Composition

Principes actifs
Immunoglobulinum anti-T limphocytorum ex equus (eATG).
Excipients
Glycinum, natrii hydroxidum (q.s. ad pH), acidum hydrochloricum (q.s. ad pH), aqua ad iniectabile.

Indications/Possibilités d’emploi

Atgam est utilisé chez l'adulte et l'enfant âgé de 2 ans et plus pour le traitement de l'anémie aplasique acquise modérée à sévère d'étiologie immunologique connue ou suspectée, dans le cadre d'un traitement immunosuppresseur standard chez les patients inaptes à une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (TCSH) ou pour lesquels aucun donneur de CSH approprié n'est disponible (voir «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Un test cutané doit être effectué chez tous les patients avant le traitement initial (voir «Mises en garde et précautions» pour une description détaillée). Pendant la perfusion, le patient doit être surveillé en continu afin que les signes éventuels de réaction allergique puissent être détectés. Pendant l'administration d'Atgam, un accès direct à l'équipement médical d'urgence doit être garanti pour la gestion des réactions liées à la perfusion.
Le traitement par Atgam doit être réalisé par un médecin expérimenté en traitement immunosuppresseur et administré dans des centres médicaux disposant de ressources appropriées en matière de prestations de laboratoire et de soutien hospitalier.
Prémédication
Il est recommandé d'administrer une prémédication à base de corticostéroïdes et d'antihistaminiques avant la perfusion d'Atgam, conformément aux directives de traitement locales. L'administration d'un antipyrétique peut également améliorer la tolérance de la perfusion d'Atgam (voir «Mise en gardes et précautions).
Posologie usuelle
Patients adultes et enfants âgés de 2 ans et plus
Les recommandations posologiques se basent sur le poids corporel (PC).
Une dose totale de 160 mg/kg de PC est recommandée, administrée dans le cadre du traitement immunosuppresseur standard de 40 mg/kg de PC/jour pendant 4 jours (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
Les patients doivent être surveillés attentivement pendant et après le traitement afin de détecter tout effet indésirable. Les recommandations concernant la surveillance et la gestion des effets indésirables sont présentées dans le Tableau 1. La prise en charge des effets indésirables doit être conforme aux directives locales.
Tableau 1. Recommandations concernant la surveillance et la gestion des effets indésirables

Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction rénale ou hépatique
Aucune étude clinique spécifique évaluant l'impact des troubles de la fonction rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique d'Atgam n'a été menée.
Patients âgés (>65 ans)
Chez les patients âgés, l'expérience clinique n'a montré aucune différence en termes de réponse en comparaison des patients plus jeunes. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est recommandée pour les patients âgés.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité chez les patients de moins de 2 ans ne sont pas établies.
Mode d'administration
Atgam est destiné à être administré par voie intraveineuse et doit être administré de préférence dans une veine centrale à haut débit.
Administration
Atgam doit être dilué avant la perfusion et administré au moyen d'une technique aseptique appropriée (voir «Remarques particulières - Remarques concernant la manipulation»).
La solution diluée d'Atgam doit être à température ambiante (20 à 25 °C) avant la perfusion. Atgam doit être administré dans un shunt vasculaire ou une veine centrale à haut débit, en utilisant dans tous les cas un filtre en ligne (0.2 à 1.0 micron). Toutes les perfusions d'Atgam doivent être effectuées avec un filtre en ligne (non fourni) afin d'éviter l'administration de substances insolubles pouvant se former durant le stockage. L'administration dans des veines à haut débit permet de réduire l'incidence des phlébites et des thromboses.
La durée de perfusion recommandée pour une dose de 40 mg/kg est de 12 à 18 heures. Une perfusion d'Atgam ne doit pas être administrée en moins de 4 heures. L'augmentation de la durée de perfusion peut limiter les effets indésirables. Le patient doit être surveillé en permanence pendant et après la totalité de la perfusion afin de détecter d'éventuelles réactions allergiques (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Il est recommandé de rincer l'accès intraveineux après l'administration.
Le volume de perfusion de la solution diluée doit prendre en compte certains facteurs tels que l'état hémodynamique, l'âge et le poids du patient.
Traitement immunosuppresseur concomitant
Atgam est généralement associé à la ciclosporine A (CsA).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
Hypersensibilité à d'autres préparations à base d'immunoglobuline équine.

