Composition

Principes actifs
Doxylamini hydrogenosuccinas, Pyridoxini hydrochloridum.
Excipients
Noyau du comprimé: Cellulosum microcristallinum, Magnesii trisilicas, Carmellosum natricum conexum (E 468), Magnesii stearas, Silica colloidalis anhydrica.
Pelliculage: Hypromellosum (E 464), Triethylis citras, Acidi methacrylici et ethylis acrylatis polymerisatum (1:1), Talcum (E 553b), Silica colloidalis anhydrica, Natrii hydrogenocarbonas (E 500), Natrii laurilsulfas (E 487), poly(alcohol vinylicus) (E 1203), Titanii dioxidum (E 171), Macrogolum 3350 (E 1521), E 172 (rubrum), E 172 (nigrum), Simeticoni emulsio cum Dimeticonum et Poly(dimethylsiloxani)elastomerum et Polysorbatum 65 et Silica colloidalis et Methylcellulosum et C14–C18 mono/diglycerida et Acidum sulfuricum et E 200 et E 210 (0.007 µg).
Lustrage: Cera carnauba.
Encre d'impression: Lacca (E 904), Allura rubrum (E 129), Propylenglycolum (E 1520), Indigocarminum (E 132), Ammoniae solutio 28 per centum (E 527), Simeticonum.
Un comprimé à libération modifiée contient 0.38 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Bonjesta est utilisé dans le traitement symptomatique des nausées et des vomissements pendant la grossesse (nausea and vomiting during pregnancy, NVP) chez les femmes adultes qui ne répondent pas à un traitement conservateur.
Restrictions d'utilisation: l'association hydrogénosuccinate de doxylamine/chlorhydrate de pyridoxine n'a pas été étudiée en cas d'hyperémèse gravidique (voir « Mises en garde et précautions »).

Posologie/Mode d’emploi

La dose initiale recommandée est d'un comprimé au coucher le jour 1 et le jour 2. Si cette dose ne permet pas de contrôler suffisamment les symptômes le jour 2, la patiente peut prendre un comprimé le matin et un autre au coucher le jour 3 (2 comprimés par jour au total).
La dose journalière maximale recommandée est de deux comprimés (un le matin et un au coucher).
Durée du traitement
Bonjesta doit être pris sans interruption et non pas au besoin. La nécessité du traitement par Bonjesta doit toutefois être réévaluée à plusieurs reprises au cours de la grossesse.
Schéma d'administration
Afin d'éviter toute réapparition soudaine des symptômes de nausées et de vomissements dus à la grossesse, il est recommandé de réduire progressivement la dose de Bonjesta pour arrêter le traitement.
Mode d'administration
Voie orale.
Bonjesta doit être pris à jeun, avec un verre d'eau (voir «Interactions»). Le comprimé doit être avalé en entier. Il ne doit pas être écrasé, divisé ou croqué.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée chez les patientes présentant une insuffisance hépatique. La prudence est toutefois de mise, car une diminution du métabolisme est possible et un ajustement de la posologie peut s'avérer nécessaire (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée chez les patientes présentant une insuffisance rénale. La prudence est toutefois de mise, car une accumulation de métabolites est possible et un ajustement de la posologie peut s'avérer nécessaire (voir «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents
L'utilisation de Bonjesta chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'est pas recommandée, car il n'existe aucune donnée clinique.

Contre-indications

·Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des autres composants mentionnés sous «Composition»;
·Réactions d'hypersensibilité à d'autres antihistaminiques de la classe des éthanolamines;
·Utilisation concomitante d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) (voir «Interactions»);
·Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants des isoenzymes du CYP450;
·Porphyrie.

