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Composition

Principes actifs
Chlorhydrate d'azélastine, propionate de fluticasone.
Excipients
Edétate de sodium, chlorure de benzalkonium 0.014 mg par nébulisation, glycérol, cellulose microcristalline et carmellose sodique, polysorbate 80, alcool phényléthylique, eau purifiée.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement symptomatique de la rhinite et de la rhinoconjonctivite allergiques saisonnières.

Posologie/Mode d’emploi

Azelastin-Fluticason-Mepha spray nasal est destiné à une administration par voie nasale uniquement.
Adultes, adolescents et enfants dès 6 ans
Une nébulisation dans chaque narine, deux fois par jour (matin et soir).
Durée du traitement
La durée du traitement par Azelastin-Fluticason-Mepha doit correspondre à la durée de l'exposition à l'allergène. La durée usuelle d'utilisation est de 2 semaines pour la rhinite allergique et la rhinoconjonctivite aiguës.
Instructions spéciales pour la posologie
Enfants de moins de 6 ans
L'utilisation d'Azelastin-Fluticason-Mepha spray nasal chez l'enfant de moins de 6 ans n'est pas recommandée, car la sécurité et l'efficacité du médicament n'ont pas été étudiées dans ce groupe d'âges.
Enfants et adolescents de plus de 6 ans
Il convient de contrôler la croissance à intervalles réguliers chez les enfants et adolescents qui reçoivent un traitement prolongé par des corticostéroïdes administrés par voie nasale. En cas de ralentissement de la croissance, le traitement doit être reconsidéré et s'accompagner d'une réduction de la dose de corticostéroïde intranasal à la plus faible dose encore efficace.
Patients âgés
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire pour ce groupe de patients.
Insuffisance rénale et insuffisance hépatique
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou d'insuffisance hépatique légère à modérée. On ne dispose pas de données sur les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère.

Contre-indications

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Des effets systémiques des corticostéroïdes administrés par voie nasale peuvent survenir en particulier en cas d'administration à hautes doses sur une période prolongée. Le risque de survenue de ces effets est toutefois moins élevé qu'avec les corticostéroïdes administrés par voie orale et peuvent varier d'un patient à l'autre ainsi que d'un médicament contenant des corticostéroïdes à l'autre. Les effets systémiques possibles sont un syndrome de Cushing, un faciès cushingoïde, une suppression surrénalienne, un retard de croissance chez l'enfant et l'adolescent, une cataracte, un glaucome et, plus rarement, une série de modifications psychiques ou comportementales, notamment une hyperactivité psychomotrice, des troubles du sommeil, une anxiété, une dépression ou une agressivité (en particulier chez l'enfant).
Un retard de croissance a été observé chez des enfants traités par des corticostéroïdes intranasaux aux doses approuvées. Il est recommandé de contrôler régulièrement la croissance des enfants et adolescents traités par un corticostéroïde intranasal sur une période prolongée. Si la croissance est ralentie, le traitement doit être réévalué dans le but de réduire si possible la posologie à la plus faible dose permettant un contrôle efficace des symptômes.
L'administration de corticostéroïdes par voie nasale à des doses supérieures à la dose recommandée peut entraîner une inhibition de la fonction surrénalienne cliniquement significative. Dans des situations de stress ou avant une chirurgie programmée, une administration supplémentaire de corticoïdes par voie générale doit être envisagée si des éléments indiquent que la dose recommandée sera dépassée.
Troubles visuels
Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d'autres troubles visuels chez un patient, il convient d'adresser le patient à un ophtalmologue afin d'en rechercher les causes potentielles, notamment une cataracte, un glaucome ou une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreuse centrale (CSC), décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale. Chez les patients qui présentent des altérations de l'acuité visuelle ou des antécédents d'élévation de la pression oculaire, de glaucome et/ou de cataracte, une surveillance étroite est indiquée.
S'il y a une raison de supposer une altération de la fonction surrénalienne, le passage d'une corticothérapie systémique à Azelastin-Fluticason-Mepha spray nasal devra alors se faire avec prudence.
Azelastin-Fluticason-Mepha spray nasal subissant un effet de premier passage hépatique important, l'exposition systémique au propionate de fluticasone administré par voie intranasale risque d'augmenter chez les patients présentant une maladie hépatique sévère, ce qui peut entraîner une fréquence plus élevée d'effets indésirables systémiques. La prudence est requise en cas d'insuffisance hépatique sévère.
Chez les patients atteints de tuberculose ou d'infections non traitées de tout type ou ayant subi récemment une intervention chirurgicale ou une blessure dans la région du nez et de la bouche, on procèdera à une évaluation des bénéfices éventuels et des risques éventuels du traitement par Azelastin-Fluticason-Mepha spray nasal.
Il convient de traiter de façon appropriée les infections des voies nasales, mais elles ne représentent pas une contre-indication spécifique au traitement par Azelastin-Fluticason-Mepha spray nasal.
Ce médicament contient 0,1 mg de chlorure de benzalkonium par 1 g de suspension, équivalent à 0.014 mg/nébulisation. Le chlorure de benzalkonium peut provoquer des irritations ou un gonflement à l'intérieur du nez, surtout s'il est utilisé sur une longue période. En plus il peut provoquer des réactions cutanées.
Ritonavir
L'utilisation concomitante de ritonavir n'est pas recommandée en raison du risque d'augmentation de l'exposition systémique à la fluticasone (voir «Interactions»).