Mises en garde et précautions

Remarques particulières concernant la perfusion d'Atgam
Atgam doit être administré dans une veine centrale à haut débit, en utilisant dans tous les cas un filtre en ligne (non fourni). Une perfusion d'Atgam ne doit pas être administrée en moins de 4 heures. L'augmentation de la durée de perfusion peut limiter les effets indésirables. Le patient doit être surveillé en permanence pendant et après la perfusion afin de détecter d'éventuelles réactions allergiques (voir «Effets indésirables»).
Infections
En raison de la maladie sous-jacente et des effets immunosuppresseurs d'Atgam, les infections opportunistes (bactériennes et fongiques) sont très fréquentes. Des cas de sepsis ont été fréquemment rapportés. Le risque d'infection augmente si Atgam est associé à d'autres immunosuppresseurs. Il existe un risque accru de réactivation virale (par ex. cytomégalovirus [CMV], virus d'Epstein–Barr [EBV], virus herpes simplex [HSV]). Les patients doivent être examinés attentivement pour détecter tout signe d'infection et le traitement doit être administré conformément aux directives locales.
Réactions à médiation immunitaire
Des signes cliniques d'anaphylaxie, d'autres réactions associées à la perfusion, une maladie sérique et des symptômes associés tels que rash cutané, arthralgie, pyrexie, frissons et douleurs ont été très fréquemment rapportés (voir «Effets indésirables»). Dans de rares cas, des réactions graves à médiation immunitaire ont été rapportées lors de l'utilisation d'Atgam.
Une réaction systémique, telle qu'un rash généralisé, une tachycardie, une dyspnée, une hypotension ou une anaphylaxie exclut toute administration ultérieure d'Atgam.
L'administration de corticostéroïdes et d'antihistaminiques est recommandée avant la perfusion d'Atgam (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»). L'administration d'antipyrétiques peut également améliorer la tolérance à la perfusion d'Atgam.
Syndrome de libération de cytokine
Il existe un risque potentiel de syndrome de libération de cytokine, dont l'issue peut s'avérer fatale et dont la survenue doit conduire à envisager l'arrêt du traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de syndrome de libération de cytokine.
Anaphylaxie/Tests cutanés
En cas de survenue d'une anaphylaxie, le traitement doit être interrompu. Afin d'identifier les patients à haut risque d'anaphylaxie systémique, en particulier en cas d'atopie, il est fortement recommandé d'effectuer un test cutané chez les receveurs potentiels avant de débuter le traitement. Dans le cadre d'une méthode conventionnelle conservatrice, un test épicutané est d'abord effectué avec Atgam non dilué. Si aucune papule n'apparaît 10 minutes après le prick-test, il convient de procéder à un test intradermique avec 0.02 ml d'Atgam dilué dans du sérum physiologique (1:1'000 v/v) et à une injection de contrôle séparée avec la même quantité de sérum physiologique. Le résultat est lisible après 10 minutes. La présence d'une papule au point d'injection d'Atgam, d'un diamètre ≥3 mm à celui de la papule présente au point d'injection de sérum physiologique témoin (ou un prick-test positif) indique une hypersensibilité clinique et un risque accru de réaction allergique systémique.
