Composition

Principes actifs
Spésolimab (fabriqué à partir de CHO [cellules ovariennes de hamster chinois] génétiquement modifiées)
Excipients
Solution injectable en seringue préremplie
Chaque seringue préremplie contient: acétate de sodium trihydraté (corresp. à 0,91 mg de sodium), acide acétique glacial, saccharose, chlorhydrate d'arginine, polysorbate 20, eau pour préparations injectables ad solutionem pro 1 ml.
Solution à diluer pour perfusion
Chaque flacon contient: acétate de sodium trihydraté (corresp. à 6,8 mg de sodium), acide acétique glacial, saccharose, chlorhydrate d'arginine, polysorbate 20, eau pour préparations injectables ad solutionem pro 7,5 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Solution à diluer pour perfusion
Indication autorisée pour une durée limitée
Spevigo solution à diluer pour perfusion i.v. est indiqué chez les adultes dans le traitement des poussées de psoriasis pustuleux généralisé (PPG). Spevigo solution à diluer pour perfusion i.v. est utilisé en monothérapie.
En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande, cette indication est autorisée pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation sans charge spécifique.
Solution injectable en seringue préremplie
Indication autorisée pour une durée non limitée
Spevigo solution injectable en seringue préremplie administrée par voie sous-cutanée est indiqué dans la prévention des poussées de psoriasis pustuleux généralisé chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans pesant au moins 40 kg.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Spevigo doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des maladies inflammatoires cutanées.
Le traitement par Spevigo peut être initié sous forme d'injection sous-cutanée avec la seringue préremplie de Spevigo pour la prévention des poussées de PPG ou sous forme d'une dose de Spevigo (seulement chez les adultes) administrée par voie intraveineuse dans le traitement d'une poussée de PPG.
La solution injectable de Spevigo en seringue préremplie est réservée à une utilisation par voie sous-cutanée pour la prévention des poussées de PPG chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans pesant au moins 40 kg. La solution à diluer pour perfusion de Spevigo est réservée à une utilisation par voie intraveineuse pour la prévention des poussées de PPG chez les adultes.
Traçabilité
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Posologie
Dose recommandée pour la prévention des poussées de PPG chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans et pesant au moins 40 kg
La dose recommandée de Spevigo solution injectable en seringue préremplie pour la prévention des poussées de PPG chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans pesant au moins 40 kg est d'une dose de charge de 600 mg (4 injections de 150 mg) par voie sous-cutanée, suivie d'une dose de 300 mg (2 injections de 150 mg) administrée par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines.
Spevigo n'a pas été étudié chez les patients pesant moins de 40 kg. Aucune recommandation posologique ne peut être donnée (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Traitement des poussées de PPG survenant pendant le traitement préventif du PPG par voie sous-cutanée chez les adultes
En cas de poussée de PPG survenant chez un patient adulte pendant le traitement par Spevigo en injection sous-cutanée, celle-ci peut être traitée par Spevigo en administration intraveineuse (voir section Dose recommandée pour le traitement des poussées de PPG chez les adultes).
Instauration ou poursuite du traitement préventif du PPG par voie sous-cutanée après le traitement des poussées de PPG par voie intraveineuse chez les adultes
Quatre semaines après l'administration intraveineuse de Spevigo chez les adultes, le traitement par Spevigo en injection sous-cutanée à une dose de 300 mg (2 injections de 150 mg) administrée toutes les 4 semaines peut être initié ou réinstauré. L'administration d'une dose de charge par voie sous-cutanée n'est pas nécessaire.
Oubli d'une dose sous-cutanée pour la prévention des poussées de PPG
En cas d'oubli d'une dose sous-cutanée, celle-ci doit être injectée dès que possible. La dose suivante doit ensuite être administrée au moment habituel prévu.
Dose recommandée pour le traitement des poussées de PPG chez les adultes
La dose recommandée de Spevigo solution pour perfusion pour le traitement des poussées de PPG est de 900 mg (deux flacons de 450 mg/7,5 ml) en dose unique administrée en perfusion intraveineuse.
Si les symptômes de la poussée persistent, une dose supplémentaire de 900 mg (deux flacons de 450 mg/7,5 ml) peut être administrée 1 semaine après la première dose.
On ne dispose que de données cliniques très limitées concernant le traitement des poussées ultérieures (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
Les données cliniques concernant l'utilisation concomitante d'autres traitements du PPG avec le spésolimab sont limitées. Le spésolimab ne doit pas être utilisé en association avec d'autres traitements du PPG, tels que les immunosuppresseurs systémiques, pour le traitement d'une poussée.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale
Spevigo n'a pas été formellement étudié dans ces populations de patients. Ces troubles fonctionnels ne devraient toutefois pas avoir d'incidence cliniquement significative sur la pharmacocinétique de Spevigo, et aucun ajustement posologique n'est jugé nécessaire.
Patients âgés
Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
On ne dispose que de données limitées concernant les patients âgés de 65 ans et plus.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Spevigo solution injectable en seringue préremplie administrée par voie sous-cutanée ont été évaluées chez des patients adolescents atteints de PPG âgés d'au moins 12 ans et pesant au moins 40 kg dans le cadre du traitement préventif du PPG (voir rubrique « Efficacité clinique »). On ne dispose pas de données sur l'utilisation de Spevigo, solution pour perfusion pour le traitement des poussées de PPG chez les adolescents âgés de 12 à 17 ans. Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation chez les enfants de moins de 12 ans et chez les patients atteints de PPG pesant moins de 40 kg. Il n'y a pas d'utilisation justifiée du spésolimab chez les enfants de moins de 12 ans.
Mode d'administration
Spevigo solution injectable en seringue préremplie
L'injection doit être administrée par voie sous-cutanée dans la cuisse ou dans l'abdomen (voir rubrique « Remarques concernant la manipulation »). La seringue préremplie de Spevigo ne doit pas être injectée dans des zones où la peau est sensible, rouge, indurée ou présentant des cicatrices ou des ecchymoses.
Si une dose de charge de 600 mg de Spevigo en injection sous-cutanée est nécessaire (voir section «Posologie»), elle doit être administrée par un professionnel de santé. Il faut choisir un site d'injection différent pour chaque injection et distant d'au moins 2 cm des autres sites d'injection.
Par la suite, si le professionnel de santé le juge approprié, les injections sous-cutanées ultérieures de 300 mg peuvent être réalisées par le patient lui-même ou par un aidant à l'aide de la seringue préremplie de Spevigo après avoir été formé à la technique d'injection par voie sous-cutanée.
Pour administrer une dose complète de 300 mg, deux seringues préremplies de 150 mg doivent être injectées immédiatement l'une après l'autre. Il faut choisir un site d'injection différent pour chacune des deux injections et distant d'au moins 2 cm de l'autre site d'injection.
Spevigo solution à diluer pour perfusion
Spevigo solution à diluer pour perfusion doit être dilué avant administration (voir « Remarques concernant la manipulation »).
Spevigo est administré en perfusion intraveineuse continue sur 90 minutes au moyen d'une tubulure intraveineuse munie d'un filtre intégré stérile, apyrogène et à faible liaison protéique (pores de 0,2 μm).
En cas de ralentissement ou d'interruption temporaire de la perfusion, la durée totale de la perfusion (en tenant compte de la durée des interruptions) ne doit pas dépasser 180 minutes (voir « Mises en garde et précautions »).