Mises en garde et précautions

Ce médicament peut provoquer une somnolence en raison des propriétés anticholinergiques de l'antihistaminique hydrogénosuccinate de doxylamine (voir «Effets indésirables»).
L'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée si la femme utilise concomitamment des dépresseurs du système nerveux central (SNC), y compris de l'alcool (voir «Interactions»).
Ce médicament a des propriétés anticholinergiques et doit donc être utilisé avec prudence chez les patientes présentant une augmentation de la pression intraoculaire, un glaucome à angle fermé, une obstruction des voies urinaires, un ulcère gastro-duodénal sténosant, une sténose pyloro-duodénale, une obstruction du col vésical, de l'hypertension, des troubles de la fonction thyroïdienne et des maladies cardiovasculaires préexistantes, car les effets anticholinergiques du médicament peuvent aggraver ces troubles.
Ce médicament doit également être utilisé avec prudence chez les patientes souffrant d'asthme ou d'autres maladies des voies respiratoires, tels que la bronchite chronique et l'emphysème pulmonaire. Il a été démontré que les antihistaminiques réduisent le volume des sécrétions bronchiques et augmentent leur viscosité, rendant ainsi l'expectoration bronchique plus difficile. Cela peut entraîner une obstruction des voies respiratoires, ce qui pourrait aggraver ces maladies. Les patientes concernées doivent donc être traitées avec prudence.
Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patientes présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale. Aucune donnée n'est disponible. Cependant, une diminution du métabolisme de l'hydrogénosuccinate de doxylamine et du chlorhydrate de pyridoxine peut théoriquement être observée en présence d'une insuffisance hépatique. En outre, une accumulation de métabolites est théoriquement possible en présence d'une insuffisance rénale.
Ce médicament contient du chlorhydrate de pyridoxine, un analogue de la vitamine B6. Par conséquent, tout apport supplémentaire provenant de l'alimentation et de compléments alimentaires contenant de la vitamine B6 doit être évalué.
Les preuves en cas d'hyperémèse gravidique sont limitées pour l'association hydrogénosuccinate de doxylamine/chlorhydrate de pyridoxine. Ces patientes doivent être traitées par un spécialiste. Un traitement précoce des symptômes liés aux nausées matinales, qui sont fréquents pendant la grossesse, est recommandé pour éviter toute évolution vers l'hyperémèse gravidique. Il convient d'être prudent chez les patientes atteintes d'hyperémèse gravidique, car cette association n'a pas été étudiée dans ces cas (voir «Indications/Possibilités d'emploi»).
Réactions de photosensibilité: une sensibilité accrue de la peau à la lumière du soleil avec photodermatite a été observée sous certains antihistaminiques; bien qu'une telle réaction n'ait pas encore été décrite sous doxylamine, toute exposition au soleil doit être évitée pendant le traitement.
Médicaments ototoxiques: les antihistaminiques sédatifs de la classe des éthanolamines, tels que la doxylamine, peuvent masquer les signes avant-coureurs des lésions causées par les médicaments ototoxiques, tels que les aminosides antibactériens, le carboplatine, le cisplatine, la chloroquine et l'érythromycine, entre autres.
Les patientes épileptiques doivent être traitées avec prudence, car les antihistaminiques ont parfois été associés à des réactions d'hyperexcitabilité paradoxale, même à des doses thérapeutiques.
En raison de la diminution de la transpiration causée par les effets anticholinergiques, les antihistaminiques peuvent aggraver les symptômes de déshydratation et de coup de chaleur.
Des précautions particulières doivent être prises chez les patientes présentant un syndrome du QT long, car plusieurs antihistaminiques peuvent allonger l'intervalle QT mentionné, bien que cet effet n'ait pas été observé spécifiquement aux doses thérapeutiques de doxylamine.
Les troubles électrolytiques, en particulier l'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie, doivent être évités en cas de traitement par Bonjesta (voir «Interactions»).
Le risque d'abus et de pharmacodépendance de la doxylamine est faible. L'apparition de signes évocateurs d'abus ou de dépendance doit être étroitement surveillée, en particulier chez les patientes ayant des antécédents d'abus de médicaments.
Interférence avec les tests cutanés
Les antihistaminiques peuvent supprimer la réponse histaminique cutanée aux extraits d'allergènes et doivent être arrêtés plusieurs jours avant le test cutané.
Des tests de dépistage urinaire faussement positifs ont été rapportés pour la méthadone, les opiacés et la phéncyclidine (PCP) lors de l'utilisation de l'association hydrogénosuccinate de doxylamine/chlorhydrate de pyridoxine (voir «Interactions»).
Ce médicament contient de la laque aluminique de rouge allura AC (E 129) qui peut provoquer des réactions allergiques.
Bonjesta contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Ce médicament contient 0.007 µg d'acide benzoïque (E 210) par comprimé.

