenues chez 82% des patients traités par RYBREVANT. La plupart des cas ont été de grade 1 ou 2, des éruptions cutanées de grade 3-4 étant survenues chez 15,5% des patients. Des éruptions cutanées entraînant l'arrêt du traitement par RYBREVANT sont survenues chez 2,9% des patients. Les éruptions cutanées se sont généralement développées au cours des 4 premières semaines de traitement, le délai médian d'apparition étant de 14 jours.
Une toxicité au niveau des ongles est survenue chez des patients traités par RYBREVANT. La plupart des événements ont été de grade 1 ou 2, une toxicité au niveau des ongles de grade 3-4 étant survenue chez 6,3% des patients.
Affections oculaires
Des affections oculaires, dont des kératites (1,3%), sont survenues chez des patients traités par RYBREVANT. Les autres effets indésirables ont été sécheresse oculaire, vision floue, prurit oculaire, détérioration de la vision, croissance anormale des cils, hyperémie oculaire, hyperémie conjonctivale, blépharite et uvéite. La plupart des événements ont été de grade 1 à 2, des événements de kératite de grade 3 à 4 ayant été observés chez 0,2% des patients.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Il n'existe pas de données concernant le surdosage de RYBREVANT. On ne dispose d'aucune expérience concernant le surdosage dans le cadre d'études cliniques. Une étude clinique dans laquelle des patients ont reçu jusqu'à 1750 mg d'amivantamab par voie intraveineuse n'a pas permis de déterminer la dose maximale tolérée.
Traitement
Il n'existe pas d'antidote spécifique connu en cas de surdosage de RYBREVANT. En cas de surdosage, arrêter l'utilisation de RYBREVANT et prendre des mesures générales de soutien jusqu'à ce que les signes cliniques de toxicité aient diminué ou disparu.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01FX18
Mécanisme d'action
L'amivantamab est un anticorps bispécifique anti-EGFR et anti-MET entièrement humain, à base d'IgG1 et à fucose bas, qui provoque une activation ciblée des cellules immunitaires et cible les tumeurs présentant des mutations activatrices et résistantes de l'EGFR ainsi que des mutations et des amplifications de MET. L'amivantamab se lie au domaine extracellulaire de l'EGFR et de MET.
Les études précliniques montrent que l'amivantamab est actif contre les tumeurs présentant des mutations primaires activatrices de l'EGFR comme les délétions dans l'exon 19, les substitutions L858R et les mutations par insertion dans l'exon 20. L'amivantamab inhibe la signalisation de l'EGFR et de MET en bloquant la liaison du ligand et en renforçant la dégradation de l'EGFR et de MET, empêchant ainsi la croissance et la progression de la tumeur. La présence d'EGFR et de MET à la surface des cellules tumorales permet une destruction ciblée de ces cellules. Ceci est réalisé par des cellules effectrices immunitaires telles que les cellules Natural Killer et les macrophages sur la base d'une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (CCDA) ou d'une trogozytose.
Pharmacodynamique
Albumine
L'amivantamab a réduit la concentration d'albumine sérique, effet pharmacodynamique de l'inhibition de MET qui se produit typiquement au cours des 8 premières semaines. Par la suite, le taux d'albumine est resté stable jusqu'à la fin du traitement par amivantamab.
Immunogénicité
Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe une possibilité d'immunogénicité avec l'amivantamab. La détection de la formation d'anticorps dépend en grande partie de la sensibilité et de la spécificité de la méthode de test. En outre, l'incidence déterminée d'anticorps positifs (y compris les anticorps neutralisants) peut être influencée par différents facteurs de test, notamment la méthodologie du test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement, la co-médication et les maladies sous-jacentes. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps dans différentes études peut être trompeuse.
Dans des études cliniques menées chez des patients atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique en monothérapie ou dans le cadre d'un traitement d'association, 4 des 1078 patients (0,4%) traités par RYBREVANT et qui étaient évaluables pour la présence d'anticorps anti-médicaments ont été testés positifs aux anticorps anti-amivantamab. Aucun effet évident de l'immunogénicité sur l'efficacité et les événements de sécurité (y compris RLP) n'a été observé.