Contre-indications

Hypersensibilité sévère ou susceptible de menacer le pronostic vital au principe actif ou à l'un des autres composants. Les réactions d'hypersensibilité rapportées peuvent se manifester par un syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) (voir «Composition» et « Mises en garde et précautions »).
Infections actives cliniquement significatives (p.ex. tuberculose active).

Mises en garde et précautions

Infections
Spevigo peut accroître le risque d'infections. Durant la période contrôlée contre placebo d'une semaine de l'étude Effisayil 1, des infections ont été signalées chez 17,1 % des patients adultes traités par Spevigo administré par voie intraveineuse contre 5,6 % des patients ayant reçu le placebo (voir « Effets indésirables »).
Au cours de la phase contrôlée contre placebo pendant une durée maximale de 48 semaines de l'étude Effisayil 2, des infections sont survenues chez 33,3 % des adultes et adolescents à partir de 12 ans pesant au moins 40 kg traités par Spevigo par voie sous-cutanée et chez 33,3 % des patients ayant reçu le placebo. Une augmentation numérique de l'ensemble des infections a également été observée après une administration en ouvert d'une dose supplémentaire de 900 mg de spésolimab par voie intraveineuse pour le traitement des poussées chez 46 patients, à savoir 43,0 % pendant la durée totale de l'étude. Des infections des voies urinaires ont été notamment observées après administration sous-cutanée de spésolimab à la posologie autorisée chez 13,3 % des patients (n = 4). Après l'administration supplémentaire en ouvert de 900 mg de spésolimab administrés par voie intraveineuse, des infections des voies urinaires sont survenues avec tous les schémas posologiques sous-cutanés chez 9,3 % (10 patients) (y compris 1 infection des voies urinaires engageant le pronostic vital). Au cours de l'étude Effisayil 2, des infections graves sont survenues chez 3 patients (3,2 %) dans le groupe Spevigo et chez aucun patient dans le groupe placebo.
Chez les patients adolescents atteints de PPG (n = 8) âgés d'au moins 12 ans et pesant au moins 40 kg, des infections (pneumonie, furoncle/folliculite, infections des voies aériennes supérieures) sont survenues de manière accrue chez 4 patients sur 6 traités par le spésolimab (66 %). Chez 1 patient sur 2 ayant reçu le placebo (50 %), une infection par le COVID-19 est survenue pendant le traitement préventif du PPG par voie sous-cutanée.
Chez les patients présentant une infection chronique ou des antécédents connus d'infections récidivantes, il convient de tenir compte des risques potentiels et des bénéfices attendus du traitement avant de prescrire Spevigo. En cas d'infection active cliniquement significative, le traitement par Spevigo doit être instauré seulement après disparition de l'infection ou si elle a été traitée de manière appropriée. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou symptômes évocateurs d'une infection cliniquement significative surviennent pendant ou après le traitement par Spevigo.
Si un patient traité par une injection sous-cutanée de Spevigo dans la prévention des poussées de PPG contracte une infection active cliniquement significative, le traitement par Spevigo doit être interrompu. Une reprise du traitement peut être envisagée dès que l'infection a disparu ou si elle a été traitée de manière adéquate.
Dépistage de la tuberculose avant le traitement
Un test de dépistage de la tuberculose doit être effectué avant l'instauration du traitement par Spevigo. Spevigo ne doit pas être administré aux patients présentant une tuberculose active.
Un traitement antituberculeux doit être envisagé avant l'instauration du traitement par Spevigo chez les patients présentant une tuberculose latente ou des antécédents connus de tuberculose chez lesquels l'administration d'un traitement approprié ne peut être confirmée. Pendant et après le traitement par Spevigo, les patients doivent être placés sous surveillance à la recherche de signes et symptômes de tuberculose active.
Hypersensibilité et réactions liées à la perfusion
Une hypersensibilité et des réactions liées à la perfusion peuvent survenir avec les anticorps monoclonaux tels que Spevigo. L'hypersensibilité peut se manifester sous forme de réactions immédiates, telles qu'une anaphylaxie, ou de réactions plus tardives, telles qu'un syndrome DRESS (hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques). Au cours des études cliniques menées avec Spevigo, des syndromes d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été rapportés chez des patients atteints de PPG.
Si le patient présente des signes d'anaphylaxie ou d'autre hypersensibilité grave, l'administration de Spevigo doit être immédiatement arrêtée et un traitement approprié doit être instauré (voir «Contre-indications»).
En cas de réaction d'hypersensibilité ou autres réactions légères ou modérées liées à la perfusion chez les adultes, l'administration de Spevigo doit être arrêtée et l'instauration d'un traitement médical approprié doit être envisagée (p.ex. antihistaminiques systémiques et/ou corticostéroïdes). À la résolution de la réaction, la perfusion pourra être reprise à un débit plus lent qui sera augmenté progressivement jusqu'à la fin de la perfusion (voir « Posologie/Mode d'emploi »).
Utilisation chez les patients présentant une poussée de PPG immédiate engageant le pronostic vital
On ne dispose d'aucune expérience concernant l'utilisation du spésolimab chez les patients présentant une poussée de PPG immédiate engageant le pronostic vital ou une poussée nécessitant une prise en charge en soins intensifs.
Utilisation concomitante avec d'autres traitements du PPG
La sécurité et l'efficacité du spésolimab en association avec des immunosuppresseurs, y compris des traitements biologiques, n'ont pas été évaluées de manière systématique. Dans l'étude clinique menée sur le traitement des poussées de PPG, une phase de sevrage thérapeutique a été instaurée pour la plupart des autres traitements (médicaments biologiques, autres traitements immunomodulateurs systémiques), tandis que d'autres traitements ont été arrêtés avant l'instauration du traitement par le spésolimab sans qu'une phase de sevrage thérapeutique soit requise (méthotrexate, cyclosporine, rétinoïdes, traitements topiques) (voir « Efficacité clinique »). L'utilisation concomitante d'autres immunosuppresseurs et du spésolimab n'est pas recommandée. Au moment de l'instauration du traitement par le spésolimab, les autres traitements du PPG doivent être arrêtés et d'autres traitements (p.ex. par immunosuppresseurs systémiques) ne doivent pas être utilisés de manière concomitante pour traiter la poussée.
Traitement répété par le spésolimab par voie intraveineuse chez les adultes
On ne dispose que de données très limitées concernant l'efficacité et la sécurité d'un traitement répété par le spésolimab par voie intraveineuse chez les adultes pour une nouvelle poussée. Les données disponibles concernent 5 patients atteints de PPG ayant à nouveau été traités suite à une nouvelle poussée et suivis pendant au moins 8 semaines.
Vaccins
Aucune étude spécifique n'a été effectuée chez des patients ayant reçu récemment des vaccins vivants viraux ou bactériens. L'intervalle entre l'administration d'un vaccin vivant et l'instauration du traitement par Spevigo doit être d'au moins 4 semaines. Au cours du traitement par Spevigo et pendant au moins 16 semaines après, les vaccins vivants ne doivent pas être administrés.
Avant d'instaurer un traitement par Spevigo pour la prévention des poussées de PPG, l'administration complète de tous les schémas vaccinaux appropriés, conformément aux recommandations vaccinales en vigueur, doit être envisagée.
Maladies tumorales
Un risque théorique de tumeurs malignes existe avec le spésolimab comme avec tout médicament biologique immunomodulateur. L'effet de l'inhibition de la voie de signalisation de l'interleukine 36 sur le risque de tumeurs malignes n'a pas été prouvé à ce jour.
Neuropathie périphérique/syndrome de Guillain-Barré (SGB)
On ignore si le traitement par Spevigo est associé à un risque potentiel de neuropathie périphérique. Des cas de neuropathie périphérique ont été rapportés dans le cadre des études cliniques menées avec le spésolimab. Les médecins doivent être attentifs à l'apparition de symptômes pouvant évoquer la survenue d'une neuropathie périphérique. Parmi environ 835 sujets qui ont été exposés au spésolimab lors de la phase du développement clinique, un syndrome de Guillain-Barré (SGB) a été rapporté chez trois sujets ayant reçu diverses doses de spésolimab administrées par différentes voies dans le cadre d'études cliniques menées dans des indications non autorisées.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».
Polysorbate 20
Solution à diluer pour perfusion
Ce médicament contient 3 mg de polysorbate 20 dans chaque flacon de 7,5 ml. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.
Solution injectable en seringue préremplie
Ce médicament contient 0,4 mg de polysorbate 20 dans chaque seringue préremplie de 1 ml. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