La valeur pronostique de ce test n'a pas encore été cliniquement établie. Des réactions allergiques peuvent également survenir chez certains patients dont le test cutané est négatif. En outre, un test cutané tel que décrit ci-dessus ne fournit aucun pronostic quant au développement d'une maladie sérique future. En cas de test cutané générant une réaction locale positive à Atgam, d'autres formes de traitement doivent être envisagées d'urgence. Le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué. Si un traitement par Atgam est considéré comme approprié malgré un test cutané montrant une réaction locale positive, le traitement doit être administré dans un établissement au sein duquel des soins intensifs vitaux sont immédiatement disponibles et en présence d'un médecin familiarisé avec le traitement des réactions allergiques mettant en jeu le pronostic vital (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Thrombopénie et neutropénie
Le traitement par Atgam peut aggraver une thrombopénie et une neutropénie (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'arrêt du traitement doit être envisagé s'il existe des signes de thrombopénie ou de neutropénie graves et persistantes.
Tests de la fonction rénale et hépatique
Des résultats de tests anormaux de la fonction hépatique (AST, ALT, phosphatase alcaline) et de la fonction rénale (créatinine sérique) ont été observés chez des patients atteints d'anémie aplasique ou d'autres anomalies hématologiques et ayant reçu Atgam.
Utilisation concomitante de vaccins
Aucune étude n'a été réalisée sur la sécurité et l'efficacité de l'immunisation par des vaccins lors d'un traitement concomitant par Atgam. La vaccination n'est pas recommandée en cas de traitement concomitant par Atgam, car l'efficacité du vaccin pourrait être réduite. L'information professionnelle du vaccin en question doit être consultée afin de déterminer l'intervalle approprié entre la vaccination et le traitement immunosuppresseur.
Agents pathogènes transmissibles
Atgam est produit à partir de plasma équin. Des composants dérivés du sang humain sont également utilisés dans le processus de fabrication.
La production d'Atgam comprend des étapes efficaces d'inactivation/élimination des virus qui ont été validées pour éliminer un large éventail de virus humains transmissibles par voie hématogène et de virus équins. Ces étapes sont réalisées au moyen d'un panel de tests couvrant le spectre complet des virus, depuis les petits virus non enveloppés tels que le parvovirus et le virus de l'hépatite A jusqu'aux virus enveloppés de plus grande taille tels que celui de l'herpès simplex. Cependant, la possibilité de transmission d'agents infectieux ne peut pas totalement être exclue lors de l'administration de médicaments préparés à partir de sang équin et humain. Cela vaut également pour les virus et autres agents pathogènes inconnus ou émergents.
Excipients revêtant un intérêt particulier
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Ce médicament peut faire l'objet d'une préparation supplémentaire avec des solutions contenant du sodium en vue de son utilisation (voir «Remarques particulières - Remarques concernant la manipulation»). Cela doit être pris en compte par rapport à la quantité totale de sodium, de toutes sources confondues, qui sera administrée au patient.

