Composition

Principes actifs
Dapagliflozine
Excipients
Cellulose microcristalline (E460i), lactose, croscarmellose sodique (E468), fumarate de stéaryle sodique.
Enrobage: Poly(alcool vinylique) (E1203), dioxyde de titane (E171), macrogol 4000, talc (E553b), oxyde de fer jaune (E172).

Indications/Possibilités d’emploi

Dapagliflozine Devatis est indiqué en complément d’un régime alimentaire et de l’exercice physique chez les adultes (à partir de 18 ans) atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé:
-En monothérapie.
-En traitement adjuvant associé avec d’autres hypoglycémiants.
-En traitement associé initial avec la metformine.
Pour les résultats des études concernant les associations de traitements et les effets sur les événements cardiovasculaires, voir la section « Efficacité clinique ».

Posologie/Mode d’emploi

Monothérapie et traitement adjuvant associé
La dose initiale recommandée de dapagliflozine est de 5 mg 1× par jour. La dose peut être augmentée à 10 mg par jour lorsque dapagliflozine 5 mg par jour est bien toléré et qu’un contrôle glycémique accru est nécessaire. Les comprimés peuvent être pris à tout moment de la journée, indépendamment des repas. Les comprimés doivent être avalés entiers.
Lorsque la dapagliflozine est utilisée en association avec l’insuline ou un sécrétagogue d’insuline, comme par exemple une sulfonylurée, une dose plus faible d’insuline ou de sécrétagogue d’insuline peut être envisagée pour réduire le risque d’hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions»).
Traitement associé initial
La dose initiale quotidienne recommandée de dapagliflozine en cas d’utilisation dans le cadre d’un traitement associé initial avec la metformine est de 5 mg.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, la dose initiale recommandée est de 5 mg. La dose peut être augmentée à 10 mg lorsque le traitement est bien toléré (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Dapagliflozine Devatis ne doit pas être utilisé chez les patients dont le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) est durablement <45 ml/min/1,73 m2, car l’efficacité de la dapagliflozine dépend de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables», «Efficacité clinique» ainsi que «Pharmacocinétique»).
Dans l’étude d’efficacité spécifique menée chez des patients présentant un DFGe de 45 à <60 ml/min/1,73 m2 (voir «Propriétés/Effets»), seule la dose de 10 mg par jour a été étudiée. Chez les patients dont le DFGe se situe entre 45 ml/min/1,73 m2 et <60 ml/min/1,73 m2, un traitement par dapagliflozine doit être instauré à la dose de 10 mg/jour. Chez les patients chez qui le traitement par dapagliflozine entraîne une baisse du DFGe à <60 ml/min/1,73 m2, le traitement peut en revanche être poursuivi à la posologie utilisée jusque-là sous contrôle étroit du métabolisme.
Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients souffrant de troubles légers de la fonction rénale.
La dose de 5 mg n’a pas été testée dans une étude évaluant spécifiquement l’efficacité chez les patients présentant un DFGe de 45-60 ml/min/1,73 m2.
Patients âgés
En général, aucun ajustement de la posologie n’est recommandé selon l’âge.
Enfants et adolescents
La tolérance et l’efficacité n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents. Aucune donnée n’est disponible.
Interruption temporaire en cas d’interventions chirurgicales
Le traitement par Dapagliflozine Devatis doit, si possible, être arrêté au moins 3 jours avant des interventions chirurgicales lourdes ou des procédures associées à un jeûne prolongé. Le traitement par Dapagliflozine Devatis peut être repris une fois que le patient est cliniquement stable et reprend une alimentation par voie orale (voir «Mises en garde et précautions»).

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients du médicament.