Interactions

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés en concomitance avec Spevigo (voir « Mises en garde et précautions »).
Interactions pharmacocinétiques
Aucune étude d'interaction avec le spésolimab n'a été effectuée. Chez les patients atteints de PPG, le spésolimab ne devrait pas provoquer d'interactions avec le CYP induites par les cytokines.
Des analyses pharmacocinétiques de population indiquent que l'utilisation concomitante d'immunosuppresseurs ou de corticostéroïdes oraux n'avait pas d'incidence immédiate sur la pharmacocinétique du spésolimab.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Les données concernant l'utilisation du spésolimab chez la femme enceinte sont limitées. Les études précliniques menées avec un substitut d'anticorps monoclonal anti-IL-36R murin ne laissent pas présumer d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir « Données précliniques »). Par précaution, l'utilisation de Spevigo doit être évitée pendant la grossesse.
Allaitement
Il n'existe pas de données sur l'excrétion du spésolimab dans le lait maternel. Chez l'être humain, l'excrétion d'anticorps IgG dans le lait s'observe durant les premiers jours après l'accouchement et diminue rapidement peu après jusqu'à atteindre une concentration faible. En conséquence, des anticorps IgG peuvent être transmis au nouveau-né via le lait durant les premiers jours postpartum. Durant cette courte période, un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Passé cette période, le spésolimab peut être utilisé pendant l'allaitement si cela est cliniquement nécessaire. En cas de traitement jusqu'aux derniers mois de la grossesse, l'allaitement peut être commencé immédiatement après l'accouchement.
Fertilité
Aucune donnée concernant l'effet du spésolimab sur la fertilité humaine n'est disponible. Les études précliniques menées chez la souris avec un substitut d'anticorps monoclonal anti-IL-36R murin ne laissent pas présumer d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité par antagonisme de l'IL-36R.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Spevigo n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité dans le traitement des poussées de PPG par Spevigo administré par voie i.v. chez les adultes (étude Effisayil 1)
Les données de sécurité suivantes se basent sur l'étude Effisayil 1, une étude randomisée, en double aveugle, comparant une dose unique de 900 mg de Spevigo administrée par voie intraveineuse (n = 35) à un placebo (n = 18) chez des patients adultes présentant un psoriasis pustuleux généralisé, pendant une durée maximale de 12 semaines après le traitement et sur 4 études en double aveugle, contrôlées contre placebo menées chez 254 patients traités par le spésolimab ayant reçu des doses allant jusqu'à 1 200 mg de spésolimab par voie intraveineuse ou sous-cutanée pour traiter d'autres maladies.
Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont présentés par classes de systèmes d'organes MedDRA et par catégories de fréquence selon la convention suivante:
« très fréquents » (≥1/10)
« fréquents » (≥1/100 à < 1/10)
« occasionnels » (≥1/1000 à < 1/100)
« rares » (≥1/10 000 à < 1/1 000)
« très rares » (< 1/10 000)
« fréquence inconnue » (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Infections et infestations
Très fréquents: Infection (17,1 %)a
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: Prurit
Dans le cadre de l'étude Effisayil 1, deux cas de DRESS ont été rapportés chez des patients atteints de PPG qui avaient été traités par Spevigo par voie intraveineuse. Le score de validation diagnostique du syndrome DRESS établi par le groupe RegiSCAR (comportant les catégories suivantes: « DRESS exclu », « DRESS possible », « DRESS probable » ou « DRESS certain ») a été utilisé pour les cas signalés qui ont été évalués comme suit: « DRESS exclu » et « DRESS possible ».
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: Fatigue
Fréquence inconnue: Réactions au site d'injectionb
a Les infections les plus fréquemment signalées étaient les infections des voies urinaires (fréquents) et les infections des voies respiratoires supérieures (fréquents).
b Non signalées lors de l'étude Effisayil 1
Les autres effets indésirables survenus jusqu'à la semaine 17 chez les sujets adultes ayant reçu une dose unique de Spevigo administrée par voie intraveineuse à la semaine 1 (deuxième dose pour les sujets du groupe Spevigo et première dose pour les sujets du groupe placebo) étaient des infections légères à modérées: otite externe (7 %), candidose vulvovaginale (4 %), infection mycosique vulvovaginale (4 %), tuberculose latente (4 %), diarrhée (11 %) et gastrite (4 %). Aucun nouvel effet indésirable n'a été identifié pendant une période allant jusqu'à 16 semaines chez les sujets ayant reçu une dose unique de Spevigo par voie intraveineuse de la semaine 1 à la semaine 12 (plage de 1 à 3 doses complètes).
Résumé du profil de sécurité dans le traitement prophylactique du PPG par Spevigo administré par voie sous-cutanée chez les adolescents à partir de 12 ans et les adultes (étude Effisayil 2)
Le traitement par Spevigo par voie sous-cutanée a été évalué dans le cadre de l'étude Effisayil 2, une étude randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles et contrôlée contre placebo au cours de laquelle des patients atteints de psoriasis pustuleux généralisé (PPG) ont reçu Spevigo par voie sous-cutanée à trois posologies différentes ou un placebo. Les sujets ont été randomisés (selon un rapport de 1:1:1:1) pour recevoir une dose d'attaque de 600 mg de Spevigo suivie d'une dose de 300 mg toutes les 4 semaines (n = 30), l'une des deux autres posologies de Spevigo par voie sous-cutanée ou un placebo (n = 30) pendant une durée maximale de 48 semaines (voir «Propriétés/Effets»).
Les sujets étaient âgés de 14 à 75 ans (l'âge moyen était de 40 ans) ; 64 % des sujets étaient asiatiques, 36 % étaient caucasiens et 62 % étaient des femmes. Les patients présentant une maladie tumorale manifeste jusqu'à 5 ans avant le début de l'étude (exceptés les carcinomes basocellulaires et épidermoïdes de la peau traités de manière appropriée ou les carcinomes in situ du col de l'utérus) ou une insuffisance cardiaque congestive ont été exclus de l'étude Effisayil 2.
Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont présentés par classes de systèmes d'organes MedDRA et par catégories de fréquence selon la convention suivante:
« très fréquent » (≥1/10)
« fréquent » (≥1/100 à < 1/10)
« occasionnel » (≥1/1000 à < 1/100)
« rare » (≥1/10 000 à < 1/1000)
« très rare » (< 1/10 000)
« fréquence inconnue » (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Infections et infestations
Fréquent: Infection des voies aériennes supérieures, infection des voies urinaires, COVID-19
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: Érythème au site d'injection (14,0 %)
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: Arthralgie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: Psoriasis (14,0 %)
