Composition

Principe actif
Rivaroxabanum
Excipients
Lactosum monohydricum [corresp. 122 mg (comprimé pelliculé à 10 mg), 86 mg (comprimé pelliculé à 15 mg), 114 mg (comprimé pelliculé à 20 mg)], Cellulosi pulvis, Crospovidone type A et type B, Copovidonum, Natrii laurilsulfas [corresp. 0,16 mg de sodium (comprimé pelliculé à 10 mg), 0,12 mg de sodium (comprimé pelliculé à 15 mg), 0,16 mg de sodium (comprimé pelliculé à 20 mg)], Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas, Poly(alcohol vinylicus), Titanii dioxidum, Macrogola (MW 3350), Talcum, Ferrum oxydatum rubrum (E172), Aqua purificata.

Indications/Possibilités d’emploi

Adultes
·Thromboprophylaxie en cas d'interventions orthopédiques majeures sur les membres inférieurs, telles qu'une arthroplastie totale de la hanche ou du genou.
·Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP) et prophylaxie des récidives de TVP et d'embolie pulmonaire.
·Prophylaxie des accidents vasculaires cérébraux et des embolies systémiques en présence d'une fibrillation auriculaire non valvulaire.

Posologie/Mode d’emploi

Les comprimés pelliculés de Rivarax doivent être pris avec de l'eau.
Rivarax 10 mg peut être pris avec ou sans nourriture.
Afin d'améliorer la biodisponibilité, Rivarax 15 mg et Rivarax 20 mg doivent être pris avec un repas.
Pour les patients qui ne sont pas en état d'avaler des comprimés entiers, les comprimés peuvent être broyés immédiatement avant la prise et administrés par voie orale avec de l'eau ou un aliment pâteux (p. ex. de la compote de pommes). Si des comprimés pelliculés de 15 mg ou 20 mg de Rivarax sont administrés sous forme broyée, le patient doit manger quelque chose immédiatement après la prise.
Sondes gastriques/nasogastriques
Les comprimés broyés de Rivarax peuvent également être administrés par sonde gastrique ou nasogastrique (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Faire passer les comprimés broyés de Rivarax par la sonde avec un peu d’eau et rincer la sonde avec de l’eau après administration. Immédiatement après l'administration d'un comprimé broyé de Rivarax 15 mg ou 20 mg par sonde gastrique, des aliments doivent être administrés par voie entérale.
Thromboprophylaxie en cas d'interventions orthopédiques majeures
Rivarax 10 mg se prend une fois par jour. La dose initiale doit être prise 6 à 10 heures après l'intervention chirurgicale, à condition qu'une hémostase locale ait pu être obtenue. Le traitement sera poursuivi en fonction du risque thromboembolique individuel.
·Chez les patients subissant une opération chirurgicale majeure de la hanche, une durée de traitement de 5 semaines est recommandée.
·Chez les patients subissant une opération chirurgicale majeure du genou, une durée de traitement de 2 semaines est recommandée.
Prise retardée
En cas d'oubli de prise de Rivarax 10 mg à l’heure habituelle, la dose oubliée doit être prise immédiatement le même jour et la prise quotidienne doit être poursuivie normalement dès le lendemain.
Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP) et prophylaxie des récidives de TVP et d'embolie pulmonaire chez l'adulte
Dose recommandée pour le traitement initial d'une TVP ou d'une EP: Rivarax 15 mg deux fois par jour pendant les trois premières semaines, puis Rivarax 20 mg une fois par jour pour la suite du traitement et pour la prévention des récidives de TVP et d'EP. Le schéma posologique indiqué doit absolument être respecté.
Le traitement doit être poursuivi tant que le risque de thromboembolie veineuse (TEV) persiste.
La durée du traitement doit être conforme aux directives générales. La durée recommandée de l'anticoagulation est de 3 mois après un premier événement de thrombose veineuse ou d'embolie pulmonaire et en présence d'un facteur de risque transitoire, tel qu'une intervention chirurgicale, ou en cas de genèse idiopathique et d'événement distal. En cas de genèse idiopathique et d'événement proximal, la durée du traitement est habituellement de 6 mois. Au-delà, convient de réévaluer les bénéfices par rapport aux risques avant de poursuivre le traitement.
Si le traitement de la TVP ou de l'EP est poursuivi au-delà de 6 mois, Rivarax 20 mg doit être prescrit une fois par jour aux patients chez lesquels le risque évalué de récidive de TVP ou d'EP est élevé. Chez les patients présentant un risque faible de récidive de TVP ou d'EP, l'administration de Rivarax 10 mg une fois par jour ou de Rivarax 20 mg une fois par jour peut être envisagée sur la base d'une évaluation soigneuse du risque individuel de récidive de TVP ou d'EP par rapport au risque hémorragique (voir également rubrique «Propriétés/Effets»).
Prise retardée/vomissements
En cas d'oubli d'une dose au cours de la phase thérapeutique pendant laquelle Rivarax est administré une fois par jour, le patient doit prendre Rivarax immédiatement, mais seulement si cela est possible le jour même. Dans le cas contraire, le patient ne doit pas prendre la dose; il poursuivra normalement le traitement recommandé dès le lendemain. Le patient ne doit pas prendre deux doses le même jour pour compenser une dose oubliée.
En cas d'oubli d'une dose du matin, au cours de la phase thérapeutique pendant laquelle Rivarax est administré deux fois par jour, le patient doit prendre Rivarax dès qu'il se rend compte de l'oubli; la dose du matin peut être également prise avec la dose du soir. Une dose du soir oubliée ne peut être prise que le même soir. Le patient doit poursuivre la prise de la dose unique régulière recommandée le jour suivant.
Si le patient vomit le comprimé de Rivarax dans les 30 minutes qui suivent la prise, il doit prendre une nouvelle dose. En cas de vomissements plus de 30 minutes après la prise, il ne faut pas reprendre une dose mais poursuivre le traitement comme d'habitude, au moment prévu pour la prise suivante.
Prophylaxie des accidents vasculaires cérébraux et des embolies systémiques
Dose recommandée: Rivarax 20 mg une fois par jour, ce qui correspond à la dose maximale recommandée.
Chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min), la dose recommandée de Rivarax est de 15 mg une fois par jour (voir rubrique «Posologie pour des groupes de patients particuliers»).
Rivarax 20 mg et Rivarax 15 mg doivent être pris avec un repas.
Le traitement doit être poursuivi tant que les facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral et d'embolie systémique persistent.
Prise retardée
En cas d'oubli d'une dose, le patient doit prendre Rivarax immédiatement et poursuivre le traitement recommandé avec la dose unique quotidienne dès le lendemain. Une dose oubliée le jour précédent ne doit pas être compensée par la prise d'une double dose le jour suivant.
Passage d'anticoagulants administrés par voie parentérale à Rivarax
Chez les patients momentanément traités par des anticoagulants par voie parentérale, le traitement par Rivarax doit être instauré 0 à 2 heures avant le moment de la prochaine administration planifiée du médicament parentéral (p. ex. HBPM) ou au moment de l'arrêt d'une perfusion d'héparine.
Passage de Rivarax à des anticoagulants administrés par voie parentérale
La première dose de l'anticoagulant parentéral doit être administrée au moment où la dose suivante de Rivarax devrait être prise.
Passage d'antaivitamines K (AVK) à Rivarax
Arrêter le traitement par AVK. Le traitement par Rivarax peut être instauré quand l'INR est ≤ 2,5.
Après le passage d'un AVK à Rivarax, les valeurs de l'INR sont faussement élevés après la prise de Rivarax. L'INR doit donc être déterminé avant la prise de Rivarax.
Passage de Rivarax à des antivitamines K (AVK)
Adultes
L'anticoagulation peut être inadéquate pendant le passage de Rivarax à l'AVK. Une anticoagulation continue adéquate doit être assurée lors de tout passage à un autre anticoagulant. Il faut tenir compte du fait que Rivarax peut contribuer à une élévation de l'INR. Chez les patients chez lesquels Rivarax est remplacé par un AVK, l'AVK doit être administré simultanément jusqu'à un INR ≥ 2,0. Pendant les deux premiers jours de transition, il faut utiliser la dose initiale habituelle de l'AVK, suivie de l'AVK à dose ajustée en fonction de l'INR. Chez les patients traités simultanément par Rivarax et un AVK, l'INR doit être mesuré pas moins de 24 heures après une prise de Rivarax, mais avant la prise suivante. Dès l'arrêt du traitement par Rivarax, une mesure de l'INR fiable peut être effectuée à tout moment, à condition que la dernière prise remonte à au moins 24 heures.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child Pugh A et B) et des paramètres de coagulation normaux, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie. Il faut toutefois contrôler régulièrement la coagulation plasmatique en fonction de la situation clinique (voir également rubrique «Pharmacodynamique»). Chez tous les patients atteints d'affections hépatiques associées à une coagulopathie, le risque hémorragique est majoré et le traitement par Rivarax est contre-indiqué.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant d'autres affections hépatiques sans coagulopathie.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Adultes
En cas d'altération légère de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min), aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Toutefois, chez les patients traités simultanément par d'autres médicaments qui augmentent les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (voir rubrique «Interactions»), Rivarax doit être administré avec prudence.
En cas d'altération modérée de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min), un ajustement posologique est nécessaire chez les patients présentant une fibrillation auriculaire non valvulaire. Dans ce cas, la dose recommandée est de 15 mg de Rivarax une fois par jour (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min), la prudence est de rigueur car les données cliniques sont limitées dans ce cas. Ces patients ont montré une concentration plasmatique de rivaroxaban significativement augmentée (en moyenne de 1,6 fois). Dès le début du traitement, ils doivent être surveillés étroitement à la recherche de signes et symptômes de complications hémorragiques et d'anémie et leur coagulation plasmatique doit être contrôlée. Du fait de leur maladie sous-jacente, ces patients présentent un risque accru non seulement d'hémorragie, mais aussi de thrombose.
Toute chute inexpliquée du taux d'hémoglobine ou de la pression artérielle doit amener à rechercher la présence d'un saignement.
Il n'y a pas eu d'études chez des patients insuffisants rénaux et dialysés (clairance de la créatinine < 15 ml/min) à ce jour. Rivarax ne doit donc pas être utilisé chez ces patients (voir rubrique «Contre-indications»).
Patients âgés (> 65 ans)
Aucun ajustement posologique nécessaire.
Enfants et adolescents
Rivarax ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans, étant donné l'absence de données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité dans cette population.
Poids corporel
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez l'adulte.
Sexe
Aucun ajustement posologique nécessaire.
Patients devant subir une cardioversion
Le traitement par Rivarax peut être instauré ou poursuivi chez les patients chez lesquels une cardioversion pourrait être nécessaire.
Lorsque la stratégie de cardioversion repose sur une échocardiographie transœsophagienne (ETO), le traitement par Rivarax doit être instauré au plus tard 4 heures avant la cardioversion chez les patients naïfs de traitement par anticoagulants jusque-là, afin d'assurer une anticoagulation adéquate (voir rubrique «Pharmacodynamique» et «Pharmacocinétique»).
Patients présentant une fibrillation auriculaire non valvulaire, traités en complément par un inhibiteur de P2Y12 en raison d'une angioplastie coronarienne percutanée (ICP) avec pose d'un stent.
Afin de contrôler le risque hémorragique, une réduction de la dose de Rivarax à 15 mg une fois par jour (10 mg une fois par jour en cas de troubles modérés de la fonction rénale [clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min]) peut être envisagée pendant la durée du traitement complémentaire par un inhibiteur de P2Y12. Dans ce cas, il faut évaluer la diminution escomptée du risque hémorragique par rapport au risque thromboembolique du patient (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique»).

