Composition

Principes actifs
Inavolisibum.
Excipients
Cellulosum microcristallinum, Lactosum monohydricum, Carboxymethylamylum natricum A, Magnesii stearas.
1 comprimé pelliculé de 3 mg contient au max. 0,17 mg de sodium.
1 comprimé pelliculé de 9 mg contient au max. 0,51 mg de sodium.
Enrobage du comprimé:
Poly (alcohol vinylicus) partim hydrolysatum, Titanii dioxidum (E 171), Macrogolum 3350, Talcum, Ferrum oxydatum rubrum (E 172), Ferrum oxydatum flavum (E 172, uniquement dans les comprimés pelliculés de 9 mg).

Indications/Possibilités d’emploi

Itovebi est utilisé en association avec le palbociclib et le fulvestrant dans le traitement des patientes adultes atteintes d'un cancer du sein avec une mutation du gène PIK3CA, RH (récepteur hormonal)-positif, HER2 (récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain)-négatif, localement avancé ou métastatique après une progression pendant un traitement endocrinien adjuvant ou dans les 12 mois suivant la fin de celui-ci.

Posologie/Mode d’emploi

Généralités
La sélection des patientes atteintes d'un cancer du sein RH-positif, HER2-négatif, localement avancé ou métastatique pour le traitement par Itovebi doit être basée sur la présence d'une ou de plusieurs mutations du gène PIK3CA en utilisant un test validé (voir «Efficacité clinique»). Le statut de mutation du gène PIK3CA doit être confirmé avant l'instauration du traitement par Itovebi.
Recommandation posologique
La dose recommandée d'Itovebi est de 9 mg par voie orale une fois par jour, au cours ou en dehors des repas.
Itovebi doit être utilisé en combinaison avec le palbociclib et le fulvestrant. La dose recommandée de palbociclib est de 125 mg par voie orale une fois par jour pendant 21 jours consécutifs, suivis de 7 jours sans traitement, pour un cycle total de 28 jours. Les informations complètes concernant la posologie peuvent être consultées dans les informations professionnelles du palbociclib et du fulvestrant (500 mg).
Le traitement des femmes pré/périménopausées par Itovebi doit également inclure un agoniste de l'hormone de libération de la lutéonostimuline (LHRH), conformément à la pratique clinique en vigueur.
Durée du traitement
Il est recommandé de traiter les patientes par Itovebi jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité intolérable.
Report ou omission d'une dose
Il est recommandé aux patientes de prendre leur dose tous les jours à peu près à la même heure. En cas d'oubli d'une dose d'Itovebi, il est possible de la rattraper jusqu'à 9 heures après l'heure de prise habituelle. Si plus de 9 heures se sont écoulées, la dose du jour en question doit être omise. Le lendemain, Itovebi doit à nouveau être pris à l'heure habituelle. En cas de vomissement après la prise d'une dose d'Itovebi, la patiente ne doit pas prendre de dose supplémentaire ce jour-là et poursuivra avec le schéma de prise usuel le lendemain à l'heure habituelle.
Ajustement posologique du fait d'effets indésirables/d'interactions
La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une interruption temporaire, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par Itovebi. Le traitement par Itovebi doit être arrêté définitivement si une patiente ne tolère pas la dose quotidienne de 3 mg (voir tableau 1). Le tableau 1 présente les réductions de la dose recommandées en cas d'effets indésirables.
Tableau 1: Recommandations pour les réductions de la dose en cas d'effets indésirables

Hyperglycémie
Avant l'instauration du traitement par Itovebi, les taux de glucose à jeun dans le plasma (glycémie plasmatique à jeun, GPAJ) et dans le sang (glycémie sanguine à jeun, GSAJ) ainsi que les taux d'HbA1c doivent être mesurés et la glycémie plasmatique/sanguine doit être optimisée chez toutes les patientes. Après le début du traitement par Itovebi, la glycémie à jeun (GPAJ ou GSAJ) des patientes doit être contrôlée selon le schéma recommandé, si nécessaire par les patientes elles-mêmes (voir «Mises en garde et précautions»).
Tableau 2: Ajustement posologique et traitement en cas d'hyperglycémie