Mises en garde et précautions

Générales
Dapagliflozine Devatis ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l’acidocétose diabétique.
Utilisation chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique
L’expérience des essais cliniques chez les patients atteints d’insuffisance hépatique est limitée. L’exposition à la dapagliflozine est augmentée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Pharmacocinétique»). La sécurité et l’efficacité de la dapagliflozine n’ont pas été étudiées chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.
Utilisation chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale
L’efficacité de la dapagliflozine dépend de la fonction rénale. La dapagliflozine ne doit donc pas être utilisée chez les patients dont le DFGe est durablement <45 ml/min/1,73 m2. La dapagliflozine n’a pas été étudiée chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min/1,73 m2) ou une insuffisance rénale terminale (ESRD).
Surveillance de la fonction rénale
Une surveillance de la fonction rénale est recommandée comme suit:
§avant le début du traitement par la dapagliflozine au moins une fois par an chez les patients présentant une fonction rénale normale
§au moins 2 à 4 fois par an chez les patients présentant un trouble léger ou modéré de la fonction rénale (voir également «Posologie/Mode d’emploi», «Effets indésirables», «Propriétés/Effets», «Pharmacodynamique» et «Pharmacocinétique»)
§avant l’utilisation concomitante de dapagliflozine et d’un médicament susceptible d’altérer la fonction rénale, avec un contrôle périodique par la suite.
Si le DFGe descend durablement en dessous de 45 ml/min/1,73 m2, le traitement par dapagliflozine doit être arrêté.
Utilisation chez les patients présentant un risque de déplétion volémique et/ou une hypotension
En raison de son mécanisme d’action, la dapagliflozine induit la diurèse osmotique qui peut mener à une baisse modérée de la pression artérielle ainsi qu’observée pendant les études cliniques (voir «Propriétés/Effets»). Celle-ci pourrait être plus prononcée chez les patients ayant des glycémies très élevées.
En cas d’affections intercurrentes pouvant entraîner une déplétion volémique (p. ex. des maladies gastro-intestinales), il est recommandé de surveiller attentivement le statut volumétrique (examen physique, mesures de la pression artérielle, analyses de laboratoire, notamment électrolytes, p. ex.). Chez les patients qui développent une déplétion volémique, il est recommandé d’arrêter temporairement le traitement par la dapagliflozine jusqu’à ce que la déplétion volémique soit corrigée (voir «Effets indésirables»).
Acidocétose
Des cas graves d’acidocétose diabétique (ACD), certains pouvant engager le pronostic vital, ont été rapportés chez des patients atteints de diabète de type 1 et de type 2 et traités par dapagliflozine et d’autres inhibiteurs du SGLT2. Dapagliflozine Devatis ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1.
Chez les patients présentant sous Dapagliflozine Devatis des symptômes tels que nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, soif intense, difficultés respiratoires, épuisement et confusion, il faut immédiatement rechercher une acidocétose au moyen d’un test de corps cétonique, même si la glycémie est inférieure à 14 mmol/l (250 mg/dl). Lorsqu’une acidocétose est suspectée, le traitement par Dapagliflozine Devatis doit être arrêté jusqu’à la clarification finale de la situation. Chez certains patients, l’acidocétose diabétique peut durer plus longtemps après l’arrêt du traitement par Dapagliflozine Devatis, ce qui signifie qu’elle peut durer plus longtemps que ce qui est attendu sur la base de la demi-vie plasmatique de la dapagliflozine. Une glycosurie prolongée a été observée en association avec une ACD persistante. L’excrétion urinaire de glucose persiste jusqu’à 3 jours après l’arrêt du traitement par Dapagliflozine Devatis; il y a cependant des signalements post-commercialisation d’ACD et de glycosurie ayant duré plus de 6 jours et parfois jusqu’à 2 semaines après l’arrêt d’un traitement par inhibiteur du SGLT2.
Les facteurs prédisposant à l’acidocétose incluent une faible réserve de cellules bêta fonctionnelles (p.ex. antécédent de pancréatite ou d’intervention chirurgicale du pancréas), absorption réduite de calories, une alimentation pauvre en hydrates de carbone, réduction de la dose d’insuline ou besoin accru en insuline en raison d’affections intercurrentes (p.ex. infections), interventions chirurgicales ou abus d’alcool. Dans ces cas, Dapagliflozine Devatis doit être utilisé avec prudence. Chez les patients hospitalisés en raison d’une intervention chirurgicale lourde ou d’une pathologie grave aiguë, ou pour toutes les interventions associées à un jeûne prolongé, le traitement par dapagliflozine doit être temporairement arrêté. Le traitement par Dapagliflozine Devatis peut être poursuivi une fois que l’état du patient concerné s’est à nouveau stabilisé (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Sur la base de données limitées issues d’études cliniques, une acidocétose semble survenir plus fréquemment chez les diabétiques de type 1 lorsque ceux- ci sont traités par des inhibiteurs du SGLT2. Par conséquent, la dapagliflozine ne doit pas être utilisée chez les patients atteints de diabète de type 1.
Infections génitales
Chez les patients souffrant de mycoses génitales récidivantes, le traitement par dapagliflozine doit être reconsidéré pour s’assurer que le bénéfice du traitement est supérieur au risque encouru (voir «Effets indésirables»).
Utilisation concomitante de médicaments pouvant entraîner des hypoglycémies
L’insuline et les sécrétagogues d’insuline, comme les sulfonylurées, peuvent entraîner une hypoglycémie. Une dose plus faible d’insuline ou des sécrétagogues d’insuline peut donc être nécessaire lors de traitement concomitant avec Dapagliflozine Devatis afin de réduire le risque d’hypoglycémie (voir «Effets indésirables»).
Gangrène de Fournier
Dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation, des cas de fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier) ont été rapportés chez des patients atteints de diabète prenant des inhibiteurs du SGLT2, y compris dapagliflozine. Cette infection nécrosante très rare, mais grave et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital nécessite une intervention chirurgicale en urgence. Cette infection touchait aussi bien les femmes que les hommes. Les issues graves comprenaient des hospitalisations, plusieurs interventions chirurgicales et des décès.
Les patients qui sont traités par Dapagliflozine Devatis et présentent des symptômes tels que des douleurs, une sensibilité à la pression, un érythème ou des tuméfactions dans la zone génitale ou périnéale, accompagnés de fièvre et de malaises doivent être examinés à la recherche d’une fasciite nécrosante. En cas de suspicion de gangrène de Fournier, un traitement immédiat par des antibiotiques à large spectre et éventuellement un débridement chirurgical doivent être instaurés. Le traitement par Dapagliflozine Devatis doit être arrêté et remplacé par un autre traitement approprié. Dans ce contexte, la glycémie doit être étroitement surveillée.
Dapagliflozine Devatis contient du lactose.
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Le métabolisme de la dapagliflozine se fait essentiellement via une réaction de glucuronoconjugaison médiée par l’UGT1A9.
Les effets du tabagisme, du régime alimentaire, des produits de phytothérapie et de la consommation d’alcool sur la pharmacocinétique de la dapagliflozine n’ont pas été étudiés.
Interactions pharmacocinétiques
Études in vitro
Lors d’études in vitro, la dapagliflozine n’a ni inhibé les cytochromes P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ni induit les CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4. La dapagliflozine ne devrait ainsi pas modifier la clairance métabolique des médicaments coadministrés et métabolisés par ces enzymes.
Effet des autres médicaments sur la dapagliflozine
Les études d’interaction menées chez des sujets sains, principalement à dose unique, suggèrent que la pharmacocinétique de la dapagliflozine n’est pas modifiée par la metformine, la pioglitazone, la sitagliptine, le glimépiride, le voglibose, l’hydrochlorothiazide, le bumétanide, le valsartan ou la simvastatine.
Rifampicine
Suite à la coadministration de la dapagliflozine avec la rifampicine (un inducteur de différents transporteurs actifs et d’enzymes responsables du métabolisme de médicaments), une baisse de 22% de l’exposition systémique à la dapagliflozine a été observée, mais qui n’avait pas d’effet cliniquement significatif sur l’excrétion urinaire de glucose sur 24 heures. Aucun ajustement posologique n’est donc recommandé.
Autres inducteurs
Aucun effet cliniquement pertinent avec d’autres inducteurs (p.ex. carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital) n’est attendu.
Acide méfénamique
Suite à la coadministration de la dapagliflozine avec l’acide méfénamique (un inhibiteur de l’UGT1A9), une augmentation de 55% de l’exposition systémique de la dapagliflozine a été observée, mais sans effet cliniquement significatif sur l’excrétion urinaire de glucose sur 24 heures. Aucun ajustement posologique n’est donc recommandé.
Effet de la dapagliflozine sur d’autres médicaments
Lors d’études d’interactions menées chez des sujets sains, principalement à dose unique, la dapagliflozine n’a pas modifié la pharmacocinétique de la metformine, de la pioglitazone, de la sitagliptine, du glimépiride, de l’hydrochlorothiazide, du bumétanide, du valsartan, de la digoxine (un substrat de la P-gp) ou de la warfarine (S-warfarine, un substrat du CYP2C9) ou des effets anticoagulants de la warfarine mesurés par l’INR. L’association d’une seule dose de dapagliflozine 20 mg et de simvastatine (un substrat du CYP3A4) a entraîné une augmentation de 19% de l’ASC de la simvastatine et de 31% de l’ASC de la simvastatine acide. L’augmentation de l’exposition à la simvastatine et à la simvastatine acide n’est pas considérée cliniquement significative.
Les inhibiteurs du SGLT2, y compris la dapagliflozine, peuvent augmenter l’excrétion rénale de lithium et diminuer le taux de lithium dans le sang. La concentration sérique de lithium doit être contrôlée plus fréquemment après le début du traitement par dapagliflozine et en cas de modifications de la dose. Pour surveiller la concentration sérique de lithium, le patient doit être adressé au médecin qui lui a prescrit le lithium.
Interactions pharmacodynamiques
Diurétiques
La dapagliflozine peut renforcer l’effet diurétique des diurétiques et peut augmenter le risque de déshydratation et d’hypotension (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse, Allaitement