Contre-indications

Rivarax est contre-indiqué en cas:
·d'hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition;
·d'endocardite aiguë d'origine bactérienne;
·de saignement actif cliniquement significatif;
·d'ulcère gastro-intestinal aigu ou de maladies gastro-intestinales ulcéreuses;
·d'hépatopathie sévère et d'insuffisance hépatique sévère associées à un risque hémorragique significativement majoré et à une insuffisance hépatique légère à modérée (en pédiatrie, ALAT > 5 x ULN ou bilirubine > 2 x ULN) associée à une coagulopathie;
·d'insuffisance rénale nécessitant une dialyse;
·de grossesse et d'allaitement (voir la rubrique correspondante).

Mises en garde et précautions

Risque hémorragique
Comme d'autres anticoagulants, Rivarax doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque hémorragique majoré. Il faut procéder à une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque individuel avant le traitement en cas:
·de situations associées à une augmentation du risque d'hémorragies incontrôlées (hémorragies intracrâniennes, hémorragies gastro-intestinales);
·d'accident cérébral hémorragique récent, d'hémorragies intracrâniennes ou intracérébrales sans saignement actif cliniquement significatif;
·d'ulcères gastro-intestinaux récents/de maladies gastro-intestinales ulcéreuses récentes;
·de diathèse hémorragique congénitale ou acquise;
·d'hypertension artérielle sévère non contrôlée;
·de rétinopathie vasculaire;
·d'anomalies vasculaires intrarachidiennes ou intracérébrales;
·d'interventions chirurgicales cérébrales, rachidiennes ou ophtalmologiques récentes;
·d'antécédents de bronchectasie ou d'hémorragie pulmonaire.
Des hémorragies au cours du traitement antithrombotique peuvent être un indice de cancer non diagnostiqué, en particulier de cancer gastro-intestinal ou urogénital. Les patients atteints d'un cancer actif peuvent présenter simultanément un risque majoré de thrombose et d'hémorragie. Le bénéfice individuel du traitement antithrombotique par le rivaroxaban doit être évalué par rapport au risque d'hémorragie chez ces patients, en fonction de la localisation de la tumeur, du traitement antinéoplasique et du stade de la maladie.
Chez les patients présentant un risque hémorragique majoré tel qu'une hypertension artérielle sévère non contrôlée, une altération de la fonction rénale sévère, un traitement systémique concomitant par des antifongiques azolés ou des inhibiteurs de la protéase du VIH et par des médicaments agissant sur la coagulation ou après passage à ces médicaments, il faut être attentif, après l'instauration du traitement, à des signes de complications hémorragiques. La coagulation plasmatique doit être contrôlée pendant le traitement, si possible. Au cours du traitement par Rivarax, la possibilité d'une hémorragie doit être envisagée lors de l'évaluation de tous les patients et l'origine probable doit être recherchée lors de toute chute inexpliquée de l'hémoglobine ou de la tension artérielle.
Interactions avec d'autres médicaments (voir également rubrique «Interactions»)
La prudence est de rigueur chez les patients traités simultanément par des médicaments influençant la coagulation, comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l'acide acétylsalicylique, les antiagrégants plaquettaires, d'autres anticoagulants ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN). Chez les patients présentant un risque de maladie gastro-intestinale ulcéreuse, un traitement prophylactique adapté peut être envisagé (voir rubrique «Interactions»).
Pour le contrôle des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban, l'activité de l'anti-facteur Xa et le TP peuvent être déterminés.
Patients présentant un syndrome des antiphospholipides
Les anticoagulants oraux à action directe, dont le rivaroxaban, ne sont pas recommandés chez les patients ayant des antécédents thrombotiques auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. Comparé à un traitement par les antagonistes de la vitamine K, un traitement par anticoagulants oraux à action directe pourrait être associé à un taux accru d'événements thrombotiques récurrents, notamment chez les patients triplement positifs (anticoagulant lupique, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I).
Troubles de la fonction rénale
Rivarax doit être utilisé avec prudence chez les patients adultes présentant un trouble modéré de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) et recevant simultanément d'autres médicaments qui entraînent une élévation des concentrations plasmatiques de rivaroxaban (voir rubrique «Interactions»).
Agranulocytose
Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas isolés d'agranulocytose ont été rapportés au cours du traitement par Rivarax. Les patients doivent être avisés d'informer leur médecin si d'éventuels symptômes (ulcères des muqueuses, p. ex. de la muqueuse buccale, fièvre élevée et troubles de la déglutition sévères [angine]) de cet effet indésirable grave surviennent. En cas de suspicion justifiée, des investigations plus approfondies (entre autres contrôle de l'hémogramme) doivent être réalisées et des mesures adéquates (entre autres arrêt de Rivarax et des autres médicaments potentiellement déclencheurs, surveillance du patient) doivent être instaurées.
Réactions dermatologiques
Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas isolés de réactions cutanées sévères, y compris syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique (NET) et de syndrome DRESS, ont été rapportés lors du traitement par le rivaroxaban. Les patients doivent être avisés d'informer leur médecin si d'éventuels symptômes (p. ex. éruption cutanée s'aggravant de plus en plus et accompagnée de vésicules et d'ulcères des muqueuses, p. ex. de la muqueuse buccale) de ces réactions cutanées graves surviennent. En cas de suspicion justifiée, des examens plus approfondis doivent être réalisés et des mesures adéquates (entre autres arrêt de Rivarax et des autres médicaments potentiellement déclencheurs) doivent être instaurées.
Fractures de la hanche
Il n'existe pas de résultats d'études cliniques interventionnelles portant sur l'utilisation de Rivarax en cas de fractures de la hanche.
Patients porteurs de valves cardiaques artificielles
Rivarax ne doit pas être utilisé dans le cadre d'une thromboprophylaxie après un remplacement transcathéter de la valve aortique (TAVI). Une étude clinique contrôlée réalisée chez des patients ayant subi un TAVI et traités par rivaroxaban 10 mg une fois par jour, en comparaison avec un traitement antiagrégant plaquettaire, a mis en évidence une augmentation de la mortalité, un risque hémorragique majoré et un plus grand nombre de complications thromboemboliques. Il n'y a pas de données qui prouvent la sécurité et l'efficacité de rivaroxaban chez des patients porteurs d'autres prothèses valvulaires cardiaques. L'utilisation de Rivarax n'est donc pas recommandée, par principe, chez les patients porteurs de valves cardiaques artificielles. Il n'existe aucune expérience de l'utilisation de rivaroxaban chez les patients présentant des fibrillations auriculaires avec attaque ischémique récente (< 14 jours après l'attaque, < 3 jours après un accident ischémique transitoire). Rivarax ne doit donc pas être utilisé dans ces cas.
Recommandations posologiques avant et après des interventions invasives et chirurgicales
En cas d'intervention invasive ou chirurgicale, Rivarax doit être arrêté au moins 24 heures avant l'intervention. Ce délai peut être allongé en raison du lien de dépendance entre la demi-vie du rivaroxaban, d'une part, et l'âge ainsi que la fonction rénale, d'autre part (voir rubrique «Pharmacocinétique/Métabolisme» et «Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients»). En cas d'urgence, il faut évaluer le risque accru d'hémorragie par rapport à la nécessité de l'intervention.
Le traitement par Rivarax doit être rétabli dès que possible après l'intervention invasive ou chirurgicale, si la situation clinique le permet et si une hémostase appropriée est assurée (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Anesthésie rachidienne/péridurale
En cas d'anesthésies neuraxiales (anesthésie rachidienne/péridurale) ou de ponction lombaire/péridurale chez les patients traités par des anticoagulants, le risque d'apparition d'un hématome péridural/rachidien est majoré. Ces hématomes peuvent provoquer une paralysie prolongée ou permanente. Ce risque peut être majoré par l'utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par l'utilisation concomitante de médicaments adjuvants modifiant l'hémostase. Le risque peut également être augmenté en cas de ponctions répétées ou traumatisantes. Le cas échéant, les patients doivent faire l'objet d'un examen approfondi à la recherche de signes et symptômes d'atteinte neurologique (p. ex. engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie). Si des troubles neurologiques sont constatés, des mesures diagnostiques et un traitement d'urgence sont indiqués. Avant toute intervention neuraxiale, le médecin devra évaluer les bénéfices potentiels par rapport au risque encouru chez les patients déjà sous anticoagulants ou chez les patients devant être éventuellement placés sous anticoagulants.
Afin de réduire le risque d'hémorragie potentiel lié à l'utilisation concomitante du rivaroxaban et de l'anesthésie neuraxiale (péridurale/rachidienne) ou de la ponction lombaire, le profil pharmacocinétique du rivaroxaban doit être pris en considération. La mise en place ou le retrait d'un cathéter péridural ou la ponction lombaire seront effectués de préférence au moment où l'effet anticoagulant du rivaroxaban est jugé faible.
En se basant sur les propriétés pharmacocinétiques générales, le retrait d'un cathéter péridural doit avoir lieu au plus tôt deux demi-vies après la dernière prise de rivaroxaban, c.-à-d. au plus tôt après 18 heures chez les patients jeunes et 26 heures chez les patients âgés. La dose suivante de rivaroxaban doit être prise au plus tôt 6 heures après le retrait du cathéter.
En cas de ponction traumatisante, la prise de Rivarax doit être retardée de 24 heures.
Patients présentant une fibrillation auriculaire non valvulaire, traités par un inhibiteur de P2Y12 en raison d'une angioplastie coronarienne percutanée avec pose d'un stent