Autres effets indésirables
Tableau 3: Ajustement posologique et traitement d'autres effets indésirables

Groupes de patients particuliers
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'Itovebi n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents (< 18 ans).
Patients âgés
La sécurité et l'efficacité d'Itovebi ont été évaluées chez des patients âgés de 79 ans au plus. Sur les 162 patients traités par Itovebi dans l'étude INAVO120, 14,8% étaient âgés de ≥65 ans et 3% de ≥75 ans.
Une comparaison des analyses de sécurité d'Itovebi révèle une incidence plus élevée d'ajustements/d'interruptions de la posologie d'Itovebi chez les patients ≥65 ans que chez les patients plus jeunes (79,2% contre 68,1%). Le nombre de patients ≥75 ans n'est pas suffisant pour conclure à l'existence de différences en termes de sécurité ou d'efficacité.
Aucun ajustement posologique d'Itovebi n'est nécessaire chez les patientes de ≥65 ans. Pour plus de détails sur les données chez les patientes âgées, voir «Mises en garde et précautions».
Le taux d'événements indésirables graves (EIG) dans le bras sous Itovebi + palbociclib + fulvestrant était plus élevé chez les patients âgés de plus de 65 ans que chez les patients de moins de 65 ans (41,7% contre 21,0%), de même que le taux de décès d'origine toxique (16,7% contre 1,4%). En outre, des événements indésirables graves liés au traitement (TEAE), des TEAE ayant entraîné l'arrêt du traitement et des TEAE ayant entraîné un ajustement de la dose/une interruption du traitement, ont été observés chez des patients âgés de plus de 65 ans par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes présentant des troubles légers de la fonction rénale (ClCr 60 à < 90 ml/min). Chez les patientes présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr 30 à 59 ml/min), la dose recommandée d'Itovebi est de 6 mg une fois par jour. La sécurité et l'efficacité d'Itovebi n'ont pas été établies chez les patientes présentant des troubles sévères de la fonction rénale, sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population. Pour plus de détails sur les données relatives aux troubles de la fonction rénale, voir la rubrique «Pharmacocinétique». Il est connu qu'Itovebi est éliminé par les reins et le risque d'effets indésirables peut être accru chez les patientes dont la fonction rénale est réduite.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes présentant des troubles légers de la fonction hépatique (bilirubine totale > LSN à ≤1,5 × LSN ou ASAT > LSN et bilirubine totale ≤ LSN). La sécurité et l'efficacité d'Itovebi n'ont pas été évaluées chez les patientes présentant des troubles de la fonction hépatique modérés à sévères. Pour plus de détails sur les données relatives aux troubles de la fonction hépatique, voir «Mises en garde et précautions».