Interactions

Aucune étude n'a été réalisée pour détecter d'éventuelles interactions.
Lors de l'arrêt de corticostéroïdes et autres immunosuppresseurs, certaines réactions à Atgam, auparavant masquées, peuvent apparaître. Dans ces circonstances, les patients doivent être surveillés avec une attention particulière pendant et après le traitement par Atgam.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe aucune étude adéquate et contrôlée chez la femme enceinte. Les données récoltées après la mise sur le marché concernant l'utilisation de l'eATG chez les femmes enceintes sont limitées et aucune conclusion ne peut être tirée quant aux effets sur ces grossesses. Des études effectuées chez l'animal ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Ces effets ne sont pas considérés comme pertinents pour l'homme.
Par mesure de précaution, l'utilisation d'Atgam doit être évitée pendant la grossesse.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et encore 10 semaines après son arrêt.
Allaitement
On ignore si l'eATG passe dans le lait maternel. Les données toxicologiques disponibles chez l'animal n'ont pas montré d'excrétion d'eATG dans le lait (voir «Données précliniques»). Étant donné qu'un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu, une décision doit être prise d'interrompre l'allaitement ou d'arrêter/de renoncer à effectuer le traitement par Atgam en évaluant le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
L'utilisation d'eATG chez des singes cynomolgus (Macaca fascicularis) à des doses similaires à celles administrées lors des études cliniques n'a pas été associée à des troubles de la fertilité chez les mâles ni chez les femelles (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée concernant l'effet sur l'aptitude à la conduite de véhicules ou à l'utilisation de machines. En raison des effets indésirables pouvant survenir (tels que sensation de vertige, convulsion, état confusionnel, syncope), la prudence est de rigueur en ce qui concerne l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les déterminations de fréquence des effets indésirables sont basées sur les 5 études cliniques pivot portant sur Atgam, réalisées chez les patients atteints d'anémie aplasique (voir «Propriétés/Effets - Efficacité clinique») et les effets indésirables énumérés sous «fréquence inconnue» proviennent de l'expérience acquise après la mise sur le marché.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques (survenus chez plus de 10% des patients) sont les suivants: infections, neutropénie, maladie sérique, céphalées, hypertension, diarrhée, rash, arthralgie, pyrexie, frissons, douleurs, œdèmes et résultats anormaux des tests de la fonction hépatique (voir «Mises en garde et précautions»). Les effets indésirables répertoriés sous «fréquence inconnue» sont issus de l'expérience acquise après la mise sur le marché.
Informations sur la sécurité par rapport aux agents pathogènes transmissibles, voir «Mises en garde et précautions».
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue » (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Très fréquents: infection (20.4%), infection localisée (51.8%).
Fréquents: sepsis, herpès.
Fréquence inconnue: encéphalite, hépatite virale, infections à virus d'Epstein-Barr, infections à cytomégalovirus.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: neutropénie (21.9%).
Fréquents: hémolyse, leucopénie, lymphadénopathie.
Occasionnels: thrombopénie.
Fréquence inconnue: pancytopénie, granulocytopénie, anémie hémolytique, anémie, éosinophilie.
Affections du système immunitaire
Très fréquents: maladie sérique (16.8%).
Occasionnels: réaction anaphylactique.
Fréquence inconnue: syndrome de libération de cytokine.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: hyperglycémie.
Affections psychiatriques
Occasionnels: agitation.
Fréquence inconnue: état confusionnel, désorientation.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalée (17.4%).
Fréquents: convulsion, syncope, paresthésie, sensation vertigineuse.
Fréquence inconnue: dyskinésie, tremblement.
Affections oculaires
Occasionnels: œdème périorbitaire.
Affections cardiaques
Fréquents: bradycardie, tachycardie.
Fréquence inconnue: insuffisance cardiaque décompensée.
Affections vasculaires
Très fréquents: hypertension (12.4%).
Fréquents: hypotension, thrombophlébite.
Fréquence inconnue: vasculite, occlusion de la veine iliaque, thrombose veineuse profonde.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: épanchement pleural, dyspnée, épistaxis, toux.
Fréquence inconnue: laryngospasme, œdème pulmonaire, apnée, douleur oropharyngée, hoquet.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhée (13.1%), douleur abdominale haute (11.0%), nausée (11.0%).
Fréquents: hémorragie gastro-intestinale, douleur abdominale, vomissement, stomatite.
Fréquence inconnue: perforation gastro-intestinale, douleur buccale.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: rash (97.2%), urticaire (13.8%).
Fréquents: prurit.
Occasionnels: dermite allergique.
Fréquence inconnue: nécrolyse épidermique toxique, sueurs nocturnes, hyperhidrose.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: arthralgie (64.2%).
Fréquents: myalgie, dorsalgie.
Fréquence inconnue: rigidité musculaire, douleur du flanc, extrémités douloureuses.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: protéinurie.
Fréquence inconnue: insuffisance rénale aiguë, artère rénale thrombosée, augmentation de volume du rein.
Affections congénitales, familiales et génétiques
Fréquence inconnue: aplasie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: œdème (13.9%), pyrexie (51.4%), douleur (27.0%), frissons (64.2%).
Fréquents: douleur thoracique, malaise.
Occasionnels: érythème au site de perfusion.
Fréquence inconnue: gonflement au site de perfusion, douleur au site de perfusion, asthénie.
Investigations
Très fréquents: anomalies des tests de la fonction hépatique (19.7%).
Fréquents: anomalies des tests de la fonction rénale.
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquence inconnue: rupture du rein, thrombose de fistule artérioveineuse, lâchage de suture.
Enfants et adolescents
Des données d'études publiées de différentes conceptions indiquent que la sécurité d'Atgam chez les enfants et les adolescents atteints d'anémie aplasique est similaire à celle des adultes lorsqu'ils sont traités à des doses comparables à celles des adultes pour la même durée de traitement.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