Interactions

Interactions connues ou théoriques avec les antihistaminiques de la classe des éthanolamines
·Agents anticholinergiques (antidépresseurs tricycliques, IMAO, neuroleptiques): peuvent renforcer la toxicité en raison de l'addition de leurs effets anticholinergiques.
·Agents sédatifs (barbituriques, benzodiazépines, antipsychotiques, analgésiques opioïdes): peuvent renforcer l'effet hypnotique.
·Agents antihypertenseurs ayant un effet sédatif sur le SNC (en particulier l'alpha-méthyldopa), car ils peuvent renforcer l'effet sédatif lorsqu'ils sont administrés concomitamment avec des antihistaminiques.
·Alcool: une toxicité accrue accompagnée d'une altération des capacités intellectuelles et psychomotrices a été rapportée dans certaines études. Le mécanisme d'action n'a pas encore été clarifié.
·Oxybate de sodium: association déconseillée avec la doxylamine en raison de son important effet dépresseur sur le système nerveux central.
·Médicaments ototoxiques: les antihistaminiques sédatifs de la classe des éthanolamines, tels que la doxylamine, peuvent masquer les signes avant-coureurs des lésions causées par les médicaments ototoxiques, tels que les aminosides antibactériens.
·Médicaments photosensibilisants: l'utilisation concomitante d'antihistaminiques et d'autres médicaments photosensibilisants, tels que l'amiodarone, la quinidine, l'imipramine, la doxépine, l'amitriptyline, la griséofulvine, la chlorphéniramine, le piroxicam, le furosémide, le captopril, entre autres, peut entraîner des effets photosensibilisants additifs.
·Étant donné que plusieurs antihistaminiques peuvent allonger l'intervalle QT, l'utilisation concomitante de médicaments allongeant l'intervalle doit être évitée (p.ex. antiarythmiques, certains antibiotiques, certains médicaments contre le paludisme, certains antihistaminiques, certains principes actifs contre l'hyperlipidémie ou certains neuroleptiques), bien que cet effet n'ait pas été observé à ce jour à des doses thérapeutiques de doxylamine.
·L'utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP450 doit être évitée (p.ex. les dérivés azolés ou les macrolides).
·L'utilisation concomitante de médicaments provoquant des troubles électrolytiques, tels que l'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie (p.ex. certains diurétiques) doit être évitée.
Les effets anticholinergiques de l'hydrogénosuccinate de doxylamine, un composant de ce médicament, peuvent conduire à des résultats faussement négatifs des tests d'hypersensibilité cutanée avec des extraits antigéniques. Il est recommandé d'interrompre le traitement plusieurs jours avant le test.
Interactions connues ou théoriques avec le chlorhydrate de pyridoxine
·Réduction de l'effet de la lévodopa, bien que cela n'ait pas été observé en cas d'administration concomitante d'un inhibiteur de la dopa-décarboxylase.
·Réduction décrite des taux plasmatiques de certains antiépileptiques, tels que le phénobarbital et la phénytoïne.
·Interférence avec le chlorhydrate de pyridoxine et augmentation des besoins en vitamine B6 sous certains médicaments, tels que l'hydroxyzine, l'isoniazide ou la pénicillamine.
Alimentation
Une étude sur l'influence des aliments a démontré que le délai d'action de ce médicament peut être retardé et l'absorption réduite lorsque les comprimés sont pris avec des aliments. Ce médicament doit donc être pris à jeun, avec un verre d'eau (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Interférence avec le dépistage urinaire de la méthadone, des opiacés et de la PCP
Des résultats de tests de dépistage urinaire faussement positifs pour la méthadone, les opiacés et la PCP peuvent être obtenus lors de l'utilisation de l'association hydrogénosuccinate de doxylamine/chlorhydrate de pyridoxine. Des tests de confirmation, tels que la chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse (CPG-SM), doivent être utilisés pour confirmer l'identité de la substance en cas de résultat positif du dosage immunologique.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Ce médicament est destiné à être utilisé chez la femme enceinte.