Efficacité clinique
CBNPC non traité précédemment
CBNPC localement avancé ou métastatique avec des mutations d'insertion de l'exon 20 de l'EGFR
L'étude NSC3001 (PAPILLON) est une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvert comparant le traitement par RYBREVANT associé au carboplatine et au pémétrexed à une chimiothérapie seule (carboplatine et pémétrexed) chez des patients adultes atteints de CBNPC non épidermoïde localement avancé ou métastatique, naïfs de tout traitement, présentant des mutations d'insertion de l'exon 20 de l'EGFR.
Chez l'ensemble des 308 patients, des échantillons de tissu tumoral (92,2 %) et/ou de plasma (7,8 %) ont été analysés sur site afin de déterminer le statut de mutation par insertion dans l'exon 20 de l'EGFR. Chez 55,5 % des patients, le statut a été déterminé par séquençage de nouvelle génération (SNG) et chez 44,5 % des patients par réaction en chaîne par polymérase (PCR).
Les patients présentant des métastases cérébrales à la sélection étaient admissibles s'ils étaient traités de manière définitive, cliniquement stables et asymptomatiques, et s'ils n'avaient pas reçu de corticostéroïdes depuis au moins deux semaines avant la randomisation. Les patients ayant des antécédents de pneumopathie interstitielle, de pneumopathie interstitielle induite par un médicament, de pneumopathie radique nécessitant un traitement par stéroïdes ou présentant des signes de pneumopathie interstitielle cliniquement active ont été exclus de l'étude clinique. Une double chimiothérapie (néo)adjuvante à base de platine était autorisée si elle avait été achevée 12 mois auparavant.
RYBREVANT a été administré par voie intraveineuse à une dose de 1400 mg (chez les patients < 80 kg) ou de 1750 mg (chez les patients ≥80 kg) une fois par semaine pendant 4 semaines, puis toutes les 3 semaines à la dose de 1750 mg (chez les patients < 80 kg) ou de 2100 mg (chez les patients ≥80 kg) à partir de la semaine 7, jusqu'à survenue d'une progression de la maladie ou d'une toxicité inacceptable. Le carboplatine a été administré par voie intraveineuse à la dose ASC de 5 mg/ml par minute (ASC 5) une fois toutes les 3 semaines pendant 12 semaines au maximum. Le pémétrexed a été administré par voie intraveineuse une fois toutes les 3 semaines à la dose de 500 mg/m2 jusqu'à apparition d'une progression de la maladie ou d'une toxicité inacceptable. La randomisation a été stratifiée en fonction du statut de performance ECOG et des métastases cérébrales antérieures. Les patients randomisés dans les bras carboplatine et pémétrexed chez lesquels une progression de la maladie était confirmée ont pu passer à un traitement par RYBREVANT en monothérapie.
Au total, 308 patients ont été randomisés (1:1) et ont reçu RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pémétrexed (N = 153) ou le carboplatine et le pémétrexed (N = 155). L'âge moyen était de 62 ans (plage: 27 à 92), 39 % des patients étant âgés de ≥65 ans. 58 % étaient des femmes, 61 % d'origine asiatique et 36 % d'origine caucasienne. Le statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) était de 0 (35 %) ou 1 (65 %). 58 % des patients n'avaient jamais fumé, 23 % avaient des antécédents de métastases cérébrales et 84 % étaient atteints de cancer de stade IV au moment du diagnostic initial.
RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pémétrexed (CP) a entraîné une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (SSP) par comparaison avec le carboplatine et le pemetrexed, avec un RR de 0,40 (IC à 95 %: 0,30; 0,53; p < 0,0001). Au moment de l'analyse principale, il y avait eu 28 décès dans le bras RYBREVANT-CP et 42 décès dans le bras CP. Une plus grande proportion de patients traités par RYBREVANT-CP était en vie à 18 et 24 mois (74 % et 72 %) que de patients traités par CP (68 % et 54 %). Avec 44 % des décès prédéterminés pour l'analyse finale, la survie globale n'a pas présenté de différence statistiquement significative entre les bras de traitement. 65 patients (42 %) traités par carboplatine et pémétrexed après la randomisation sont passés à un traitement par RYBREVANT en monothérapie.
Les résultats de l'étude d'efficacité NSC3001 sont résumés dans le tableau 9.
Tableau 9: Résultats d'efficacité de l'étude NSC3001