Contre-indications

Itovebi est contre-indiqué chez les patientes présentant une hypersensibilité connue à l'inavolisib ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Hyperglycémie
Des cas d'hyperglycémie ont été rapportés chez des patients traités par Itovebi. Ces cas ont été fréquemment observés et une hyperglycémie sévère peut survenir.
L'hyperglycémie a été traitée par des antihyperglycémiants (voir «Effets indésirables: Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires»).
Avant l'instauration du traitement par Itovebi, la glycémie à jeun (GPAJ et GSAJ) et les taux d'HbA1c doivent être mesurés et la glycémie à jeun doit être optimisée chez toutes les patientes. Les patientes doivent également être informées de la nécessité de surveiller les signes et symptômes d'hyperglycémie (p.ex. soif excessive, mictions plus fréquentes, vision trouble, confusion, difficultés respiratoires ou augmentation de l'appétit avec perte de poids) et de consulter immédiatement un professionnel de santé si ces symptômes apparaissent. Il convient de veiller à une hydratation optimale avant et pendant le traitement.
Après le début du traitement par Itovebi, la glycémie à jeun doit être contrôlée une fois tous les 3 jours pendant la première semaine (jours 1 à 7), puis une fois par semaine pendant les 3 semaines suivantes (jours 8 à 28) et une fois toutes les 2 semaines pendant les 8 semaines suivantes, puis toutes les 4 semaines et selon l'indication clinique, le cas échéant par les patientes elles-mêmes. L'HbA1c doit être déterminée tous les 3 mois et selon l'indication clinique, conformément aux instructions d'un professionnel de santé.
Chez les patientes présentant des facteurs de risque d'hyperglycémie, par exemple, entre autres: (pré)diabète, HbA1c≥5,7% à < 6,5%, IMC ≥30 kg/m2, âge ≥45 ans, antécédents de diabète gestationnel et antécédents familiaux de diabète sucré, les taux de glucose à jeun doivent être contrôlés quotidiennement sur indication clinique, le cas échéant par les patientes elles-mêmes. Un traitement antihyperglycémiant doit être instauré ou adapté en fonction des besoins (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Dans l'étude INAVO120, une prophylaxie par metformine était recommandée pour les patientes présentant des facteurs de risque d'hyperglycémie.
Chez les patientes ayant des antécédents de diabète sucré de type 2 bien contrôlé, un traitement antihyperglycémiant intensifié et une surveillance étroite de la glycémie à jeun peuvent être nécessaires si l'indication clinique le justifie. La sécurité d'Itovebi n'a pas été étudiée chez les patientes atteintes de diabète sucré de type 1 ou de diabète sucré de type 2 nécessitant un traitement systémique continu, y compris chez les patientes présentant un taux initial d'HbA1c ≥7% et une glycémie à jeun < 140 mg/dl (GPAJ). On ne dispose que de données probantes limitées pour les patientes dont la glycémie à jeun est comprise entre 126 et 140 mg/dl et dont le taux d'HbA1c est compris entre 6 et 7%.
En cas de survenue d'une hyperglycémie chez une patiente après le début du traitement par Itovebi, la glycémie à jeun doit être surveillée de plus près, conformément à l'indication clinique. Pendant le traitement par des antihyperglycémiants, les taux de glucose à jeun doivent être contrôlés au moins une fois par semaine pendant 8 semaines, puis une fois toutes les 2 semaines et si cliniquement indiqué.