La vaste expérience chez la femme enceinte (plus de 1'000 issues de grossesse) n'indique aucun risque de malformation ni de toxicité fœtale/néonatale de l'hydrogénosuccinate de doxylamine et du chlorhydrate de pyridoxine.
Allaitement
Le poids moléculaire de l'hydrogénosuccinate de doxylamine est suffisamment faible pour que l'on puisse s'attendre à un passage dans le lait maternel. Une excitation, une irritabilité et une sédation ont été rapportées chez des nourrissons allaités probablement exposés à l'hydrogénosuccinate de doxylamine dans le lait maternel. Les nourrissons souffrant d'apnée ou d'autres maladies des voies respiratoires peuvent être particulièrement vulnérables aux effets sédatifs de ce médicament, entraînant une aggravation de leur apnée ou de la maladie des voies respiratoires.
Le chlorhydrate de pyridoxine et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Aucun effet secondaire n'a été signalé chez des nourrissons probablement exposés au chlorhydrate de pyridoxine dans le lait maternel.
Les nouveau-nés pouvant être plus sensibles aux effets des antihistaminiques et étant plus susceptibles de présenter une irritabilité et une excitation paradoxales, un risque pour les nourrissons/enfants allaités ne peut être exclu. L'utilisation de ce médicament pendant l'allaitement n'est pas recommandée.
Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre le traitement par ce médicament/de renoncer à ce traitement en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n'existe aucune donnée sur l'effet chez l'être humain.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Ce médicament peut provoquer une somnolence et une vision trouble, en particulier pendant les premiers jours de traitement. Les femmes doivent éviter de se livrer à des activités exigeant une grande vigilance, telles que la conduite ou l'utilisation de machines lourdes, lors de l'utilisation de ce médicament, aussi longtemps que leur médecin le juge nécessaire.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les informations sur les effets secondaires proviennent des études cliniques et de l'expérience acquise dans le monde entier après la mise sur le marché.
L'expérience clinique concernant l'utilisation de l'association (hydrogénosuccinate de doxylamine et chlorhydrate de pyridoxine), dont est composé ce médicament est étendue. Dans une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo d'une durée de 15 jours, 261 femmes souffrant de nausées et de vomissements pendant la grossesse ont été incluses, dont 128 ont été traitées par placebo et 133 par l'association hydrogénosuccinate de doxylamine/chlorhydrate de pyridoxine. L'âge gestationnel moyen au moment de la sélection était de 9.3 semaines, avec une fourchette de 7 à 14 semaines. L'incidence des événements indésirables liés au traitement était similaire pour les groupes de traitement et placebo. L'effet secondaire le plus fréquemment rapporté (≥5 % et dépassant le taux sous placebo) était la somnolence.
Liste des effets indésirables de ce médicament sous forme de tableau
La liste suivante des effets secondaires est basée sur l'expérience acquise lors d'études cliniques et/ou de l'utilisation après la mise sur le marché de ce médicament et d'autres médicaments similaires contenant les mêmes principes actifs.
Les effets secondaires sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1'000 à < 1/100); rares (≥1/10'000 à < 1/1'000); très rares (< 1/10'000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
La fréquence des effets secondaires rapportés après la mise sur le marché ne peut pas être déterminée, car ils proviennent de rapports spontanés. Elle est donc qualifiée de «fréquence inconnue».
Tableau 1

Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Une somnolence sévère peut survenir si ce médicament est pris concomitamment avec des dépresseurs du SNC, y compris de l'alcool (voir « Mises en garde et précautions » et «Interactions»).
Les effets anticholinergiques de ce médicament peuvent être prolongés et renforcés par les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
Les effets secondaires anticholinergiques possibles, généralement associés à l'utilisation d'antihistaminiques en tant que groupe de médicaments, incluent par exemple: bouche sèche, sécheresse nasale, gorge sèche; dysurie; rétention urinaire; vertiges; troubles visuels; vision trouble; diplopie; acouphènes; labyrinthite aiguë; insomnie; tremblement; nervosité; irritabilité; dyskinésie faciale. Une oppression thoracique, des sécrétions bronchiques épaissies, des sibilances, une congestion nasale, une transpiration, des frissons, des menstruations avancées, une psychose toxique, des céphalées, une asthénie et une paresthésie sont survenus.
Dans de rares cas, une agranulocytose, une anémie hémolytique, une leucopénie, une thrombocytopénie et une pancytopénie ont été rapportées chez quelques patientes recevant des antihistaminiques. Un appétit augmenté et/ou une prise de poids ont également été observés chez les patientes recevant des antihistaminiques.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Ce médicament est une préparation à libération retardée; par conséquent, les signes et les symptômes peuvent ne pas apparaître immédiatement.
Signes et symptômes
Les signes et les symptômes d'un surdosage peuvent inclure, entre autres, agitation, bouche sèche, mydriase, somnolence, vertiges, état confusionnel et tachycardie.
À des doses toxiques, l'hydrogénosuccinate de doxylamine présente des effets anticholinergiques allant jusqu'à des convulsions, une rhabdomyolyse, une insuffisance rénale aiguë, des arythmies, des torsades de pointe et le décès.
Traitement
Le traitement est basé sur les directives thérapeutiques en vigueur. Le lavage gastrique, l'administration de charbon actif et l'irrigation de l'intestin entier peuvent être indiqués en plus d'un traitement symptomatique.
Enfants et adolescents
Des cas de décès ont été rapportés chez les enfants après un surdosage d'hydrogénosuccinate de doxylamine. Les cas de surdosage ont été caractérisés par un coma, des crises tonicocloniques généralisées et un arrêt cardiorespiratoire. Les enfants semblent présenter un risque élevé d'arrêt cardiorespiratoire. Une dose toxique de plus de 1.8 mg/kg a été rapportée chez les enfants. Un enfant de 3 ans est décédé 18 heures après avoir ingéré 1'000 mg d'hydrogénosuccinate de doxylamine. Il n'y a cependant aucune corrélation entre la quantité d'hydrogénosuccinate de doxylamine ingérée, le taux plasmatique de doxylamine et les symptômes cliniques.