CBNPC précédemment traité
CBNPC avec délétions de l'exon 19 ou mutations par substitution L858R de l'exon 21 de l'EGFR précédemment traité
L'étude NSC3002 (MARIPOSA-2) est une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée (2:2:1) en ouvert, menée chez des patients atteints de CBNPC non épidermoïde localement avancé ou métastatique présentant des délétions dans l'exon 19 de l'EGFR ou des mutations de substitution L858R dans l'exon 21. Le statut mutationnel a été déterminé par un test validé au moment du diagnostic de maladie localement avancée ou métastatique ou ensuite, par un laboratoire local ou central. Les patients inclus devaient présenter une progression pendant ou après une monothérapie par osimertinib. Dans l'étude MARIPOSA-2, les patients ont reçu du carboplatine et du pémétrexed (CP, N = 263) ou RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pémétrexed (RYBREVANT-CP, N = 131) ou RYBREVANT en association avec le lazertinib, le carboplatine et le pémétrexed (un traitement non approuvé pour le CBNPC). RYBREVANT a été administré par voie intraveineuse à la dose de 1400 mg (pour les patients < 80 kg) ou 1750 mg (pour les patients ≥80 kg) une fois par semaine pendant 4 semaines puis toutes les 3 semaines à la dose de 1750 mg (pour les patients < 80 kg) ou 2100 mg (pour les patients ≥80 kg) à partir de la semaine 7 jusqu'à la survenue d'une progression de la maladie ou d'une toxicité inacceptable. Le carboplatine a été administré par voie intraveineuse selon un schéma posologique ASC de 5 mg/ml par minute (ASC 5) une fois toutes les 3 semaines pendant 12 semaines au maximum. Le pémétrexed a été administré par voie intraveineuse une fois toutes les 3 semaines à la dose de 500 mg/m2 jusqu'à la survenue d'une progression de la maladie ou d'une toxicité inacceptable.
Les patients ont été stratifiés en fonction de la ligne de traitement par osimertinib (première ou deuxième ligne), de la présence de métastases cérébrales antérieures (oui ou non) et de l'origine asiatique (oui ou non).
Le critère d'efficacité principal était la survie sans progression (SSP) après EICA. Les autres critères d'efficacité étaient la survie globale (SG) et le taux de réponse objective (TRO).
L'âge médian des 394 patients randomisés dans le bras RYBREVANT-CP ou dans le bras CP était de 62 ans (plage: 31-85); 37,8% des patients étant âgés de ≥65 ans, 60,4% étaient des femmes, 48,2% étaient d'origine asiatique et 46,4% d'origine caucasienne. Le statut de performance ECOG était de 0 (39,6%) ou de 1 (60,4%). 65,5% des patients n'avaient jamais fumé, 45,2% présentaient des métastases cérébrales antérieures, 0,9% étaient atteints de cancer de stade III lors de la sélection et 99,1% étaient atteints de cancer de stade IV lors de la sélection.
RYBREVANT en association avec le carboplatine et le pémétrexed a entraîné une amélioration statistiquement significative de la SSP par comparaison avec le carboplatine et le pémétrexed lors de l'analyse principale de la SSP (gel des données en juillet 2023), avec un RR de 0,48 (IC à 95%: 0,36; 0,64; p < 0,0001, SSP médiane de 6,3 mois contre 4,2 mois). Au moment de la deuxième analyse intermédiaire de la SG (gel des données en avril 2024, 52% des cas de décès prédéterminés pour l'analyse finale), avec un suivi médian d'environ 18,6 mois pour le bras RYBREVANT-CP et d'environ 17,8 mois pour le bras CP, il n'y avait pas de différence statistiquement significative pour la SG entre les bras de traitement (HR = 0,73; IC à 95%: 0,54, 0,99; SG médiane 17,7 mois contre 15,3 mois).
