Composition

Principes actifs
Risankizumab, produit à partir de cellules CHO (cellules ovariennes de hamster chinois) génétiquement modifiées.
Excipients
Concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion
Acide acétique 99 %, polysorbate 20, acétate de sodium trihydraté, tréhalose dihydraté et eau pour préparations injectables q.s. ad solutionem pro 10 ml. Contient 2,1 mg de sodium.
Solution injectable en cartouche pour un dispensateur de dose
Acide acétique 99 %, polysorbate 20, acétate de sodium trihydraté, tréhalose dihydraté et eau pour préparations injectables q.s. ad solutionem pro 2,4 ml. Contient 0,5 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

SKYRIZI est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn modérée à sévère active chez les patients adultes ayant présenté une réponse insuffisante à un traitement conventionnel ou à un agent biologique, qui ne répondent plus ou qui ne les ont pas tolérés.

Posologie/Mode d’emploi

SKYRIZI est destiné à être utilisé sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des maladies pour lesquelles SKYRIZI est indiqué. Avant le début du traitement, le médecin doit vérifier que les patients ont compris que SKYRIZI est un traitement innovant dont l'expérience est limitée au-delà d'un an et les risques à long terme inconnus.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Posologie recommandée
La dose recommandée est de 600 mg en perfusion intraveineuse les semaines 0, 4 et 8, suivies de 360 mg en injection sous-cutanée à la semaine 12, puis toutes les 8 semaines. Chez les patients qui ne montrent aucun signe de bénéfice thérapeutique après 12 semaines, il convient d'envisager l'arrêt du traitement.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction rénale ou hépatique
Aucune étude spécifique n'a été menée pour évaluer l'effet d'une insuffisance hépatique ou rénale sur la pharmacocinétique de SKYRIZI. En règle générale, on ne s'attend pas à ce que ces maladies aient une influence significative sur la pharmacocinétique des anticorps monoclonaux. C'est pourquoi un ajustement posologique ne devrait pas être nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Aucun ajustement posologique est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de SKYRIZI pour le traitement de la maladie de Crohn chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'application
Concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion
SKYRIZI est administré en perfusion intraveineuse.
Le concentré pour solution pour perfusion de SKYRIZI 600 mg est uniquement destiné à une administration intraveineuse. Il doit être administré pendant au moins une heure. Le paragraphe «Remarques particulières/ Remarques concernant la manipulation» contient des instructions pour la dilution du médicament avant l'utilisation.
Solution injectable en cartouche pour un dispensateur de dose
SKYRIZI est administré en perfusion sous-cutanée.
L'injection doit être administrée dans la cuisse ou l'abdomen. Les patients ne doivent pas réaliser l'injection dans les zones où la peau est sensible, présente une ecchymose, est rouge, indurée ou lésée.
Après avoir reçu une formation adaptée à la technique d'injection avec le dispensateur de dose, les patients peuvent pratiquer l'injection eux-mêmes. Il convient d'indiquer aux patients qu'ils doivent lire le paragraphe «Conseils d'utilisation» de la notice avant l'administration.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
Infection active cliniquement significative (par ex. tuberculose active).

Mises en garde et précautions

Infections
SKYRIZI peut accroître le risque d'infections. Lors d'études cliniques sur le psoriasis, des infections ont été observées pendant le traitement de 16 semaines chez 22,1 % des patients du groupe SKYRIZI et chez 14,7 % des patients du groupe placebo. Les taux d'infections graves ont été de 0,4 % (5/1'306) dans le groupe SKYRIZI et de 0,3 % (1/300) dans le groupe placebo. Chez les patients présentant une infection active cliniquement significative, le traitement par SKYRIZI ne doit pas être instauré tant que l'infection n'a pas régressé ou qu'elle n'est pas traitée de façon adéquate. Ont été exclus des études cliniques les patients qui étaient séropositifs pour le VHC ou le VIH, qui avaient obtenu un résultat positif au test de dépistage de l'hépatite B et qui avaient des antécédents d'infections chroniques ou récidivantes.
Chez les patients ayant des infections chroniques ou des antécédents d'infections récidivantes connus, l'infection doit avoir régressé ou être traitée de façon adéquate avant l'instauration de SKYRIZI.
Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin s'ils développent des signes ou des symptômes d'infection cliniquement significative. Si un patient développe une infection de ce type ou s'il ne répond pas à un traitement standard, il doit être placé sous surveillance étroite et le traitement par SKYRIZI doit être interrompu tant que l'infection n'a pas régressé.
Tuberculose
Dans les études cliniques de phase III sur le psoriasis, aucun des 72 patients atteints de tuberculose (TB) latente ayant reçu pendant l'étude SKYRIZI et une prophylaxie antituberculeuse adéquate n'a développé de tuberculose active au cours de la période de surveillance moyenne de 61 semaines. Il convient donc d'effectuer un dépistage de la tuberculose chez les patients avant l'instauration du traitement. Chez les patients atteints de TB latente, un traitement antituberculeux doit être instauré avant l'administration de SKYRIZI. SKYRIZI ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de TB active.
Les patients traités par SKYRIZI doivent faire l'objet d'une surveillance pendant et après le traitement afin de déceler d'éventuels signes et symptômes de TB active.
Vaccinations
Il faut envisager d'administrer tous les vaccins adéquats avant le début du traitement par SKYRIZI, conformément aux directives actuelles en matière de vaccination. Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés en concomitance avec SKYRIZI. Aucune donnée n'est disponible sur la réponse aux vaccins vivants ou inactivés. Conformément aux directives de vaccination actuelles concernant les médicaments immunosuppresseurs, il convient de respecter un délai suffisant entre la vaccination par des vaccins vivants et le début du traitement. Les informations professionnelles de médicaments immunosuppresseurs fournissent des renseignements sur leur utilisation en concomitance avec certains vaccins.
Maladies malignes
Les études cliniques sur le psoriasis avec une durée de suivi de plus d'un an n'ont montré aucune augmentation du risque de maladies malignes.
Les patients précédemment traités par UV doivent être examinés pour dépister d'éventuelles tumeurs cutanées avant et pendant le traitement par SKYRIZI.
Traitement concomitant par d'autres immunosuppresseurs systémiques ou par photothérapie
La sécurité et l'efficacité de SKYRIZI en association avec des médicaments biologiques n'ont pas été évaluées.
Hypersensibilité
En cas de réaction d'hypersensibilité grave, l'administration de SKYRIZI doit être immédiatement interrompue et des mesures thérapeutiques appropriées doivent être prises.
Autres composants dont l'effet est connu
Concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c'est-à-dire qu'il est pratiquement «sans sodium».
Solution injectable en cartouche pour un dispensateur de dose
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par cartouche, c'est-à-dire qu'il est pratiquement «sans sodium».