Grossesse
Il n’existe pas de données concernant l’emploi de la dapagliflozine chez la femme enceinte. Des études chez le rat ont révélé une toxicité pour le rein en développement durant la période correspondant aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse humaine (voir «Données précliniques»). Par conséquent, l’utilisation de la dapagliflozine n’est pas recommandée au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse.
Le traitement par Dapagliflozine Devatis doit être interrompu dès qu’une grossesse est constatée.
Allaitement
On ne sait pas si la dapagliflozine et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait humain. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence une excrétion de la dapagliflozine/de ses métabolites dans le lait, ainsi que des effets pharmacologiques induits par l’allaitement de la descendance (voir «Données précliniques»). Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu.
Par conséquent, Dapagliflozine Devatis ne doit pas être utilisé durant l’allaitement.
Fertilité
L’effet de la dapagliflozine sur la fertilité n’a pas été étudié chez l’être humain.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Dapagliflozine Devatis n’a pas d’effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés du risque d’hypoglycémie lorsque la dapagliflozine est administrée en association avec des sulfonylurées ou de l’insuline.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Dans les études cliniques sur le diabète de type 2, plus de 15 000 patients ont été traités avec la dapagliflozine.
L’évaluation primaire de la sécurité et de la tolérance a été effectuée lors d’une analyse poolée déterminée au préalable de 13 études à court terme (jusqu’à 24 semaines) contrôlées contre placebo, au cours desquelles 2 360 personnes ont été traitées par dapagliflozine 10 mg et 2 295 par placebo.
Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans toutes les études étaient des infections de la région génitale.
La dapagliflozine 5 mg a également été évaluée dans une analyse poolée de 12 études à court terme contrôlées contre placebo. L’analyse a porté sur les données de 1 145 patients sous dapagliflozine 5 mg, 1 193 patients sous dapagliflozine 10 mg resp. 1 393 patients sous placebo. Ces données sont issues d’études en monothérapie et en combinaison avec d’autres antidiabétiques oraux.
Dans l’étude qui était spécifiquement consacrée aux issues cardiovasculaires (CV) chez les patients avec diabète de type 2 (DECLARE), 8 574 patients ont reçu dapagliflozine 10 mg et 8 569 patients un placebo pendant une durée d’exposition médiane de 48 mois. L’exposition à dapagliflozine a porté sur 30 623 patients-années au total.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans les essais cliniques contrôlés versus placebo ainsi que dans les rapports de post-commercialisation. Aucun d’entre eux ne s’est révélé dose-dépendant. Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont classés par fréquence et par classe de systèmes d’organes (MedDRA). Les différentes catégories de fréquence adoptent la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1 000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1 000), très rares (<1/10 000).
Infections et infestations
Fréquents: vulvovaginite, balanite et infections génitales associéesa, infections des voies urinairesb.
Très rares: gangrène de Fournier (fasciite nécrosante du périnée).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent: augmentation de l’hématocrite.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: hypoglycémie (en cas d’utilisation avec SU ou insuline).
Fréquents: déplétion volémiquec, dyslipidémie.
Occasionnel: soif.
Rare: acidocétose diabétiqued (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections gastro-intestinales
Occasionnel: constipation.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnel: hyperhidrose.
Indéterminé: éruption cutanéee.
Affections musculosquelettiques et systémiques
Fréquent: dorsalgie.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: dysurie, polyurief.
Occasionnels: nycturie, augmentation de l’urée sanguine.
Très rares: néphrite tubulo-interstitielle.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnel: prurit vulvovaginal.
a Vulvovaginite, balanite et infections associées incluent plusieurs termes standards prédéfinis, y compris: infection et candidose vulvovaginale, balanoposthite, balanite à Candida, infections et abcès péniens, vaginite bactérienne, abcès de la vulve.
b L’infection des voies urinaires inclut les termes standards prédéfinis, y compris: infection du tractus uro-génital, cystite, pyélonéphrite, trigonite, uréthrite, prostatite.
c La déplétion volumique inclut les termes standards prédéfinis suivants: déshydratation, hypovolémie, hypotension.
d Identifié dans la grande étude des issues CV chez les patients atteints diabète de type 2. La fréquence est basée sur le taux annuel.
e L’éruption cutanée inclut les termes standards recommandés suivants: éruption cutanée, éruption généralisée, éruption prurigineuse, éruption maculaire, éruption maculo-papuleuse, éruption pustuleuse, éruption vésiculeuse, éruption érythémateuse.
f La polyurie inclut les termes standards suivants: pollakiurie, polyurie, augmentation de la production d’urine.
Description de certains effets indésirables
Acidocétose diabétique (ACD)
Dans une grande étude portant sur l’évolution CV avec la dapagliflozine chez des patients atteints de diabète de type 2, lors de laquelle 8 574 patients ont reçu de la dapagliflozine à une dose de 10 mg et 8 569 patients le placebo, avec une durée moyenne d’exposition de 48 mois, des événements d’ACD ont été rapportés chez 27 patients dans le groupe dapagliflozine 10 mg et chez 12 patients dans le groupe placebo. La répartition des événements était homogène pendant la période d’évaluation. Des 27 patients avec événements ACD dans le groupe dapagliflozine, 22 recevaient un traitement par insuline concomitant au moment de l’événement. Les facteurs de précipitation de l’ACD étaient ceux attendus dans une population atteinte de diabète de type 2 (voir « Mises en garde et précautions »).
Hypoglycémie
La fréquence de l’hypoglycémie dépendait du type de traitement de fond utilisé dans chaque étude.
Dans les études portant sur la dapagliflozine en monothérapie, en association à la metformine ou en association à la sitagliptine (avec ou sans metformine), la fréquence des épisodes d’hypoglycémie mineure était similaire (<5%) entre les groupes de traitement, y compris le placebo jusqu’à 102 semaines de traitement. Dans toutes les études, des épisodes d’hypoglycémie sévère sont survenus occasionnellement avec une incidence comparable entre les groupes traités par la dapagliflozine ou le placebo. Les études en association aux sulfonylurées et aux traitements par insuline avaient des taux plus élevés d’hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions»).
Dans une étude en association avec le glimépiride, des épisodes d’hypoglycémie mineure ont été rapportés, respectivement aux semaines 24 et 48, plus souvent dans le groupe de patients traités par dapagliflozine 10 mg et glimépiride (6,0% et 7,9%) et dans le groupe de patients traités par dapagliflozine 5 mg plus glimépiride (5,5% et 8,3%) que dans le groupe traité par placebo plus glimépiride (2,1% et 2,1%).
Dans une étude en association avec l’insuline, des épisodes d’hypoglycémie sévère ont été rapportés, respectivement aux semaines 24 et 104, chez 0,5% et 1,0% des patients traités par dapagliflozine 10 mg et insuline, chez 0,5% des patients traités par dapagliflozine 5 mg et insuline à la semaine 24 et chez 0,5% des patients traités par placebo et insuline aux semaines 24 et 104. Aux semaines 24 et 104, des épisodes d’hypoglycémie mineure ont été rapportés respectivement chez 40,3% et 53,1% des patients sous dapagliflozine 10 mg et de l’insuline, chez 43,4% et 52,8% des patients sous dapagliflozine 5 mg plus insuline et chez 34,0% et 41,6% des patients ayant reçu le placebo plus l’insuline.
Dans une grande étude portant sur l’évolution CV avec la dapagliflozine, aucune augmentation du risque d’événements hypoglycémiques graves n’a été observée avec le traitement par la dapagliflozine par rapport au placebo. Des événements d’hypoglycémie grave ont été rapportés chez 58 patients (0,7%) du groupe dapagliflozine et 83 patients (1,0%) du groupe placebo.
Déplétion volémique
Deux analyses groupées ont examiné les effets indésirables liés à la déplétion volémique (y compris la déshydratation, l’hypovolémie ou l’hypotension). Dans 13 études à court terme contrôlées contre placebo, cet effet indésirable a été rapporté chez 1,1% (dapagliflozine 10 mg) et 0,7% (placebo) des patients. Dans 21 études actives ou contrôlées contre placebo, des effets indésirables graves de cette catégorie sont survenus chez <0,2% des patients et à la même fréquence dans les deux bras de l’étude (voir «Mises en garde et précautions»).
Dans une grande étude sur l’évolution CV, le nombre de patients présentant des événements indésirables suggérant une déplétion volémique était faible et réparti de manière équilibrée entre les groupes: 213 (2,5%) dans le groupe sous dapagliflozine et 207 (2,4%) dans le groupe placebo, dont respectivement 81 (0,9%) et 70 (0,8%) événements graves. Les sous-groupes étudiés (âge, utilisation de diurétiques, pression artérielle et utilisation d’IEC/ARA) n’ont pas non plus montré de différences pertinentes entre les groupes de traitement pour ces événements indésirables. Chez les patients présentant un DFGe <60 ml/min/1,73 m2 au début de l’étude, 19 événements indésirables graves indiquant une déplétion volémique ont été enregistrés dans le groupe dapagliflozine et 13 dans le groupe placebo
Vulvovaginite, balanite et infections génitales associées
Des cas de vulvovaginite, de balanite et d’infections génitales associées ont été rapportés respectivement chez 5,5% et 0,6% des patients ayant reçu de la dapagliflozine 10 mg ou le placebo. La plupart des infections étaient légères à modérées et ont rarement conduit à un arrêt du traitement par dapagliflozine, les patients ayant répondu à un premier traitement standard. Ces infections étaient plus fréquentes chez les femmes (8,4% et 1,2% pour la dapagliflozine et le placebo, respectivement). Les patients avec un antécédent étaient plus susceptibles d’avoir une infection récurrente.
Dans le pool de données comprenant 12 études à court terme contrôlées versus placebo, une vulvovaginite, une balanite et des infections génitales associées ont été rapportées chez 0,9% des patients sous placebo, chez 5,7% des patients sous dapagliflozine 5 mg et chez 4,8% des patients sous dapagliflozine 10 mg. Les patients avec un antécédent étaient plus susceptibles d’avoir une infection récurrente.
Infections des voies urinaires
Les infections des voies urinaires ont été plus fréquemment rapportées chez les patients sous dapagliflozine 10 mg que chez ceux ayant reçu le placebo (4,7% versus 3,5%). La plupart des infections étaient légères à modérées et ont rarement entraîné l’arrêt du traitement par dapagliflozine. Ces infections ont été plus fréquentes chez les femmes, et les patients ayant un antécédent correspondant étaient plus susceptibles d’avoir une infection récurrente. Les cas de pyélonéphrite étaient occasionnels et survenaient à une fréquence similaire à celle observée dans le groupe témoin.
Dans le pool de données comprenant 12 études à court terme contrôlées versus placebo, des infections des voies urinaires ont été rapportées chez 3,7% des patients sous placebo, chez 5,7% des patients sous dapagliflozine 5 mg et chez 4,3% des patients sous dapagliflozine 10 mg.
Effets indésirables rénaux
L’analyse des 13 études poolées à court terme contrôlées contre placebo a montré une faible augmentation temporaire de la créatinine sérique dans le groupe dapagliflozine comparé au groupe placebo (différence moyenne par rapport à la valeur initiale à la semaine 1 et la semaine 24: 0,041 mg/dl versus 0,008 mg/dl et 0,019 mg/dl versus 0,008 mg/dl).
Paramètres biologiques
Augmentation de l’hématocrite
Dans le pool de données comprenant 13 études contrôlées versus placebo, une augmentation de l’hématocrite moyen par rapport à la valeur initiale a été observée chez les patients ayant pris dapagliflozine. L’augmentation a débuté à la semaine 1 et a duré jusqu’à la semaine 16, à laquelle la différence moyenne maximale a été observée par rapport à la valeur initiale. A la semaine 24, la variation moyenne de l’hématocrite par rapport à la valeur initiale était de 2,30% pour la dapagliflozine 10 mg et de -0,33% pour le placebo. A la semaine 24, les valeurs de l’hématocrite étaient >55% chez 1,3% des patients traités par dapagliflozine 10 mg et chez 0,4% des patients traités par placebo.
Taux accru de phosphate sérique inorganique
À la semaine 24, dans le pool des données, constitué de 13 études contrôlées contre placebo, un taux moyen accru de phosphate sérique par rapport à la valeur initiale (augmentation moyenne de 0,13 mg/dl versus -0,04 mg/dl) a été observé chez les patients traités par la dapagliflozine par comparaison avec les patients traités par placebo. À la semaine 24, 1,7% des patients sous dapagliflozine 10 mg ont présenté une hyperphosphatémie (≥5,6 mg/dl dans la catégorie d’âge 17 à 65 ans, resp. ≥5,1 mg/dl dans la catégorie d’âge ≥66 ans) versus 0,9% sous placebo.
Effet sur les lipides
À la semaine 24, dans le pool de données comprenant 13 études contrôlées versus placebo, la variation moyenne en pour cent par rapport à la valeur initiale était respectivement pour la dapagliflozine 10 mg et le placebo: cholestérol total 2,5% versus 0,0%; HDL cholestérol 6,0% versus 2,7%; LDL cholestérol 2,9% versus -1,0%; triglycérides -2,7% versus -0,7%.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