Propriétés/Effets

Code ATC
R06AA59
Mécanisme d'action
Ce médicament agit de deux manières différentes grâce aux deux composés non apparentés. L'hydrogénosuccinate de doxylamine (antihistaminique) et le chlorhydrate de pyridoxine (vitamine B6) ont un effet anti-nauséeux et antiémétique.
L'hydrogénosuccinate de doxylamine est un dérivé de l'éthanolamine, un antihistaminique de première génération qui bloque les récepteurs H1 de manière compétitive, réversible et non spécifique. C'est également un antagoniste non spécifique qui peut bloquer d'autres récepteurs, tels que les récepteurs muscariniques centraux ou périphériques. L'effet antiémétique de l'hydrogénosuccinate de doxylamine est également associé au blocage des récepteurs cholinergiques et H1 centraux, bien que le mécanisme d'action soit inconnu.
Le chlorhydrate de pyridoxine est une vitamine hydrosoluble qui se transforme en pyridoxal, pyridoxamine, pyridoxal 5'-phosphate et pyridoxamine 5'-phosphate. Bien que le pyridoxal-5'-phosphate soit le principal métabolite antiémétique, les autres métabolites contribuent également à l'activité biologique.
Le mécanisme d'action de l'association hydrogénosuccinate de doxylamine/chlorhydrate de pyridoxine dans le traitement des nausées et des vomissements pendant la grossesse est inconnu.
Pharmacodynamique
Voir «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
Une étude multicentrique, en double aveugle, randomisée menée auprès de 261 femmes adultes âgées de 18 ans ou plus a comparé la sécurité et l'efficacité de l'association hydrogénosuccinate de doxylamine/chlorhydrate de pyridoxine à celles du placebo. L'âge gestationnel moyen au moment de la sélection était de 9.3 semaines, avec une fourchette de 7 à 14 semaines.
L'étude d'efficacité a été menée avec des comprimés gastro-résistants d'hydrogénosuccinate de doxylamine/chlorhydrate de pyridoxine (10 mg/10 mg). Les résultats soutiennent cependant la formulation du comprimé à libération modifiée d'hydrogénosuccinate de doxylamine/chlorhydrate de pyridoxine (20 mg/20 mg), car la bioéquivalence des deux formulations (10 mg/10 mg par rapport à 20 mg/20 mg) a été démontrée et les deux formulations ont le même noyau de comprimé d'hydrogénosuccinate de doxylamine/chlorhydrate de pyridoxine (10 mg/10 mg).
Le jour 1, deux comprimés d'hydrogénosuccinate de doxylamine/chlorhydrate de pyridoxine (10 mg/10 mg) ont été administrés au coucher. Si les symptômes de nausées et de vomissements persistaient dans l'après-midi du jour 2, la patiente prenait sa dose habituelle de deux comprimés au coucher, et, à partir du jour 3, un comprimé le matin ainsi que deux comprimés au coucher. Sur la base de l'évaluation des symptômes persistants lors de la visite à la clinique le jour 4 (±1 jour), la patiente pouvait être amenée à prendre un comprimé supplémentaire l'après-midi, le cas échéant. La dose journalière maximale était de 40 mg d'hydrogénosuccinate de doxylamine et 40 mg de chlorhydrate de pyridoxine.
Au cours de la période de traitement, 19 % des patientes traitées par l'association hydrogénosuccinate de doxylamine/chlorhydrate de pyridoxine sont restées à 2 comprimés par jour (équivalent à 20 mg d'hydrogénosuccinate de doxylamine et 20 mg de chlorhydrate de pyridoxine), 21 % ont reçu 3 comprimés par jour (équivalent à 30 mg d'hydrogénosuccinate de doxylamine et 30 mg de chlorhydrate de pyridoxine) et 60 % quatre comprimés par jour (équivalent à 40 mg d'hydrogénosuccinate de doxylamine et 40 mg de chlorhydrate de pyridoxine).
Le critère d'évaluation primaire d'efficacité était la variation du score PUQE (Pregnancy Unique-Quantification of Emesis) par rapport à la valeur initiale au jour 15. Ce score intègre le nombre d'épisodes de vomissements quotidiens, le nombre de haut-le-cœur quotidiens et la durée des nausées quotidiennes en heures, pour un score global de symptômes évalué de 3 (aucun symptôme) à 15 (le plus sévère).
La valeur initiale du score PUQE moyen était de 9.0 dans le groupe de traitement et de 8.8 dans le groupe placebo. La diminution moyenne (amélioration des symptômes de nausées et de vomissements) était de 0.9 (intervalle de confiance à 95 % de 0.2 à 1.2 avec une valeur de p = 0.006) par rapport à la valeur initiale du score PUQE au jour 15 avec l'association hydrogénosuccinate de doxylamine/chlorhydrate de pyridoxine par rapport au placebo (voir tableau 2).
Tableau 2 – Variation du critère d'évaluation primaire par rapport à la valeur initiale du score PUQE (Pregnancy Unique-Quantification of Emesis) au jour 15*