Chez les patientes présentant des facteurs de risque d'hyperglycémie ou chez lesquelles une hyperglycémie est plus fréquente que cliniquement indiquée, il faut envisager de consulter un professionnel de santé expérimenté dans le traitement de l'hyperglycémie et de commencer à mesurer la glycémie à jeun à domicile.
Selon la sévérité de l'hyperglycémie, il peut être nécessaire d'interrompre l'administration, de réduire la dose ou d'arrêter Itovebi comme décrit dans le tableau 2 (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Toutes les patientes doivent être invitées à apporter des modifications à leur mode de vie (p. ex., changement de régime alimentaire, programme d'exercices physiques).
Toxicité embryo-fœtale
Sur la base d'études expérimentales menées chez l'animal et de l'activité pharmacologique de l'inavolisib, il faut s'attendre à ce que l'utilisation d'Itovebi chez la femme enceinte puisse nuire au fœtus (voir «Données précliniques: Toxicité pour la reproduction»). Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent être encouragées à utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Itovebi et pendant 1 semaine après l'administration de la dernière dose d'Itovebi (voir «Grossesse, allaitement»).
Lactose
Les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose journalière (comprimé pelliculé de 9 mg), c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Stomatite
Des cas de stomatite ont été fréquemment rapportés chez des patients sous traitement par Itovebi. Selon la sévérité de la stomatite, la posologie d'Itovebi peut être interrompue, réduite ou arrêtée définitivement comme décrit dans le tableau 3.
Les patientes doivent être informées de commencer à utiliser une solution pour bain de bouche sans alcool, contenant des corticostéroïdes, dès les premiers signes de stomatite et d'éviter les solutions pour bain de bouche contenant de l'alcool ou du peroxyde, car celles-ci peuvent aggraver les symptômes. Des modifications du régime alimentaire (p. ex., éviter les aliments épicés) doivent être envisagées (voir «Effets indésirables: Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires»).
Diarrhée
Des cas de diarrhée ont été rapportés chez des patients sous traitement par Itovebi. Ces cas ont été fréquemment observés et une diarrhée sévère peut survenir. Selon la sévérité de la diarrhée, la posologie d'Itovebi peut être interrompue ou réduite comme décrit dans le tableau 3. Les patientes doivent être informées de commencer un traitement antidiarrhéique, d'augmenter leur apport hydrique par voie orale et de prévenir leur professionnel de santé si une diarrhée survient pendant la prise d'Itovebi (voir «Effets indésirables: Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires»).
Infections et infestations
Des infections, incluant la COVID-19, des infections des voies urinaires et des pneumonies ont été rapportées chez des patients sous traitement par Itovebi. Les patientes doivent être surveillées pour détecter tout signe ou symptôme d'infection et, en fonction de la sévérité, la posologie d'Itovebi peut être interrompue ou réduite, voire définitivement arrêtée (voir tableau 3).
Patients précédemment traités par des CDK4/6i (adjuvant)
En raison de la petite taille de l'échantillon, il n'existe pas de données concluantes sur l'efficacité pour les patients ayant précédemment reçu des inhibiteurs de CDK4/6.