On peut s'attendre à ce que la dose maximale tolérée d'Atgam varie d'un patient à l'autre en raison de la nature biologique du produit.
Aucune dose thérapeutique maximale n'a été établie. La définition d'un surdosage n'a donc pas été clairement déterminée pour Atgam. Certains patients présentant une anémie aplasique ont reçu jusqu'à 21 doses à titre de traitement additionnel tous les 2 jours pendant 14 jours supplémentaires. L'incidence de l'intoxication n'a augmenté dans aucun de ces schémas de traitement; toutefois, une étroite surveillance du patient est recommandée.
Signes et symptômes
Aucun signe d'intoxication aiguë ou de séquelle tardive n'a été observé chez un receveur de greffe rénale traité par une dose unique de 7'000 mg d'Atgam.
Traitement
Aucun antidote n'est connu. Le traitement doit être adapté aux symptômes.

Propriétés/Effets

Code ATC
L04AA03, immunosuppresseurs sélectifs.
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
Atgam est composé d'anticorps qui se lient à de nombreuses protéines diverses sur la surface des lymphocytes. Atgam se lie également aux granulocytes, aux thrombocytes et aux cellules médullaires. Le mécanisme de l'immunosuppression induite par Atgam n'a pas été déterminé. Des données publiées indiquent que le mécanisme principal est la déplétion des lymphocytes circulants, qui exerce un effet maximal sur les lymphocytes T. La déplétion des lymphocytes peut être due à une lyse dépendante du complément et/ou à une apoptose induite par une activation. De plus, l'immunosuppression peut être médiée par la liaison des anticorps aux lymphocytes, ce qui entraîne une activation partielle et une induction de l'anergie des lymphocytes T.
Le mécanisme du traitement par Atgam dans l'anémie aplasique est attribué à ses actions immunosuppressives. En outre, Atgam stimule directement la croissance des cellules souches hématopoïétiques et la libération de facteurs de croissance hématopoïétiques tels que l'interleukine 3 et le facteur stimulant les lignées de granulocytes/monocytes.
Efficacité clinique
L'utilisation d'Atgam pour le traitement d'une anémie aplasique modérée à sévère est basée sur 5 études cliniques ainsi que des rapports publiés.
Atgam a été étudié dans 5 essais cliniques impliquant un total de 332 patients atteints d'anémie aplasique, lesquels étaient évaluables en termes d'efficacité, y compris des patients atteints d'anémie aplasique et présentant une étiologie immunitaire idiopathique ou suspectée, une étiologie secondaire y compris une post-hépatite, une grossesse, une hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) ainsi que d'autres causes. Parmi ces patients, 252 ont été traités par Atgam 160 mg/kg, administré en doses équitablement réparties sur 4, 8 ou 10 jours. 115 patients (46%) ont reçu Atgam comme seul immunosuppresseur, tandis que 137 patients (54%) ont reçu de la CsA de manière concomitante.
Le taux de réponse dans les différentes études a varié entre 39% et 68%, les taux les plus élevés étant observés dans les études les plus récentes incluant la CsA (voir Tableau 2). Atgam a induit des cas de récupération hématologique partielle ou totale, ainsi que d'amélioration de la survie chez des patients atteints d'anémie aplasique dont l'étiologie immunitaire est connue ou suspectée et qui ne sont pas éligibles à une greffe de moelle osseuse.
160 mg/kg (dose totale), administrés pendant 8 ou 10 jours - Étude 3-197, Étude 3-198, Étude 5000
