Composition

Principes actifs
Ritlecitinibum (ut Ritlecitinibi Tosilas).
Excipients
Contenu des gélules: cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum (21.27 mg), crospovidonum, glyceroli dibehenas.
Enveloppe des gélules: hypromellosum (E 464), titanii dioxidum (E 171), ferrum oxydatum flavum (E 172), bleu brillant (E 133).
Encre d'impression: lacca, propylenglycolum, ammoniae solutio concentrata, ferrum oxydatum nigrum (E 172), kalii hydroxidum.

Indications/Possibilités d’emploi

Litfulo est indiqué dans le traitement de la pelade sévère (≥50% du cuir chevelu touché) chez les adultes jusqu'à 65 ans maximum et les adolescents âgés de 12 ans et plus chez lesquels un traitement systémique est envisagé (voir «Propriétés/Effets, Efficacité clinique»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré et surveillé par un dermatologue expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la pelade, après une évaluation individuelle des bénéfices et des risques (voir «Mises en garde et précautions»).
Posologie
La dose recommandée est de 50 mg une fois par jour.
Le rapport bénéfice-risque du traitement doit être réévalué à intervalles réguliers, au cas par cas.
Il convient d'envisager de mettre fin au traitement des patients qui ne présentent aucun bénéfice thérapeutique (au moins 30% d'amélioration du score SALT) après 36 semaines de traitement.
L'association à des immunomodulateurs biologiques, d'autres inhibiteurs des JAK, la ciclosporine ou d'autres immunosuppresseurs puissants n'a pas été étudiée et n'est pas conseillée.
Surveillance des valeurs de laboratoire
Tableau 1: Analyses de laboratoire et conseils de surveillance

Abréviation: NAL = numération absolue des lymphocytes
Instauration du traitement
Le traitement par ritlécitinib ne doit pas être instauré chez les patients présentant une numération absolue des lymphocytes (NAL) <0.5 × 103/mm3 ou une numération des thrombocytes <100 × 103/mm3 (voir «Mises en garde et précautions»).
Interruption ou arrêt du traitement
Si un patient développe une infection grave ou une infection opportuniste, le traitement par ritlécitinib doit être interrompu jusqu'à ce que l'infection soit maîtrisée (voir «Mises en garde et précautions»).
L'interruption ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire en raison de modifications des valeurs hématologiques en laboratoire, comme décrit dans le tableau 1.
Si une interruption du traitement est nécessaire, le risque de chute significative des cheveux ayant repoussé est faible lorsque l'interruption temporaire du traitement est inférieure à 6 semaines.
Oubli d'une dose
En cas d'oubli d'une dose, il convient de conseiller aux patients de la prendre dès que possible, sauf s'il reste moins de 8 heures avant la prise de la dose suivante, auquel cas le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. Le traitement doit ensuite être repris au moment prévu.
Populations particulières de patients
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers, modérés ou sévères de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»).
Le ritlécitinib n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (end-stage renal disease, ESRD) ou chez les patients transplantés rénaux, et son utilisation n'est donc pas recommandée chez ces patients.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers (classe A de Child-Pugh) ou modérés (classe B de Child-Pugh) de la fonction hépatique (voir «Pharmacocinétique»). Le ritlécitinib est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir «Contre-indications»).
Patients âgés
L'expérience clinique chez les patients de plus de 65 ans étant très limitée, ces patients ne doivent pas être traités par le ritlécitinib.
Enfants et adolescents
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les adolescents âgés de 12 à <18 ans.
La sécurité et l'efficacité de Litfulo chez les enfants de moins de 12 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Litfulo doit être pris une fois par jour, au cours ou en dehors des repas.
Les gélules doivent être avalées entières. Elles ne doivent pas être écrasées, fractionnées ou mâchées, car ces modes d'administration n'ont pas été étudiés dans le cadre d'études cliniques.

Contre-indications

·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés sous «Composition».
·Infections graves actives, y compris tuberculose (TB) (voir «Mises en garde et précautions»).
·Trouble sévère de la fonction hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
·Grossesse et allaitement (voir «Grossesse, Allaitement»).