Interactions

Propionate de fluticasone
Effet d'autres médicaments sur le propionate de fluticasone
Le propionate de fluticasone est métabolisé dans le foie par voie du cytochrome CYP3A4.
La prudence est de mise lors de l'administration de propionate de fluticasone à des patients qui prennent simultanément des médicaments qui sont des inhibiteurs très puissants du système du cytochrome P450 3A4 (p.ex. inhibiteurs de protéase comme le ritonavir). Dans une étude d'interactions avec le propionate de fluticasone intranasal chez des volontaires sains, l'administration de 100 mg de ritonavir deux fois par jour a entraîné une élévation des concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone de plusieurs centaines de fois et, par la suite, une réduction considérable des taux sériques de cortisol. Depuis le lancement de médicaments contenant du propionate de fluticasone, des interactions cliniquement significatives ont été signalées chez les patients ayant reçu simultanément du propionate de fluticasone administré par voie intranasale ou par inhalation et du ritonavir, celles-ci ayant entraîné des effets systémiques des corticostéroïdes. L'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A (p.ex. du ritonavir ou de produits contenant du cobicistat) peut provoquer une augmentation des taux plasmatiques des corticostéroïdes et peut augmenter le risque d'effets secondaires systémiques des corticostéroïdes. De telles associations doivent donc être évitées, sauf si les bénéfices sont supérieurs au risque accru d'effets secondaires systémiques des corticostéroïdes (voir «Mises en garde et précautions»). Dans ce cas, les patients doivent être surveillés quant à l'apparition d'effets indésirables systémiques des corticostéroïdes.
D'autres inhibiteurs du cytochrome-P450 3A4 entraînent des augmentations négligeables (érythromycine) à légères (kétoconazole) de l'exposition systémique au propionate de fluticasone, sans baisse notable des taux sériques de cortisol. Néanmoins, l'administration concomitante avec un inhibiteur puissant du cytochrome P450 3A4 (p.ex. le kétoconazole) doit être prudente, car elle comporte le risque d'une exposition systémique plus élevée au propionate de fluticasone.
Dans les études d'interactions médicamenteuses réalisées, la terfénadine et l'érythromycine n'ont exercé aucun effet significatif sur la pharmacocinétique du propionate de fluticasone.
Effet du propionate de fluticasone sur d'autres médicaments
Dans les conditions normales d'utilisation, les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone après administration intranasale sont faibles, du fait d'un effet de premier passage hépatique important et d'une clairance systémique élevée par l'intermédiaire du cytochrome P450 3A4 dans l'intestin et le foie. Le risque d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives liées à la présence de propionate de fluticasone est donc faible.
Dans les études d'interactions médicamenteuses réalisées, le propionate de fluticasone n'a manifesté aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de la terfénadine et de l'érythromycine.
Chlorhydrate d'azélastine
Aucune étude spécifique d'interactions n'a été réalisée avec un spray nasal contenant du chlorhydrate d'azélastine. Des études d'interactions avec de hautes doses orales ont été effectuées. Ces dernières n'ont toutefois guère de pertinence pour le spray nasal à base d'azélastine, car l'utilisation nasale à la posologie recommandée n'entraîne qu'une exposition systémique minime.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données ou seulement des données limitées sur l'utilisation du chlorhydrate d'azélastine et du propionate de fluticasone chez la femme enceinte. Azelastin-Fluticason-Mepha spray nasal ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue (voir «Données précliniques»).
Allaitement
On ignore si le chlorhydrate d'azélastine ou le propionate de fluticasone administrés par voie nasale ou leurs métabolites passent dans le lait maternel. Une utilisation pendant l'allaitement n'est donc pas recommandée.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Azelastin-Fluticason-Mepha spray nasal peut avoir une influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
Dans des études, des cas isolés de fatigue, abattement, épuisement, vertige ou faiblesse ont été observés. L'alcool ou des médicaments psychotropes peuvent renforcer cet effet.