Dans 3 études cliniques contrôlées finalisées dans les années 1980, 115 patients évaluables atteints d'anémie aplasique modérée (Étude 3-197 et Étude 5000) à sévère (dans les 3 études), qui n'étaient pas candidats à une greffe de moelle osseuse, ont reçu 160 mg/kg d'eATG pendant 8 jours ou 10 jours; l'âge des patients se situait entre 1 et 76 ans. Dans ces trois études, les taux de réponse hématologique pour les patients traités par eATG se situaient entre 39% et 52% et les taux de survie étaient d'au moins 50%.
Il est recommandé de traiter les patients atteints d'anémie aplasique modérée par Atgam s'ils sont dépendants des transfusions, s'ils saignent, s'ils présentent une infection ou s'ils doivent être traités pour des raisons de mode de vie.
160 mg/kg (dose totale), administrés pendant 4 jours - Scheinberg 2009
Au total, 77 patients âgés de 4 à 78 ans atteints d'anémie aplasique sévère ont participé à une étude prospective randomisée comparant l'association eATG/CsA/sirolimus au traitement immunosuppresseur standard par eATG/CsA. 35 patients ont reçu l'association eATG/CsA/sirolimus et 42 patients ont reçu un traitement standard par eATG/CsA. L'ATG équine a été administrée par voie intraveineuse à la dose de 40 mg/kg de PC/jour pendant 4 jours. La CsA a été administrée à la dose de 10 mg/kg/jour (15 mg/kg/jour pour les enfants de moins de 12 ans) pendant 6 mois. Sur la base de la randomisation, le sirolimus a été administré par voie orale à une dose de 2 mg/jour pour les adultes et de 1 mg/m2/jour pour les enfants (<40 kg) pendant 6 mois. Le critère d'évaluation principal de l'étude était le taux de réponse hématologique à 3 mois, défini comme la non-réponse aux critères d'anémie aplasique sévère.
Après une analyse intermédiaire prévue de 30 patients évaluables dans chaque bras de l'étude, aucun autre patient n'a été inclus dans le bras de l'étude eATG/CsA/sirolimus, car la puissance conditionnelle (conditional power) pour le rejet de l'hypothèse nulle était inférieure à 1%. Le taux de réponse global à 3 mois était de 37% dans le groupe eATG/CsA/sirolimus et de 57% dans le groupe eATG/CsA, et à 6 mois de 51% dans le groupe eATG/CsA/sirolimus et de 62% dans le groupe eATG/CsA. Le taux de survie globale à 3 ans était de 97% chez les patients du bras eATG/CsA/sirolimus et de 90% chez ceux du bras eATG/CsA. Voir Tableau 2 pour des informations supplémentaires.
Scheinberg 2011
Au total, 120 patients non prétraités (60 par bras de l'étude) atteints d'anémie aplasique sévère et âgés de 2 à 77 ans ont été randomisés pour recevoir soit une dose d'eATG de 40 mg/kg de PC/jour pendant 4 jours, soit de la globuline anti-thymocyte de lapin (rabbit ATG, rATG) à une dose de 3.5 mg/kg/jour pendant 5 jours. Chaque bras de traitement comportait également l'administration de CsA à raison de 10 mg/kg/jour (15 mg/kg/jour pour les enfants âgés de moins de 12 ans), administrée pendant au moins 6 mois en 2 doses uniques toutes les 12 heures, la dose étant ajustée de manière à maintenir un taux résiduel de 200 à 400 ng/ml. Le critère d'évaluation principal était la réponse hématologique à 6 mois, définie comme la non-réponse aux critères de l'anémie aplasique sévère.
Le taux de réponse hématologique observé à 6 mois était de 68% en faveur de l'eATG contre 37% pour le rATG (p<0.001). Les deux schémas de traitement différaient significativement par rapport au taux de survie globale à 3 ans: 96% dans le groupe eATG en comparaison de 76% dans le groupe rATG (p=0.04) lorsque les données ont été censurées au moment de la transplantation de cellules souches, et 94% en comparaison de 70% (p=0.008) dans les groupes respectifs lorsque les transplantations de cellules souches n'ont pas été censurées. Voir Tableau 2 pour des informations supplémentaires.
Tableau 2: Études cliniques déterminantes portant sur Atgam pour le traitement de l'anémie aplasique, 160 mg/kg (dose totale), administrés pendant 4 jours