La dapagliflozine n’a pas montré de toxicité chez les sujets sains pour des doses orales uniques allant jusqu’à 500 mg (soit 50 fois la dose maximale recommandée chez l’être humain). Ces sujets ont présenté une glycosurie détectable pendant une durée dose-dépendante (au moins 5 jours pour la dose de 500 mg), sans manifestation de déshydratation, d’hypotension ou de déséquilibre électrolytique et sans effet cliniquement significatif sur l’intervalle QTc. L’incidence d’hypoglycémie était similaire au placebo. Lors des études cliniques au cours desquelles des doses quotidiennes jusqu’à 100 mg (soit 10 fois la dose maximale recommandée chez l’être humain) étaient administrées pendant 2 semaines à des sujets sains et à des patients diabétiques de type 2, l’incidence d’hypoglycémie était légèrement plus élevée que sous placebo et n’était pas dose-dépendante. Le taux d’événements indésirables, y compris déshydratation ou hypotension, était comparable au placebo, et aucune modification dose-dépendante cliniquement significative n’a été observée pour les paramètres biologiques, comprenant électrolytes sériques et biomarqueurs de la fonction rénale.
Traitement
En cas de surdosage, un traitement symptomatique adapté doit être administré en fonction de l’état clinique du patient. L’élimination de la dapagliflozine par hémodialyse n’a pas été étudiée.