Interactions

On ne s'attend pas à ce que SKYRIZI soit métabolisé par des enzymes hépatiques ou excrété par voie rénale. Il ne devrait donc pas y avoir d'interactions médicamenteuses entre SKYRIZI et les inhibiteurs ou inducteurs des enzymes métabolisant des principes actifs.
D'après les résultats d'une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des patients atteints de psoriasis en plaques et les résultats des analyses pharmacocinétiques de population sur le psoriasis en plaques, l'arthrite psoriasique et la maladie de Crohn, le risankizumab ne devrait pas provoquer d'interactions médicamenteuses et ne devrait pas être influencé par d'autres médicaments (voir «Pharmacocinétique»).
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de l'administration concomitante de risankizumab et de substrats du cytochrome P450.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement et durant 20 semaines au moins après le traitement.
Grossesse
On ne possède pas suffisamment de données sur l'utilisation de SKYRIZI chez les femmes enceintes pour pouvoir décrire les risques associés au médicament. Des études menées sur les animaux ne démontrent aucun effet nocif direct ou indirect en lien avec une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»). Par mesure de précaution, l'utilisation de SKYRIZI pendant la grossesse doit être évitée.
Allaitement
On ne possède aucune donnée concernant le passage du risankizumab dans le lait maternel chez l'être humain, les effets sur l'enfant allaité ou les effets sur la production de lait. La décision d'interrompre l'allaitement ou de renoncer à la prise de SKYRIZI doit donc être prise en prenant en compte les avantages de l'allaitement pour l'enfant et ceux du traitement pour la mère.
Fertilité
Aucune donnée clinique concernant l'effet du risankizumab sur la fertilité n'est disponible. Les expérimentations animales n'ont indiqué aucun effet direct ou indirect sur la fertilité (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Études cliniques
Psoriasis en plaques
Dans le cadre du développement clinique, 2'234 patients au total ont été traités par SKYRIZI au cours d'études sur le psoriasis en plaques, ce qui correspond à une exposition de 2'167 patients-années. Parmi ces patients, 1'208 patients atteints de psoriasis ont reçu SKYRIZI pendant au moins un an. Au total, 1'590 patients ont reçu 150 mg de SKYRIZI après la randomisation ou après 16 semaines de traitement par placebo, ce qui correspond à une exposition de 1'688 patients-années. Parmi ces patients, 1'091 ont reçu SKYRIZI pendant au moins un an.
Les données issues des études contrôlées par placebo et par comparateur actif ont été combinées afin d'évaluer la sécurité de SKYRIZI sur une période allant jusqu'à 16 semaines. Dans le groupe SKYRIZI à 150 mg, les données de 1'306 patients ont été évaluées. Dans le groupe SKYRIZI, 2,4 % des patients ont développé des événements indésirables graves (9,9 événements pour 100 patients-années), comparativement à 4,0 % dans le groupe placebo (17,4 événements pour 100 patients-années), 5,0 % dans le groupe ustékinumab (18,4 événements pour 100 patients-années) et 3,0 % dans le groupe adalimumab (14,7 événements pour 100 patients-années).
Les effets indésirables de SKYRIZI rapportés lors des études cliniques (tableau 1) sont indiqués ci-dessous par classes de systèmes d'organes MedDRA, selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (< 1/10, ≥1/100); occasionnels (< 1/100, ≥1/1'000); rares (< 1/1'000, ≥1/10'000); très rares (< 1/10'000).
Tableau 1: Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Description de certains effets indésirables
Psoriasis en plaques
Infections
Au cours des 16 premières semaines du traitement des études sur le psoriasis en plaques, 22,1 % des patients du groupe SKYRIZI ont développé des infections (90,8 événements pour 100 patients-années), comparativement à 14,7 % dans le groupe placebo (56,5 événements pour 100 patients-années), 20,9 % dans le groupe ustékinumab (87,0 événements pour 100 patients-années) et 24,3 % dans le groupe adalimumab (104,2 événements pour 100 patients-années). Dans la majorité des cas, ces infections n'ont pas été graves, ont été légèrement à modérément sévères et n'ont pas nécessité l'arrêt de SKYRIZI.
Dans l'ensemble du programme de recherche sur le psoriasis, y compris l'exposition de longue durée à SKYRIZI, le taux d'infections (75,5 événements pour 100 patients-années) a été comparable à celui observé au cours des 16 premières semaines de traitement.
Sécurité à long terme
Lors du traitement dans des études sur le psoriasis en plaques, la fréquence des effets indésirables jusqu'à la semaine 52 incluse a coïncidé avec le profil de sécurité observé lors des 16 premières semaines de traitement. Le taux d'événements indésirables graves pour 100 patients-années, ajusté selon l'exposition, a atteint jusqu'à la semaine 52 incluse 9,4 % chez les patients sous SKYRIZI et 10,9 % chez les patients sous ustékinumab. Chez les patients exposés à SKYRIZI pendant un maximum de 77 semaines, aucun nouvel effet indésirable n'a été rapporté par rapport aux 16 premières semaines de traitement.
Arthrite psoriasique
Dans les études sur l'arthrite psoriasique avec une durée d'exposition allant jusqu'à 52 semaines, le profil de sécurité de SKYRIZI a coïncidé avec le profil observé jusqu'à 24 semaines. Dans l'ensemble, le profil de sécurité observé pour les patients présentant une arthrite psoriasique et traités par SKYRIZI était cohérent avec celui des patients atteints de psoriasis en plaques.