Le TRO (gel des données en juillet 2023) a été de 63,8% (IC à 95%: 55,0, 72,1) dans le bras RYBREVANT-CP et de 36,2% (IC à 95%: 30,3, 42,3) dans le bras CP. Dans le bras RYBREVANT-CP, 1,5% des patients ont obtenu une réponse complète et 62,3% une réponse partielle, tandis que dans le bras CP, 0,4% des patients ont obtenu une réponse complète et 35,8% une réponse partielle.
Données d'efficacité en cas de métastases intracrâniennes
Les patients présentant des métastases intracrâniennes asymptomatiques ou précédemment traitées et stables étaient admissibles à la randomisation dans l'étude MARIPOSA-2. Lors de l'inclusion dans l'étude, 30 patients du bras RYBREVANT-CP et 60 patients du bras CP présentaient des métastases intracrâniennes.
Le taux de réponse objective (TRO) intracrânien a été de 23,3% (7 patients) dans le bras RYBREVANT-CP et de 16,7% (10 patients) dans le bras CP (rapport des cotes de 1,52; IC à 95% (0,51, 4,50)).
CBNPC avec des mutations d'insertion de l'exon 20 de l'EGFR précédemment traité
L'étude EDI1001 (CHRYSALIS) est une étude multicentrique, ouverte et multi-cohorte visant à évaluer la sécurité et l'efficacité de RYBREVANT chez des participants atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique. L'efficacité a été évaluée chez 81 participants atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique avec des mutations par insertion dans l'exon 20 de l'EGFR, dont la maladie avait progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de platine et qui ont été suivis pendant 9,7 mois en moyenne. La preuve d'une mutation par insertion dans l'exon 20 de l'EGFR a été apportée dans un laboratoire local par séquençage de nouvelle génération (NGS) ou par réaction en chaîne par polymérase (PCR) dans des échantillons de tissu tumoral ou de plasma. Les participants < 80 kg ont reçu 1050 mg et les participants ≥80 kg 1400 mg de RYBREVANT par voie intraveineuse une fois par semaine pendant 4 semaines, puis toutes les 2 semaines en commençant à la semaine 5, jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
Les patients présentant des métastases cérébrales non traitées et les patients avec PID dans l'anamnèse et ayant reçu un traitement par stéroïdes ou autres immunosuppresseurs pendant une période prolongée au cours des deux années précédentes ont été exclus de l'étude. Les patients ayant subi une intervention chirurgicale invasive programmée, une blessure traumatique récente ou ayant une opération chirurgicale majeure prévue dans les 6 mois suivant la dernière dose du médicament à l'étude ont également été exclus. Les effets intracrâniens n'ont pas été étudiés dans l'étude CHRYSALIS.
L'âge médian était de 62 ans (fourchette: 42 à 84 ans), 9% des participants étant âgés de ≥75 ans. 59% étaient des femmes, 49% étaient asiatiques et 37% étaient blancs. Le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle: 1 à 7 traitements). Au début de l'étude, 99% des patients avaient un indice de performance selon les critères de l'ECOG de 0 ou 1 (99%), 53% n'avaient jamais fumé, 75% avaient un cancer de stade IV et 22% avaient reçu au préalable un traitement pour des métastases cérébrales. Des insertions dans l'exon 20 ont été détectées à 8 endroits différents, les plus fréquentes étant A767 (24%), S768 (16%), D770 (11%) et N771 (11%).
Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 10.
Tableau 10: Résultats d'efficacité de l'étude EDI1001 (CHRYSALIS)