Les patients présentant une fibrillation auriculaire non valvulaire et traités par un antagoniste de P2Y12 en raison d'une angioplastie coronarienne percutanée avec pose d'un stent présentent un risque hémorragique majoré. Afin de gérer ce risque, une réduction posologique de Rivarax peut être envisagée (voir rubrique «Posologie pour des groupes de patients particuliers»). Une étude interventionnelle ayant pour objectif primaire l'évaluation du risque hémorragique a fourni des données cliniques limitées sur l'efficacité et la sécurité d'une dose réduite de rivaroxaban 15 mg administrée une fois par jour (voir rubrique «Efficacité clinique»). L'étude ne permet toutefois pas une évaluation définitive du rapport bénéfice/risque d'un tel ajustement posologique. Les risques hémorragiques et thromboemboliques doivent être évalués individuellement.
Patients présentant une embolie pulmonaire et hémodynamiquement instables ou patients soumis à une thrombolyse ou à une embolectomie pulmonaire
L'emploi de Rivarax en remplacement de l'héparine non fractionnée n'est pas recommandé chez les patients présentant une embolie pulmonaire et hémodynamiquement instables ou chez les patients soumis à une thrombolyse ou à une embolectomie pulmonaire. La sécurité et l'efficacité de Rivarax dans ces situations cliniques n'ont pas été étudiées.
Excipients
Les comprimés pelliculés de Rivarax contiennent de 86 à 122 mg de lactose, selon leur dosage. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Le rivaroxaban est métabolisé par le biais du CYP3A4, du CYP2J2 et de mécanismes indépendants des CYP. Des études in vitro montrent, en outre, que le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (glycoprotéine P) et BCRP (breast cancer resistance protein).
Le rivaroxaban n'a pas d'effet inhibiteur ou inducteur sur les isoformes principales de CYP, telles que le CYP3A4.
Inhibiteurs enzymatiques
Données in vivo
Inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la Pgp:
Chez les patients traités simultanément par voie systémique par des antifongiques azolés (tels que kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) ou des inhibiteurs de la protéase du VIH (p. ex. ritonavir), l'administration de Rivarax n'est pas recommandée. Ces principes actifs sont des inhibiteurs puissants aussi bien du CYP3A4 que de la P-gp et peuvent donc entraîner une augmentation de la concentration plasmatique du rivaroxaban jugée cliniquement pertinente (en moyenne de 2,6 fois), qui peut être associée à un risque hémorragique majoré (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
L'administration concomitante de rivaroxaban et de kétoconazole (400 mg par jour) ou de ritonavir (600 mg 2 fois par jour) a entraîné une augmentation de respectivement 2,6 fois et 2,5 fois la valeur moyenne de l'AUC du rivaroxaban à l'état d'équilibre et une augmentation de respectivement 1,7 fois et 1,6 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban, avec une majoration significative de ses effets pharmacodynamiques, ce qui peut entraîner une augmentation du risque hémorragique.
L'administration concomitante de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A4, a entraîné une augmentation de respectivement 1,3 fois et 1,4 fois de la Cmax et de l'AUC du rivaroxaban. Le fluconazole a toutefois un effet plus faible sur l'exposition au rivaroxaban et peut être administré en même temps.
La clarithromycine (500 mg 2 fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP3A4 mais un inhibiteur modéré de la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,5 fois la valeur moyenne de l'AUC et de 1,4 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban à l'état d'équilibre.
L'érythromycine (500 mg 3 fois par jour), inhibiteur modéré du CYP3A4 et de la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,3 fois la valeur moyenne de l'AUC et de la Cmax moyenne du rivaroxaban à l'état d'équilibre. Ces augmentations se situent dans les limites de la variabilité normale de l'AUC et de la Cmax et ne sont pas jugées cliniquement pertinentes.
Chez des patients présentant des troubles légers de la fonction rénale, l'érythromycine (500 mg 3 fois par jour) a entraîné une augmentation d'un facteur 1,8 de l'AUC moyenne du rivaroxaban et une augmentation d'un facteur 1,6 de la Cmax par rapport aux patients qui présentaient une fonction rénale normale et qui n'étaient pas sous comédication. Chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction rénale, une augmentation d'un facteur 2 de l'AUC et une augmentation d'un facteur 1,6 de la Cmax ont été mesurées par rapport aux patients qui présentaient une fonction rénale normale et qui n'étaient pas sous comédication.
Selon une analyse des données de l'étude ROCKET AF, l'administration concomitante de rivaroxaban et de médicaments qui sont simultanément des inhibiteurs de la P-gp et des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4 (p. ex. amiodarone, diltiazem, vérapamil, chloramphénicol, cimétidine et érythromycine) n'a entraîné aucune augmentation des taux d'hémorragie chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min). La prudence est de rigueur chez ces patients car une élévation de la concentration plasmatique du rivaroxaban est possible (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Il n’existe pas de données sur l’administration concomitante de rivaroxaban avec des inhibiteurs puissants de la P-gp ou des inhibiteurs du CYP3A4 en pédiatrie.
Inducteurs enzymatiques
Données in vivo
Inducteurs du CYP3A4:
L'administration concomitante de rivaroxaban et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis) peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique de rivaroxaban. L'administration concomitante de rivaroxaban et de rifampicine a entraîné une diminution d'environ 50 % de l'AUC moyenne du rivaroxaban, associée à une réduction proportionnelle de ses effets pharmacodynamiques.
Les inducteurs puissants du CYP3A4 ne doivent être utilisés qu'avec précaution chez les patients traités simultanément par Rivarax.
Autres interactions
Substrats du CYP3A4:
Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n'a été observée lors de l'administration concomitante de rivaroxaban et de midazolam (substrat du CYP3A4), de digoxine (substrat de la P-gp), d'atorvastatine (substrat du CYP3A4 et de la P-gp), de ranitidine (antagoniste du récepteur H2), d'oméprazole (inhibiteur de la pompe à protons) ou hydroxydes d'aluminium et de magnésium (antiacides).
Interactions pharmacodynamiques
AINS/antiagrégants plaquettaires:
La prudence est de rigueur chez les patients traités simultanément par des médicaments agissant sur la coagulation, comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l'acide acétylsalicylique, les antiagrégants plaquettaire ou autres anticoagulants, car ces médicaments augmentent le risque hémorragique.
Aucun allongement cliniquement significatif du temps de saignement n'a été observé après administration concomitante de rivaroxaban et de 500 mg de naproxène ou 500 mg d'acide acétylsalicylique. Un antiagrégant plaquettaire, le clopidogrel (dose initiale 300 mg, suivie d'une dose d'entretien de 75 mg), n'a montré aucune interaction pharmacocinétique avec le rivaroxaban 15 mg; un allongement significatif du temps de saignement a été observé.
Warfarine:
Un passage de la warfarine, un antagoniste de la vitamine K (INR 2,0 à 3,0), au rivaroxaban (20 mg) a augmenté le temps de prothrombine/l'INR (néoplastine) de manière supra-additive (des INR individuels de jusqu'à 12 ont été observés), alors que les effets sur le TCA, l'inhibition de l'activité du facteur Xa et le potentiel de thrombine endogène (ETP) étaient additifs.
Si l'on souhaite tester les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban pendant la période de transition, l'activité anti-facteur Xa, PiCT et HepTest peuvent être utilisés car ces tests ne sont pas affectés par la warfarine. Le quatrième jour après la dernière dose de warfarine, tous les tests (y compris TP, TCA, inhibition de l'activité du facteur Xa et HepTest) ne révèlent que l'effet du rivaroxaban.
Aucune interaction pharmacocinétique entre la warfarine et le rivaroxaban n'a été constatée.
Comme avec les autres anticoagulants, en cas d'utilisation concomitante avec les ISRS et les IRSN, une augmentation du risque hémorragique est possible en raison de l'effet décrit de ces médicaments sur les plaquettes. Dans le cadre du programme de développement clinique du rivaroxaban, un plus grand nombre numérique d'hémorragies sévères ou modérées cliniquement pertinentes a été observé en cas d'administration concomitante dans tous les groupes de traitement.
Autres interactions
Analyses de laboratoire:
Les tests de coagulation courants (TP, TCA) ainsi que des tests spécifiques des facteurs de coagulation sont influencés par le rivaroxaban en raison de son mécanisme d'action (voir rubrique «Pharmacodynamique»). Les tests des D-dimères, du facteur XIII, du temps de thrombine et le dosage du fibrinogène ne sont pas influencés.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Le rivaroxaban est contre-indiqué pendant la grossesse et ne doit être utilisé chez les femmes en âge de procréer que si une méthode de contraception très efficace est employée. Il n'existe pas de données sur l'utilisation du rivaroxaban chez la femme enceinte. Des expérimentations réalisées chez le rat et le lapin ont montré une toxicité maternelle marquée du rivaroxaban, qui est liée à son mécanisme d'action pharmacologique (p. ex. complications hémorragiques). Aucun potentiel tératogène primaire n'a été observé (voir également rubrique «Contre-indications» et «Données précliniques»).
Allaitement
Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation du rivaroxaban chez les femmes qui allaitent. Des expérimentations animales indiquent que le rivaroxaban passe dans le lait maternel. En conséquence, l'utilisation de Rivarax n'est pas recommandée pendant l'allaitement (voir rubrique «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
Des vertiges et des syncopes ont été rapportés (voir rubrique «Effets indésirables»); ces effets secondaires peuvent altérer l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Les patients qui présentent ces effets indésirables ne doivent pas conduire ni utiliser des machines.