Chez les patients qui avaient bénéficié d'un traitement randomisé avant de recevoir un traitement d'urgence lors d'une poussée ou avant la fin de l'étude en l'absence de poussées, 3 patients de la cohorte SPEVIGO avaient arrêté le traitement par SPEVIGO administré par voie sous-cutanée (dose de charge de 600 mg suivie de 300 mg toutes les 4 semaines) en raison d'effets indésirables du psoriasis liés au traitement, tandis que dans la cohorte placebo, aucun patient n'avait arrêté le placebo en raison d'un effet indésirable lié au traitement.
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Infections
Les infections étaient les effets secondaires associés le plus fréquemment à Spevigo.
Des infections ont été signalées chez 17,1 % des patients traités par Spevigo contre 5,6 % des patients ayant reçu le placebo durant la période contrôlée contre placebo d'une semaine de l'étude Effisayil 1. Au cours de l'étude Effisayil 1, une infection grave (infection des voies urinaires) a été signalée chez 1 patient (2,9 %) traité par Spevigo par voie intraveineuse et chez aucun patient ayant reçu le placebo.
Au cours de la phase contrôlée contre placebo pendant une durée maximale de 48 semaines de l'étude Effisayil 2, des infections sont survenues chez 33,3 % des adultes et adolescents à partir de 12 ans pesant au moins 40 kg traités par Spevigo par voie sous-cutanée et chez 33,3 % des patients ayant reçu le placebo. Une augmentation numérique de l'ensemble des infections a également été observée après une administration en ouvert d'une dose supplémentaire de 900 mg de spésolimab par voie intraveineuse pour le traitement des poussées chez 46 patients, à savoir 43,0 % pendant la durée totale de l'étude. Des infections des voies urinaires ont été notamment observées après administration sous-cutanée de spésolimab à la posologie autorisée chez 13,3 % des patients (n = 4). Après l'administration supplémentaire en ouvert de 900 mg de spésolimab administrés par voie intraveineuse, des infections des voies urinaires sont survenues avec tous les schémas posologiques sous-cutanés chez 9,3 % des patients (n = 10) (y compris 1 infection des voies urinaires engageant le pronostic vital). La durée moyenne de traitement en cas d'infections des voies urinaires était de 8 jours. Au cours de l'étude Effisyail 2, des infections graves ont été signalées chez 3 patients (3,2 %) dans le groupe Spevigo et chez aucun patient dans le groupe placebo.
Chez les patients adolescents atteints de PPG âgés d'au moins 12 ans et pesant au moins 40 kg, des infections (pneumonie, furoncle/folliculite, infections des voies respiratoires supérieures) sont survenues de manière accrue chez 4 patients sur 6 traités par le spésolimab (66 %). Chez 1 patient sur 2 ayant reçu le placebo (50 %), une infection par le COVID-19 est survenue pendant le traitement préventif du PPG par voie sous-cutanée.
Les infections observées au cours des études cliniques menées avec le spésolimab étaient sans profil clairement identifiable concernant l'agent pathogène ou le type d'infection et comprenaient également des infections engageant le pronostic vital telles que choc septique, pneumonies ou infections des voies urinaires engageant le pronostic vital.
Maladies tumorales
Un risque théorique de tumeurs malignes existe avec le spésolimab comme avec tout médicament biologique immunomodulateur. L'effet de l'inhibition de la voie de signalisation de l'interleukine 36 sur le risque de tumeurs malignes n'a pas été prouvé à ce jour.
Réactions au site d'injection
Des réactions au site d'injection sont survenues sous spésolimab (comprenant rougeur cutanée, gonflement, douleur, induration, sensation de chaleur, exfoliations, papules, prurit, éruption cutanée et urticaire au site d'injection) lors de la phase du développement clinique. Les réactions au site d'injection étaient généralement d'intensité légère à modérée.
Immunogénicité
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, une réaction d'immunogénicité avec le spésolimab est possible. La détection de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test utilisé.
Des anticorps anti-médicament (AAM) ont été détectés après un délai médian de 2,3 semaines chez les patients atteints de PPG traités par le spésolimab dans le cadre de l'étude Effisayil 1. Après l'administration intraveineuse de 900 mg de spésolimab, 46 % des patients étaient testés positifs aux AAM et 24 % des patients présentaient un titre d'AAM maximal supérieur à 4 000. Au total, 40 % des patients ont présenté des anticorps neutralisants (ACN) avant la fin de l'étude (entre les semaines 12 et 17). Dans le cadre de l'étude Effisayil 2, des anticorps anti-médicament (AAM, 46,2 %), dont 43,0 % étaient des ACN, ont été détectés après une période médiane de 8 semaines. Après l'administration d'une dose d'attaque de 600 mg de spésolimab par voie sous-cutanée, suivie d'une dose de 300 mg de spésolimab par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines pendant une durée totale de 48 semaines, 24,1 % des patients présentaient un titre d'AAM maximal supérieur à 4000 et étaient testés positifs aux ACN.
Dans le cadre de l'étude Effisayil 1, la réponse immunogène était plus importante chez les femmes après administration intraveineuse de spésolimab; la proportion de patients testés positifs aux AAM était de 58 % chez les femmes contre 24 % chez les hommes. Un titre d'AAM maximal supérieur à 4 000 a été noté chez 30 % des femmes et 12 % des hommes. Dans le cadre de l'étude Effisayil 2, les données relatives à la réponse immunitaire chez les hommes par rapport aux femmes n'étaient pas univoques après l'administration de spésolimab par voie sous-cutanée.
Chez certains patients testés positifs aux AAM, les concentrations plasmatiques de spésolimab étaient plus faibles et ce phénomène était plus prononcé pour les titres plus élevés. En présence d'AAM, une efficacité de Spevigo au moment du traitement répété de poussées ultérieures a été observée dans le cadre d'une étude d'extension en ouvert. Chez les patients qui ont reçu la dose recommandée de Spevigo dans le cadre de l'étude Effisayil 2 (voir « Efficacité clinique »), la présence d'AMM n'avait aucun impact apparent sur l'efficacité.
Il n'y avait aucune corrélation apparente entre la présence d'AAM anti-spésolimab et les réactions d'hypersensibilité.
Enfants et adolescents
Les données disponibles chez les adolescents concernant l'administration sous-cutanée sont limitées (voir rubrique « Efficacité clinique »). On ne dispose pas de données sur l'administration intraveineuse du spésolimab dans le cadre du traitement des poussées de PPG (voir « Indications/Possibilités d'emploi »). En raison du nombre limité de patients adolescents traités, des infections ont été détectées plus fréquemment (chez 4 des 6 adolescents traités par le spésolimab) par rapport aux adultes.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe aucune expérience clinique de surdosage avec Spevigo.
La dose maximale de Spevigo administrée par voie intraveineuse ou sous-cutanée lors des études cliniques était de 1 200 mg. Les effets indésirables observés chez les participants des études recevant des doses uniques ou répétées allant jusqu'à 1 200 mg concordaient avec le profil de sécurité connu de Spevigo.
En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient afin de déceler tout signe ou symptôme de réaction indésirable et, si nécessaire, d'instaurer un traitement symptomatique approprié.