Maladie de Crohn
La majorité des infections n'ont pas été graves, ont été légèrement à modérément sévères et n'ont pas nécessité l'arrêt du risankizumab.
Le taux d'infection, dans les données groupées issues de l'étude d'induction de 12 semaines s'élevait à 83,3 événements pour 100 patients année, chez les patients traités par risankizumab 600 mg par voie i.v., à titre de comparaison, 117,7 événements pour 100 patients année ont été observés sous placebo. Le taux d'infections graves s'élevait à 3,4 événements pour 100 patients année, chez les patients traités par risankizumab 600 mg par voie i.v., à titre de comparaison, 16,7 événements pour 100 patients année ont été observés sous placebo (voir «Mises en garde et précautions»).
Le taux d'infection, dans l'étude d'entretien de 52 semaines s'élevait à 57,7 événements pour 100 patients année, chez les patients traités par risankizumab 360 mg par voie s.c., après la phase d'induction, à titre de comparaison, 76,0 événements pour 100 patients année ont été observés chez les patients ayant reçu le placebo après une phase d'induction par risankizumab. Le taux d'infections graves s'élevait à 6,0 événements pour 100 patients année, chez les patients traités par risankizumab 360 mg par voie i.v. après la phase d'induction, à titre de comparaison, 5,0 événements pour 100 patients année ont été observés chez les patients ayant reçu un placebo après la phase d'induction par risankizumab (voir «Mises en garde et précautions»).
Après l'induction par SKYRIZI, le taux de cholestérol total moyen a augmenté de 0,24 mmol/l par rapport à la valeur initiale pour atteindre une valeur absolue moyenne de 4,53 mmol/l, le cholestérol LDL moyen a augmenté de 0,17 mmol/l par rapport à la valeur initiale pour atteindre une valeur absolue moyenne de 2,40 mmol/l à la semaine 12. Sous SKYRIZI 360 mg en traitement d'entretien, le cholestérol total moyen a augmenté de 0,54 mmol/l par rapport à la valeur initiale pour atteindre une valeur absolue moyenne de 4,71 mmol/l, et sous SKYRIZI 360 mg en traitement d'entretien, la valeur du cholestérol LDL moyen a augmenté de 0,35 mmol/l par rapport à la valeur initiale pour atteindre une valeur absolue moyenne de 2,60 mmol/l à la semaine 52.
Immunogénicité
Comme toutes les protéines thérapeutiques, SKYRIZI possède également une immunogénicité potentielle. La détection d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. De plus, l'incidence de positivité pour les anticorps (y compris pour les anticorps neutralisants) d'un test peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthode de test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. C'est pourquoi une comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre le risankizumab avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres agents biologiques doit être interprétée avec prudence.
Psoriasis en plaques
Parmi les patients qui ont reçu SKYRIZI pendant 52 semaines au plus à la dose clinique recommandée dans le cadre des études cliniques sur le psoriasis, 24 % (263/1'079) des patients évalués pendant le traitement ont développé des anticorps contre le principe actif et 14 % (150/1'079) ont développé des anticorps neutralisants.
Chez la plupart des patients atteints de psoriasis en plaques, les anticorps dirigés contre le risankizumab, y compris les anticorps neutralisants, n'étaient pas associés à des modifications de la réponse clinique ou de la sécurité. Chez environ 1% des patients traités par SKYRIZI, des titres d'anticorps élevés étaient associés à des concentrations plus faibles de risankizumab et une réponse clinique réduite.
Arthrite psoriasique
Parmi les patients qui ont reçu SKYRIZI pendant 28 semaines au plus à la dose clinique recommandée dans le cadre des études cliniques sur l'arthrite psoriasique, 12,1 % (79/652) des patients évalués pendant le traitement ont développé des anticorps contre le principe actif et 0 % (0/652) ont développé des anticorps neutralisants. Les anticorps dirigés contre le risankizumab n'étaient pas associés à des modifications de la réponse clinique ou à la sécurité.
Maladie de Crohn
Chez les patients traités par SKIRIZY aux doses d'induction par voie i.v. et d'entretien par voie s.c. pendant une période allant jusqu'à 64 semaines dans le cadre des études cliniques sur la maladie de Crohn (MC), des anticorps dirigés contre le médicament provoqués par le traitement et des anticorps neutralisants ont été mis en évidence chez 3,4 % (2/58) et 0 % (0/58) des patients examinés.
Bien que le nombre de données soit limité en raison de la faible immunogénicité dans la maladie de Crohn, les anticorps anti-risankizumab dans leur ensemble, y compris les anticorps neutralisants, ne semblent pas être associés à des modifications de la réponse clinique ou de la sécurité, sur la base de l'évaluation de tous les sujets ayant reçu une dose quelconque de risankizumab pendant la phase d'induction et/ou d'entretien et ayant développé des anticorps anti-risankizumab.
Déclaration des effets indésirables suspectés
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller tout signe ou symptôme d'effet indésirable chez le patient et de commencer immédiatement un traitement symptomatique approprié.