Les anticorps anti-IgG équins ont été évalués dans deux études cliniques menées chez des patients transplantés rénaux traités par Atgam; 9% à 37% des patients traités présentaient des niveaux détectables d'anticorps anti-IgG équins. On ignore quelle est l'incidence d'une formation d'anticorps dirigés contre l'immunoglobuline G équine chez les patients atteints d'anémie aplasique ainsi que leur potentiel de neutralisation. La signification clinique de ces données n'a pas encore été déterminée.
Enfants et adolescents
Des données d'études publiées de différentes conceptions indiquent que l'efficacité d'Atgam chez les enfants et les adolescents atteints d'anémie aplasique est similaire à celle observée chez les adultes lorsqu'ils sont traités à des doses comparables à celles des adultes pour la même durée de traitement.
Cependant, la réponse hématologique chez les enfants âgés de 2 à 11 ans dans la sous-population des patients pédiatriques atteints d'anémie aplasique très sévère, basée sur les données d'un programme d'utilisation compassionnelle (compassionate use) des médicaments, pourrait être moins efficace en comparaison des enfants plus âgés et des patients adultes atteints d'anémie aplasique très sévère.

Pharmacocinétique

Absorption
Aucune donnée.
Distribution
Pendant la perfusion d'Atgam à une dose de 10 à 15 mg/kg de PC/jour, la concentration plasmatique maximale moyenne d'immunoglobuline équine (n = 27 patients transplantés rénaux) était de 727 ± 310 μg/ml.
Métabolisme
Aucune donnée.
Élimination
La demi-vie de l'immunoglobuline équine anti-lymphocyte T humains après perfusion a été de 5.7 ± 3.0 jours chez des patients transplantés rénaux. La demi-vie se situait entre 1.5 et 13 jours.
Cinétique pour certains groupes de patients
Groupe ethnique
Dans une étude clinique, la pharmacocinétique d'Atgam a été examinée chez 6 patients japonais adultes présentant une anémie aplasique modérée ou sévère. Lors de l'administration d'une dose de 10 mg/kg/jour (n=3) ou de 20 mg/kg/jour (n=3) en perfusion intraveineuse sur 8 jours, la concentration moyenne le 8e jour, 1 heure après la fin de la perfusion, était respectivement de 1'180 ± 240 μg/ml et 2'060 ± 340 μg/ml. La demi-vie d'élimination apparente après la dernière dose se situait entre 1.3 et 6 jours chez ces patients.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la toxicité en administration répétée, la génotoxicité et la toxicité pour la reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Aucune étude de carcinogénicité ni de développement pré/postnatal n'a été réalisée au sujet de l'immunoglobuline équine anti-lymphocyte T humains.
L'administration d'Atgam à des singes de Java (Macaca fascicularis) à des doses similaires à celles des études cliniques n'a pas été associée à des troubles de la fertilité chez les mâles ni chez les femelles.
Atgam n'a pas eu d'effet embryotoxique, fœtotoxique ou tératogène chez le rat après l'administration de doses similaires à celles administrées chez l'homme. Dans les études de reproduction menées chez le singe, Atgam s'est avéré embryotoxique et fœtotoxique. Ces effets sont apparus dans le cadre de l'intoxication des mères (observée à des doses d'Atgam de 20 mg/kg/jour, lorsque la mort est survenue chez les mères à des doses de 40 mg/kg/jour). La mort du fœtus est survenue chez les mères traitées au cours de la première phase de formation des organes, mais pas chez les mères traitées au cours des phases ultérieures de formation des organes. La mort des mères et des fœtus a été attribuée à une anémie maternelle due à un antigène érythrocytaire qui n'est pas présent chez l'homme. Par conséquent, cette toxicité n'est pas considérée comme pertinente pour le développement du fœtus humain.
Dans les études effectuées chez l'animal, Atgam n'était pas détectable au seuil de quantification dans le lait des femelles cynomolgus allaitantes.