Propriétés/Effets

Classe pharmacothérapeutique:
Immunosuppresseurs, inhibiteurs d'interleukines
Code ATC:
L04AC22
Mécanisme d'action
Le spésolimab est un anticorps monoclonal antagoniste humanisé de type immunoglobuline G1 (IgG1) qui inhibe la voie de signalisation du récepteur humain de l'interleukine 36 (IL-36R). La liaison du spésolimab à l'IL-36R empêche l'activation ultérieure de l'IL-36R par ses ligands (IL-36 α, β et γ) de même que l'activation en aval des voies de signalisation pro-inflammatoires et profibrotiques. Le mécanisme exact par lequel la diminution de l'activité de l'IL-36R est liée au traitement des poussées de PPG n'est pas clair.
Pharmacodynamique
Après l'administration intraveineuse de Spevigo à des patients atteints de PPG, il a été observé à la semaine 1, en comparaison avec les taux initiaux, une diminution des taux de protéine C réactive (CRP), d'interleukine IL-6, des cytokines produites par les lymphocytes T auxiliaires (Th1/Th17), des marqueurs de l'inflammation induits par des kératinocytes, des médiateurs neutrophiles et des cytokines pro-inflammatoires dans le sérum et au niveau de la peau; cette baisse a été associée à une diminution de la sévérité clinique. Lors de la dernière mesure à la semaine 8 de l'étude Effisayil 1, la réduction de ces biomarqueurs s'était encore accentuée.
Efficacité clinique
Étude Effisayil 1 (1368.13) Spevigo administré par voie intraveineuse chez des patients adultes
Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (Effisayil 1) a été menée pour évaluer l'efficacité et la sécurité cliniques de Spevigo administré par voie intraveineuse chez des patients adultes présentant des poussées de psoriasis pustuleux généralisé (PPG), quel que soit le statut mutationnel IL-36RN. Les patients ont été diagnostiqués selon les critères ERASPEN (European Rare And Severe Psoriasis Expert Network, réseau européen de spécialistes des formes rares et sévères de psoriasis).
Les patients étaient randomisés s'ils avaient présenté une poussée de PPG d'intensité modérée à sévère, définie par un score total GPPGA (Generalized Pustular Psoriasis Physician Global Assessment, évaluation globale du psoriasis pustuleux généralisé par le médecin) d'au moins 3 (atteinte modérée) (sur une échelle de 0 [absence de lésion cutanée] à 4 [atteinte sévère]), par la présence de pustules récentes (pustules nouvellement apparues ou aggravation de pustules existantes), par un sous-score de pustulation d'au moins 2 (atteinte légère) à l'échelle GPPGA et par la présence d'érythèmes et de pustules sur au moins 5 % de la surface corporelle. Les patients ont dû arrêter leurs traitements systémiques et topiques du PPG avant de recevoir le médicament à l'étude. Les patients qui présentaient une poussée de PPG immédiate engageant le pronostic vital ou nécessitant une prise en charge en soins intensifs ont été exclus de l'étude.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était la proportion de patients présentant un sous-score de pustulation de 0 (absence de pustules visibles) à l'échelle GPPGA à la semaine 1 post-traitement. Le principal critère d'évaluation secondaire de l'étude était la proportion de patients présentant un score total de 0 ou 1 (absence ou quasi-absence de lésions cutanées) à l'échelle GPPGA à la semaine 1.
Au total, 53 patients adultes ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir une dose unique de 900 mg de Spevigo administrée par voie intraveineuse (n = 35) ou le placebo (n = 18). Les patients des deux bras de traitement qui présentaient toujours des symptômes de poussée après la semaine 1 pouvaient recevoir une dose supplémentaire unique de 900 mg de Spevigo administrée par voie intraveineuse en ouvert. 12 patients (34 %) du bras Spevigo ont ainsi reçu une seconde dose de Spevigo, et 15 patients (83 %) du bras placebo ont reçu une dose de Spevigo le jour 8. Par ailleurs, 6 patients (4 dans le bras Spevigo et 2 dans le bras placebo) ont reçu une dose unique de 900 mg de Spevigo administrée par voie intraveineuse pour le traitement de poussées en raison d'une récidive de poussée survenue après le jour 8.
La population de l'étude comptait 32 % d'hommes et 68 % de femmes. L'âge moyen était de 43 ans (intervalle: 21 à 69); 55 % des patients étaient d'origine asiatique et 45 % d'origine caucasienne. La majorité des patients inclus dans l'étude présentaient un sous-score de pustulation de 3 (43 %) ou 4 (36 %) à l'échelle GPPGA. Les participants à l'étude avaient un score total de 3 (81 %) ou 4 (19 %) à l'échelle GPPGA. Dans 24,5 % des cas, les patients avaient préalablement reçu un traitement biologique contre le PPG.
À la semaine 1, une différence statistiquement significative de la proportion de patients présentant un sous-score de pustulation de 0 (absence de pustules visibles) à l'échelle GPPGA et un score total de 0 ou 1 (absence ou quasi-absence de lésions cutanées) à l'échelle GPPGA a été observée entre le groupe Spevigo et le groupe placebo (voir Tableau 1).
Tableau 1: sous-score de pustulation à l'échelle GPPGA et score total à l'échelle GPPGA à la semaine 1 (Étude Effisayil 1, patients adultes traités par Spevigo administré par voie intraveineuse)