Propriétés/Effets

Code ATC
A10BK01
Mécanisme d’action
La dapagliflozine est un inhibiteur sélectif et réversible du cotransporteur sodium/glucose de type 2 (SGLT2). La dapagliflozine réduit la réabsorption rénale du glucose, ce qui entraîne l’excrétion du glucose dans l’urine (glycosurie).
Le SGLT2 est exprimé sélectivement dans le rein. Aucune expression de SGLT2 n’a été détectée dans plus de 70 autres tissus incluant le foie, le muscle squelettique, le tissu adipeux, le sein, la vessie et le cerveau. Le SGLT2 est le principal transporteur chargé de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire vers la circulation.
La dapagliflozine améliore la glycémie à jeun et postprandiale en réduisant la réabsorption rénale du glucose et en favorisant ainsi son excrétion urinaire. Cette excrétion rénale du glucose est observée dès la première dose, reste effective durant l’intervalle posologique de 24 heures et se maintient pendant toute la durée du traitement.
La quantité de glucose éliminée par le rein via ce mécanisme dépend de la glycémie et du DFG. Chez les sujets sains présentant une glycémie normale, la dapagliflozine n’a pour cette raison qu’un faible potentiel d’induction d’hypoglycémie. La dapagliflozine agit indépendamment de la sécrétion et de l’effet de l’insuline.
L’inhibition du co-transport du glucose et du sodium par la dapagliflozine est également associée à une légère diurèse ainsi qu’à une natriurèse transitoire.
La dapagliflozine n’inhibe pas d’autres transporteurs du glucose importants pour le transport du glucose dans les tissus périphériques.
La dapagliflozine est 1 400 fois plus sélective pour le SGLT2 que pour le SGLT1, le principal transporteur chargé du transport du glucose dans l’intestin.
Pharmacodynamique
Une augmentation de la quantité de glucose excrétée dans l’urine a été observée chez les sujets sains et chez ceux atteints de diabète de type 2 suite à l’administration de la dapagliflozine. Près de 70 g de glucose ont été excrétés dans l’urine chaque jour avec une dose quotidienne de 10 mg de dapagliflozine administrée pendant 12 semaines à des patients atteints de diabète de type 2. Le taux d’excrétion maximale du glucose a été observé à une dose quotidienne de 20 mg de dapagliflozine. Une glycosurie était toujours manifeste chez des patients atteints de diabète de type 2 qui avaient reçu 10 mg/jour de dapagliflozine pendant 2 ans.
L’excrétion urinaire de glucose à 24 heures à l’état d’équilibre dépendait fortement de la fonction rénale. Les patients atteints d’un diabète de type 2 et présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ont ainsi respectivement éliminé 85, 52, 18 et 11 g de glucose/jour.
Cette glycosurie induite par la dapagliflozine entraîne également une diurèse osmotique ainsi qu’une augmentation du volume urinaire chez les patients présentant un diabète de type 2. L’augmentation du volume urinaire après un traitement par dapagliflozine 10 mg pendant 12 semaines et s’élevait à environ 375 ml/jour. L’augmentation du volume urinaire était associée à une augmentation légère et transitoire de l’excrétion urinaire du sodium, elle- même non liée à une modification de la concentration de sodium sérique.
L’excrétion urinaire de l’acide urique a également augmenté de manière transitoire (pendant 3 à 7 jours) et a été accompagnée d’une diminution durable de la concentration sérique d’acide urique. À 24 semaines, la diminution de la concentration sérique d’acide urique était comprise entre -18,3 à -48,3 µmol/l (de -0,33 à -0,87 mg/dl).
Efficacité clinique
Diabète
Afin d’évaluer l’efficacité et la sécurité de dapagliflozine, 22 études cliniques contrôlées, randomisées, menées en double aveugle ont été effectuées sur un total de 28 000 patients atteints de diabète de type 2; plus de 15 000 patients ont été traités par la dapagliflozine dans ces études. Dans la plupart des études, la durée du traitement était de 24 semaines; lors de la période d’extension en ouvert qui a suivi, les patients ont été traités sur une période allant jusqu’à 156 semaines.
L’effet de la dapagliflozine sur les événements cardiovasculaires chez les patients avec diabète de type 2 avec ou sans maladie cardiovasculaire manifeste a été évalué dans une importante étude des issues CV (DECLARE).
Contrôle glycémique
Monothérapie
Une étude en double aveugle contrôlée versus placebo de 24 semaines (avec une période d’extension additionnelle) a été menée afin d’évaluer la tolérance et l’efficacité de la dapagliflozine en monothérapie chez des patients atteints de diabète de type 2. Le traitement par une dose quotidienne de dapagliflozine a entraîné des diminutions statistiquement significatives de l’HbA1c par rapport au placebo (Tableau 1). Durant la période d’extension, la baisse de l’HbA1c s’est maintenue jusqu’à la semaine 102 (variation moyenne ajustée par rapport aux valeurs initiales de -0,63%, -0,77% et -0,18% pour dapagliflozine 10 mg, dapagliflozine 5 mg et le placebo, respectivement).
Tableau 1: Résultats à la semaine 24 (LOCFa) d’une étude contrôlée versus placebo avec la dapagliflozine en monothérapie

a LOCF (last observation carried forward): dernière observation reportée pour chaque patient (avant intervention de secours, le cas échéant)
b Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l’étude en double aveugle à court terme
c Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale
* Valeur p<0,0001 versus placebo
Traitement associé
Lors d’une étude de non-infériorité contrôlée versus un comparateur actif sur 52 semaines (avec une période d’extension de 52 semaines), la dapagliflozine a été évaluée en association à la metformine par rapport à une sulfonylurée (glipizide) en association à la metformine chez des patients dont le contrôle glycémique est inadéquat (HbA1c >6,5% et ≤10%). Les résultats ont mis en évidence une diminution moyenne de l’HbA1c entre le début de l’étude et la semaine 52 similaire à celle observée avec le glipizide, démontrant ainsi une non-infériorité (Tableau 2). À la semaine 104, la variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de l’HbA1c était de -0,32% pour la dapagliflozine 10 mg et de -0,14% pour le glipizide. Aux semaines 52 et 104, le pourcentage de patients ayant développé au moins un événement hypoglycémique était significativement moins élevé dans le groupe traité par la dapagliflozine (3,5% et 4,3% respectivement) que dans le groupe traité par le glipizide (40,8% et 47,0% respectivement). À la semaine 104, 56,2% des patients du groupe dapagliflozine étaient encore dans l’étude contre 50,0% pour le groupe glipizide.
Tableau 2: Résultats à la semaine 52 (LOCFa) d’une étude contrôlée versus produit actif comparant la dapagliflozine au glipizide en association à lametformine

a LOCF: dernière observation reportée pour chaque patient
b Patients randomisés et traités, avec valeur initiale et au moins 1 mesure de l’efficacité en cours d’étude
c Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale
d Non infériorité versus l’association glipizide+metformine
* Valeur p<0,0001
La dapagliflozine en association à la metformine, au glimépiride, à la sitagliptine (avec ou sans metformine) ou à l’insuline a entraîné des diminutions statistiquement significatives de l’HbA1c à 24 semaines par rapport aux patients recevant le placebo (p<0,0001; tableaux 2 à 5).
Les diminutions de l’HbA1c constatées à la semaine 24 se sont maintenues dans les études en association (glimépiride et insuline) sur 48 semaines (glimépiride) et jusqu’à 104 semaines (insuline). A la semaine 48, en association à la sitagliptine (avec ou sans metformine), les variations moyennes ajustées par rapport à la valeur initiale pour dapagliflozine 10 mg et le placebo étaient de -0,30% et 0,38% respectivement. Pour l’étude en association à la metformine, les diminutions de l’HbA1c se sont maintenues jusqu’à la semaine 102 (variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de -0,58%, -0,78% et 0,02% pour dapagliflozine 5 mg, dapagliflozine 10 mg et le placebo, respectivement).
À la semaine 104 pour l’étude avec l’insuline (associée ou non à un hypoglycémiant oral supplémentaire), les variations moyennes ajustées de l’HbA1c par rapport à la valeur initiale avaient diminué de -0,71% pour dapagliflozine 5 mg, de -0,71% pour dapagliflozine 10 mg et de -0,06% pour le placebo. Aux semaines 48 et 104, la dose d’insuline est restée stable par rapport à la valeur initiale chez les patients traités par dapagliflozine 5 mg ou 10 mg à une dose moyenne dans une fourchette de 75 à 79 UI/jour. Dans le groupe placebo, l’augmentation moyenne était de 10,5 UI/jour et 18,3 UI/jour par rapport à lavaleur initiale (dose moyenne de 84 UI/jour et 92 UI/jour), aux semaines 48 et 104 respectivement. À la semaine 104, 72,4% des patients du groupe dapagliflozine étaient encore dans l’étude contre 54,8% pour le groupe glipizide.
Tableau 3: Résultats d’études contrôlées versus placebo de 24 semaines (LOCFa) portant sur la dapagliflozine en association à la metformine