Effets indésirables

Après l'utilisation, on observe fréquemment une dysgueusie, une sensation gustative désagréable spécifique de la substance (souvent due à une erreur d'utilisation, notamment p.ex. lorsque la tête est trop inclinée vers l'arrière lors de l'administration).
Des effets systémiques des corticostéroïdes administrés par voie nasale peuvent survenir en particulier lorsque ceux-ci ont été administrés à hautes doses sur une période prolongée.
Les effets indésirables sont mentionnés ci-après par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les indications de fréquence sont définies comme suit:
Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100<1/10), occasionnels (≥1/1000<1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000 et), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections du système immunitaire
Très rares: hypersensibilité, y compris réactions anaphylactiques, angio-œdème (œdème du visage ou de la langue et éruption cutanée), bronchospasme.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées, dysgueusie (goût désagréable), odeur désagréable.
Très rares: vertige, somnolence (torpeur, hypovigilance).
Affections oculaires*
Très rares: glaucome, élévation de la pression intraoculaire, cataracte.
Fréquence inconnue: vue floue (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: épistaxis, troubles nasaux (piqûre, démangeaison), éternuements, sécheresse nasale, toux, sécheresse de la gorge, irritation de la gorge.
Très rares: perforation du septum nasal**, érosion de la muqueuse, ulcération nasale.
Affections gastro-intestinales
Rares: sécheresse buccale.
Très rares: nausée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rares: éruption, prurit, urticaire.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très rares: fatigue (abattement, épuisement), faiblesse (voir «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).
* Un très petit nombre de notifications spontanées ont été identifiées après traitement prolongé par propionate de fluticasone par voie intranasale.
** Une perforation de la cloison nasale a été rapportée après l'utilisation de corticostéroïdes par voie nasale.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il ne faut pas s'attendre à des réactions de surdosage avec la voie d'administration intranasale.
Il n'a pas été observé d'effet sur la fonction de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien lors de l'administration intranasale de 2 mg de propionate de fluticasone (10 fois la dose quotidienne recommandée) deux fois par jour pendant sept jours à des volontaires sains.
L'administration prolongée de doses supérieures aux doses recommandées peut entraîner une inhibition temporaire de la fonction surrénalienne. Chez ces patients, le traitement par le spray nasal Azelastin-Fluticason-Mepha doit être poursuivi à la plus faible dose tout juste encore suffisante pour le contrôle des symptômes.
En cas de surdosage suite à une prise orale accidentelle, les résultats d'essais chez l'animal suggèrent qu'il faut s'attendre à des troubles au niveau du système nerveux central (notamment torpeur, confusion, coma, tachycardie et hypotension).
Le traitement de ces troubles doit être symptomatique. Selon la dose absorbée, il est recommandé de faire un lavage gastrique. On ne connaît pas d'antidote.