Remarques particulières

Incompatibilités
Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
La stabilité chimique et physique après ouverture a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après dilution. Si cela n'est pas possible, les délais d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures.
Une fois dilué, Atgam doit être conservé à température ambiante (20-25 °C) lorsqu'il n'est pas utilisé immédiatement. Une fois dilué, Atgam ne doit pas être conservé pendant plus de 24 heures (temps de perfusion compris).
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler. Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière. Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Préparation de la solution pour perfusion
Atgam étant une gammaglobuline, le concentré et la solution diluée doivent tous deux être inspectés visuellement avant administration afin de détecter la présence de particules et de décolorations, si la solution et le récipient le permettent. Le concentré et la solution diluée sont transparents à légèrement opalescents, incolores à légèrement rosés ou brunâtres, et tous deux peuvent former des dépôts légèrement granuleux ou floconneux pendant le stockage.
Atgam (dilué ou non) ne doit pas être agité, car cela peut entraîner une formation excessive de mousse et/ou une dénaturation des protéines. Atgam concentré doit être dilué avant la perfusion en retournant le récipient contenant la solution stérile de manière à ce que le concentré Atgam non dilué n'entre pas en contact avec l'air du récipient.
Verser la dose journalière totale d'Atgam dans un flacon ou une poche retournée contenant l'une des solutions stériles énumérées ci-dessous:
·solution de chlorure de sodium à 0.9%,
·solution de glucose/solution de chlorure de sodium:
·50 mg/ml (5%) de glucose dans une solution de chlorure de sodium à 0.45% (4.5 mg/ml),
·50 mg/ml (5%) de glucose dans une solution de chlorure de sodium à 0.225% (2.25 mg/ml).
En raison de la possibilité d'une précipitation d'Atgam, une dilution dans une solution de glucose seule n'est pas recommandée (voir «Incompatibilités»).
La concentration recommandée d'Atgam une fois dilué est de 1 mg/ml dans une solution de chlorure de sodium à 0.9%. La concentration ne doit pas excéder 4 mg d'Atgam/ml.
La solution d'Atgam diluée doit être brassée ou retournée doucement afin de la mélanger soigneusement.
Une fois diluée, elle est destinée exclusivement à une administration intraveineuse.
Une fois Atgam dilué, la préparation obtenue doit atteindre la température ambiante (20-25 °C) avant la perfusion. Le volume de perfusion est compris entre 250 ml et 500 ml. Atgam doit être administré dans une veine centrale à haut débit, en utilisant dans tous les cas un filtre en ligne (0.2 à 1.0 micron).
Un filtre en ligne (non fourni) doit être utilisé pour toute perfusion d'Atgam afin d'éviter l'administration de substances insolubles ayant pu se former lors du stockage du produit.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences nationales.

Numéro d’autorisation

68824 (Swissmedic).

Présentation

Atgam 50 mg/ml: 5 ampoules à 5 ml [A].

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Mai 2024.
LLD V005