Mises en garde et précautions

Infections graves
Des infections graves ont été rapportées chez des patients recevant du ritlécitinib. Les infections graves les plus fréquentes ont été l'appendicite, l'infection par la COVID-19 (y compris pneumonie) et le sepsis. Le traitement par ritlécitinib ne doit pas être instauré chez les patients présentant une infection grave active (voir «Contre-indications»).
Les risques et bénéfices du traitement doivent être évalués chez les patients:
·présentant une infection chronique ou récurrente;
·ayant été exposés à la tuberculose (TB);
·présentant des antécédents d'infection grave ou opportuniste;
·ayant résidé ou voyagé dans des régions où sévit une endémie de TB ou de mycoses;
·présentant des affections sous-jacentes susceptibles de les prédisposer à une infection.
Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter le développement de signes et symptômes d'infection pendant et après le traitement par ritlécitinib. Le traitement doit être interrompu si un patient développe une infection grave ou opportuniste. Un patient qui développe une nouvelle infection pendant le traitement par ritlécitinib doit immédiatement faire l'objet d'un examen diagnostique complet et adapté à un patient immunodéprimé. Un traitement antimicrobien adapté doit être instauré et le patient doit être étroitement surveillé. En cas d'interruption du traitement par ritlécitinib, il peut être repris aussitôt que l'infection est maîtrisée.
L'incidence des infections étant plus élevée chez les personnes âgées et chez les patients diabétiques en général, la prudence est de mise en cas de traitement des personnes âgées et des patients diabétiques, et une attention particulière doit être portée vis-à-vis de la survenue des infections.
Tuberculose
Les patients doivent faire l'objet d'un dépistage de la TB avant de débuter un traitement par ritlécitinib. Le ritlécitinib ne doit pas être administré aux patients présentant une TB active (voir «Contre-indications»). Un traitement anti-TB doit être débuté avant l'instauration du traitement par ritlécitinib chez les patients ayant fait l'objet d'un nouveau diagnostic de TB latente ou de TB latente non traitée antérieurement. Chez les patients dont le test de TB latente est négatif mais présentant un risque élevé, un traitement anti-TB doit malgré tout être envisagé avant l'instauration du traitement par ritlécitinib. Un dépistage des patients à haut risque de TB pendant le traitement par ritlécitinib doit être envisagé.
Réactivation virale
Des réactivations virales, y compris des cas de réactivation du virus de l'herpès (par exemple, zona), ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). Si un patient développe un zona, une interruption temporaire du traitement peut être envisagée jusqu'à la résolution de l'infection.
Un dépistage des hépatites virales doit être pratiqué conformément aux recommandations cliniques avant l'instauration du traitement par ritlécitinib. Les patients présentant des preuves d'infection par l'hépatite B ou C ont été exclus des études portant sur le ritlécitinib. Une surveillance de la réactivation d'une hépatite virale conformément aux recommandations cliniques est recommandée pendant le traitement par ritlécitinib. En cas de signes de réactivation, un hépatologue doit être consulté.
Mortalité toutes causes confondues
Au cours d'une vaste étude de sécurité randomisée, menée après la mise sur le marché d'un autre inhibiteur des JAK chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, un taux plus élevé de mortalité toutes causes confondues, y compris décès soudain d'origine cardiovasculaire, a été observé chez les patients traités par l'inhibiteur des JAK en comparaison des patients traités par des inhibiteurs du TNF. Le ritlécitinib n'est pas indiqué pour la PR. Évaluez les bénéfices et les risques au cas par cas avant d'instaurer ou de poursuivre un traitement par le ritlécitinib.
Tumeurs malignes (y compris cancers cutanés non mélanomateux)
Des tumeurs malignes, y compris des cancers cutanés non mélanomateux (non-melanoma skin cancer, NMSC), ont été rapportés chez des patients traités par ritlécitinib.
Au cours d'une vaste étude randomisée, contrôlée contre comparateur actif, portant sur le tofacitinib (un autre inhibiteur des JAK) chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, une augmentation du taux de tumeurs malignes, en particulier de cancer du poumon, de lymphome et de NMSC, a été observée sous tofacitinib en comparaison des inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF). Chez les fumeurs ou anciens fumeurs traités par l'inhibiteur des JAK, un taux plus élevé de cancers du poumon a été observé en comparaison de ceux traités par des inhibiteurs du TNF. Dans cette étude, les fumeurs ou anciens fumeurs présentaient globalement un risque encore accru de tumeurs malignes.
Les risques et bénéfices d'un traitement par ritlécitinib doivent être évalués avant d'instaurer ou de poursuivre le traitement chez les patients atteints d'une tumeur maligne connue autre qu'un NMSC ou un cancer du col de l'utérus traités avec succès.
Des examens réguliers de la peau sont recommandés chez les patients présentant un risque accru de cancer cutané.
Événements indésirables cardiovasculaires graves (Major adverse cardiovascular events, MACE), thrombose veineuse profonde (TVP) et embolie pulmonaire (EP)
Des thromboembolies veineuses et artérielles, y compris des MACE, ont été rapportées chez des patients traités par ritlécitinib.
Au cours d'une vaste étude randomisée, contrôlée contre comparateur actif, portant sur le tofacitinib (un autre inhibiteur des JAK) chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, un taux plus élevé de MACE, définis comme une mortalité cardiovasculaire, un infarctus du myocarde non fatal et un accident vasculaire cérébral non fatal, ainsi qu'un taux plus élevé de thromboembolies veineuses dose-dépendantes, y compris des TVP et des EP, ont été observés sous tofacitinib, en comparaison des inhibiteurs du TNF. Les patients fumeurs ou anciens fumeurs présentent un risque encore accru.
Le ritlécitinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque connus de thromboembolies. En cas de suspicion d'événement thromboembolique, il est recommandé d'arrêter le traitement par ritlécitinib et de réexaminer immédiatement le patient. Les risques et les bénéfices du traitement par ritlécitinib doivent être évalués avant d'instaurer le traitement chez les patients, en particulier chez les patients fumeurs ou anciens fumeurs et chez les patients présentant d'autres facteurs de risque cardiovasculaires.
Événements neurologiques
Une dystrophie axonale induite par le ritlécitinib a été observée au cours des études de toxicité chronique chez le chien Beagle (voir «Données précliniques»). Le traitement par ritlécitinib doit être interrompu en cas de symptômes neurologiques inexpliqués.
Anomalies hématologiques
Le traitement par ritlécitinib a été associé à une diminution des lymphocytes et des plaquettes (voir «Effets indésirables»). Avant d'instaurer un traitement par ritlécitinib, une numération absolue des lymphocytes (NAL) et une numération des thrombocytes doivent être effectuées. Le traitement par ritlécitinib ne doit pas être instauré chez les patients présentant une NAL <0.5 × 103/mm3 ou une numération des thrombocytes <100 × 103/mm3. Après l'instauration du traitement par ritlécitinib, il est recommandé d'interrompre ou d'arrêter le traitement en cas d'anomalies de la NAL et de la numération des thrombocytes (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Il est recommandé d'effectuer une NAL et une numération des thrombocytes 4 semaines après l'instauration du traitement par ritlécitinib et, par la suite, selon la prise en charge habituelle du patient.
Vaccinations
Aucune donnée n'est disponible sur la réponse aux vaccinations chez les patients recevant le ritlécitinib. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée pendant ou immédiatement avant le traitement par ritlécitinib. Avant d'instaurer le traitement par ritlécitinib, il est recommandé de mettre à jour toutes les immunisations des patients, conformément aux recommandations vaccinales en vigueur. Cela vaut également pour les vaccinations prophylactiques contre le zona.
Patients âgés
L'expérience clinique chez les patients de plus de 65 ans étant très limitée, ces patients ne doivent pas être traités par le ritlécitinib.
Excipients revêtant un intérêt particulier
Lactose
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.