Effets indésirables

La sécurité du rivaroxaban a été analysée dans 13 études de phase III menées chez environ 70 000 patients adultes.
Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence.
La catégories de fréquence sont définies de la manière suivante:
Très fréquents: ≥ 1/10.
Fréquents: ≥ 1/100 à < 1/10.
Occasionnels: ≥ 1/1000 à < 1/100.
Rares: ≥ 1/10 000 à < 1/1000.
Très rares: < 1/10 000.
Fréquence inconnue: ces effets indésirables ont été observés dans d'autres études cliniques que celles mentionnées plus haut ou proviennent de la surveillance post-commercialisation.
Les effets indésirables suivants ont été observés dans le cadre d'études cliniques menées avec le rivaroxaban:
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: anémie.
Occasionnels: thrombocytose.
Fréquence inconnue (rapports post-commercialisation): thrombocytopénie, agranulocytose.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: dermatite allergique, hypersensibilité.
Fréquence inconnue (rapports post-commercialisation): œdème allergique, angioœdème.
Affections du système nerveux
Fréquents: vertiges, céphalées.
Occasionnels: hémorragies cérébrales et intracrâniennes, syncope.
Affections oculaires
Fréquents: saignements oculaires (y compris saignements conjonctivaux).
Affections cardiaques
Occasionnels: tachycardie.
Affections vasculaires
Fréquents: saignement gingival, hémorragie postinterventionnelle (y compris anémie postopératoire et saignements de plaies), hypotension, hématomes, hémorragie de l'appareil gastro-intestinal (y compris saignement rectal, hématémèse), hémorragie de l'appareil urogénital (y compris hématurie et ménorragie).
Rares: formation de pseudoanévrismes après interventions percutanées.
Très rares: saignement d'ulcère gastro-intestinal d'issue fatale.
Des cas isolés de saignements des surrénales ont été rapportés.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: épistaxis, hémoptysie.
Fréquence inconnue (rapports post-commercialisation): pneumonie à éosinophiles.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: nausées, constipation, diarrhée, douleurs abdominales et gastro-intestinales (y compris douleurs épigastriques, troubles gastriques), dyspepsie (y compris troubles épigastriques), vomissements.
Occasionnels: sécheresse buccale.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: élévation des transaminases.
Occasionnels: troubles de la fonction hépatique, élévation de la lipase, élévation de l'amylase, élévation de la bilirubinémie, élévation de la LDH, élévation de la phosphatase alcaline, élévation de la GGT.
Rares: ictère, élévation de la bilirubine conjuguée (avec ou sans élévation simultanée du taux d'ALAT).
Fréquence inconnue (rapports post-commercialisation): cholestase, hépatite (y compris lésions hépatocellulaires).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: prurit (y compris cas de prurit généralisé), rash, ecchymose, hémorragies cutanées et sous-cutanées.
Occasionnels: urticaire.
Fréquence inconnue (rapports post-commercialisation): syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, syndrome DRESS.
Affections musculosquelettiques et du système conjonctif
Fréquents: douleurs dans les membres.
Occasionnels: hémarthrose.
Rares: saignement musculaire.
Fréquence inconnue: syndrome des loges comme effet secondaire d'une hémorragie.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: hémorragie urogénitale (y compris hématurie et ménorragie), altération de la fonction rénale.
Fréquence inconnue: collapsus rénal/insuffisance rénale aiguë suite à une hypoperfusion provoquée par une hémorragie, néphropathie liée aux anticoagulants.
Troubles généraux
Fréquents: fièvre, œdème périphérique, asthénie (y compris fatigue).
Occasionnels: sensation de malaise, sécrétion de plaie.
Rares: œdème localisé.
Effets indésirables après commercialisation
Depuis la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés en lien temporel avec l'utilisation de rivaroxaban. La fréquence de ces effets secondaires rapportés dans le cadre de l'expérience après l'autorisation de mise sur le marché ne peut pas être estimée.
Affections hématologiques et du système lymphatique: thrombocytopénie, agranulocytose.
Affections du système immunitaire: œdème allergique, angioœdème.
Affections hépatobiliaires et pancréatiques: hépatite (y compris lésions hépatocellulaires), cholestase.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: pneumonie à éosinophiles.
Affections de la peau et du tissu souscutané: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, syndrome DRESS.
Affections du rein et des voies urinaires: néphropathie liée aux anticoagulants.
Description de certains effets indésirables
En raison de son mode d'action pharmacologique, l'utilisation du rivaroxaban peut être associée à un risque majoré de saignements occultes ou visibles de tous les tissus ou organes, pouvant conduire à une anémie post-hémorragique. Les symptômes et le degré de sévérité (y compris une issue fatale) varient en fonction de la localisation et de l'intensité de l'hémorragie et/ou de l'anémie.
Les complications hémorragiques peuvent se traduire par une sensation de faiblesse, une pâleur, des vertiges, des céphalées ou un œdème inexpliqué, ainsi que par une dyspnée et un état de choc inexplicable. Dans quelques cas, une anémie a provoqué des symptômes d'ischémie cardiaque tels que douleur thoracique ou angine de poitrine. Des complications connues consécutives à une hémorragie sévère; telles qu'un syndrome des loges ou un collapsus rénal lié à une hypoperfusion, ont été rapportées sous rivaroxaban.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Symptômes
Un surdosage consécutif à l'administration de rivaroxaban peut entraîner des complications hémorragiques en raison de ses propriétés pharmacodynamiques. Des cas isolés de surdoses allant jusqu'à 1960 mg ont été rapportés chez des adultes. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé attentivement pour détecter toute complication hémorragique ou tout autre effet indésirable. En raison de l'absorption limitée du rivaroxaban à des doses suprathérapeutiques de 50 mg ou plus, un effet de plafonnement sans augmentation supplémentaire de l'exposition plasmatique moyenne est attendu.
Les données sur le surdosage chez les enfants sont limitées. Il n’existe aucune donnée sur les doses suprathérapeutiques chez les enfants.
Traitement