Interactions

Aucune étude d'interactions pharmacocinétiques n'a été réalisée avec Itovebi.
Influence de l'inavolisib sur la pharmacocinétique d'autres substances
Substrats du CYP
Des études in vitro indiquent une faible probabilité d'inhibition et d'induction temps-dépendantes du CYP3A4 et aucun potentiel d'inhibition ou d'induction des autres enzymes CYP testées (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6) à des concentrations cliniquement pertinentes. Selon des modèles pharmacocinétiques basés sur la physiologie, l'inavolisib n'a pas d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition à un substrat sensible du CYP3A4, le midazolam.
Transporteurs
Des études in vitro ont montré qu'à des concentrations cliniquement pertinentes, l'inavolisib ne semble pas avoir le potentiel d'inhiber l'un des transporteurs testés (glycoprotéine P [P-gp], protéine de résistance au cancer du sein [BCRP], OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2K, OAT1 ou OAT3).
Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique de l'inavolisib
Inhibiteurs/inducteurs du CYP
Les résultats des études cliniques montrent que la dégradation de l'inavolisib en ses métabolites prédominants n'est pas médiée par les enzymes du CYP, ce qui permet de conclure à une faible probabilité d'interaction entre l'inavolisib et les inhibiteurs ou inducteurs du CYP.
Transporteurs
Des études in vitro ont montré que l'inavolisib n'est pas un substrat des transporteurs OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT2, MATE1 ou MATE2K, mais un substrat de P-gp et BCRP. Cependant, compte tenu du profil pharmacocinétique de l'inavolisib, il ne devrait pas y avoir d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives entre les inhibiteurs ou les inducteurs de la P-gp et/ou de la BCRP et l'inavolisib.
Antiacides
Dans les études cliniques, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer
Il convient de recommander aux femmes en âge de procréer d'effectuer un test de grossesse avant de débuter le traitement par Itovebi.
Contraception chez les femmes et contraception chez les hommes
Il convient de recommander aux patientes d'utiliser une méthode contraceptive fiable non hormonale pendant le traitement par Itovebi et pendant 1 semaine après l'administration de la dernière dose d'Itovebi (voir «Mises en garde et précautions»).
Grossesse
Les données portant sur l'utilisation de l'inavolisib chez la femme enceinte sont inexistantes ou très limitées. Compte tenu des observations réalisées chez l'animal et du mécanisme d'action de l'inavolisib, celui-ci peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Dans les études expérimentales menées chez l'animal, l'inavolisib s'est révélé toxique pour la reproduction (voir «Données précliniques»). L'utilisation de l'inavolisib en monothérapie ou en association avec le palbociclib n'est pas recommandée pendant la grossesse, ni chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyen de contraception. Si la patiente tombe enceinte pendant le traitement, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
L'utilisation d'Itovebi pendant le travail et l'accouchement n'a pas été évaluée.
Allaitement
On ignore si l'inavolisib est excrété dans le lait maternel humain. Un risque pour le nouveau-né / l'enfant ne peut être exclu. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Itovebi et pendant une semaine après l'administration de la dernière dose.
Fertilité
Aucune étude clinique n'a été menée pour évaluer les effets d'Itovebi sur la fertilité. Des études expérimentales menées chez l'animal ont montré que l'inavolisib peut affecter la fertilité des femelles et des mâles (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Itovebi n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Le profil général de sécurité d'Itovebi est basé sur les données groupées de 335 patients atteints d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique qui ont reçu 9 mg d'Itovebi une fois par jour en monothérapie ou en association dans l'étude randomisée de phase III INAVO120 et dans l'étude non randomisée de phase I GO39374.
Les effets indésirables les plus fréquents (avec une fréquence ≥20%) étaient les suivants: hyperglycémie (63,3%), diarrhée (57,6%), stomatite (52,5%), nausée (44,2%), fatigue (42,4%), anémie (33,7%), thrombopénie (33,7%), diminution de l'appétit (29,9%), vomissement (29%), rash (27,2%), céphalées (26,9%), douleurs abdominales (21,5%) et alopécie (20,3%).
Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents (avec une fréquence ≥2%) étaient les suivants: hyperglycémie (15,8%), thrombopénie (9,3%), anémie (6,6%), stomatite (4,2%), augmentation de l'alanine aminotransférase (3,9%), hypokaliémie (3,9%), fatigue (3,3%), diarrhée (3,3%) et perte de poids (2,7%). Les effets indésirables graves survenus chez > 1% des patients traités par l'inavolisib plus palbociclib plus fulvestrant comprenaient les infections urinaires (1,5%).
Indépendamment du lien de causalité, des effets indésirables de grade 5 ont été rapportés chez 9 patients (2,7%) dans le collectif combiné. Ceux-ci comprenaient: syndrome coronarien aigu, cardiomyopathie hypertrophique, hémorragie gastro-intestinale, décès, COVID-19, péritonite, hémorragie cérébrale, accident vasculaire cérébral et épanchement pleural. Aucun effet indésirable de grade 5 n'a été signalé chez plus d'un patient.
Dans le même collectif combiné, des réductions de la dose d'Itovebi en raison d'effets indésirables ont été signalées chez 51 patients (15,2%). Les effets indésirables les plus fréquents (avec une fréquence ≥2%) ayant entraîné une réduction de la dose d'inavolisib étaient l'hyperglycémie (5,4%) et la stomatite (3,9%).
Chez 17 patients (5,1%), le traitement a été arrêté en raison d'effets indésirables. L'effet indésirable le plus fréquent (rapporté chez > 1 patients) ayant entraîné l'arrêt du traitement était l'hyperglycémie (0,6%).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables observés lors de l'utilisation d'Itovebi sont rangés par classes de systèmes d'organes de la classification MedDRA et par catégories de fréquence habituelles: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnel» (≥1/1000 à < 1/100), «rare» (≥1/10'000 à < 1/1000), «très rare» (< 1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles), voir tableau 4:
Tableau 4: Effets indésirables médicamenteux

Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Hyperglycémie
Dans l'étude INAVO120, une hyperglycémie tous grades confondus a été rapportée chez 59,9% des patients traités par Itovebi en association avec le palbociclib et le fulvestrant; des événements de grade 2 ou de grade 3 ont été rapportés chez 38,3% et 5,6% des patients, respectivement, et aucun événement de grade 4 n'a été signalé (sur la base des CTCAE version 5.0). Chez les patients présentant une hyperglycémie, le taux de nouveaux épisodes d'hyperglycémie était le plus élevé au cours des deux premiers mois de traitement (intervalle: 1 à 32 mois), le délai médian jusqu'à la première apparition étant de 7 jours (intervalle: 2 à 955 jours).
Parmi les patients traités par Itovebi en association avec le palbociclib et le fulvestrant, 43,8% étaient traités par des antihyperglycémiants, incluant la metformine en monothérapie ou en association avec d'autres antihyperglycémiants (à savoir l'insuline, les inhibiteurs de la DPP-4 et les sulfonylurées), les inhibiteurs du SGLT2, les thiazolidinédiones et les inhibiteurs de la DPP-4. Chez les patients avec une glycémie à jeun > 160 mg/dl (> 8,9 mmol/l), présentant une amélioration de la glycémie à jeun d'au moins un niveau (voir tableau 2) (n = 52), le délai médian jusqu'à l'amélioration à partir du premier événement était de 8 jours (intervalle: 2 à 43 jours).
L'hyperglycémie a entraîné une interruption chez 27,8% des patients, une réduction de la dose chez 2,5% des patients et l'arrêt du traitement par Itovebi chez 1,2% des patients.
Stomatite et mucite orale
Une stomatite a été rapportée chez 51,2% des patients traités par Itovebi en association avec le palbociclib et le fulvestrant, des événements de grade 1 étant signalés chez 32,1% des patients, des événements de grade 2 chez 13,6% des patients et des événements de grade 3 chez 5,6% des patients. Aucun événement de stomatite de grade 4 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à la première apparition était de 13 jours (intervalle: 1 à 610 jours).
La stomatite a entraîné une interruption chez 9,9% des patients, une réduction de la dose chez 3,7% des patients et l'arrêt du traitement par Itovebi chez 0,6% des patients.
Parmi les patients traités par Itovebi en association avec le palbociclib et le fulvestrant, 24,1% ont utilisé une solution pour bain de bouche contenant de la dexaméthasone pour traiter la stomatite.
Dans l'étude INAVO120, une solution pour bain de bouche à base de corticostéroïdes était recommandée pour la prophylaxie de la stomatite. Parmi les patients traités par Itovebi en association avec le palbociclib et le fulvestrant, 19,1% ont utilisé une prophylaxie contenant de la dexaméthasone et 1,2% une prophylaxie contenant de la triamcinolone.
Diarrhée
Une diarrhée a été rapportée chez 48,1% des patients traités par Itovebi en association avec le palbociclib et le fulvestrant, des événements de grade 1 étant signalés chez 27,8% des patients, des événements de grade 2 chez 16,7% des patients et des événements de grade 3 chez 3,7% des patients. Aucun événement de diarrhée de grade 4 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à la première apparition était de 15 jours (intervalle: 2 à 602 jours).
La diarrhée a entraîné l'interruption chez 6,8% des patients et une réduction de la dose d'Itovebi chez 1,2% des patients; la diarrhée n'a entraîné l'arrêt du traitement par Itovebi chez aucun patient.
Chez 28,4% des patients traités par Itovebi en association avec le palbociclib et le fulvestrant, des antidiarrhéiques (p.ex. lopéramide) ont été utilisés pour traiter les symptômes.
Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
Non pertinent.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