Interactions

Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du ritlécitinib
Autres interactions
Plusieurs voies métaboliques sont impliquées dans le métabolisme du ritlécitinib, mais aucune voie d'élimination n'y contribue à elle seule à plus de 25% (voir «Pharmacocinétique»). Il est donc improbable que les médicaments inhibant une voie métabolique sélective influencent l'exposition systémique du ritlécitinib. Il est également improbable que des inhibiteurs de transporteurs spécifiques entraînent des modifications cliniquement significatives de la biodisponibilité du ritlécitinib.
Inhibiteurs du CYP3A: La co-administration de doses multiples de 200 mg d'itraconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A, a augmenté l'aire sous la courbe (ASC)inf du ritlécitinib d'environ 15%. Cette augmentation n'étant pas considérée comme cliniquement significative, aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque le ritlécitinib est co-administré avec des inhibiteurs du CYP3A.
Inducteurs de CYP: L'utilisation concomitante de doses multiples de 600 mg de rifampicine, un puissant inducteur des enzymes CYP, a diminué l'ASCinf du ritlécitinib d'environ 44%. Cette diminution n'étant pas considérée comme cliniquement significative, aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque le ritlécitinib est co-administré avec des inducteurs des enzymes CYP.
In vitro, le ritlécitinib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la BCRP. Cependant, étant donné que le ritlécitinib a une fraction absorbée élevée (fa) et que la Cmax et l'ASC augmentent de manière proportionnelle à la dose (intervalle de doses uniques de 20 à 200 mg), la P-gp et la BCRP ne devraient pas avoir d'impact significatif sur l'absorption du ritlécitinib.
Influence du ritlécitinib sur la pharmacocinétique d'autres substances
Autres interactions
Le ritlécitinib est un inhibiteur covalent dont la liaison à des protéines non ciblées telles que MAP2K7, DOCK10, albumine, CYP1A2, CYP3A, UGT1A1 et UGT1A4 a été démontrée; certaines de ces protéines pouvant avoir une pertinence clinique dans les interactions médicamenteuses.
Substrats du CYP3A: Des doses multiples de 200 mg de ritlécitinib une fois par jour ont augmenté l'ASCinf et la Cmax du midazolam, un substrat du CYP3A4, d'environ 2.7 fois et 1.8 fois, respectivement. Le ritlécitinib est un inhibiteur modéré du CYP3A. La prudence est de rigueur en cas d'utilisation concomitante du ritlécitinib avec des substrats du CYP3A (par ex. quinidine, ciclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, pimozide), avec lesquels des variations de concentration modérées peuvent entraîner des effets indésirables graves. Les recommandations d'ajustement posologique pour le substrat du CYP3A (par ex. colchicine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus) doivent être prises en compte.
Substrats du CYP1A2: Des doses multiples de 200 mg de ritlécitinib une fois par jour ont augmenté l'ASCinf et la Cmax de la caféine, un substrat du CYP1A2, d'environ 2.7 fois et 1.1 fois, respectivement. Le ritlécitinib est un inhibiteur modéré du CYP1A2. La prudence est de rigueur en cas d'utilisation concomitante du ritlécitinib avec d'autres substrats du CYP1A2 (par ex. tizanidine), avec lesquels des variations de concentration modérées peuvent entraîner des effets indésirables graves. Les recommandations d'ajustement posologique pour le substrat du CYP1A2 (par exemple, théophylline, pirfénidone) doivent être prises en compte.
Substrats de l'OCT1: La co-administration d'une dose unique de 400 mg de ritlécitinib a augmenté l'ASCinf du sumatriptan (un substrat du transporteur de cations organiques [OCT]1) d'environ 1.3 à 1.5 fois en comparaison de la dose de sumatriptan administrée seule. L'augmentation de l'exposition au sumatriptan n'est pas considérée comme cliniquement pertinente. La prudence est de rigueur en cas d'utilisation concomitante du ritlécitinib avec des substrats de l'OCT1, avec lesquels de faibles variations de concentration peuvent entraîner des effets indésirables graves.
Le ritlécitinib n'a pas entraîné de variations cliniquement significatives de l'exposition aux contraceptifs oraux (par ex. éthinylestradiol ou lévonorgestrel), aux substrats du CYP2B6 (par ex. éfavirenz), aux substrats du CYP2C (par ex. tolbutamide) ou aux substrats du transporteur d'anions organiques (OAT) P1B1, de la protéine résistante au cancer du sein (BCRP) et de l'OAT3 (par ex. rosuvastatine).
Enfants et adolescents
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer
Le ritlécitinib n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 1 mois après l'administration de la dernière dose de Litfulo.
Grossesse