Propriétés/Effets

ATC-Code
L04AC
Le risankizumab, inhibiteur de l'interleukine 23, est un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G1 (IgG1). Le risankizumab est produit à partir d'une lignée cellulaire de mammifère à l'aide de la technologie de l'ADN recombinant.
Mécanisme d'action
Le risankizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G1 (IgG1) qui se lie sélectivement avec une grande affinité à la sous-unité p19 de la cytokine humaine interleukine 23 (IL-23) et en inhibe l'interaction avec le complexe récepteur de l'IL-23. L'IL-23 est une cytokine présente naturellement qui participe aux réactions inflammatoires et immunitaires. L'IL-23 soutient la prolifération, le maintien et l'activation des cellules Th17, qui produisent l'IL-17A, l'IL-17F et l'IL-22 ainsi que d'autres cytokines pro-inflammatoires et jouent un rôle central dans la pathogenèse des maladies inflammatoires auto-immunes comme le psoriasis et la maladie de Crohn. Chez les patients atteints de psoriasis en plaques, on observe une régulation positive de l'expression de l'IL-23 dans les lésions cutanées par rapport aux zones non touchées. L'IL-23 est plus élevée chez les patients atteints de la maladie de Crohn dans la muqueuse intestinale inflammatoire que chez les personnes en bonne santé dont la muqueuse intestinale est saine. Le risankizumab bloquant la liaison de l'IL-23 à son récepteur, il inhibe ainsi la transduction du signal cellulaire IL-23 dépendante et la libération des cytokines pro-inflammatoires.
Le risankizumab ne se lie pas à l'IL-12 humain, qui possède comme l'IL-23 une sous-unité p40.TE
Pharmacodynamique
Dans une étude menée chez des patients atteints de psoriasis, une diminution de l'expression des gènes associés à l'axe IL-23/IL-17 a été observée dans la peau après une dose unique de risankizumab. En outre, des réductions de l'épaisseur de l'épiderme, de l'infiltration de cellules inflammatoires et de l'expression des marqueurs du psoriasis dans les lésions psoriasiques ont été observées.
Dans une étude menée chez des patients atteints d'arthrite psoriasique et qui ont reçu le risankizumab 150 mg à la semaine 0, à la semaine 4 puis toutes les 12 semaines, le risankizumab a diminué le taux sérique d'IL-17A, d'IL-17F et d'IL-22 jusqu'à la semaine 24 par rapport au début de l'étude et par rapport au placebo.
Dans une étude de phase-II sur des patients atteints de la maladie de Crohn, l'expression de gènes associés à l'axe IL-23/Th17 était réduite dans le tissu intestinal, après plusieurs administrations de risankizumab. Dans les études d'induction de phase-III, chez les patients atteints de la maladie de Crohn, après plusieurs administrations, une baisse de la calprotectine fécale (CF), de la protéine Créactive (CRP) et de l'IL-22 a également été observée. La baisse de la FCP, de la CRP et de l'IL-22 dans le sérum a été maintenue jusqu'à la semaine 52 de l'étude d'entretien.
Efficacité clinique
Maladie de Crohn
L'efficacité et la sécurité du risankizumab ont été étudiées chez 1'419 patients atteints d'une maladie de Crohn dont l'activité est modérée à sévère dans trois études cliniques multicentriques, randomisées, en double aveugle, avec contrôle placebo. Les sujets inclus étaient âgés de 16 ans au minimum et présentaient un indice d'activité de la maladie de Crohn (CDAI) de 220 à 450, une fréquence moyenne de selles quotidiennes (FS) ≥4 et/ou un score moyen de douleurs abdominales (DA) ≥2 ainsi qu'un score endoscopique simple pour la MC (SES-CD) ≥6 (ou ≥4 en cas d'affection isolée de l'iléon), où la composante de rétrécissement a été exclue et confirmée par un expert central.
Les médicaments traditionnels contre la maladie de Crohn, tels que les aminosalicylates, les corticostéroïdes, les immunomodulateurs, les antidiarrhéiques et les antibiotiques spécifiques pour la maladie de Crohn, étaient autorisés pendant les études.
Deux études d'induction par voie intraveineuse de 12 semaines ont été réalisées (ADVANCE et MOTIVATE). Une étude de sevrage randomisée de 52 semaines a suivi ADVANCE et MOTIVATE, avec un traitement d'entretien par voie sous-cutanée (FORTIFY), les patients ayant une réponse clinique FS/DA pendant la phase d'induction par voie intraveineuse ont été inclus et ont ainsi bénéficié d'un traitement d'une durée de 64 semaines.
ADVANCE et MOTIVATE
Dans les études ADVANCE et MOTIVATE, les sujets ont été randomisés et ont reçu, aux semaines 0, 4 et 8, du risankizumab, soit à la dose de 600 mg par voie i.v. (dose recommandée), soit 1'200 mg par voie i.v., soit un placebo
Dans ADVANCE, 58 % (491/850) des participants à l'étude n'avaient pas répondu à un traitement par un ou plusieurs agents biologiques ou ne les avaient pas tolérés (échec préalable du traitement biologique), et 42 % (359/850) n'avaient pas répondu à un traitement conventionnel, mais sans agent biologique, ou ne l'avaient pas toléré (pas d'échec préalable au traitement biologique). Dans ADVANCE, parmi les participants sans échec préalable à un traitement biologique, 87 % (314/359) n'avaient encore pas été traités par agent biologique et les 13 % restants avaient reçu un agent biologique, ne présentaient toutefois pas d'échec de traitement ni d'intolérance. Tous les patients de MOTIVATE avaient eu un échec préalable au traitement biologique.
Les critères d'évaluation co-primaires étaient la rémission clinique sur la base de la FS et des DA (FS quotidienne moyenne ≤2,8 et pas pire que la valeur initiale et le score moyen quotidien des DA ≤1 et pas pire que le score initial) à la semaine 12 et la réponse endoscopique (baisse du score SES-CD de plus de 50 % ou baisse d'au moins 2 points chez les participants ayant un score initial de 4 et présentant une affection isolée de l'iléon) à la semaine 12. Dans les deux études, une proportion plus importante des patients traités par SKYRIZI ont atteint une rémission clinique et une réponse endoscopique à la semaine 12 que dans le groupe placebo (tableau 2). Une réponse clinique étendue FS/DA et une rémission clinique étaient déjà significatives à la semaine 4 chez les patients traités par Skyrizi et ont continué à s'améliorer jusqu'à la semaine 12.
Les autres critères d'évaluation secondaires mesurés à la semaine 12 comprenaient la proportion de participants à l'étude présentant une amélioration de la réponse clinique FS/DA (baisse ≥60 % de la FS moyenne quotidienne et/ou ≥35 % du score moyen quotidien pour la DA et pour les deux valeurs, pas pires que les valeurs initiales, et/ou la rémission clinique), une rémission endoscopique (SES-CD ≤4 et baisse d'au moins 2 points par rapport aux valeurs initiales et aucun sous-score d'une seule variable > 1), cicatrisation de la muqueuse (sous-score SES-CD pour les ulcères en surface de 0 pour les participants à l'étude ayant un sous-score > 1 au début de l'étude), une baisse du CDAI d'au moins 100 points par rapport à la valeur initiale et un CDAI < 150 à la semaine 12.
Tableau 2. Résultats d'efficacité des études ADVANCE et MOTIVATE