a Examen central indépendant en aveugle selon RECIST v1.1
b Réponse confirmée
c Estimation de Kaplan-Meier.
n.e. = non estimable

Pharmacocinétique

La valeur de l'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps de l'amivantamab (ASC1 semaine) augmente proportionnellement à la dose dans un intervalle de doses allant de 350 mg à 1750 mg.
Absorption
Sur la base de la pharmacocinétique de la population de RYBREVANT, les concentrations de RYBREVANT à l'état d'équilibre tant pour le schéma posologique de 3 semaines que celui de 2 semaines ont été atteintes à la semaine 13 et l'accumulation systémique a été de 1,9 fois.
Distribution
Après administration de la dose recommandée de RYBREVANT, la valeur moyenne ± SD du volume de distribution de l'amivantamab, estimée sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, était de 5,34 ± 1,81 l.
Métabolisme
Aucune information.
Élimination
La moyenne géométrique (%CV) de la clairance linéaire (CL) et la demi-vie terminale étaient de 0,266 l/jour (30,4%) et 13,7 jours (31,9%).
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'amivantamab n'a été observé en cas d'insuffisance hépatique légère [(bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN) ou (LSN < bilirubine totale ≤1,5 x LSN)]. L'effet d'une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale de 1,5 à 3 x LSN) et sévère (bilirubine totale > 3 x LSN) sur la pharmacocinétique de l'amivantamab n'a pas été étudié.
Troubles de la fonction rénale
Aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'amivantamab n'a été observé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (60 ≤ clairance de la créatinine [ClCr] < 90 ml/min) ou modérée (29 ≤ ClCr < 60 ml/min). L'effet d'une insuffisance rénale sévère (15 ≤ ClCr < 29 ml/min) sur la pharmacocinétique de l'amivantamab n'a pas été étudié.
Patients âgés (à partir de 65 ans)
Aucun effet cliniquement significatif de l'âge (27 à 87 ans) sur la pharmacocinétique de l'amivantamab n'a été observé.
Enfants et adolescents (âgés de 17 ans et moins)
La pharmacocinétique de RYBREVANT chez les patients pédiatriques n'a pas été étudiée.
Sexe
La clairance de l'amivantamab a été 24% plus élevée chez les hommes que chez les femmes. Cette différence a toutefois été jugée non significative sur le plan clinique.
Poids
Le volume de distribution central et la clairance de l'amivantamab ont augmenté avec l'augmentation du poids corporel. À dose égale, l'exposition à l'amivantamab est 30 à 40% plus faible chez les patients dont le poids corporel est ≥80 kg que chez les patients dont le poids corporel est < 80 kg. Des concentrations similaires d'amivantamab ont été obtenues en utilisant la dose recommandée de RYBREVANT chez les patients dont le poids corporel est < 80 kg (1050 mg) et chez les patients dont le poids corporel est ≥80 kg (1400 mg).

Données précliniques

Dans des études de toxicité à doses multiples réalisées chez le singe cynomolgus, l'amivantamab a été bien toléré à des doses hebdomadaires allant jusqu'à 120 mg/kg administrées par voie intraveineuse pendant 6 semaines ou 3 mois (~6-8 x la Cmax et ~5-7 x l'ASC chez l'homme après des doses intraveineuses de 1050 et 1400 mg). Il n'y a eu aucun effet sur la fonction cardiovasculaire, respiratoire ou neurologique. La pathologie clinique a révélé des augmentations non néfastes de l'alanine aminotransférase (ALAT), de l'aspartate aminotransférase (ASAT) et des globulines dans le sérum et une diminution non néfaste de l'albumine par rapport au groupe témoin. Toutes les valeurs ont été réversibles et sont revenues dans les normes après l'arrêt du traitement.
Carcinogénicité/mutagénicité
Aucune étude expérimentale sur l'animal n'a été menée pour déterminer le potentiel carcinogène et génotoxique de l'amivantamab.
Toxicité sur la reproduction
Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été réalisée pour évaluer les effets potentiels de l'amivantamab.