GPPGA = Generalized Pustular Psoriasis Physician Global Assessment (évaluation globale du psoriasis pustuleux généralisé par le médecin); i.v. = intraveineuse
*Valeur p unilatérale
Parmi les patients randomisés pour recevoir le traitement par Spevigo administré par voie intraveineuse, 11,4 % (4/35) des patients ont obtenu un jour après le traitement une clairance des pustules (sous-score de pustulation à l'échelle GPPGA de 0). L'effet induit par l'administration de jusqu'à deux doses de Spevigo sur le sous-score de pustulation à l'échelle GPPGA et sur le score total à l'échelle GPPGA s'est maintenu jusqu'à la semaine 12.
Les résultats du critère d'évaluation principal et du principal critère d'évaluation secondaire étaient homogènes dans tous les sous-groupes, incluant le sexe, l'âge, l'origine ethnique, le sous-score de pustulation à l'échelle GPPGA à l'inclusion, le score total à l'échelle GPPGA à l'inclusion et le statut mutationnel IL-36RN, mais aussi indépendamment des éventuels traitements du PPG; il faut toutefois tenir compte des faibles nombres de patients.
Étude Effisayil 2 (1368.027) Spevigo administré par voie sous-cutanée chez des patients adultes et adolescents à partir de 12 ans pesant au moins 40 kg
Dans le cadre d'une étude de phase IIb randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude Effisayil 2), l'efficacité et la sécurité de Spevigo en administration sous-cutanée chez des patients adultes et adolescents à partir de 12 ans pesant au moins 40 kg présentant des antécédents de PPG ont été évaluées selon les critères ERASPEN, quel que soit leur statut mutationnel IL36RN, ayant déjà présenté par le passé au moins deux poussées de PPG d'intensité modérée à sévère. Les patients étaient randomisés et affectés à un groupe de traitement s'ils présentaient un score total de 0 ou 1 à l'échelle GPPGA dans le cadre de la sélection et au moment de la randomisation. Les patients devaient arrêter tout traitement systémique et topique du PPG avant ou au moment de la randomisation. Ces patients devaient avoir présenté par le passé une poussée de PPG lors du traitement concomitant du PPG ou après une diminution de dose ou l'arrêt de ce traitement concomitant. Les patients présentant une maladie tumorale manifeste jusqu'à 5 ans avant le début de l'étude (exceptés les carcinomes basocellulaires et épidermoïdes de la peau traités de manière appropriée ou les carcinomes in situ du col de l'utérus) ou une insuffisance cardiaque congestive ont été exclus de l'étude Effisayil 2.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était le délai de survenue de la première poussée de PPG jusqu'à la semaine 48 (définie comme un sous-score de pustulation > 2 à l'échelle GPPGA et une augmentation ≥2 du score total GPPGA par rapport à l'inclusion). Le principal critère d'évaluation secondaire était la survenue d'au moins une poussée de PPG jusqu'à la semaine 48.
Au total, 123 patients ont été randomisés (rapport de 1:1:1:1) pour recevoir l'un des quatre traitements de l'étude administrés par voie sous-cutanée (voir tableau 2).
Tableau 2: bras de traitement de l'étude Effisayil 22

Une dose de charge de 600 mg de Spevigo par voie sous-cutanée suivie d'une dose de 300 mg par voie sous-cutanée toutes les 12 semaines et une dose de charge de 300 mg de Spevigo par voie sous-cutanée suivie d'une dose de 150 mg par voie sous-cutanée toutes les 12 semaines ont également été évaluées dans le cadre de l'étude Effisayil 2, toutefois ces autres posologies par voie sous-cutanée ne sont pas autorisées. La posologie de Spevigo par voie sous-cutanée recommandée pour le traitement du PPG lorsqu'aucune poussée ne survient est d'une dose de charge de 600 mg par voie sous-cutanée suivie de 300 mg par voie sous-cutanée administrés toutes les 4 semaines (voir rubrique « Posologie/Mode d'emploi »).
La population de l'étude comptait 38,2 % d'hommes et 61,8 % de femmes. L'âge moyen était de 40,4 ans (intervalle: 14 à 75 ans). 8 patients (6,5 %) étaient des adolescents (2 dans chaque bras de traitement âgés de 14 à 17 ans); 64,2 % des patients étaient d'origine asiatique et 35,8 % d'origine caucasienne. Les patients inclus dans l'étude présentaient un sous-score de pustulation de 1 (28,5 %) ou de 0 (71,5 %) à l'échelle GPPGA et un score total de 1 (86,2 %) ou 0 (13,8 %) à l'échelle GPPGA. Au moment de la randomisation, 74,8 % des patients recevaient un traitement systémique du PPG, qui a été arrêté à l'instauration du traitement de l'étude attribué de manière aléatoire.
Les résultats résumés ci-dessous se rapportent au schéma posologique autorisé consistant en une dose de charge de 600 mg par voie sous-cutanée suivie de 300 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines (voir rubrique « Posologie/Mode d'emploi »).
Les patients chez lesquels une poussée était survenue malgré le traitement prophylactique pouvaient recevoir jusqu'à 2 doses de 900 mg de Spevigo par voie intraveineuse en ouvert (voir rubrique « Posologie/Mode d'emploi »). Dans le bras de traitement Spevigo à la dose autorisée consistant en une dose de charge de 600 mg de Spevigo par voie sous-cutanée suivie d'une dose de 300 mg par voie sous-cutanée, 2 patients (6,7 %) et 15 patients du groupe placebo (48,4 %) ont reçu un traitement des poussées par voie intraveineuse. On ne dispose d'aucune donnée concernant un traitement des poussées de PPG par voie intraveineuse dans le groupe d'âge 12 à 17 ans correspondant aux critères définis dans le protocole de l'étude (voir « Indications/Possibilités d'emploi »).
En comparaison avec le placebo, le traitement par Spevigo à la dose recommandée a induit une amélioration statistiquement significative du critère d'évaluation principal et du principal critère d'évaluation secondaire (voir tableau 3).
Tableau 3: délai de survenue de la première poussée de PPG et survenue d'au moins une poussée de PPG jusqu'à la semaine 48 (étude Effisayil 2)