Aucune donnée ou seules des données limitées sont disponibles sur l'utilisation du ritlécitinib chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Litfulo est contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Contre-indications»).
Allaitement
Les données pharmacodynamiques/toxicologiques issues des études chez l'animal démontrent une excrétion du ritlécitinib dans le lait maternel (voir «Données précliniques»). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Litfulo est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»).
Fertilité
L'effet du ritlécitinib sur la fertilité humaine n'a pas été étudié. Dans les études effectuées chez l'animal, aucun effet sur la fertilité n'a été constaté à des expositions cliniquement pertinentes (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Litfulo peut provoquer des sensations vertigineuses. L'état clinique du patient et le profil d'effets indésirables de Litfulo doivent être pris en compte lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Au total, 1'630 patients ont été traités par ritlécitinib, ce qui représente 2'303 années-patients d'exposition. Trois études contrôlées contre placebo ont été agrégées (130 participants sous 50 mg par jour et 213 participants sous placebo) afin d'évaluer la sécurité du ritlécitinib en comparaison du placebo jusqu'à 24 semaines après l'instauration du traitement.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont la diarrhée (9.2%), l'acné (6.2%), les infections des voies respiratoires supérieures (6.2%), l'urticaire (4.6%), le rash (3.8%), la folliculite (3.1%) et les sensations vertigineuses (2.3%).
Liste des effets indésirables
Tous les effets indésirables observés dans les études sur la pelade sont répertoriés ici par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000) et très rares (<1/10'000). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Infections et infestations
Fréquents: zona, folliculite, infections des voies respiratoires supérieures.
Affections du système nerveux
Fréquents: sensations vertigineuses.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: diarrhée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: acné, urticaire, rash.
Investigations
Fréquents: créatine phosphokinase sanguine augmentée.
Occasionnels: numération des thrombocytes diminuée, numération de lymphocytes diminuée, alanine aminotransférase augmentée à >3 × LSNa, aspartate aminotransférase augmentée à >3 × LSNa.
a Inclut les variations détectées lors des analyses de laboratoire régulières.
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Infections
Au cours des études contrôlées contre placebo, sur une période totale allant jusqu'à 24 semaines, des infections ont été rapportées chez 31% des patients (80.35 pour 100 années-patients) traités par placebo et 33% des patients (74.53 pour 100 années-patients) traités par 50 mg de ritlécitinib. Au cours de l'étude AA-I, sur une période allant jusqu'à 48 semaines, des infections ont été rapportées chez 51% des patients (89.32 pour 100 années-patients) traités par 50 mg ou plus de ritlécitinib.
Parmi tous les patients traités par ritlécitinib dans l'analyse des données agrégées de sécurité, y compris une étude à long terme et une étude sur le vitiligo, des infections ont été rapportées chez 45.4% des patients (50.02 pour 100 années-patients) traités par 50 mg ou plus de ritlécitinib. La plupart des infections étaient de sévérité légère ou modérée.
Au cours des études contrôlées contre placebo, le pourcentage de patients ayant signalé des effets indésirables liés à un zona était de 1.5% dans le groupe traité par 50 mg de ritlécitinib, contre 0 dans le groupe sous placebo. Aucun des cas de zona n'a été grave. Un patient recevant 200/50 mg de ritlécitinib (200 mg une fois par jour pendant 4 semaines suivis de 50 mg une fois par jour) a présenté une infection par le virus varicelle-zona qui répondait aux critères d'une infection opportuniste (zona multimétamérique). Au cours de l'étude AA-I, sur une période allant jusqu'à 48 semaines, 2.3% des patients (2.61 pour 100 années-patients) traités par 50 mg ou plus de ritlécitinib ont rapporté un zona. Parmi tous les patients traités par ritlécitinib dans l'analyse des données agrégées de sécurité, y compris une étude à long terme et une étude sur le vitiligo, le taux de zona était de 1.10 pour 100 années-patients chez les patients traités par 50 mg ou plus de ritlécitinib.
Au cours des études contrôlées contre placebo, sur une période allant jusqu'à 24 semaines, aucune infection grave n'a été rapportée chez les patients sous placebo ou traités par 50 mg de ritlécitinib. La proportion et le taux d'infections graves chez les patients traités par 200/50 mg de ritlécitinib étaient de 0.9% (2.66 pour 100 années-patients). Au cours de l'étude AA-I, sur une période allant jusqu'à 48 semaines, des infections graves ont été rapportées chez 0.8% des patients (0.86 pour 100 années-patients) traités par 50 mg ou plus de ritlécitinib. Parmi tous les patients traités par ritlécitinib dans l'analyse des données agrégées de sécurité, y compris une étude à long terme et une étude sur le vitiligo, la proportion et le taux d'infections graves chez les patients traités par 50 mg ou plus de ritlécitinib étaient de 0.8% (0.59 pour 100 années-patients).