L'utilisation de charbon actif peut être envisagée afin de limiter l'absorption. La prise de charbon actif jusqu'à 8 heures après le surdosage peut encore réduire l'absorption du rivaroxaban. Les mesures doivent être adaptées individuellement en fonction de la sévérité et de la localisation de l'hémorragie. Un traitement symptomatique adapté, p. ex. compression mécanique, intervention chirurgicale, remplissage vasculaire et correction hémodynamique, transfusion sanguine ou transfusion de produits sanguins, doit être envisagé.
Si les mesures ci-dessus ne suffisent pas à contrôler le saignement, l'administration d'un des procoagulants suivants doit être envisagée:
·concentré du complexe de prothrombine (PCC),
·concentré du complexe de prothrombine activé (APCC),
·andexanet alfa (antidote spécifique de l'inhibiteur du facteur Xa).
L'expérience clinique de l'utilisation de ces produits chez des adultes qui prennent Rivarax est cependant très restreinte à l'heure actuelle (voir rubrique «Pharmacodynamique»).
Aucun effet du sulfate de protamine ou de la vitamine K sur l'activité anticoagulante du rivaroxaban n'est attendu. Il n'existe ni raisons scientifiques ni retour d'expérience qui plaident en faveur d'un bénéfice potentiel de l'utilisation d'agents hémostatiques systémiques (p. ex. desmopressine, aprotinine) chez les patients traités par le rivaroxaban. L'expérience est limitée concernant l'emploi d'acide tranexamique chez l'adulte. Il n'existe aucune expérience sur l'utilisation de l'aprotinine ou de l'acide aminocaproïque.
Étant donné la forte liaison du rivaroxaban aux protéines plasmatiques, le produit n'est probablement pas dialysable.

Propriétés/Effets

Code ATC
B01AF01
Mécanisme d'action
Le rivaroxaban est un inhibiteur direct hautement sélectif du facteur Xa, doté d'une biodisponibilité par voie orale. L'activation du facteur X en facteur Xa (FXa), via les voies intrinsèques et extrinsèques, joue un rôle central dans la cascade de coagulation sanguine. Le FXa transforme la prothrombine en thrombine via le complexe prothrombinase, entraînant finalement la formation d'un bouchon de fibrine et l'activation des plaquettes par la thrombine. Une molécule de FXa peut générer plus de 1000 molécules de thrombine via la cascade de coagulation. De plus, le taux de réaction du FXa lié à la prothrombinase augmente d'un facteur 300 000 par rapport au FXa libre et provoque une augmentation massive de la formation de thrombine. Les inhibiteurs sélectifs du FXa peuvent stopper cette augmentation massive.
Pharmacodynamique
Les informations suivantes se basent sur des données qui ont été collectées chez des adultes.
Une inhibition dose-dépendante de l'activité du FXa a été observée chez l'homme. Le temps de prothrombine (TP) est influencé par le rivaroxaban en fonction de la concentration plasmatique de celui-ci (r = 0,98) lorsque la Néoplastine® est utilisée comme réactif. Des résultats différents peuvent être observés avec d'autres réactifs. Le résultat de TP doit être exprimé en secondes car l'INR (International Normalized Ratio) sert uniquement à l'étalonnage et à la validation des coumariniques et ne peut pas être utilisé avec un autre anticoagulant sans validation. Les percentiles 5/95 du TP (Néoplastine®) 2 à 4 heures après la prise du comprimé (Cmax) sont compris entre 13 et 25 secondes pour le rivaroxaban 10 mg, entre 16 et 33 secondes pour le rivaroxaban 15 mg et entre 14 et 40 secondes pour le rivaroxaban 20 mg.
Chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale traités avec 15 mg une fois par jour, les percentiles 5/95 sont compris entre 10 et 50 secondes.
Au cours d'une étude pharmacologique portant sur la suppression de l'effet du rivaroxaban, l'effet d'une dose unique (50 UI/kg) de deux PCC différents (PCC à 3 facteurs [facteurs II, IX et X], PCC à 4 facteurs [facteurs II, VII, IX et X]) a été évalué chez des volontaires en bonne santé. Le concentré PCC à 3 facteurs a diminué le TP (Néoplastine®) moyen d'environ 1 seconde en 30 minutes, contre une diminution de 3,5 secondes avec le PCC à 4 facteurs. En revanche, le PCC à 3 facteurs a développé un effet plus intense et plus rapide que le PCC à 4 facteurs sur l'effet inverse de la génération endogène de thrombine.
Les tests chromogènes anti-facteur Xa destinés au dépistage des héparines sont influencés par le rivaroxaban. Des tests chromogènes anti-facteur-Xa avec étalons et contrôles spécifiques pour le rivaroxaban sont disponibles dans le commerce. Ils sont recommandés pour le dépistage sensible de l'effet pharmacodynamique du rivaroxaban. Les valeurs du temps de céphaline activé (TCA) et du HepTest® sont également allongées de manière dose-dépendante. Ces tests ne sont toutefois pas recommandés pour évaluer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.
Une surveillance des paramètres de coagulation n'est pas nécessaire pendant le traitement par le rivaroxaban.
Chez les patients à risque et lors du passage d'anticoagulants au rivaroxaban, on peut utiliser le dosage de l'activité anti-facteur Xa et le TP pour tester les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.
Efficacité clinique
Prophylaxie des thromboembolies veineuses (TEV) chez des patients devant subir des interventions orthopédiques majeures sur les membres inférieurs
Plus de 9500 patients (7050 arthroplasties totales de la hanche et 2531 arthroplasties totales du genou) ont été évalués lors des études cliniques de phase III contrôlées, randomisées et en double aveugle du programme RECORD. Le traitement par le rivaroxaban 10 mg en une prise quotidienne, débuté 6 heures après l'intervention, a été comparé au traitement par l'énoxaparine 40 mg en une prise quotidienne débuté 12 heures avant l'intervention. Lors des trois études de phase III (voir tableau ci-dessous), le rivaroxaban a significativement réduit l'incidence des TEV totales (toute TVP, EP non fatale et décès) et des TEV massives (TVP proximale, EP non fatale et décès lié aux TEV). Par ailleurs, lors de ces trois études, la fréquence des TEV symptomatiques (TVP symptomatique, EP non fatale, décès lié aux TEV) a été inférieure chez les patients traités par rivaroxaban à celle observée chez les patients sous énoxaparine. Le taux d'hémorragies majeures était comparable dans les deux groupes de traitement (Tableau 1).
Tableau 1: Résultats concernant l'efficacité et la sécurité dans les études de phase III RECORD