* L'administration de Spevigo par voie intraveineuse ou d'un traitement standard prescrit par le médecin investigateur, destiné à traiter une aggravation du PPG était considérée comme le début d'une poussée de PPG.
** Modèle de régression de Cox stratifié en fonction de la prise de médicaments systémiques contre le PPG au moment de la randomisation
*** Test du log rank stratifié en fonction de la prise de médicaments systémiques contre le PPG au moment de la randomisation, valeur p unilatérale
**** Test de Cochran-Mantel-Haenszel après imputation multiple, stratifié en fonction de la prise de médicaments systémiques contre le PPG à la randomisation, valeur p unilatérale.
L'efficacité de la dose recommandée de Spevigo par voie sous-cutanée par rapport au placebo a été observée peu de temps après la randomisation et s'est maintenue jusqu'à la semaine 48 (voir figure 1).
Figure 1: délai de survenue de la première poussée de PPG jusqu'à la semaine 48 (étude Effisayil 2) chez des sujets adultes et adolescents (12 ans et plus et pesant au moins 40 kg)

De façon générale, les résultats du critère d'évaluation principal et du principal critère d'évaluation secondaire étaient homogènes dans tous les sous-groupes, incluant le sexe, l'âge, l'origine ethnique, l'indice de masse corporelle, le poids corporel, le statut mutationnel IL-36RN, la présence de psoriasis en plaques concomitant et le score total GPPGA à l'inclusion indépendamment de l'utilisation d'un traitement systémique contre le PPG au moment de la randomisation.

Pharmacocinétique

Absorption
Un modèle pharmacocinétique de population a été élaboré sur la base des données recueillies chez des volontaires sains, chez des patients atteints de PPG et chez des patients présentant d'autres maladies. Après l'administration d'une dose unique de 900 mg par voie intraveineuse, l'ASC0-∞ (IC à 95 %) estimée par le modèle pharmacocinétique de population chez un patient type atteint de PPG n'ayant pas développé d'AAM étaient respectivement de 4 750 (4 510, 4 970) μg*·j/ml et la Cmax (IC à 95 %) de 238 (218, 256) μg/ml. Après l'administration d'une dose de charge de 600 mg de spésolimab par voie sous-cutanée suivie d'une dose de 300 mg de spésolimab par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines, la concentration résiduelle moyenne à l'état d'équilibre était comprise entre 33,4 μg/m et 42,3 μg/ml.
Les concentrations plasmatiques maximales ont été atteintes 5,5 à 7,0 jours après l'administration sous-cutanée d'une dose unique de spésolimab à des volontaires sains. Après administration sous-cutanée dans la zone abdominale, la biodisponibilité absolue était un peu plus élevée aux doses supérieures, avec des valeurs estimatives de respectivement 58 %, 65 % et 72 % aux doses de 150 mg, 300 mg et 600 mg. Sur la base de données limitées, la biodisponibilité absolue était d'environ 85 % après administration sous-cutanée d'une dose de 300 mg de spésolimab dans la cuisse.
Distribution
D'après l'analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution habituel à l'état d'équilibre était de 6,4 l.
Métabolisme
Le métabolisme du spésolimab n'a pas été étudié. En tant qu'anticorps monoclonal humanisé de type IgG1, le spésolimab devrait être dégradé en petits peptides et acides aminés par les voies cataboliques de la même façon que les IgG endogènes.
Élimination
D'après le modèle pharmacocinétique de population, la clairance du spésolimab (IC à 95 %) dans l'intervalle de dose linéaire (0,3-20 mg/kg) chez un patient type atteint de PPG n'ayant pas développé d'AAM et pesant 70 kg était de 0,184 (0,175; 0,194) l/j. La demi-vie terminale était de 25,5 (24,4; 26,3) jours. La moyenne géométrique de la clairance du spésolimab était pratiquement doublée chez les patients présentant des titres d'AAM supérieurs à 4 000 (voir «Immunogénicité»).
Linéarité/non-linéarité
Le spésolimab, administré par voie intraveineuse, a présenté une pharmacocinétique linéaire avec une augmentation de l'exposition proportionnelle à la dose à des doses uniques comprises entre 0,3 et 20 mg/kg. Aussi bien la clairance (Cl) que la demi-vie terminale étaient toutes deux indépendantes de la dose à ces doses. Après administration d'une dose unique par voie sous-cutanée, l'exposition au spésolimab a augmenté légèrement plus que proportionnellement à la dose à des doses comprises entre 150 mg et 600 mg, car sa biodisponibilité est légèrement supérieure à des doses plus élevées.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique et rénale
Le spésolimab étant un anticorps monoclonal, il ne devrait pas être éliminé par voie hépatique ou rénale. Aucune étude formelle n'a évalué l'effet des troubles de la fonction hépatique ou rénale sur la pharmacocinétique du spésolimab.
D'après l'analyse pharmacocinétique de population, des troubles légers de la fonction hépatique ou rénale n'ont aucune influence sur l'exposition systémique au spésolimab.
Poids corporel
La clairance du spésolimab a augmenté de manière proportionnellement inférieure au poids corporel – une variation du poids corporel de -/+ 50 % a donc conduit à une variation de la clairance de -45 % à 41 %.
On ignore la pertinence clinique de l'influence du poids corporel sur les concentrations plasmatiques de spésolimab.
Patients âgés/sexe/origine ethnique
D'après les analyses pharmacocinétiques de population, l'âge (intervalle: 18 à 76 ans), le sexe (47 % d'hommes, 53 % de femmes) et l'origine ethnique (71 % patients d'origine caucasienne, 24 % d'origine asiatique) n'ont aucun effet sur la pharmacocinétique du spésolimab.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique du spésolimab n'a pas encore été étudiée chez les enfants de moins de 12 ans.
La pharmacocinétique plasmatique du spésolimab observée chez les adolescents (âge: 14 à 17 ans; poids corporel: 44,0 à 90,8 kg) après administration sous-cutanée était cohérente avec celle observée chez les adultes.