Infections opportunistes
Des infections opportunistes de zona multimétamérique ont été rapportées chez 1 patient (0.50 pour 100 années-patients) traité par 200/50 mg de ritlécitinib au cours des études contrôlées contre placebo, chez aucun patient au cours de l'étude AA-I sur une période allant jusqu'à 48 semaines, et chez 2 patients (0.09 pour 100 années-patients) traités par 50 mg ou plus de ritlécitinib dans l'analyse des données agrégées de sécurité, y compris l'étude à long terme et une étude sur le vitiligo. Les cas de zona opportuniste étaient de sévérité légère ou modérée.
Numération des lymphocytes diminuée
Au cours des études contrôlées contre placebo, sur une période allant jusqu'à 24 semaines, et au cours de l'étude AA-I, sur une période allant jusqu'à 48 semaines, le traitement par ritlécitinib a été associé à une diminution du nombre de lymphocytes. L'impact maximal sur les lymphocytes a été observé dans les 4 semaines, après quoi la numération des lymphocytes s'est stabilisée à un taux abaissé durant la suite du traitement. Parmi tous les patients traités par ritlécitinib dans l'analyse des données agrégées de sécurité, y compris l'étude à long terme et une étude sur le vitiligo, une NAL <0.5 × 103/mm3 a été observée et confirmée chez 2 participants (<0.1%) traités par 50 mg de ritlécitinib.
Numération des thrombocytes diminuée
Au cours des études contrôlées contre placebo, sur une période allant jusqu'à 24 semaines, et au cours de l'étude AA-I, sur une période allant jusqu'à 48 semaines, le traitement par ritlécitinib a été associé à une diminution du nombre de thrombocytes. L'impact maximal sur les thrombocytes a été observé dans les 4 semaines, après quoi la numération des thrombocytes s'est stabilisée à un taux abaissé durant la suite du traitement. Parmi tous les patients traités par ritlécitinib dans l'analyse des données agrégées de sécurité, y compris l'étude à long terme et une étude sur le vitiligo, 1 patient (<0.1%) traité par 50 mg ou plus de ritlécitinib a présenté une numération des thrombocytes confirmée <100 × 103/mm3.
Augmentation de la créatine phosphokinase (CPK)
Au cours des études contrôlées contre placebo, sur une période allant jusqu'à 24 semaines, des cas de CPK sanguine augmentée ont été rapportés chez 2 patients (1.5%) traités par 50 mg de ritlécitinib. Au cours de l'étude AA-I d'une durée allant jusqu'à 48 semaines, des cas de CPK sanguine augmentée ont été rapportés chez 3.8% des patients traités par 50 mg ou plus de ritlécitinib. Des élévations de la CPK >5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) se sont produites chez 2 (0.9%) des patients traités par placebo et 5 (3.9%) des patients traités par 50 mg de ritlécitinib. Au cours de l'étude AA-I d'une durée allant jusqu'à 48 semaines, des élévations de la CPK >5 fois la LSN ont été rapportées chez 6.6% des patients traités par 50 mg ou plus de ritlécitinib. La plupart des élévations ont été transitoires et aucune n'a entraîné l'arrêt du traitement.
Augmentation des transaminases
Au cours des études contrôlées contre placebo, sur une période allant jusqu'à 24 semaines, des augmentations des taux d'ALAT et d'ASAT (>3 × LSN) ont été rapportées respectivement chez 3 patients (0.9%) et 2 patients (0.6%) traités par 50 mg ou plus de ritlécitinib. La plupart des augmentations ont été transitoires et aucune n'a entraîné l'arrêt du traitement.
Population pédiatrique
Au total, 181 adolescents (âgés de 12 à <18 ans) ont été recrutés dans des études portant sur le ritlécitinib dans le traitement de la pelade.
Le profil de sécurité observé chez les adolescents a été similaire à celui de la population adulte.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Le ritlécitinib a été administré au cours d'études contrôlées contre placebo jusqu'à une dose orale unique de 800 mg et des doses orales multiples de 400 mg par jour pendant 14 jours. Aucune toxicité spécifique n'a été identifiée.
En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient afin de détecter tout signe et symptôme d'effets secondaires (voir «Effets indésirables»). Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de ritlécitinib. Le traitement doit être symptomatique et de soutien.
Les données pharmacocinétiques allant jusqu'à une dose orale unique de 800 mg administrée à des sujets adultes sains indiquent que plus de 90% de la dose administrée devraient être éliminés dans les 48 heures.