L'analyse poolée des résultats des études de phase III confirme les données obtenues au cours des différentes études en termes de réduction des TEV totales, des TEV massives et des TEV symptomatiques avec le rivaroxaban 10 mg une fois par jour par rapport à l'énoxaparine 40 mg en une prise quotidienne.
En plus du programme RECORD, une étude de cohorte non interventionnelle en ouvert (XAMOS) a été conduite après l'autorisation sur 17 413 patients ayant subi une opération orthopédique majeure du genou ou de la hanche, afin de comparer le rivaroxaban à d'autres traitements de référence de thromboprophylaxie dans les conditions de la pratique clinique. Des thromboses veineuses profondes symptomatiques se sont produites chez 57 (0,6 %) des patients du groupe rivaroxaban (n = 8778) et 88 patients (1,0 %) sous traitement de référence (n = 8635); (HR: 0,63; IC à 95 %: 0,43-0,91; population de sécurité). Des hémorragies majeures se sont produites chez 35 (0,4 %) des patients du groupe rivaroxaban et 29 (0,3 %) des patients sous traitement de référence. Cette étude non interventionnelle confirme les données d'efficacité et de sécurité du programme RECORD.
Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP), de l'embolie pulmonaire (EP) et prophylaxie de la récidive de TVP et d'embolie pulmonaire (EP)
Plus de 12 800 patients ont été évalués dans quatre études cliniques contrôlées randomisées de phase III (Einstein-DVT, Einstein PE, Einstein-Extension et Einstein-Choice), et une analyse définie au préalable des données poolées des études Einstein DVT et Einstein PE a été réalisée. Dans toutes les études, la durée totale de traitement était de jusqu'à 21 mois.
Dans le cadre de l'étude Einstein-DVT, 3449 patients présentant une TVP aiguë ont été évalués au cours du traitement de la TVP et de la prophylaxie d'une récidive de TVP et d'EP. Le traitement a duré jusqu'à 12 mois, pour autant que le médecin pouvait le justifier du point de vue clinique.
Dans le cadre du premier traitement de 3 semaines de la TVP aiguë, 15 mg de rivaroxaban ont été administrés deux fois par jour. Ensuite, un traitement par 20 mg de rivaroxaban une fois par jour a été administré.
Dans le cadre de l'étude Einstein PE, 4832 patients présentant une EP aiguë ont été examinés durant le traitement de l'EP et durant la prophylaxie de la récidive de TVP et d'EP. La durée du traitement, qui variait en fonction de l'évaluation clinique du médecin investigateur, pouvait atteindre jusqu'à 12 mois.
Dans le cadre du premier traitement de 3 semaines de la TVP aiguë, 15 mg de rivaroxaban ont été administrés deux fois par jour. Ensuite, un traitement par 20 mg de rivaroxaban une fois par jour a été administré.
Aussi bien dans le cadre de l'étude Einstein DVT que dans le cadre de l'étude Einstein PE, le schéma posologique du traitement de comparaison comportait l'administration d'énoxaparine sur au moins 5 jours en association avec un antivitamine K, pour atteindre des INR se situant dans la fourchette thérapeutique (≥ 2,0). Le traitement a été poursuivi avec un antivitamine K à dose ajustée, afin de maintenir les INR dans la fourchette thérapeutique de 2,0 à 3,0.
Dans le cadre de l'étude Einstein-Extension, 1197 patients présentant une TVP ou une EP ont été analysés pour évaluer la prophylaxie d'une récidive de TVP et d'EP. Le traitement a duré jusqu'à 12 mois, pour autant que le médecin pouvait le justifier du point de vue clinique. Le rivaroxaban 20 mg une fois par jour a été comparé à un placebo.
Les quatre études de phase III ont utilisé les mêmes critères primaires et secondaires d'efficacité prédéfinis. Le critère primaire d'efficacité était les récidives de TEV symptomatiques, définies comme TVP récidivante, EP fatale ou EP non fatale. Le critère secondaire d'efficacité était défini comme TVP récidivante, EP non fatale et mortalité globale.
L'étude Einstein-DVT (voir Tableau ) a montré que le rivaroxaban n'est pas inférieur au traitement de référence par énoxaparine/AVK en ce qui concerne le critère primaire d'efficacité. Le bénéfice clinique prédéfini (critère primaire d'efficacité et hémorragies sévères) a été calculé avec un hazard ratio de 0,67 ([IC à 95 % = 0,47-0,95], valeur p nominale p=0,027) en faveur du rivaroxaban.
Les taux d'incidence du critère primaire de sécurité (hémorragies sévères et non sévères cliniquement significatives) et ceux du critère secondaire de sécurité (hémorragies sévères) étaient comparables dans les deux groupes de traitement.
L'étude Einstein PE (voir Tableau ) a montré que le rivaroxaban n'est pas inférieur à l'énoxaparine/AVK en ce qui concerne le critère primaire d'efficacité (p = 0,0026 [test de non-infériorité]); hazard ratio: 1,12 (0,75 – 1,68).
Le bénéfice thérapeutique global prédéfini (critère primaire d'efficacité et hémorragies sévères) a été rapporté avec un hazard ratio de 0,85 ([IC à 95 % = 0,63 – 1,14], valeur p nominale p=0,275).
Une analyse poolée prédéfinie des données de l'étude Einstein DVT et LE a été réalisée (voir Tableau 4).
Dans l'étude Einstein-Extension (voir Tableau 5), le rivaroxaban s'est avéré supérieur au placebo en ce qui concerne les critères primaires et secondaires d'efficacité. Pour le critère primaire de sécurité (hémorragies sévères), une augmentation non significative du taux d'incidence a été constatée par rapport au placebo dans le groupe rivaroxaban. L'association d'hémorragies sévères et non sévères mais cliniquement significatives (critère secondaire de sécurité) est apparue significativement plus souvent dans le groupe rivaroxaban.
Dans le cadre de l'étude Einstein-Choice incluant 3396 patients présentant une TVP et/ou une EP symptomatique confirmée et ayant terminé un traitement anticoagulant d'une durée de 6 à 12 mois, la prophylaxie des EP fatales ou des récidives de TVP ou d'EP symptomatiques non fatales a été analysée. Les patients chez lesquels une anticoagulation continue était indiquée à des doses thérapeutiques en raison d'un risque élevé de récidive de TVP et d'EP étaient exclus de l'étude. En fonction du moment où a eu lieu la randomisation de chaque patient, la durée maximale du traitement était de 12 mois (médiane: 351 jours). L'administration de 20 mg de rivaroxaban une fois par jour et de 10 mg de rivaroxaban une fois par jour a été comparée à l'administration de 100 mg d'acide acétylsalicylique une fois par jour. Les deux posologies de rivaroxaban, aussi bien à 20 mg qu'à 10 mg, étaient supérieures à l'acide acétylsalicylique à 100 mg pour le critère primaire d'efficacité.
Le résultat du critère primaire de sécurité (hémorragies sévères) était similaire dans les groupes de traitement rivaroxaban 10 mg, rivaroxaban 20 mg et acide acétylsalicylique 100 mg, administrés dans tous les groupes une fois par jour. Les résultats étaient cohérents entre les patients ayant eu une TEV provoquée ou non provoquée (voir Tableau 6).
Tableau 2: Résultats d'efficacité et de sécurité de l'étude de phase III Einstein-DVT

a Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg une fois par jour.
b Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis AVK.
* p < 0,0001 (non-infériorité), hazard ratio: 0,680 (0,443–1,042), p = 0,076 (supériorité).
Tableau 3: Résultats d'efficacité et de sécurité de l'étude de phase III Einstein-PE

a Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour durant 3 semaines, suivi de 20 mg une fois par jour.
b Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis AVK.
* p < 0,0026 (non-infériorité), hazard ratio: 1,12 (0,75 – 1,68).
Tableau 4: Résultats d'efficacité et de sécurité de l'analyse poolée des études de phase III Einstein-DVT et Einstein-PE

a Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour durant 3 semaines, suivi de 20 mg une fois par jour.
b Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis AVK.
* p < 0,001 (non-infériorité), hazard ratio: 0,89 (0,66–1,19).
Tableau 5: Résultats d'efficacité et d'innocuité de l'étude de phase III Einstein-Extension

a Rivaroxaban 20 mg une fois par jour.
* p < 0,0001 (supériorité), hazard ratio: 0,19 (0,09–0,39).
Tableau 6: Résultats d'efficacité en comparaison avec l'acide acétylsalicylique et de sécurité de l'étude de phase III Einstein Choice

a Rivaroxaban 20 mg une fois par jour.
b Rivaroxaban 10 mg une fois par jour.
c Acide acétylsalicylique (AAS) 100 mg une fois par jour
* p < 0,001 (supériorité) rivaroxaban 20 mg a versus AAS 100 mg c, hazard ratio: 0,34 (0,20–0,59).
** p < 0,001 (supériorité) rivaroxaban 10 mg b versus AAS 100 mg c, hazard ratio: 0,26 (0,14 – 0,47).
Prophylaxie des accidents vasculaires cérébraux et des embolies systémiques chez les patients en fibrillation auriculaire non valvulaire
Le programme de développement clinique du rivaroxaban a été prévu pour démontrer l'efficacité du rivaroxaban dans la prophylaxie des accidents vasculaires cérébraux et des embolies systémiques chez les patients présentant des fibrillations auriculaires non valvulaires.
Dans l'étude pivot ROCKET-AF, menée en double aveugle, 14 264 patients ont été traités soit par le rivaroxaban 20 mg par voie orale une fois par jour (pour les patients présentant une ClCr de 30 à 49 ml/min, 15 mg par voie orale une fois par jour), soit par la warfarine, dont la dose a été augmentée jusqu'à un INR cible de 2,5 (fourchette thérapeutique de 2,0 à 3,0). La durée moyenne de traitement était de 19 mois, la durée totale de jusqu'à 41 mois.
Par rapport à la warfarine, le rivaroxaban a réduit significativement le critère primaire d'évaluation composé de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique. En outre, les critères secondaires majeurs (critère composite comprenant accident vasculaire cérébral, embolie systémique et décès de cause vasculaire, ainsi que le critère composite comprenant accident vasculaire cérébral, embolie systémique, infarctus du myocarde et décès de cause vasculaire) ont été eux aussi significativement réduits (voir Tableau 7).
Les taux d'incidence du critère primaire de sécurité (hémorragies sévères et non sévères cliniquement significatives) étaient comparables dans les deux groupes de traitement (voir Tableau 8).
Tableau 7: Résultats relatifs à l'efficacité issus de l'étude de phase III ROCKET AF

a Population d'analyse de la sécurité sous traitement.
* Statistiquement supérieur.
** Nominalement significatif.
Tableau 8: Résultats de sécurité de l'étude de phase III ROCKET AF

a Population d'analyse de la sécurité sous traitement.
* Nominalement significatif.
Patients devant subir une cardioversion
Une étude prospective exploratoire multicentrique randomisée, en ouvert avec évaluation en aveugle du critère primaire (X-VERT), a été menée chez 1504 patients (naïfs aux anticoagulants oraux et prétraités) présentant une fibrillation atriale non valvulaire et devant bénéficier d'une cardioversion. Cette étude a comparé l'efficacité du rivaroxaban à un AVK à dose ajustée (randomisés 2:1), dans la prophylaxie des événements cardiovasculaires. Des stratégies de cardioversion guidée par ETO (1 à 5 jours de prétraitement) ou conventionnelle (au moins trois semaines de prétraitement) ont été employées. Le critère primaire d'efficacité (tout accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, embolie systémique hors SNC, infarctus du myocarde et décès de cause cardiovasculaire) s'est présenté chez 5 patients (0,5 %) dans le groupe rivaroxaban (n = 978) et 5 patients (1,0 %) dans le groupe AVK (n = 492; RR 0,50; IC à 95 % 0,15-1,73; population en intention de traiter modifiée). Le critère primaire de sécurité (hémorragies sévères selon les critères ISTH) est survenu chez respectivement 6 patients (0,6 %) et 4 patients (0,8 %) dans le groupe rivaroxaban (n = 988) et dans le groupe AVK (n = 499), (RR 0,76; IC à 95 % 0,21-2,67; population d'analyse de la sécurité). La fréquence de toutes les hémorragies cliniquement pertinentes (sévères + non sévères) était de 3,3 % (33 patients) dans le groupe rivaroxaban et de 2,8 % (14 patients) dans le groupe AVK. Ces données montrent une efficacité et une sécurité comparables entre le groupe rivaroxaban et le groupe AVK dans le cadre de la cardioversion.
Patients présentant une fibrillation auriculaire non valvulaire, traités en complément par un inhibiteur de P2Y12 en raison d'une angioplastie coronarienne percutanée avec pose d'un stent
L'étude multicentrique ouverte PIONEER AF-PCI évaluait différents traitements anticoagulants chez des patients présentant une fibrillation auriculaire non valvulaire qui devaient subir une angioplastie coronarienne percutanée avec pose d'un stent en raison d'une maladie artériosclérotique sous-jacente. Les patients ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral/d'AIT avaient été exclus de l'étude. Les participants de l'étude ont été randomisés pour être traités sur une durée de 12 mois, soit par le rivaroxaban 15 mg une fois par jour (10 mg de rivaroxaban pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) en complément d'un inhibiteur de P2Y12 (p. ex. clopidogrel), soit par un AVK en complément d'une DAPT (administration pendant 3, 6 ou 12 mois suivie de la prise d'AAS à faible dose).
Le critère primaire de sécurité, à savoir les événements hémorragiques cliniquement significatifs, s'est présenté chez 109 (15,7 %) patients dans le groupe rivaroxaban et 167 patients (24,0 %) dans le groupe AVK (HR 0,59; IC à 95 %: 0,47-0,76; p< 0,001). Le critère secondaire, une combinaison de décès de cause CV, d'infarctus du myocarde (IM) et d'accident vasculaire cérébral, s'est présenté chez 41 (5,9 %) patients dans le groupe rivaroxaban et chez 36 patients (5,2 %) dans le groupe AVK; des thromboses de stent sont survenues chez 5 patients traités par le rivaroxaban et 4 patients traités par l'AVK.
L'étude PIONEER AF-PCI ne permet pas d'évaluer de façon concluante le rapport bénéfice/risque de la posologie réduite de rivaroxaban (15 mg une fois par jour) en comparaison avec la posologie standard (20 mg une fois par jour) chez les patients présentant une fibrillation auriculaire non valvulaire, ce dernier point n'ayant pas été évalué dans le cadre de l'étude.