Données précliniques

Les données précliniques n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Des études de toxicologie à doses répétées ont été menées chez la souris avec un substitut d'anticorps monoclonal anti-IL-36R murin administré par injection intraveineuse deux fois par semaine pendant 26 semaines à une dose (50 mg/kg) 5 fois supérieure à la dose qui s'était avérée être la dose protectrice dans le cadre d'un modèle expérimental d'inflammation intestinale chez la souris. Aucune modification indésirable concernant le poids corporel ou la prise de nourriture et aucune anomalie clinique n'ont été notées à cette dose. Des effets indésirables sur les paramètres de pathologie clinique incluant les résultats en hématologie, immunophénotypage, biochimie et histopathologie, y compris les tissus lymphoïdes, n'ont pas été observés.
La spécificité de la liaison du spésolimab au tissu humain a été évaluée dans le cadre d'une étude de réactivité tissulaire croisée. Aucune liaison tissulaire inattendue n'a été observée.
Génotoxicité
Aucune étude de génotoxicité n'a été effectuée avec le spésolimab.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n'a été effectuée avec le spésolimab.
Toxicité sur la reproduction
Les études précliniques effectuées chez la souris avec un anticorps de substitution ciblant l'IL-36R murin ne laissent pas présumer d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryofœtal ou la fertilité à des doses intraveineuses allant jusqu'à 50 mg/kg administrées deux fois par semaine.

Remarques particulières

Incompatibilités
Spevigo ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture de Spevigo, solution à diluer pour perfusion
Pour des raisons microbiologiques, Spevigo doit être dilué et administré immédiatement après ouverture.
Stabilité après dilution de Spevigo, solution à diluer pour perfusion
La stabilité chimique et physique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à 2-30°C suivies d'une durée de perfusion de 3 heures.
Pour des raisons microbiologiques, la solution pour perfusion diluée devrait être utilisée immédiatement. Dans le cas contraire, les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur mais, de manière générale, l'entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, sauf si la dilution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. Entre le moment de la préparation et le début de l'administration, la solution pour perfusion doit être protégée de la lumière, conformément aux procédures locales standard.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver le récipient dans son emballage d'origine pour le protéger de la lumière.
Tenir hors de portée des enfants.
Solution injectable en seringue préremplie
Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
Ne pas congeler. Ne pas utiliser la seringue préremplie de Spevigo si elle a été congelée, et ce même si elle a été décongelée.
Avant utilisation, la seringue préremplie de Spevigo peut être conservée à température ambiante (température ne dépassant pas 25°C) pendant 14 jours maximum dès lors qu'elle est conservée dans son emballage d'origine à l'abri de la lumière. La seringue préremplie de Spevigo doit être éliminée si elle a été conservée à une température ne dépassant pas 25°C pendant plus de 14 jours.
Solution à diluer pour perfusion
Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
Ne pas congeler.
Avant utilisation, le flacon non ouvert peut être conservé à des températures ne dépassant pas 30 °C pendant 24 heures au maximum dès lors qu'il est conservé dans son emballage d'origine à l'abri de la lumière.
Remarques concernant la manipulation
Solution injectable en seringue préremplie
Les seringues préremplies doivent être sorties du réfrigérateur et de leur boîte 15 à 30 minutes avant l'injection afin qu'elles atteignent la température ambiante (à une température ne dépassant pas 25°C). Ne pas exposer les seringues préremplies à la lumière directe du soleil.
Il faut injecter le contenu des deux seringues préremplies pour administrer une dose complète de 300 mg.
Avant utilisation, il est recommandé d'inspecter visuellement chaque seringue préremplie. La solution doit être limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune-brun. Il est possible que la solution contienne quelques particules de produit translucides à blanches. Spevigo ne doit pas être utilisé si la solution est trouble, a changé de couleur ou contient des particules de grande taille.
Ne pas utiliser les seringues préremplies si elles sont tombées ou semblent endommagées.
Ne pas retirer le capuchon avant le moment de l'injection.
La notice d'emballage contient des instructions d'utilisation détaillées.
Chaque seringue préremplie est réservée à un usage unique.
Solution à diluer pour perfusion
Procéder à une inspection visuelle du flacon avant utilisation. Spevigo est une solution limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune-brun. Le flacon doit être éliminé si la solution est trouble, a changé de couleur ou contient des particules colorées ou de grande taille.
Spevigo est réservé à un usage unique et ne contient pas de conservateur. Une technique aseptique doit être utilisée pour préparer la solution pour perfusion. Prélever et éliminer 15 ml d'un récipient contenant 100 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % et y substituer par injection lente 15 ml de Spevigo (deux flacons de 450 mg/7,5 ml). Mélanger doucement avant utilisation. La solution pour perfusion diluée de Spevigo doit être utilisée immédiatement.
Spevigo ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments. Une tubulure de perfusion intraveineuse déjà en place peut être utilisée pour administrer Spevigo. La tubulure doit être rincée avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % avant et après la perfusion. Aucune autre perfusion ne doit être administrée en parallèle par le même accès veineux.
Des incompatibilités entre Spevigo et les kits de perfusion composés de polychlorure de vinyle (PVC), de polyéthylène (PE), de polypropylène (PP), de polybutadiène ou de polyuréthane (PUR) et entre Spevigo et les filtres à membrane intégrés composés de polyéthersulfone (PES, neutre ou chargé positivement) ou de polyamide (PA) chargé positivement n'ont pas été observées à ce jour.

Numéro d’autorisation

68625, 69579 (Swissmedic)

Présentation

Emballages contenant 2 seringues préremplies (de 150 mg de spésolimab dans 1 ml chacune) [B]
Emballages contenant 2 flacons (de 450 mg de spésolimab dans 7,5 ml chacun) [A]

Titulaire de l’autorisation

Boehringer Ingelheim (Suisse) GmbH, Bâle

Mise à jour de l’information

Février 2025