Propriétés/Effets

Code ATC
L04AF08.
Mécanisme d'action
Le ritlécitinib inhibe de manière irréversible et sélective la Janus Kinase (JAK) 3 et la tyrosine kinase également exprimée dans la famille des carcinomes hépatocellulaires (TEC) en bloquant le site de liaison de l'adénosine triphosphate (ATP). En culture cellulaire, le ritlécitinib inhibe spécifiquement la signalisation des cytokines γc (common y, ou yc; IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 et IL-21) par l'intermédiaire des récepteurs de la chaîne γc dépendant de JAK3. Par ailleurs, le ritlécitinib inhibe les kinases de la famille TEC, ce qui entraîne une réduction de l'activité cytolytique des lymphocytes NK et des lymphocytes T CD8+.
Les voies de signalisation médiées par les familles JAK3 et TEC sont toutes deux impliquées dans la pathogenèse de la pelade, bien que la physiopathologie complète ne soit pas encore comprise.
Pharmacodynamique
Sous-populations lymphocytaires
Chez les patients atteints de pelade, le traitement par ritlécitinib a été associé à une diminution précoce, dose-dépendante, des numérations absolues des lymphocytes, des lymphocytes T (CD3) et des sous-populations de lymphocytes T (CD4 et CD8). Après la diminution initiale, les taux se sont partiellement rétablis et sont restés stables jusqu'à 48 semaines. Aucune variation n'a été observée au niveau des lymphocytes B (CD19), quel que soit le groupe de traitement. Une diminution précoce, dose-dépendante, des lymphocytes NK (CD16/56) a été observée et s'est stabilisée à un taux abaissé jusqu'à la semaine 48.
Immunoglobulines
Chez les patients atteints de pelade, le traitement par ritlécitinib n'a pas été associé à des variations cliniquement significatives des immunoglobulines (Ig)G, IgM ou IgA jusqu'à la semaine 48, ce qui indique l'absence d'immunosuppression humorale systémique.
Électrophysiologie cardiaque
À une exposition maximale moyenne de 12 fois la dose de 50 mg une fois par jour chez les patients souffrant d'une pelade, il n'y a eu aucun effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité du ritlécitinib ont été évaluées au cours d'une étude pivot, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude AA-I) menée chez des patients atteints de pelade âgés de 12 ans et plus et présentant une perte de cheveux ≥50%, incluant pelades totales et pelades universelles. La réponse à la dose de ritlécitinib a également été évaluée au cours de cette étude. La période de traitement de l'étude comprenait une période de 24 semaines contrôlée contre placebo et une période d'extension de 24 semaines. L'étude AA-I a évalué un total de 718 patients qui ont été randomisés pour recevoir l'un des schémas thérapeutiques suivants pendant 48 semaines: 1) 200 mg une fois par jour pendant 4 semaines suivis de 50 mg une fois par jour pendant 44 semaines; 2) 200 mg une fois par jour pendant 4 semaines suivis de 30 mg une fois par jour pendant 44 semaines; 3) 50 mg une fois par jour pendant 48 semaines; 4) 30 mg une fois par jour pendant 48 semaines; 5) 10 mg une fois par jour pendant 48 semaines; 6) placebo pendant 24 semaines suivi de 200 mg une fois par jour pendant 4 semaines et de 50 mg une fois par jour pendant 20 semaines; 7) placebo pendant 24 semaines suivi de 50 mg pendant 24 semaines.
Cette étude a évalué, comme critère primaire d'efficacité, la proportion de patients ayant obtenu un score SALT (Severity of Alopecia Tool) ≤10 (au moins 90% de couverture capillaire du cuir chevelu) à la semaine 24. En outre, cette étude a évalué, comme critère secondaire clé d'efficacité, la réponse PGI-C (Patient's Global Impression of Change) à la semaine 24 et a également évalué, comme critères d'efficacité secondaires, un score SALT ≤20 (au moins 80% de couverture capillaire du cuir chevelu) à la semaine 24 et des améliorations de la repousse des sourcils et/ou des cils à la semaine 24.
Caractéristiques initiales des patients
Les patients évalués dans le cadre de l'étude AA-I étaient des hommes ou des femmes, âgés de 12 ans et plus. Tous les patients présentaient une pelade avec une perte de cheveux ≥50% (score SALT ≥50) sans signe de repousse terminale des cheveux au cours des 6 mois précédents. L'épisode actuel de perte de cheveux existait depuis ≤10 ans et il n'y avait aucune autre cause connue de perte de cheveux (par exemple, alopécie androgénétique).
Tous groupes de traitements confondus, 62.1% des participants étaient des femmes, 68.0% étaient caucasiens, 25.9% étaient asiatiques et 3.8% étaient noirs ou afro-américains. L'âge moyen des patients était de 33.7 ans et la majorité (85.4%) étaient des adultes (âgés de ≥18 ans). Au total, 105 patients (14.6%) âgés de 12 à <18 ans et 20 patients (2.8%) âgés de 65 ans et plus ont été recrutés. Le score SALT absolu moyen (ET) à l'inclusion variait de 88.3 (16.87) à 93.0 (11.50), tous groupes de traitements confondus. Parmi les patients sans pelade totale/pelade universelle à l'inclusion, le score SALT moyen variait de 78.3 à 87.0. La majorité des patients présentaient des sourcils (83.0%) et des cils (74.7%) anormaux à l'inclusion, tous groupes de traitements confondus. La durée médiane depuis le diagnostic de pelade était de 6.9 ans et la durée médiane de l'épisode actuel de pelade était de 2.5 ans. La randomisation a été stratifiée en fonction du statut pelade totale/pelade universelle, 46% des patients étant classés comme pelade totale/pelade universelle sur la base d'un score SALT à l'inclusion de 100.
Réponse clinique
Une proportion significativement plus importante de patients a obtenu une réponse SALT ≤10 avec 50 mg de ritlécitinib en comparaison du placebo à la semaine 24 (voir tableau 2). Le taux de réponse SALT ≤10 pour 50 mg de ritlécitinib a continué à augmenter jusqu'à la semaine 48 (voir figure 1).
Une proportion significativement plus importante de patients a obtenu une réponse PGI-C (Patient's Global Impression of Change) avec 50 mg de ritlécitinib en comparaison du placebo à la semaine 24 (voir tableau 2), les taux de réponse continuant d'augmenter jusqu'à la semaine 48 (voir figure 1).
Une proportion significativement plus importante de patients a obtenu une réponse SALT ≤20 avec 50 mg de ritlécitinib en comparaison du placebo à la semaine 24 (voir tableau 2). Le taux de réponse SALT ≤20 a continué à augmenter jusqu'à la semaine 48.
Une amélioration de la repousse des sourcils et/ou des cils a été observée à la semaine 24 (voir tableau 2) avec 50 mg de ritlécitinib chez les patients ayant des sourcils et/ou des cils anormaux à l'inclusion. Une amélioration supplémentaire a été visible à la semaine 48.
Les effets du traitement à la semaine 24 dans les sous-groupes (âge, sexe, origine ethnique, région, poids, durée de la maladie depuis le diagnostic, durée de l'épisode actuel, traitement pharmacologique antérieur) correspondaient aux résultats obtenus dans la population globale de l'étude. Les effets du traitement à la semaine 24 dans le sous-groupe pelade totale/pelade universelle étaient plus faibles que dans le sous-groupe non-pelade totale/non-pelade universelle. Les effets du traitement à la semaine 24 chez les adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans étaient cohérents avec les résultats de la population globale de l'étude.
Tableau 2: Résultats d'efficacité du ritlécitinib à la semaine 24