* Population en intention de traiter avec la dernière observation reportée (Last-Observation Carried Forward)
** Le score PUQE (Pregnancy Unique-Quantification of Emesis) intègre le nombre d'épisodes de vomissements quotidiens, le nombre de haut-le-cœur quotidiens et la durée des nausées quotidiennes en heures, pour un score global de symptômes évalué de 3 (aucun symptôme) à 15 (le plus sévère). La valeur initiale était définie comme le score PUQE à la visite de sélection.

Pharmacocinétique

Le profil pharmacocinétique de l'association hydrogénosuccinate de doxylamine/chlorhydrate de pyridoxine a été caractérisé chez des femmes adultes en bonne santé, non enceintes dans une étude à dose unique (un comprimé) ou à doses multiples (deux comprimés par jour du jour 1 au jour 11).
Absorption
L'hydrogénosuccinate de doxylamine et le chlorhydrate de pyridoxine sont absorbés dans le tractus gastro-intestinal, principalement dans le jéjunum. En cas de formulation sous forme de comprimé à libération modifiée, les concentrations maximales médianes dans le plasma sont atteintes en 4.5 heures (doxylamine) et 0.5 heure (pyridoxine) après l'administration d'une dose unique.
Le temps médian nécessaire pour atteindre la concentration maximale de doxylamine est réduit de 20.0 heures en moyenne (intervalle de 2.00–23.0) à 3.50 heures (intervalle de 1.00–20.0) lors de l'administration de doses multiples. L'indice d'accumulation moyen est supérieur à 1.99, ce qui suggère que la doxylamine s'accumule après l'administration de doses multiples.
Bien qu'aucune accumulation n'ait été observée pour la pyridoxine, l'indice d'accumulation moyen du métabolite principal actif pyridoxal 5'-phosphate est de 2.61 après l'administration de doses multiples. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale est réduit de 21.0 heures en moyenne (intervalle de 15.0–23.9) à 15.0 heures (intervalle de 2.00–24.0) lors de l'administration de doses multiples.
Dans une étude clinique croisée, lors de laquelle 23 femmes préménopausées, en bonne santé ont reçu une dose unique, un repas gras et calorique a entraîné une absorption retardée de l'hydrogénosuccinate de doxylamine (Tmax médian de la doxylamine après un repas = 6.50 heures par rapport au Tmax médian à jeun = 3.50 heures), du chlorhydrate de pyridoxine (Tmax médian de la pyridoxine après un repas = 8.00 heures par rapport au Tmax médian à jeun = 0.75 heure), du principal métabolite pyridoxal 5'-phosphate de la pyridoxine (Tmax médian après un repas = 16.00 heures par rapport au Tmax médian à jeun = 5.00 heures) et du métabolite pyridoxal de la pyridoxine (Tmax médian après un repas = 6.00 heures par rapport au Tmax médian à jeun = 2.25 heures). Ce retard s'accompagne de concentrations maximales plus faibles de doxylamine (Cmax: ↓ 26.4 %) et de pyridoxal (Cmax: ↓ 45.8 %). L'influence des aliments sur la concentration maximale et le degré d'absorption du composant pyridoxine est plus complexe, car les métabolites pyridoxal, pyridoxamine, pyridoxal 5'-phosphate et pyridoxamine 5'-phosphate contribuent également à l'activité biologique. Les aliments réduisent considérablement la biodisponibilité du chlorhydrate de pyridoxine en abaissant la Cmax d'environ 67 % et l'ASC de la pyridoxine d'environ 37 % par rapport à celles à jeun. En revanche, les aliments n'influencent pas la Cmax et l'ASC du principal métabolite actif pyridoxal 5'-phosphate.
Distribution
La liaison aux protéines et la perméabilité de la doxylamine sont faibles (28.7 % de fraction non liée chez le rat). Elle ne constitue pas un substrat de la glycoprotéine P. Ces propriétés se combinent pour assurer une large distribution dans les tissus. La doxylamine traverse la barrière hémato-encéphalique et possède une forte affinité pour les récepteurs H1 dans le cerveau. La pyridoxine est fortement liée aux protéines, essentiellement à l'albumine. Ses métabolites sont partiellement (pyridoxal) ou presque entièrement (pyridoxal-5'-phosphate) liés à l'albumine dans le plasma. Son principal métabolite actif, le pyridoxal-5'-phosphate (PLP), représente au moins 60 % des concentrations de vitamine B6 dans le sang.
Métabolisme
La doxylamine est biotransformée dans le foie par N-désalkylation en ses principaux métabolites, la N-desméthyl-doxylamine et la N,N-didésméthyldoxylamine.
La pyridoxine est un promédicament principalement métabolisé dans le foie avec un fort effet de premier passage. Le schéma métabolique du chlorhydrate de pyridoxine est complexe. Des métabolites primaires et secondaires sont formés, et une conversion en pyridoxine a lieu. La pyridoxine et ses métabolites pyridoxal, pyridoxamine, pyridoxal 5'-phosphate et pyridoxamine 5'-phosphate contribuent à l'activité biologique.
Élimination
Les principaux métabolites de la doxylamine, la N-desméthyl-doxylamine et la N,N-didésméthyldoxylamine, sont éliminés par les reins.
L'élimination rénale est également la principale voie d'élimination des dérivés du métabolisme de la pyridoxine (74 % d'une dose intraveineuse de 100 mg de pyridoxine), principalement sous la forme inactive d'acide 4-pyridoxique.
En cas de formulation sous forme de comprimé à libération modifiée, la demi-vie d'élimination terminale de la doxylamine et de la pyridoxine est de 12.43 heures et 0.27 heure, respectivement, après l'administration d'une dose unique.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée chez les patientes présentant une insuffisance hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée chez les patientes présentant une insuffisance rénale.

Données précliniques

Les données précliniques disponibles sur la toxicité en administration répétée, la génotoxicité et la carcinogénicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Toxicité sur la reproduction
Au cours d'une étude sur la toxicité pour la reproduction d'un médicament contenant des concentrations égales d'hydrogénosuccinate de doxylamine et de chlorhydrate de pyridoxine chez le rat, une toxicité maternelle a uniquement été observée à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition maximale chez l'être humain pour suggérer une significativité limitée pour l'utilisation dans la pratique clinique. La toxicité pour le développement (y compris une réduction de la viabilité prénatale, du poids corporel fœtal par portée et de l'ossification fœtale dans les membres distaux antérieurs) ne s'est produite qu'en présence d'une toxicité maternelle (à des doses supérieures ou égales à 60 fois l'exposition maximale recommandée chez l'être humain en mg/m2). Aucun effet tératogène n'a été rapporté.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

68867 (Swissmedic).

Présentation

Boîtes de 10, 20, 30, 40, 50 et 60 comprimés à libération modifiée (B).

Titulaire de l’autorisation

Exeltis Suisse SA, 1228 Plan-les-Ouates/GE.

Mise à jour de l’information

Janvier 2023.
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