Les résultats pour les critères d'évaluation co-primaires pour les patients avec et sans échec préalable de traitement biologique sont présentés en tableau 3.
Tableau 3. Résultats d'efficacité à la semaine 12 chez les participants ayant un échec préalable de traitement biologique et chez les sujets ayant un échec préalable de traitement conventionnel dans ADVANCE

FORTIFY
Dans l'étude d'entretien FORTIFY, 462 participants ayant une réponse clinique FS/DA à un traitement d'induction de 12 semaines par Skyrizi i.v. dans les études ADVANCE et MOTIVATE ont été étudiés. Les participants à l'étude ont été randomisés et ont reçu soit la suite du traitement par Skyrizi 360 mg s.c. (dose recommandée), soit Skyrizi 180 mg s.c. toutes les 8 semaines, ou ils ont arrêté le traitement d'induction par Skyrizi et ont reçu un placebo par voie s.c. toutes les 8 semaines jusqu'à 52 semaines.
Les critères d'évaluation co-primaires étaient la rémission clinique à la semaine 52 et la réponse endoscopique à la semaine 52. Les critères d'évaluation co-primaires ont également été évalués pour les patients avec et sans échec préalable de traitement biologique (voir tableau 4).
Tableau 4. Résultats d'efficacité de l'étude FORTIFY à la semaine 52 (64 semaines après démarrage de la dose d'induction)