Abréviations: EBA = évaluation des sourcils (eyebrow assessment), ELA = évaluation des cils (eyelash assessment), IC = intervalle de confiance, n = nombre total de patients, PGI-C = Patient Global Impression of Change (perception globale de l'évolution par le patient), SALT = Severity of Alopecia Tool (échelle d'évaluation de la sévérité de la pelade)
a.Les répondeurs SALT ≤10 étaient les patients présentant une perte de cheveux ≤10%. Les scores SALT varient de 0 à 100; 0 = pas de perte de cheveux et 100 = perte totale de cheveux.
b.Statistiquement significative après ajustement pour la multiplicité.
c.Les répondeurs PGI-C étaient les patients ayant obtenu un score «modérément amélioré» ou «fortement amélioré» sur une échelle de 7 points allant de «fortement amélioré» à «fortement aggravé».
d.Les répondeurs SALT ≤20 étaient les patients présentant une perte de cheveux ≤20%. Les scores SALT varient de 0 à 100; 0 = pas de perte de cheveux et 100 = perte totale de cheveux.
e.Statistiquement significative.
f.La réponse EBA était définie comme une amélioration d'au moins 2 niveaux par rapport à l'inclusion ou un score EBA normal sur une échelle de 4 points chez les patients présentant des sourcils anormaux à l'inclusion.
g.La réponse ELA était définie comme une amélioration d'au moins 2 niveaux par rapport à l'inclusion ou un score ELA normal sur une échelle de 4 points chez les patients présentant des cils anormaux à l'inclusion.
Figure 1. Réponse SALT ≤10 et PGI-C jusqu'à la semaine 48

Abréviations: IC = intervalle de confiance, n = nombre total de patients, PGI-C = Patient Global Impression of Change (perception globale de l'évolution par le patient), 1x/j = une fois par jour, SALT = Severity of Alopecia Tool (échelle d'évaluation de la sévérité de la pelade)

Pharmacocinétique

Absorption
La biodisponibilité orale absolue du ritlécitinib est d'environ 64%. En se basant sur l'administration orale et intraveineuse de la substance active marquée, la récupération urinaire relative (orale/intraveineuse) des composés médicamenteux marqués était d'environ 89%, ce qui indique une fraction absorbée élevée (fa). La concentration plasmatique maximale est atteinte dans l'heure qui suit l'administration de doses multiples par voie orale. L'alimentation n'a pas d'impact cliniquement significatif sur le degré d'absorption du ritlécitinib, puisqu'un repas riche en graisses a diminué la Cmax du ritlécitinib d'environ 32% et augmenté l'ASCinf d'environ 11%. Au cours des études contrôlées contre placebo, le ritlécitinib a été administré sans tenir compte des repas (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Distribution
Après administration intraveineuse, le volume de distribution du ritlécitinib est d'environ 74 l. Environ 14% du ritlécitinib circulant sont liés aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Le rapport de distribution sang/plasma du ritlécitinib est de 1.62.
Métabolisme
Le métabolisme du ritlécitinib est médié par de multiples isoformes de la glutathion S-transférase (GST: GST cytosolique A1/3, M1/3/5, P1, S1, T2, Z1 et protéines associées à la membrane microsomale impliquées dans le métabolisme des eicosanoïdes et du glutathion [membrane-associated proteins in eicosanoid and glutathione metabolism, MAPEG]1/2/3) et des enzymes CYP (CYP3A, CYP2C8, CYP1A2 et CYP2C9), aucune voie de clairance ne contribuant à elle seule à plus de 25% du métabolisme.
Dans une étude radiomarquée chez l'être humain, le ritlécitinib était la substance circulante la plus répandue (30.4% de la radioactivité circulante) après administration orale, avec un métabolite principal M2 conjugué à la cystéine (16.5%), qui est pharmacologiquement inactif.
Élimination
Le ritlécitinib est principalement éliminé par les mécanismes de clairance métabolique, avec environ 4% de la dose excrétée sous forme de substance active inchangée dans les urines. Environ 66% de la dose de ritlécitinib radiomarqué est excrétée dans les urines et 20% dans les fèces. Après l'administration de doses orales multiples, l'état d'équilibre a été atteint approximativement au jour 4 en raison d'une pharmacocinétique non stationnaire. Les paramètres pharmacocinétiques de l'état d'équilibre, à savoir l'ASCtau et la Cmax, semblaient augmenter de manière approximativement proportionnelle à la dose jusqu'à 200 mg. La demi-vie terminale moyenne étant comprise entre 1.3 et 2.3 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Poids corporel, sexe, génotype, origine ethnique et âge
Le poids corporel, le sexe, le génotype GST P1, M1 et T1, l'origine ethnique et l'âge n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au ritlécitinib.
Adolescents (âgés de ≥12 à <18 ans)
Les analyses de la population pharmacocinétique n'ont révélé aucune différence cliniquement pertinente en termes d'exposition au ritlécitinib chez les patients adolescents en comparaison des adultes.
Enfants (<12 ans)
La pharmacocinétique du ritlécitinib chez les enfants de moins de 12 ans n'a pas été établie à ce jour.
Troubles de la fonction rénale
L'ASC24 et la Cmax chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] <30 ml/min) étaient respectivement supérieures d'environ 55% et 44% par rapport aux participants correspondants présentant une fonction rénale normale. Ces résultats ont été confirmés dans une analyse de la population pharmacocinétique (popPK). Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Le ritlécitinib n'a pas été étudié chez les patients présentant un trouble léger (DFGe de 60 à <90 ml/min) ou modéré (DFGe de 30 à <60 ml/min) de la fonction rénale. Le DFGe et la classification du statut de la fonction rénale des participants ont été déterminés à l'aide de la formule MDRD (Modification of Diet in Renal Disease).
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique (classe B de Child-Pugh), l'ASC24 du ritlécitinib a augmenté de 18.5% en comparaison des participants dont la fonction hépatique était normale. Le ritlécitinib n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh). Cependant, d'après les résultats obtenus chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique, une augmentation cliniquement significative de l'exposition au ritlécitinib n'est pas attendue chez ces patients. Le ritlécitinib n'a pas été étudié chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique (classe C de Child-Pugh) (voir «Contre-indications»).