1 Metformine ≥1 500 mg/jour
a LOCF: dernière observation reportée pour chaque patient (avant intervention de secours, le cas échéant)
b Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l’étude en double aveugle à court terme
c Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale
* Valeur p<0,0001 versus placebo+hypoglycémiant oral
** Valeur p<0,05 versus placebo+hypoglycémiant oral
Tableau 4: Résultats d’études contrôlées versus placebo de 24 semaines (LOCFa) portant sur la dapagliflozine en association au glimépiride

1 Glimépiride 4 mg/jour
a LOCF: dernière observation reportée pour chaque patient (avant intervention de secours, le cas échéant)
b Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l’étude en double aveugle à court terme
c Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale
* Valeur p<0,0001 versus placebo+hypoglycémiant oral
Tableau 5: Résultats d’études contrôlées versus placebo de 24 semaines (LOCFa) portant sur la dapagliflozine en association à la sitagliptine (avec ou sans metformine)

1 Metformine ≥1 500 mg/jour
2 Sitagliptine 100 mg/jour
a LOCF: dernière observation reportée pour chaque patient (avant intervention de secours, le cas échéant)
b Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l’étude en double aveugle à court terme
c Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale
* Valeur p<0,0001 versus placebo+hypoglycémiant oral
Tableau 6: Résultats à la semaine 24 (LOCFa) d’une étude contrôlée versus placebo portant sur la dapagliflozine associée à l’insuline (seule ou avec un hypoglycémiant oral)

a LOCF: dernière observation reportée pour chaque patient (avant ou le jour de la première augmentation de la dose d’insuline, le cas échéant)
b Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l’étude en double aveugle à court terme
c Moyenne des moindres carrés ajustée sur la valeur initiale et présence d’un hypoglycémiant oral
* Valeur p<0,0001 versus placebo+insuline±hypoglycémiant oral
1 Augmentation de la dose d’insuline (dont insuline à action rapide, à action intermédiaire et basale) autorisée uniquement chez les patients répondant à des critères de glycémie à jeun (GAJ) prédéfinis
2 Cinquante pour cent des patients étaient traités par de l’insuline en monothérapie au début de l’étude; 50% prenaient 1 ou 2 hypoglycémiants oraux en plus de l’insuline: dans ce dernier groupe, 80% étaient sous metformine seule, 12% recevaient une thérapie associant de la metformine et une sulfonylurée, et le reste des patients était traité par d’autres hypoglycémiants oraux.
Association de la dapagliflozine à un agoniste du récepteur du GLP-1 (GLP-1-RA)
Les effets hypoglycémiants de l’association de dapagliflozine (dose quotidienne de 10 mg) à un GLP-1-RA (exénatide à libération prolongée à une dose hebdomadaire de 2 mg) et des monothérapies avec le GLP-1-RA ou la dapagliflozine ont été évalués dans le cadre d’une étude en double aveugle, à 3 bras randomisée (1:1:1), de 28 semaines. 694 patients adultes atteints de diabète de type 2 dont le contrôle glycémique était insuffisant (HbA1c ≥8,0 et ≤12,0%) sous traitement antérieur par la metformine en monothérapie (≥1 500 mg/jour; traitement par la metformine poursuivi sans changement pendant la phase de traitement) ont été inclus dans l’étude. Le critère d’évaluation principal était la variation de l’HbA1c entre le début de l’étude et la semaine 28. L’association de la dapagliflozine et du GLP-1-RA était supérieure aux deux monothérapies concernant la baisse de l’HbA1c (voir tableau 7).
Tableau 7: Effets hypoglycémiants de la dapagliflozine en association à l’exénatide à libération prolongée, de la dapagliflozine et de l’exénatide à libérationprolongée chez des patients traités par la metformine (phase de traitement de 28 semaines)

QD=dose quotidienne, QW=dose hebdomadaire, N=Nombre de patients dans le groupe de traitement, IC=intervalle de confiance.
a La modélisation des moyennes des moindres carrés (moyennes des MC) ajustées et de la(des) différence(s) entre les différents groupes de traitement de la variation à la semaine 28 par rapport à la valeur initiale a été effectuée au moyen d’un modèle mixte à mesures répétées (MMRM; mixed model with repeated measures) en tenant compte des facteurs fixes (traitement, région, strate de valeur initiale de l’HbA1c (<9,0% ou ≥9,0%), semaine et interaction traitement-semaine) et de la covariable (valeur initiale).
b Catégories déterminées à partir des mesures continues. Imputation des non-répondeurs pour tous les patients dont les données des critères d’évaluation sont manquantes. Comparaison du traitement au moyen du test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), stratification selon la valeur initiale de l’HbA1c (<9,0% oder ≥9,0%). Valeurs p selon la statistique d’association générale.
c Patients qui ont reçu au moins une fois le médicament de l’étude et pour lesquels au moins une mesure de l’HbA1c post-valeur initiale est disponible
* p<0,001.
§ p<0,01.
Toutes les valeurs p sont ajustées pour la multiplicité.
Les valeurs après l’intervention de secours et après l’arrêt prématuré du médicament de l’étude sont exclues de l’analyse.
Traitement associé initial avec la metformine
L’efficacité et la sécurité d’un traitement par la metformine XR, la dapagliflozine, la metformine XR plus dapagliflozine ont été évaluées dans le cadre de deux études contrôlées à 3 bras de 24 semaines chez au total 1 236 patients naïfs de traitement atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA1c ≥7,5% et ≤12%). La dose de metformine XR était de 2 000 mg dans les deux études. La dose de dapagliflozine était respectivement de 5 mg et de 10 mg dans chacune des études. Une diminution significative de l’HbA1c a été observée dans les trois bras de traitement des deux études. Le traitement associé (metformine XR plus dapagliflozine) était supérieur aux monothérapies par la metformine XR ou la dapagliflozine dans les deux études (Tableau 8).
Tableau 8: Résultats de deux études contrôlées évaluant la dapagliflozine dans le cadre d’un traitement associé initial avec la metformine XR (phase detraitement de 24 semaines)