Remarques particulières

Incompatibilités
Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
Stabilité
Flacons non ouverts: ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
Après dilution:
Une fois diluée, la préparation pour perfusion ne contient pas de conservateurs.
La stabilité chimique et physique de la solution diluée a été démontrée pendant une période de 10 heures à une température de 15-25 °C. D'un point de vue microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement, à moins que la dilution ne se soit déroulée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. Si la solution n'est pas utilisée immédiatement, la durée et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.
Perfuser les solutions diluées dans les 10 heures (durée de perfusion incluse) à température ambiante (15-25 °C) et à la lumière ambiante.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.
Concernant les conditions de stockage après dilution du médicament: voir «Stabilité après ouverture».
Tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Préparation de l'administration
La solution RYBREVANT doit être diluée et préparée pour la perfusion intraveineuse par un professionnel de santé qui doit utiliser des techniques aseptiques (voir également «Remarques particulières»).
1.Déterminer la dose nécessaire et le nombre de flacons de RYBREVANT nécessaires en fonction du poids initial du patient (voir «Posologie/Mode d'emploi» et tableau ci-dessous). Chaque flacon de RYBREVANT (7 ml) contient 350 mg d'amivantamab.

2.Vérifier que la solution de RYBREVANT est incolore à jaune clair. Ne pas utiliser en présence d'un changement de coloration ou de particules visibles.
3.Prélever de la poche de perfusion de 250 ml contenant une solution de glucose à 5% ou une solution de chlorure de sodium à 0,9% le volume correspondant au volume de RYBREVANT à administrer et le jeter (c'est-à-dire prélever pour chaque flacon de RYBREVANT 7 ml de diluant de la poche de perfusion et jeter ce volume). Les poches de perfusion doivent être constituées de polychlorure de vinyle (PVC), de polypropylène (PP), de polyéthylène (PE) ou de polyoléfine mixte (PP+PE).
4.Prélever 7 ml de RYBREVANT de chaque flacon et les ajouter dans la poche de perfusion. Le volume final dans la poche de perfusion doit être de 250 ml. Chaque flacon contient un surplus de 0,5 ml, afin de garantir qu'une quantité suffisante peut être prélevée. Les quantités résiduelles non utilisées dans le flacon doivent être jetées.
5.Retourner délicatement la poche pour mélanger la solution. Ne pas agiter.
6.Examiner visuellement la solution diluée avant l'administration. Ne pas utiliser en présence d'un changement de coloration ou de particules visibles.
7.Perfuser les solutions diluées dans les 10 heures (durée de perfusion incluse) à température ambiante (15-25 °C) et à la lumière ambiante.
Administration
1.Administrer la solution diluée par perfusion intraveineuse en utilisant un kit de perfusion équipé d'un régulateur de débit et d'un filtre en ligne en polyéthersulfone (PES) stérile et non pyrogène à faible liaison protéique (taille de pore: 0,2 micromètre). Les kits de perfusion doivent être en polyuréthane (PU), polybutadiène (PBD), PVC, PP ou PE.
2.Le kit de perfusion avec filtre doit être rempli avec le diluant (soit une solution de glucose à 5%, soit une solution de chlorure de sodium à 0,9%) avant chaque administration de RYBREVANT.
3.RYBREVANT ne doit pas être administré simultanément dans la même ligne de perfusion intraveineuse que d'autres médicaments.
4.Le médicament est à usage unique. Éliminer tout médicament non utilisé conformément à la réglementation nationale en vigueur.

Numéro d’autorisation

68380 (Swissmedic).

Présentation

Emballages de 1 flacon à 350 mg/7 ml [A].

Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag AG, Zoug, ZG

Mise à jour de l’information

Octobre 2024