Données précliniques

Toxicité générale
Une diminution du nombre de lymphocytes et une diminution des populations cellulaires lymphoïdes des organes et des tissus des systèmes immunitaire et hématolymphopoïétique ont été observées dans des études de toxicité précliniques et ont été attribuées aux propriétés pharmacologiques (inhibition des JAK3/TEC) du ritlécitinib.
L'administration chronique de ritlécitinib à des chiens Beagle a entraîné la survenue d'une dystrophie axonale à des expositions systémiques au moins 7.4 fois supérieures à l'exposition attendue chez les patients traités par 50 mg par jour (sur la base de l'ASC24 non liée). La dystrophie axonale est vraisemblablement associée à la liaison aux protéines neuronales non ciblées. On ignore si la dystrophie axonale s'est produite chez les chiens à des expositions systémiques plus faibles. À une exposition systémique 33 fois supérieure à l'exposition attendue chez les patients traités par 50 mg par jour (sur la base de l'ASC24 non liée), la dystrophie axonale a été associée à une perte auditive neurologique. Bien que ces effets aient été réversibles chez les chiens après l'arrêt du ritlécitinib, un risque pour les patients traités de manière chronique ne peut être totalement exclu.
Génotoxicité
Le ritlécitinib n'était pas mutagène dans le test de mutagénicité bactérienne (test d'Ames). D'après les résultats du test in vivo du micronoyau sur de la moelle osseuse de rat, le ritlécitinib n'est pas aneugène ou clastogène à des expositions correspondant à 130 fois la dose maximale recommandée chez l'Homme (DMRH) sur la base de l'ASC non liée.
Carcinogénicité
Au cours d'une étude de 6 mois, aucun signe de tumorigénicité n'a été constaté chez les souris Tg.ras H2 auxquelles le ritlécitinib a été administré à des expositions correspondant à 11 fois la DMRH sur la base de l'ASC non liée. Dans une étude de cancérogénicité de 2 ans chez le rat, une incidence plus élevée de thymomes bénins chez les rats femelles et d'adénomes folliculaires thyroïdiens bénins chez les rats mâles a été constatée après l'administration de ritlécitinib à des expositions correspondant à 29 fois la DMRH sur la base de l'ASC non liée. À cette exposition au ritlécitinib, une incidence plus élevée de thymomes malins chez les rats femelles ne peut être exclue. Aucun thymome ou adénome folliculaire thyroïdien lié au ritlécitinib n'a été observé à des expositions correspondant à 6.3 fois la DMRH sur la base de l'ASC non liée.
Toxicité sur la reproduction et le développement
Aucun effet du ritlécitinib n'a été constaté sur la fertilité des rats femelles à des expositions correspondant à 55 fois la DMRH sur la base de l'ASC non liée. Des effets sur la fertilité des rats mâles ont été observés (perte préimplantatoire plus importante entraînant un nombre plus faible de sites d'implantation et une taille de portée plus faible chez les femelles naïves de traitement accouplées avec des mâles ayant reçu du ritlécitinib) à une exposition correspondant à 55 fois la DMRH sur la base de l'ASC non liée. Aucun effet sur la fertilité mâle n'a été constaté à des expositions correspondant à 14 fois la DMRH sur la base de l'ASC non liée. Aucun effet sur la spermatogenèse (nombre de spermatozoïdes, taux de production de spermatozoïdes, motilité et morphologie) n'a été observé, quelle que soit la dose, dans l'étude sur la fertilité des rats.
Au cours d'études sur le développement embryo-foetal chez des rates gravides, l'administration orale de ritlécitinib entre le 6e et le 17e jour de gestation a entraîné des malformations et des variations du squelette fœtal ainsi qu'une diminution du poids corporel des fœtus à des expositions supérieures ou égales à 49 fois l'ASC non liée à la DMRH. Il n'y a pas eu d'effets sur le développement embryo-foetal à des expositions correspondant à 16 fois l'ASC non liée à la DMRH.
Au cours d'une étude sur le développement embryo-foetal chez des lapines gravides, l'administration orale de ritlécitinib entre le 7e et le 19e jour de gestation a entraîné une diminution du poids corporel moyen des fœtus et une augmentation de l'incidence des malformations viscérales, des malformations squelettiques et des variations squelettiques à des expositions correspondant à 55 fois l'ASC non liée à la DMRH. Il n'y a pas eu d'effets sur le développement embryo-foetal à des expositions correspondant à 12 fois l'ASC non liée à la DMRH.
Au cours d'une étude sur le développement pré- et postnatal chez le rat, l'administration orale de ritlécitinib du 6e jour de la gestation au 20e jour de la lactation a entraîné une toxicité sur le développement, avec diminution de la survie postnatale, diminution du poids corporel de la progéniture et retards de développement secondaires, à une exposition correspondant à 41 fois l'ASC non liée à la DMRH. Les femelles de la génération F1 ont présenté un nombre moyen de corps jaunes inférieur, à des expositions correspondant à 41 fois l'ASC non liée à la DMRH. Il n'y a pas eu d'effets sur le développement pré- et postnatal à des expositions correspondant à 14 fois l'ASC non liée à la DMRH.
Au cours d'une étude de toxicité chez le rat juvénile, l'administration orale de ritlécitinib du 10e au 60e jour postnatal (comparable à l'âge humain du nourrisson à l'adolescent) n'a pas été associée à des effets sur le système nerveux ou squelettique.
Lactation
Après administration de ritlécitinib à des rates allaitantes, les concentrations de ritlécitinib dans le lait au cours du temps ont été plus élevées que celles dans le plasma. Le rapport ASC lait/plasma moyen était de 2.2.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Conserver le récipient dans son carton pour protéger le contenu de la lumière.
Tenir hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

69695 (Swissmedic).

Présentation

Litfulo 50 mg gélules: 30 (plaquette). [B]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Octobre 2024
LLD V003