Une rémission profonde a été observée plus souvent à la semaine 52 chez les participants traités par Skyrizi i.v./Skyrizi s.c. Que chez les participants ayant reçu Skyrizi i.v./placebo s.c. (28 % et 10 % respectivement, p < 0,001).
Résultats liés à la santé et qualité de vie
La qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l'aide du questionnaire sur les maladies intestinales inflammatoires (IBDQ, Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), du questionnaire de santé sur 36 items (SF-36, Short Form Health Survey) et du questionnaire européen d'évaluation de la qualité de vie en 5 dimensions (EQ-5D, European Quality of Life 5 Dimensions). L'amélioration de la fatigue a été déterminée à l'aide de l'échelle FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue).
À la semaine 12 des études ADVANCE et MOTIVATE, comparé au groupe placebo, les participants à l'étude traités par Skyrizi ont atteint une amélioration clinique significative par rapport aux valeurs initiale en ce qui concerne le score IBDQ global, tous les scores de domaine IBDQ (symptômes intestinaux, fonction systémique, fonction émotionnelle et fonction sociale), les composantes physiques et psychiques du questionnaire SF-36, l'EVA EQ-5D et le score FACIT-Fatigue.
Chez les sujets traités par Skyrizi, lors de l'évaluation réalisée à l'aide du questionnaire WPAI-CD à la semaine 12, de plus nombreuses améliorations de la productivité au travail ont été observées que dans le groupe placebo. En particulier, l'étude MOTIVATE a montré une plus grande réduction de la gêne pendant les heures de travail, de la gêne au travail en général et de la limitation de l'activité; l'étude ADVANCE, une plus grande réduction de la limitation de l'activité.
Comparé au groupe placebo, les participants traités par Skyrizi ont atteint une amélioration clinique significative à la semaine 12, par rapport aux valeurs initiales des symptômes liés à la MC et des répercussions sur le sommeil, évalués à l'aide du questionnaire sur la sévérité de la maladie de Crohn (CSS). Les améliorations ont persisté jusqu'à la semaine 52 chez les patients traités par Skyrizi i.v./Skyrizi s.c. dans FORTIFY.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du risankizumab était comparable entre les patients atteints de psoriasis en plaques et les patients atteints d'arthrite psoriasique.
Absorption
Dans une plage posologique de 18 à 360 mg et de 0,25 à 1 mg/kg par voie sous-cutanée et de 200 à 1'800 mg et de 0,01 à 5 mg/kg par voie intraveineuse, le risankizumab a montré une pharmacocinétique linéaire avec une augmentation de l'exposition proportionnelle à la dose.
Après une administration sous-cutanée de risankizumab, la concentration plasmatique maximale a été obtenue 3 à 14 jours après l'administration, avec une biodisponibilité absolue estimée à 74-89 %. Avec le schéma posologique pour les patients atteints de psoriasis (150 mg les semaines 0 et 4, puis toutes les 12 semaines par la suite), les concentrations maximales à l'état d'équilibre et les concentrations minimales dans le plasma sont estimées à 12 et 2 µg/ml.
Chez les participants atteints de la maladie de Crohn traités par une dose d'induction de 600 mg i.v. aux semaines 0, 4 et 8 suivies d'une dose d'entretien de 360 mg s.c. à la semaine 12, puis toutes les 8 semaines, les concentrations médianes maximales au pic et au creux pendant la phase d'induction (semaines 8 à 12) sont estimées à 156 et 38,8 µg/ml respectivement, et les concentrations médianes maximales au pic et au creux à l'état d'équilibre pendant la phase d'entretien (semaines 40 à 48) sont estimées à 28,0 et 8,13 µg/ml respectivement.
Distribution
Chez un patient atteint de psoriasis avec un poids corporel de 90 kg, le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) était de 11,2 l, ce qui évoque une distribution du risankizumab limitée primaire à l'espace vasculaire et interstitiel. Chez un patient type atteint de la maladie de Crohn ayant un poids corporel de 70 kg, le Vss était de 7,68 l.
Métabolisme
Comme l'IgG endogène, les anticorps IgG monoclonaux thérapeutiques sont généralement décomposés en peptides et acides aminés de plus petite taille par métabolisme catabolique. On ne s'attend pas à ce que le risankizumab soit métabolisé via les enzymes du cytochrome P450.
Élimination
Chez un patient atteint de psoriasis avec un poids corporel de 90 kg, la clairance systémique (CL) du risankizumab atteignait 0,31 l/jour et la demi-vie d'élimination terminale 28 jours. Chez un patient type atteint de la maladie de Crohn ayant un poids corporel de 70 kg, la CL atteignait à 0,30 l/jour et la demi-vie d'élimination terminale 21 jours.
Le risankizumab étant un anticorps monoclonal IgG1, il ne devrait pas subir de filtration glomérulaire rénale ni être excrété sous forme de molécule intacte dans les urines.
Interactions médicamenteuses
Une étude d'interactions médicamenteuses a été réalisée chez des patients atteints de psoriasis en plaques afin d'évaluer l'effet d'une administration répétée de risankizumab sur la pharmacocinétique de substrats tests sensibles au cytochrome P450 (CYP). L'exposition à la caféine (substrat du CYP1A2), à la warfarine (substrat du CYP2C9), à l'oméprazole (substrat du CYP2C19), au métoprolol (substrat du CYP2D6) et au midazolam (substrat du CYP3A4) a été semblable avant et après le traitement par risankizumab, ce qui suggère l'absence d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives via cette enzyme.
Les interactions médicamenteuses cliniques n'ont pas été étudiées chez les patients atteints de la maladie de Crohn recevant la dose recommandée.
Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que l'exposition au risankizumab n'était pas influencée par les traitements concomitants utilisés par certains patients atteints de psoriasis en plaques et inclus dans les études cliniques. Une absence d'effet similaire a aussi été observée dans les analyses pharmacocinétiques de population pour l'arthrite psoriasique et la maladie de Crohn (voir «Interactions»).
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale ou hépatique
Aucune étude spécifique n'a été menée pour évaluer l'effet d'une insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique du risankizumab. Selon les analyses pharmacocinétiques de population, les taux de créatinine sérique, la clairance de la créatinine et les marqueurs de la fonction hépatique (ALAT/ASAT/bilirubine) n'ont pas eu d'effet significatif sur la clairance du risankizumab chez les patients atteints de psoriasis ou d'arthrite psoriasique.
Le risankizumab étant un anticorps monoclonal IgG1, il est principalement éliminé par catabolisme intracellulaire et, comme on pouvait s'y attendre, n'est pas métabolisé par les enzymes hépatiques du cytochrome P450 et n'est pas éliminé par voie rénale (voir «Posologie / Mode d'emploi»).
Patients âgés
Sur les 2'234 patients atteints de psoriasis en plaques traités par SKYRIZI, 243 avaient au moins 65 ans et 24 avaient au moins 75 ans. Sur les 1'574 patients atteints de la maladie de Crohn traités par SKYRIZI, 72 avaient au moins 65 ans. Parmi les patients traités par SKYRIZI, il n'y a généralement eu aucune différence entre les patients plus jeunes et plus âgés en termes d'exposition, de sécurité et d'efficacité du risankizumab (voir «Posologie / Mode d'emploi»).
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique du risankizumab chez les enfants et les adolescents de moins de 16 ans n'a pas été étudiée. L'exposition au risankizumab chez les patients atteints de la maladie de Crohn âgés de 16 à 17 ans était comparable à celle des patients adultes. Selon les analyses pharmacocinétiques de population, aucune influence significative de l'âge n'a été constatée pour l'exposition au risankizumab.
Poids corporel
La clairance et le volume de distribution du risankizumab augmentent avec le poids corporel. Aucune corrélation n'a été observée entre le poids corporel et des modifications cliniquement significatives de l'efficacité et de la sécurité du risankizumab; aucun ajustement posologique en fonction du poids n'est donc nécessaire.
Sexe ou origine ethnique
Chez les patients adultes atteints de psoriasis en plaques d'arthrite psoriasique ou de la maladie de Crohn, le sexe ou l'origine ethnique n'ont eu aucun effet significatif sur la clairance du risankizumab. Dans les études cliniques de pharmacocinétique réalisées sur des volontaires sains, aucune différence significative n'a été observée entre les volontaires d'origine chinoise ou japonaise et les volontaires d'origine caucasienne pour l'exposition au risankizumab.