* LOCF (last observation carried forward): la dernière observation reportée pour chaque patient (avant l’éventuelle mise en place d’une intervention de secours) a été utilisée pour l’évaluation finale
† Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l’étude en double aveugle à court terme
‡ Moyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur initiale
§ valeur p<0,0001.
¶ Non infériorité versus metformine XR
# valeur p<0,05
Glycémie à jeun (fasting plasma glucose, FPG)
Le traitement par dapagliflozine 5 mg ou 10 mg en monothérapie ou en association à la metformine, au glimépiride ou à la sitagliptine (avec ou sans metformine) a entraîné une réduction statistiquement significative de la glycémie à jeun (-1,90 à -1,18 mmol/l) par rapport au placebo (-0,33 à 0,21 mmol/l). Cet effet a été observé à la semaine 1 du traitement et s’est maintenu dans les études prolongées jusqu’à la semaine 102.
Glycémie postprandiale
Le traitement par dapagliflozine 10 mg en association au glimépiride a entraîné une réduction statistiquement significative de la glycémie postprandiale à 2 heures à la semaine 24. Cet effet s’est maintenu jusqu’à la semaine 48.
Le traitement par dapagliflozine 10 mg en association à la sitagliptine (avec ou sans metformine) a entraîné une réduction statistiquement significative de la glycémie postprandiale à 2 heures à la semaine 24. Cet effet s’est maintenu jusqu’à la semaine 48.
Pression artérielle
Dans une analyse poolée de 13 études contrôlées versus placebo, le traitement par dapagliflozine 10 mg a entraîné une variation de la pression artérielle systolique de -3,7 mmHg et de la pression artérielle diastolique de -1,8 mmHg par rapport aux valeurs initiales, versus -0,5 mmHg pour la pression systolique et -0,5 mmHg pour la pression diastolique dans le groupe placebo à la semaine 24. Cet effet s’est maintenu jusqu’à la semaine 104. Dans le pool de données comprenant 12 études à court terme contrôlées versus placebo, le traitement par dapagliflozine 5 mg a entraîné une variation de la pression artérielle systolique de -3,5 mmHg par rapport à la valeur initiale et de -2,1 mmHg pour la pression diastolique.
Patients atteints d’insuffisance rénale
Insuffisance rénale modérée (TFGe ≥45 à <60 ml/min/1,73 m2)
Dans une étude contrôlée contre placebo, randomisée, menée en double aveugle, l’efficacité de la dapagliflozine a été examinée sur un total de 321 patients adultes atteints de diabète de type 2 et présentant un TFGe de ≥45 à <60 ml/min/1,73 m2 (c.-à-d. présentant un trouble modéré de la fonction rénale correspondant à une IRC 3A) ainsi qu’une stabilisation de la glycémie insuffisante sous le traitement actuel. Les patients ont été traités soit par 10 mg de dapagliflozine (N=159) soit par placebo (N=161). L’HbA1c des patients inclus était au début de l’étude en moyenne de 8,2%. Le critère d’évaluation principal, la variation de l’HbA1c par rapport à la valeur initiale, montrait une supériorité statistiquement significative à la semaine 24 pour 10 mg de dapagliflozine par rapport au placebo. La variation moyenne de l’HbA1c par rapport à la valeur initiale était de -0,37% sous dapagliflozine, de -0,03% sous placebo, correspondant à une différence thérapeutique de -0,34% (IC 95% -0,53, -0,15).
Le profil de sécurité de la dapagliflozine correspondait à celui des études antérieures menées dans la population totale de patients atteints de diabète de type 2. Dans le groupe dapagliflozine, le TFGe moyen a diminué au début du traitement (dapagliflozine: -3,39 ml/min/1,73 m2, placebo: -0,90 ml/min/1,73 m2) et est resté stable pendant la phase de traitement ultérieure d’une durée de 24 semaines. Trois semaines après l’arrêt de la dapagliflozine, aucune différence pertinente n'était plus constatée au niveau du TFGe entre le groupe recevant le traitement actif et le groupe placebo.
Dans une étude antérieure portant sur un total de N=252 diabétiques, en outre, des patients présentant un TFGe entre 30 et <45 ml/min/1,73 m2 avaient été également inclus (TFGe moyen dans cette étude: 45 ml/min/1,73 m2). Dans cette étude, aucune efficacité n’a pu être mise en évidence ni pour la dose de 5 mg ni pour la dose de 10 mg (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Patients avec une valeur initiale d’HbA1c ≥9%
Chez des patients avec une valeur initiale d’HbA1c ≥9,0%, le traitement en monothérapie par dapagliflozine 10 mg entraînait des baisses statistiquement significatives de l’HbA1c à 24 semaines tant en monothérapie (variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale, respectivement: -2,04% et 0,19% pour dapagliflozine 10 mg et le placebo) qu’en traitement adjuvant par la metformine (variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale, respectivement: -1,32% et -0,53% pour dapagliflozine 10 mg et le placebo).
Étude sur les issues cardiovasculaires (DECLARE)
L’effet d’un traitement par dapagliflozine sur les événements cardiovasculaires a été analysé pendant une période d’observation médiane de 4,2 ans dans le cadre d’une étude internationale, multicentrique, en double aveugle sur les issues cardiovasculaires (DECLARE), au cours de laquelle les patients avec diabète de type 2 (durée moyenne de la maladie de 11,9 ans) ont été randomisés sur dapagliflozine (N=8 582) ou placebo (N=8 578) en plus de leur traitement existant. La pharmacothérapie du diabète et des autres comorbidités pouvait être ajustée pendant l’étude selon les «Standard of Care (SoC)».
Au début de l’étude, la valeur HbA1c moyenne ou de l’IMC était de 8,3% ou de 32,1 kg/m2. La population d’étude d’un âge moyen de 63,9 ans était composée à 59,4% de patients sans maladie CV établie présentant les facteurs de risque suivants: âge ≥55 (hommes) ou ≥60 ans (femmes) ainsi que dyslipidémie, hypertension ou tabagisme. Les autres 40,6% des patients présentaient déjà une maladie CV manifeste au début de l’étude. L’anamnèse indiquait une insuffisance cardiaque confirmée chez 10,0% des patients. Le TFGe moyen était de 85,2 ml/min/1,73 m2 (seuls 7,4% des patients présentaient un TFGe <60 ml/min/1,73 m2), tandis que 30,3% des patients présentaient une albuminurie.
Au début de l’étude, 82,0% des patients recevaient de la metformine pour abaisser leur glycémie ; les autres traitements antihyperglycémiants incluaient l’insuline (40,9%), les sulfonylurées (42,7%), les inhibiteurs de la DPP4 (16,8%) et les agonistes du GLP-1 (4,4%). Pour le traitement des comorbidités CV, les patients recevaient des inhibiteurs de l’ECA ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (81,3%), des statines (75,0%), des inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire (61,1%), de l’acide acétylsalicylique (55,5%), des bêtabloquants (52,6%), des bloquants des canaux calciques (34,9%), des diurétiques thiazidiques (22,0%) et des diurétiques de l’anse (10,5%).
Les résultats de l’analyse primaire sont résumés dans le tableau 9.