Propriétés/Effets

Code ATC
R01AD58
Mécanisme d'action
Azelastin-Fluticason-Mepha spray nasal contient du chlorhydrate d'azélastine et du propionate de fluticasone, qui ont des mécanismes d'action distincts.
Propionate de fluticasone
Le propionate de fluticasone est un corticostéroïde synthétique trifluoré, qui possède une très haute affinité pour le récepteur des glucocorticoïdes et exerce un puissant effet anti-inflammatoire; il est par exemple trois à cinq fois plus puissant que la dexaméthasone dans des tests de liaison au récepteur humain cloné des glucocorticoïdes, ainsi que dans des tests d'expression génique.
Chlorhydrate d'azélastine
L'azélastine, un dérivé de la phtalazinone, est classée comme une substance antiallergique puissante, à longue durée d'action, exerçant une action antagoniste sélective sur les récepteurs H1, stabilisatrice des mastocytes et anti-inflammatoire. Des données d'études (précliniques) in vivo et in vitro montrent que l'azélastine inhibe la synthèse ou la libération de médiateurs chimiques connus pour être impliqués dans les réactions allergiques immédiates et retardées, comme p.ex. les leucotriènes, l'histamine, le facteur d'activation des thrombocytes (platelet-activating factor, PAF) et la sérotonine.
L'effet du spray nasal à l'azélastine intervient plus rapidement qu'en cas d'administration orale d'antihistaminiques et d'administration nasale de corticostéroïdes.
Pharmacodynamique
Voir «Efficacité clinique».
Efficacité clinique
Dans quatre études cliniques menées chez des adultes et des adolescents souffrant de rhinite allergique, le spray nasal contenant l'association azélastine-fluticasone (une nébulisation dans chaque narine deux fois par jour) a entraîné une amélioration significative des symptômes nasaux (rhinorrhée, congestion nasale, éternuements et démangeaisons du nez) par rapport au placebo et par rapport à l'utilisation de chlorhydrate d'azélastine seul ou de propionate de fluticasone seul. Dans les quatre études, il a entraîné une amélioration significative des symptômes oculaires (démangeaison, larmoiement et rougeur) ainsi que de la qualité de vie du patient en rapport avec la maladie (Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire – RQLQ).
En comparaison avec un spray nasal de propionate de fluticasone du commerce, le spray nasal contenant l'association azélastine-fluticasone a permis d'obtenir une importante amélioration des symptômes (50% de diminution du degré de gravité des symptômes nasaux) de manière significativement plus rapide (3 jours ou davantage).
Après exposition allergénique au pollen d'ambroisie dans une chambre d'exposition aux allergènes, une réduction significative des symptômes nasaux (STSN; critère d'évaluation principal de l'étude) a pu être mise en évidence dans les 5 minutes suivant l'utilisation du spray nasal contenant l'association azélastine-fluticasone par comparaison avec le placebo. L'effet du spray nasal contenant l'association azélastine-fluticasone était significativement supérieur au placebo à tous les points de mesure durant la période de suivi de 4 heures.

Pharmacocinétique

Absorption
Il n'existe aucun indice d'interactions pharmacocinétiques entre le chlorhydrate d'azélastine et le propionate de fluticasone.
Après administration intranasale de propionate de fluticasone (200 microgrammes/jour), la Cmax la plus élevée, mesurée à l'état stationnaire, s'est élevée à 0,017 ng/ml. L'absorption directe au niveau du nez est faible, en raison de la faible solubilité, la majorité de la dose est avalée. Lors d'une administration orale, l'exposition systémique est inférieure à 1%, en raison de la faible absorption et d'un métabolisme présystémique. L'absorption systémique totale résultant de l'absorption nasale et de l'absorption orale de la dose avalée est par conséquent généralement faible.
Après administration nasale répétée d'une dose journalière de 0,56 mg de chlorhydrate d'azélastine (correspondant à une nébulisation dans chaque narine deux fois par jour), la concentration plasmatique maximale d'azélastine à l'état stationnaire chez des volontaires sains s'élevait à 0,27 ng/ml environ. Les concentrations du métabolite actif, la N-desméthylazélastine, étaient proches de la limite de détection (0,12 ng/ml) ou inférieures à celle-ci.
Chez des patients atteints de rhinite allergique, la concentration plasmatique moyenne d'azélastine à l'état stationnaire après administration d'une dose journalière totale de 0,56 mg de chlorhydrate d'azélastine (p.ex. deux nébulisations dans chaque narine une fois par jour) était d'environ 0,65 ng/ml deux heures après l'administration. Un doublement de la dose journalière totale à 1,12 mg de chlorhydrate d'azélastine (p.ex. deux nébulisations dans chaque narine deux fois par jour) se traduit par une concentration plasmatique moyenne d'azélastine à l'état stationnaire de 1,09 ng/ml, ce qui suggère une proportionnalité par rapport à la dose dans la fourchette posologique.
Distribution
À l'état stationnaire, le propionate de fluticasone a un volume de distribution important (environ 318 litres). La liaison aux protéines plasmatiques est de 91%.
Le volume de distribution important de l'azélastine permet de conclure à une distribution essentiellement dans les tissus périphériques. La liaison aux protéines est de 80 à 90%. En outre, les deux médicaments ont une large fenêtre thérapeutique. Par conséquent, des réactions dues à une redistribution sont improbables.
Métabolisme
La clairance systémique du propionate de fluticasone est rapide. Elle se fait principalement par une dégradation en un métabolite carboxylé inactif sous l'action de l'enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 dans le foie. En outre, le propionate de fluticasone ingéré subit un important métabolisme de premier passage. Lors de l'administration simultanée d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 tel que le kétoconazole ou le ritonavir, la prudence est de mise en raison de l'éventuelle augmentation de l'exposition systémique au propionate de fluticasone (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
L'azélastine est métabolisée en N-desméthylazélastine par divers isoenzymes du CYP, principalement le CYP3A4, CYP2D6 et le CYP2C19.
Élimination
Le taux d'élimination du propionate de fluticasone administré par voie intraveineuse est linéaire à des doses allant de 250 à 1000 μg et est caractérisé par une clairance plasmatique élevée (CL = 1,1 l/min). La concentration plasmatique maximale diminue d'environ 98% en 3 à 4 heures et seules de faibles concentrations plasmatiques étaient associées à la demi-vie terminale de 7,8 heures. La clairance rénale du propionate de fluticasone est négligeable (<0,2%) et s'élève à moins de 5% pour le métabolite carboxylé. L'élimination a lieu principalement par excrétion biliaire du propionate de fluticasone et de son métabolite.
La demi-vie d'élimination après administration d'une dose unique d'azélastine s'élève à environ 20 à 25 heures pour l'azélastine et à environ 45 heures pour le métabolite thérapeutiquement actif, la N-desméthylazélastine. L'élimination se fait principalement dans les fèces. L'élimination persistante de faibles quantités de la dose dans les fèces indique qu'un cycle entéro-hépatique pourrait intervenir.