Données précliniques

Dans les études sur la toxicité d'une administration répétée dans lesquelles des critères d'évaluation de la pharmacologie de sécurité ont aussi été évalués, ainsi que dans une étude élargie sur la toxicité pour le développement pré- et postnatal menée chez le singe cynomolgus à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg/semaine, ce qui correspond à une exposition environ 70 fois supérieure à l'exposition clinique à la dose maximale recommandée chez l'être humain [MRHD, maximum recommended human dose]), les données précliniques n'ont mis en évidence aucun risque particulier pour l'être humain en cas de psoriasis et d'arthrite psoriasique (150 mg s.c.). Pour la maladie de Crohn, ces doses ont entraîné une exposition 10 fois supérieure à l'exposition clinique pendant le traitement d'induction à la dose de 600 mg par voie i.v. toutes les 4 semaines et 39 fois supérieure à l'exposition clinique pour le traitement d'entretien à la dose de 360 mg par voie s.c. toutes les 8 semaines.
Mutagénicité
Aucune étude n'a été effectuée pour évaluer la mutagénicité de SKYRIZI.
Carcinogénicité
Aucune étude n'a été effectuée pour évaluer la cancérogénicité de SKYRIZI. Dans une étude de 26 semaines sur la toxicité chronique chez le singe cynomolgus à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg/semaine (environ 70 fois l'exposition clinique à la MRHD en cas de psoriasis et d'arthrite psoriasique), aucune lésion prénéoplasique ou néoplasique n'a été observée. Pour la maladie de Crohn, dans l'étude de 26 semaines sur la toxicité chronique chez le singe cynomolgus, ces doses ont entraîné une exposition 7 fois supérieure à l'exposition clinique pendant le traitement d'induction à la dose de 600 mg par voie i.v. toutes les 4 semaines et 28 fois supérieure à l'exposition clinique pour le traitement d'entretien à la dose de 360 mg par voie s.c. toutes les 8 semaines.
Influence sur la fertilité
Les études de SKYRIZI chez le singe cynomolgus à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg/semaine (environ 70 fois l'exposition clinique à la MRHD en cas de psoriasis et d'arthrite psoriasique et 7 ou 28 fois supérieures à l'exposition clinique pendant la phase d'induction ou d'entretien en cas de maladie de Crohn) n'ont montré aucun signe d'effets nocifs directs ou indirects sur la fertilité masculine ou féminine. Dans l'étude de 26 semaines sur la toxicité d'une administration répétée, l'examen histopathologique n'a montré aucun résultat significatif sur les organes reproducteurs des singes cynomolgus mâles ou femelles. Dans une étude de 26 semaines sur l'administration répétée à des singes cynomolgus mâles, aucun effet sur les paramètres de la fertilité masculine n'a été observé.
Pharmacologie et/ou toxicologie chez les animaux
Dans une étude de toxicologie de 26 semaines à des doses sous-cutanées hebdomadaires allant jusqu'à 50 mg/kg chez des singes cynomolgus mâles et femelles, aucun effet indésirable n'a été observé à des expositions correspondant à environ 70 fois l'exposition clinique à la MRHD en cas de psoriasis et d'arthrite psoriasique (150 mg s.c.). Pour la maladie de Crohn, dans l'étude de 26 semaines sur la toxicité chronique chez le singe, ces doses ont entraîné une exposition 7 fois supérieure à l'exposition clinique pendant le traitement d'induction à la dose de 600 mg par voie i.v. toutes les 4 semaines et 28 fois supérieure à l'exposition clinique pour le traitement d'entretien à la dose de 360 mg par voie s.c. toutes les 8 semaines.
Une autre étude a été menée sur la toxicité pour le développement pré- et postnatal chez le singe cynomolgus. Des femelles cynomolgus gestantes ont reçu à partir du 20e jour de gestation des doses sous-cutanées hebdomadaires de risankizumab de 5 ou de 50 mg/kg. Les singes cynomolgus (mères et jeunes animaux) ont été observés pendant 6 mois (180 jours) après la naissance. Ces doses ont entraîné une exposition plus de 70 fois supérieure à l'exposition clinique à la dose maximale recommandée chez l'humain (MRHD) pour le psoriasis et l'arthrite psoriasique (150 mg s.c.). Pour la maladie de Crohn, ces doses ont entraîné une exposition 10 fois supérieure à l'exposition clinique pendant l'induction à la dose de 600 mg par voie i.v. toutes les 4 semaines et 39 fois supérieure à l'exposition clinique pour le traitement d'entretien, lorsqu'une dose s.c. de 360 mg est administrée toutes les 8 semaines. Aucun décès et/ou malformation congénitale liés au médicament n'ont été observés chez les fœtus ou les jeunes animaux. Lors de l'évaluation des paramètres externes, viscéraux, squelettiques et neuro-comportementaux et des critères d'évaluation d'immunotoxicologie développementale, aucun effet sur la croissance et le développement n'a été rapporté. Les concentrations sériques moyennes chez les jeunes animaux ont augmenté de façon dose-dépendante, représentant environ 20 à 90 % des concentrations maternelles correspondantes. La plupart des femelles cynomolgus adultes et tous les jeunes animaux du groupe traités par risankizumab jusqu'à 91 jours après la naissance avaient des concentrations sériques mesurables postpartum. Les concentrations sériques étaient inférieures à la limite de détection 180 jours après la naissance.