Pharmacocinétique

Absorption
La dapagliflozine était bien et rapidement absorbée après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales de dapagliflozine (Cmax) sont généralement atteintes dans les 2 heures suivant la prise à jeun. Les moyennes géométriques des valeurs Cmax et ASCT à l’état d’équilibre avec une dose quotidienne de 10 mg de dapagliflozine étaient respectivement de 158 ng/ml et 628 ng h/ml. La biodisponibilité orale absolue de la dapagliflozine après administration d’une dose de 10 mg est de 78%. L’administration avec un repas riche en graisses réduisait la valeur Cmax de la dapagliflozine jusqu’à 50% et allongeait la valeur Tmax d’environ 1 heure, sans toutefois modifier l’ASC par rapport à la prise à jeun. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs.
Distribution
La dapagliflozine est liée à environ 91% aux protéines. La liaison protéique n’a pas été modifiée par la présence de diverses pathologies (p.ex. insuffisance rénale ou hépatique). Le volume moyen de distribution de la dapagliflozine à l’état d’équilibre était de 118 l.
Métabolisme
La dapagliflozine est largement métabolisée, principalement sous forme de 3-O-glucuronide de dapagliflozine, un métabolite inactif. Le 3-O-glucuronide de dapagliflozine ou les autres métabolites ne contribuent pas l’effet hypoglycémiant. La formation du 3-O-glucuronide de dapagliflozine est médiée par l’UGT1A9, une enzyme présente dans le foie et les reins. Le métabolisme médié par le CYP était considéré comme une voie de dégradation mineure chez l’être humain.
Élimination
La demi-vie plasmatique terminale moyenne (t1/2) de la dapagliflozine est de 12,9 heures après la prise par voie orale d’une dose unique de 10 mg de dapagliflozine chez les sujets sains. La dapagliflozine et les métabolites associés sont principalement éliminés par excrétion urinaire, avec moins de 2% de dapagliflozine sous sa forme inchangée. Après administration d’une dose de 50 mg de [14C]dapagliflozine, 96% ont été retrouvés, 75% dans l’urine et 21% dans les selles. Dans les selles, 15% environ de la dose sont éliminés sous forme inchangée.
Linéarité/nonlinéarité
L’exposition à la dapagliflozine augmente proportionnellement à la dose dans une fourchette de 0,1 à 500 mg. Des administrations quotidiennes répétées jusqu’à 24 semaines n’ont pas modifié sa pharmacocinétique dans le temps.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée (classe Child-Pugh A et B), les valeurs Cmax et ASC moyennes de la dapagliflozine étaient supérieures de 12% et 36%, respectivement, à celles des témoins appariés sains. Ces différences n’ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C), les valeurs Cmax et ASC moyennes de la dapagliflozine étaient supérieures de 40% et 67%, respectivement, à celles des témoins appariés sains.
Troubles de la fonction rénale
À l’état d’équilibre (dose quotidienne unique de 20 mg de dapagliflozine pendant 7 jours), les patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (déterminée par la clairance plasmatique du iohexol) présentaient une exposition systémique moyenne à la dapagliflozine supérieure de 32%, 60% et 87%, respectivement, à celle des diabétiques de type 2 ayant une fonction rénale normale. L’impact de l’hémodialyse sur l’exposition à la dapagliflozine n’est pas connu.
Patients âgés
Aucune augmentation cliniquement significative de l’exposition en fonction de l’âge seul n’a été mise en évidence chez les patients jusqu’à 70 ans. Toutefois, une exposition accrue due à la détérioration de la fonction rénale liée à l’âge peut être attendue. Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’exposition des patients de plus de 70 ans.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique n’a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents.
Sexe
Dans un modèle pharmacocinétique de population se basant sur des données issues d’études réalisées avec des sujets sains et des patients diabétiques, l’ASCee moyenne de la dapagliflozine chez les femmes (N=619) est estimée supérieure de 22% environ à celle des hommes (N=634; CI 90%: 117%, 124%).
Poids corporel
L’exposition à la dapagliflozine diminue avec l’augmentation du poids. En conséquence, les patients de faible poids peuvent avoir une exposition légèrement augmentée et les patients avec un poids élevé peuvent avoir une exposition légèrement diminuée. Toutefois, les différences d’exposition n’ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
Origine ethnique
Aucune différence cliniquement significative n’a été observée entre les patients d’origine caucasienne, d’origine afro-américaine et d’origine asiatique concernant l’exposition systémique.

Données précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, de potentiel carcinogène et de fertilité n’ont révélé aucun risque particulier pour l’être humain.
Mutagénicité
Pour la dapagliflozine, les résultats étaient négatifs dans les tests de mutagénicité d’Ames et positifs dans une série de tests in vitro de clastogénicité en présence d’activation métabolique (S9 mix) et à des concentrations ≥100 µg/ml. S’agissant de la clastogénicité, la dapagliflozine a donné des résultats négatifs dans une série d’études in vivo, dans lesquelles la réparation du micronoyau ou de l’ADN chez les rats était évaluée lors d’expositions >2 100 fois supérieures à la dose clinique.
Carcinogénicité
La dapagliflozine n’a pas induit de tumeurs chez les souris ou les rats à chacune des doses évaluées lors des études de carcinogénicité d’une durée de deux ans.
Toxicité sur la reproduction
L’administration directe de dapagliflozine à de jeunes rats sevrés et l’exposition indirecte en fin de gestation (périodes correspondant aux deuxième et troisième trimestres de grossesse en matière de maturation rénale humaine) et pendant l’allaitement sont chacune associées à une incidence et/ou une sévérité accrue des dilatations du bassinet et des tubules rénaux chez la descendance.
Ces périodes d’exposition coïncident avec la phase critique de la maturation rénale chez les rats. La maturation fonctionnelle du rein se poursuivant chez l’être humain durant les 2 premières années de vie, les dilatations du bassinet et des tubules rénaux associées à la dapagliflozine et observées chez les jeunes rats pourraient représenter un risque potentiel pour la maturation du rein chez l’être humain au cours des 2 premières années de vie. De plus, les effets défavorables observés sur la prise de poids des jeunes rats sevrés et ayant été exposés pendant l’allaitement sont autant d'arguments parlant en défaveur de l’utilisation de Dapagliflozine Devatis durant les 2 premières années de vie.
Dans une étude de toxicité juvénile, de jeunes rats ont reçu de la dapagliflozine en administration directe entre le jour postnatal 21 et le jour postnatal 90. Des dilatations du bassinet et des tubules rénaux ont été rapportées pour toutes les doses. L’exposition des petits à la plus faible dose testée était ≥15 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l’être humain. Ces résultats étaient associés à une augmentation dose-dépendante du poids des reins et à une hypertrophie macroscopique des reins observée à toutes les doses. Les dilatations rénales pelviennes et tubulaires constatées chez les jeunes animaux n’ont pas été totalement réversibles au cours de la période de récupération d’environ 1 mois.
Lors d’une étude distincte du développement pré- et postnatal, des rates ont été traitées à compter du jour 6 de gestation jusqu’au jour postnatal 21. Il en résulte que les petits ont été exposés indirectement in utero et durant l’allaitement. (Une étude satellite a été menée pour évaluer l’exposition à la dapagliflozine dans le lait et chez les petits). Une incidence ou une sévérité accrue des dilatations rénales pelviennes chez les descendants adultes des mères traitées a été observée, mais uniquement à la plus forte dose testée (les expositions correspondantes des mères et des petits à la dapagliflozine étaient, respectivement, 1 415 fois et 137 fois supérieures aux valeurs observées à la dose maximale recommandée chez l’être humain). La toxicité additionnelle sur le développement était limitée à une perte de poids dose-dépendante chez les petits et n’a été observée qu’à des doses ≥15 mg/kg/jour (associée à une exposition ≥29 fois supérieure aux valeurs observées à la dose maximale recommandée chez l’être humain). La toxicité maternelle était uniquement évidente à la plus forte dose testée et se limitait à une perte de poids et une baisse de la prise de nourriture temporaires. La dose sans effet nocif observé (no observed adverse effect level, NOAEL) concernant la toxicité sur le développement, autrement dit la plus faible dose testée, était associée à une exposition maternelle systémique environ 19 fois supérieure aux valeurs observées à la dose maximale recommandée chez l’être humain.
Lors d’études complémentaires portant sur le développement embryo-fœtal chez les rats et les lapins, la dapagliflozine a été administrée selon des intervalles coïncidant avec les phases principales d’organogénèse de chacune des espèces. Aucune des doses testées n’a induit de toxicité maternelle ou sur le développement chez les lapins. La plus forte dose testée était associée à une exposition systémique environ 1 191 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l’être humain. Chez les rats, la dapagliflozine ne s’est révélée ni embryolétale ni tératogène à des expositions jusqu’à 1 441 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l’être humain.
Fertilité
Aucune des doses testées de dapagliflozine n’a entraîné d’effet sur la fertilité des rats mâles et femelles.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Interférences entre le médicament et le test 1,5-anhydroglucitol
Il n’est pas conseillé d’utiliser le test 1,5-AG pour surveiller la glycémie des patients traités par des inhibiteurs de SGLT2, car ce traitement peut rendre les mesures du 1,5-AG non fiables pour l’évaluation du contrôle glycémique. Il faut utiliser des méthodes alternatives pour le suivi du contrôle glycémique.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le recipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

69746 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés pelliculés à 5 mg: 28 et 98. [B]
Comprimés pelliculés à 10 mg: 28 et 98. [B]

Titulaire de l’autorisation

Devatis AG, 6330 Cham.

Mise à jour de l’information

Avril 2024.