Données précliniques

Propionate de fluticasone
Toxicité en cas d'administration répétée
Les résultats des études générales de toxicologie ont été similaires aux résultats obtenus avec d'autres glucocorticoïdes et sont associés à une augmentation de l'activité pharmacologique.
Mutagénicité / Carcinogénicité
Aucun effet génotoxique du propionate de fluticasone n'a été observé dans des tests usuels de génotoxicité. En outre, aucune augmentation des fréquences de tumeurs due au traitement n'est apparue dans des études d'inhalation sur deux ans menées chez des rats et des souris.
Toxicité sur la reproduction
Dans des expérimentations animales, il a été constaté que des glucocorticoïdes ont provoqué des malformations, y compris des palatoschizis et des retards de croissance intra-utérins.
Chlorhydrate d'azélastine
Mutagénicité / Carcinogénicité
Dans une série de tests in vitro et in vivo, l'azélastine n'a montré aucun potentiel génotoxique, ni aucun potentiel cancérogène chez le rat et la souris.
Toxicité sur la reproduction
Chez des rats mâles et femelles, l'azélastine a entraîné une diminution proportionnelle à la dose de l'indice de fertilité, à des doses orales supérieures à 3 mg/kg/jour. Dans des études de toxicité chronique, aucune modification due à la substance dans les organes de reproduction des mâles et des femelles n'est toutefois apparue. Des effets embryotoxiques et tératogènes chez le rat, la souris et le lapin ne sont apparus qu'à des doses toxiques pour la mère (des malformations du squelette ont par exemple été constatées chez le rat et le lapin à une dose de 68,6 mg/kg/jour).
Autres données
Le chlorhydrate d'azélastine n'a pas manifesté de potentiel de sensibilisation chez le cobaye.
Spray nasal contenant l'association azélastine-fluticasone
Des études de toxicité lors d'une administration intranasale répétée chez le rat, sur des périodes allant jusqu'à 90 jours, et chez le chien pendant 14 jours, n'ont pas révélé de nouveaux effets indésirables avec l'association fixe de chlorhydrate d'azélastine et de propionate de fluticasone, par rapport aux effets indésirables observés avec les composants individuels.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Conservation après la première ouverture: 6 mois à température ambiante (15–25°C).
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 25°C. Ne pas congeler. Ne pas conserver au réfrigérateur. Conserver hors de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Préparation du spray
Avant l'emploi, agiter le flacon pendant environ 5 secondes puis retirer le capuchon de protection. Avant la première utilisation, il convient d'amorcer Azelastin-Fluticason-Mepha spray nasal en appuyant et relâchant 6 fois la pompe. Si Azelastin-Fluticason-Mepha spray nasal n'a pas été utilisé pendant plus de 7 jours, il faut à nouveau l'amorcer, en appuyant et relâchant la pompe aussi souvent que nécessaire pour obtenir une nébulisation fine.
Utilisation du spray
Après s'être nettoyé le nez, nébuliser la suspension une fois dans chaque narine, en tenant la tête inclinée vers l'avant (voir notice d'emballage). Après l'emploi, essuyer l'embout du nébuliseur et remettre le capuchon de protection.

Numéro d’autorisation

68730 (Swissmedic).

Présentation

Spray nasal de 23 ml (correspondant à minimum 120 nébulisations). [B]

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Mai 2022.
Numéro de version interne: 1.4