Pharmacocinétique

Absorption
Les informations suivantes se basent sur des données qui ont été collectées chez des adultes.
Le rivaroxaban est rapidement absorbé. La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte au bout de 2 à 4 heures après administration orale.
Le rivaroxaban 10 mg est presque complètement absorbé par voie orale et la biodisponibilité orale du comprimé à 10 mg est élevée (80 à 100 %), qu'il soit pris à jeun ou après un repas. La prise de nourriture n'influence pas l'AUC ni la Cmax du rivaroxaban administré à la dose de 10 mg. L'absorption est saturable.
À une dose de 20 mg, la biodisponibilité sans prise de nourriture n'est que de 66 %. Lors de la prise des comprimés à 20 mg avec un repas, l'absorption est complète. Rivarax 15 mg et 20 mg doivent donc être pris pendant les repas (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Les comprimés de rivaroxaban à 10 mg, 15 mg et 20 mg ont montré une linéarité de la dose lors d'une prise avec un repas.
La variabilité interindividuelle (CV %) des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban, de près de 30 % à 40 % une fois l'état d'équilibre atteint (4 à 5 jours), est considérée comme modérée.
Chez les patients qui ont reçu 20 mg de rivaroxaban une fois par jour pour le traitement d'une thrombose veineuse profonde aiguë, des moyennes géométriques (intervalle à 90 %) de la concentration sanguine de rivaroxaban de 215 µg/l (22-535 µg) et de 32 µg/l (6-239 µg) ont été mesurées respectivement 2 à 4 heures et environ 24 heures après la prise (ces instants correspondent environ à la concentration maximale et minimale au cours de l'intervalle posologique).
L'absorption du rivaroxaban varie en fonction du lieu de libération du principe actif dans le tractus gastro-intestinal. Lorsque le rivaroxaban est libéré par des granulés à l'extrémité proximale de l'intestin grêle, une AUC réduite de 29 % et une Cmax réduite de 56 % par rapport aux comprimés pris par voie orale ont été constatées. L'exposition au principe actif était également réduite lorsque la libération se faisait à l'extrémité distale de l'intestin grêle ou dans le côlon ascendant. Il convient donc d'éviter l'administration de rivaroxaban par sonde gastrique en aval de l'estomac doit être évitée car cela entraîne une baisse de l'absorption du principe actif et, par conséquent, une réduction de l'exposition au principe actif.
La biodisponibilité (AUC et Cmax) de comprimés pelliculés de 20 mg de rivaroxaban broyés et pris par voie orale était comparable à celle de comprimés broyés administrés par sonde gastrique. Grâce au profil pharmacocinétique proportionnel à la dose du rivaroxaban, ces résultats ont également pu être extrapolés à des doses plus faibles.
Distribution
Le niveau de liaison aux protéines plasmatiques chez l'adulte est élevé, environ 92 % à 95 %, la liaison se faisant essentiellement avec l'albumine. Le volume de distribution est modéré: le Vss est d'environ 50 litres.
Métabolisme
Les informations suivantes se basent sur des données in vitro et sur des données qui ont été collectées chez des adultes.
Le rivaroxaban sous forme inchangée est le principal composant retrouvé dans le plasma humain, aucun métabolite majeur ou actif n'était décelable dans la circulation. Le rivaroxaban subit à la fois une dégradation par voie métabolique (2/3 de la dose administrée environ) et une élimination directe sous forme inchangée (1/3 environ). La métabolisation du rivaroxaban passe par le CYP3A4, le CYP2J2 et des mécanismes indépendants des CYP. La dégradation par oxydation de la fraction morpholinone et l'hydrolyse des liaisons amides sont les principaux points de biotransformation. Avec une clairance systémique de l'ordre de 10 l/h, le rivaroxaban est un principe actif caractérisé par une faible clairance. Il a été éliminé du plasma avec une demi-vie terminale de 5 à 9 heures chez des sujets jeunes, de 11 à 13 heures chez des sujets âgés.
Élimination
L'excrétion du rivaroxaban et de ses métabolites s'effectue à la fois par voie rénale et par voie entérale. Le rivaroxaban est éliminé environ au tiers sous forme inchangée par sécrétion active dans les urines. D'après les études in vitro, le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (glycoprotéine P) et BCRP (breast cancer resistance protein, protéine de résistance au cancer du sein).
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Chez les adultes présentant une altération légère de la fonction hépatique (Child Pugh A), les modifications des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban observées étaient mineures (multiplication par 1,2 de l'AUC du rivaroxaban) et aucune différence significative n'a été constatée par rapport aux volontaires en bonne santé en ce qui concerne la pharmacodynamique.
Chez les patients présentant une altération modérée de la fonction hépatique (Child Pugh B), l'AUC moyenne du rivaroxaban a été multipliée significativement (par 2,3) par rapport aux volontaires en bonne santé et l'inhibition totale de l'activité du facteur Xa a été augmentée d'un facteur 2,6; l'allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié par 2,1).
Troubles de la fonction rénale
On a observé chez l'adulte un lien inverse entre l'augmentation de l'exposition au rivaroxaban et la diminution de la fonction rénale évaluée par la mesure de la clairance de la créatinine (ClCr). En cas d'altération légère (ClCr de 50 à 80 ml/min), modérée (ClCr de 30 à 50 ml/min) ou sévère (ClCr < 30 ml/min) de la fonction rénale, les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (AUC) ont été multipliées respectivement par 1,4; 1,5 et 1,6. Les augmentations correspondantes des effets pharmacodynamiques ont été encore plus marquées. En cas d'altération légère, modérée ou sévère de la fonction rénale, l'inhibition globale de l'activité du facteur Xa a été augmentée respectivement d'un facteur 1,5, 1,9 et 2,0; l'allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié respectivement par 1,3, 2,2 et 2,4).
Patients âgés (> 65 ans)
Des concentrations plasmatiques plus élevées ont été observées chez les patients âgés que chez des patients plus jeunes, avec une AUC moyenne environ 1,5 fois supérieure, principalement en raison de la réduction de la clairance totale (apparente) et rénale. Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
Sexe
Aucune différence cliniquement pertinente n'a été notée chez les adultes entre les hommes et les femmes quant aux caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.
Poids corporel
Les poids corporels extrêmes (< 50 kg ou > 120 kg) chez les adultes n'ont eu qu'une incidence mineure sur les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (moins de 25 %). Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
Différences interethniques
Aucune différence interethnique cliniquement pertinente n'a été relevée chez les adultes en ce qui concerne les caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du rivaroxaban.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration unique, la toxicité en administration répétée, la génotoxicité, la toxicité pour la reproduction et la phototoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Des rats juvéniles traités par rivaroxaban à partir du 10e jour après la naissance et jusqu'à 3 mois ont montré des signes d'effet pharmacodynamique exagéré. Aucune indication de toxicité spécifique de certains organes n'a été mise en évidence.
Pharmacologie de sécurité
Dans des études portant sur la pharmacologie de sécurité, le rivaroxaban n'a montré aucun effet délétère sur les systèmes cardiovasculaire et respiratoire, le système nerveux central ainsi que sur la fonction rénale et gastro-intestinale (doses allant jusqu'à 30 mg/kg, 38 fois la concentration plasmatique thérapeutique). Des études cardiovasculaires menées in vitro et in vivo n'ont fourni aucun indice d'un potentiel arythmogène du rivaroxaban.
Génotoxicité
Des études de génotoxicité (test d'Ames, test de cytogénétique in vitro et test de micronoyaux de souris) ont montré des résultats négatifs.
Carcinogénicité
Des études portant sur la carcinogénicité menées chez des souris et des rats pendant deux ans à une posologie maximale de 60 mg/kg/jour de rivaroxaban n'ont fourni aucun indice d'un potentiel carcinogène.
Toxicité sur la reproduction
Des essais sur la toxicité de reproduction menés chez des rats à une dose allant jusqu'à 200 mg/kg (33 à 50 fois la concentration plasmatique thérapeutique) n'ont eu aucun effet sur la fertilité des mâles ni des femelles. Des études de toxicité sur le développement ont montré chez le rat, à partir d'une dose de 10 mg/kg (4 fois la concentration plasmatique thérapeutique), et chez le lapin, à partir d'une dose de 2,5 mg/kg (3 fois la concentration plasmatique thérapeutique), une toxicité embryonnaire ainsi que des effets sur le placenta attribués essentiellement à une augmentation de la tendance hémorragique. Aucun indice d'un effet tératogène primaire n'a été constaté.
Autres données
Un test de phototoxicité in vitro (test 3T3) n'a révélé aucun risque pour l'utilisation thérapeutique prévue du rivaroxaban.

Remarques particulières

Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine et hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

69032 (Swissmedic)

Présentation

Comprimés pelliculés à 10 mg: Emballages de 10, 30 et 100 comprimés pelliculés (B)
Comprimés pelliculés à 15 mg: Emballages de 10, 30 et 100 comprimés pelliculés (B)
Comprimés pelliculés à 20 mg: Emballages de 10, 30 et 100 comprimés pelliculés (B)

Titulaire de l’autorisation

Drossapharm SA, Bâle

Mise à jour de l’information

Novembre 2023