Remarques particulières

Incompatibilités
Concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion
Le médicament ne doit être mélangé qu'avec les médicaments mentionnés dans la rubrique Remarques concernant la manipulation.
Solution injectable en cartouche pour un dispensateur de dose
Comme aucune étude de compatibilité n'a été réalisée, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Stabilité
Les médicaments ne doivent pas être utilisés au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion
Solution diluée pour perfusion intraveineuse
La stabilité chimique et physique après ouverture a été définie à 20 heures entre 2 °C et 8 °C ou 8 heures maximum à température ambiante (temps cumulé après reconstitution, y compris durée de conservation et de perfusion), lorsque la solution diluée est protégée du rayonnement direct et indirect du soleil.
D'un point de vue microbiologique, il convient d'utiliser immédiatement la perfusion préparée. Lorsque le produit n'est pas utilisé immédiatement, la stabilité après ouverture et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 20 heures entre 2 °C et 8 °C.
Ne pas congeler.
Remarques particulières concernant la manipulation
Conserver au réfrigérateur (2-8°C). Ne pas congeler. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenue de la lumière. Conservez ce médicament hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion
Préparation et administration de la solution pour perfusion pour la phase d'induction par voie intraveineuse:
Vérification de la solution
Le concentré en flacon et les dilutions ne doivent pas être agités. Les solutions doivent être contrôlées visuellement avant administration afin de détecter la présence de particule ou de coloration. La solution doit être incolore à légèrement jaunâtre et transparente à légèrement opalescente. Le médicament et ses dilutions ne doivent pas être utilisés si la solution est colorée ou trouble ou en présence de particules étrangères.
Remarques concernant la dilution
SKYRIZI doit être préparé par du personnel médical spécialisé dans des conditions stériles.
SKYRIZI doit être dilué avant administration.
Les solutions de SKYRIZI pour administration intraveineuse sont préparées en diluant le médicament dans une poche de perfusion intraveineuse ou un flacon en verre contenant une solution de dextrose injectable à 5 % (600 mg/10 ml dans 100 ml, 250 ml ou 500 ml) jusqu'à une concentration finale de médicament d'environ 1,2 mg/ml à 6 mg/ml.
Avant le début de la perfusion intraveineuse, le contenu de la poche de perfusion ou du flacon en verre doit être à température ambiante.
Administration
Il convient de l'administrer la perfusion de la solution diluée sur une période d'au moins une heure. Après dilution dans la poche de perfusion, la solution doit être complètement administrée dans un délai de 8 heures.
Chaque flacon de prélèvement est destiné à une utilisation unique; il convient d'éliminer le médicament non utilisé ou les déchets conformément à la réglementation locale.
Solution injectable en cartouche pour un dispensateur de dose
Remarques concernant la solution injectable pour la phase d'entretien par voie sous-cutanée:
SKYRIZI doit être utilisé sous la direction et la supervision d'un professionnel de santé. Le personnel soignant doit être formé à la technique d'injection sous-cutanée de SKYRIZI.
Les patients peuvent s'auto-injecter SKYRIZI en appliquant la cartouche sur le corps avec le dispensateur de dose, après avoir reçu une formation à la technique d'injection sous-cutanée.
Vérification et préparation de la solution injectable
Avant utilisation, un contrôle visuel de la cartouche est recommandé. La solution doit être exempte de particules étrangères et pratiquement sans particules de produit. SKYRIZI ne doit pas être utilisé si la solution est trouble ou colorée ou si elle contient de grosses particules.
La solution doit être incolore à jaunâtre et transparente à légèrement opalescente.
Avant l'injection, il convient de sortir l'emballage du réfrigérateur et de le laisser à température ambiante pendant 45 à 90 minutes, sans sortir la cartouche de l'emballage, protéger de la lumière du soleil.
Administration
SKYRIZI ne doit pas être injecté dans les zones où la peau est sensible, présente une ecchymose, est rouge, indurée ou lésée. Vous trouverez le mode d'emploi détaillé dans la fiche d'information patients.
Chaque dispensateur de dose à cartouche est destiné à une utilisation unique.
Il convient d'éliminer le médicament non utilisé ou les déchets conformément à la réglementation locale.

Numéro d’autorisation

68946, 68947 (Swissmedic)

Présentation

SKYRIZI 600 mg, concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion
Chaque boîte contient 1 flacon de prélèvement. (B)
SKYRIZI 360 mg, Solution injectable en cartouche pour un dispensateur de dose
Chaque boîte contient 1 cartouche et 1 dispensateur de dose. (B)

Titulaire de l’autorisation

AbbVie AG, 6330 Cham, Suisse

Mise à jour de l’information

Avril 2023