L'expérience en matière de surdosage d'Itovebi dans les études cliniques est limitée. Dans les études cliniques, Itovebi a été administré à des doses allant jusqu'à 12 mg une fois par jour.
La dose la plus élevée utilisée dans l'étude INAVO120 était de 18 mg chez un patient. Ce cas de surdosage accidentel a été réversible en un jour et n'a pas nécessité de traitement ni d'ajustement de la dose des médicaments à l'étude.
Traitement
Les patientes présentant un surdosage doivent faire l'objet d'une surveillance étroite et d'un traitement de soutien. Il n'existe pas d'antidote connu à Itovebi.

Propriétés/Effets

Code ATC
Non encore attribué.
Mécanisme d'action
L'inavolisib est un inhibiteur de l'isoforme alpha de la sous-unité catalytique de la phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate-3-kinase (PI3K) (p110α; codée par le gène PIK3CA). Par ailleurs, l'inavolisib favorise la dégradation de la p110α mutée (Mutations-Degrader). La voie de signalisation PI3K est fréquemment dérégulée dans le cancer du sein RH-positif, souvent en raison de mutations activatrices du gène PIK3CA. Grâce à son double mécanisme d'action, l'inavolisib inhibe l'activité des protéines cibles de la voie de signalisation PI3K situées en aval, incluant l'AKT, ce qui entraîne une diminution de la prolifération cellulaire et l'induction de l'apoptose dans les lignées cellulaires du cancer du sein présentant une mutation du gène PIK3CA. Dans des modèles de xénogreffes de cancer du sein avec mutation du gène PIK3CA, l'inavolisib a réduit la croissance tumorale, un effet renforcé en association avec un inhibiteur de CDK4/6 (palbociclib) et un traitement endocrinien.
Efficacité clinique
Cancer du sein localement avancé ou métastatique
INAVO120
L'efficacité d'Itovebi en association avec le palbociclib et le fulvestrant a été évaluée dans le cadre d'une étude de phase III randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo chez des patients adultes atteints d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique, avec mutation du gène PIK3CA, RH-positif et HER2 négatif, dont la maladie a progressé pendant un traitement endocrinien adjuvant ou dans les 12 mois suivant la fin de celui-ci et qui n'avaient pas reçu précédemment de traitement systémique pour une maladie localement avancée ou métastatique. Ont été exclus de l'étude les patients dont la glycémie à jeun était ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) et l'HbA1c ≥6,0% (≥42 mmol/mol) ainsi que les patients sous corticothérapie au long cours par ≥10 mg de prednisone par jour ou par une dose équivalente d'autres corticostéroïdes anti-inflammatoires ou sous immunosuppresseurs pour une maladie chronique. De plus, les patients présentant un diabète sucré de type 1 ou un diabète sucré de type 2, nécessitant un traitement systémique continu au début du traitement à l'étude ont également été exclus de la participation à l'étude.
Les patients atteints du VIH et les patients présentant une maladie pulmonaire active symptomatique, y compris une pneumopathie inflammatoire, ainsi que les patients ayant des antécédents de maladie leptoméningée ou de méningite carcinomateuse ont été exclus de la participation à l'étude.
Le statut mutationnel du gène PIK3CA a été déterminé de manière prospective en testant l'ADN tumoral circulant (ctDNA) dans le plasma au moyen d'un test de séquençage de nouvelle génération (NGS, Next-Generation-Sequencing) effectué dans un laboratoire central ou dans des laboratoires locaux à l'aide de différents tests validés, basés sur la réaction en chaîne par polymérase (PCR, Polymerase Chain Reaction) ou le NGS dans le tissu tumoral ou le plasma. 92,6% des patients ont été inclus via des tests de ctDNA (dont 94,4% ont été testés par des tests de ctDNA centraux et 5,6% par des tests de ctDNA locaux). Les tests de ctDNA centraux ont été effectués chez tous les patients en utilisant le FoundationOne®Liquid CDx (Foundation Medicine), à l'exception du collectif de patients chinois. 7,4% des patients ont été inclus via des tests tissulaires locaux.
Soixante-deux altérations de variants courts dans 13 codons du gène PIK3CA, avec la preuve préclinique et/ou clinique de leur potentiel oncogène et/ou de leur valeur prédictive pour la réponse, étaient éligibles pour l'inclusion dans INAVO120, dont H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y, G1049A/C/D/R/S, E545A/D/G/K/L/Q/R/V, E453A/D/G/K/Q/V, E542A/D/G/K/Q/R/V, K111N/R/E, Q546E/H/K/L/P/R, G106A/D/R/S/V, N345D/H/I/K/S/T/Y, G118D, C420R, R88Q, M1043I/T/V.
Au total, 325 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 et ont reçu soit 9 mg d'Itovebi (n = 161) soit un placebo (n = 164) par voie orale une fois par jour en association avec le palbociclib et le fulvestrant jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité intolérable. En outre, les femmes pré/périménopausées et les hommes ont reçu un agoniste de la LHRH pendant toute la durée du traitement. La randomisation a été stratifiée en fonction de la présence d'une maladie viscérale (oui ou non), de la résistance endocrinienne (primaire ou secondaire) et de la région géographique (Amérique du Nord/Europe occidentale, Asie, autres).
Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 54 ans (intervalle: 27 à 79 ans); 98,2% de femmes, dont 38,2% en pré/périménopause; 58,8% de Blancs, 38,2% d'Asiatiques, 2,5% inconnus, 0,6% de Noirs ou Afro-américains; 6,2% de patients d'origine hispanique ou latino-américaine; statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (63,4%) ou 1 (36,3%); résistance endocrinienne secondaire de 64,3%. Le tamoxifène (56,9%) et les inhibiteurs de l'aromatase (50,2%) étaient les traitements endocriniens adjuvants les plus fréquemment utilisés; 82,8% des patients avaient précédemment reçu une chimiothérapie. Trois patients (0,9%) avaient reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de CDK4/6. 0,9% des patients présentaient un cancer du sein localement avancé lors de l'inclusion dans l'étude. Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient équilibrées et comparables entre les bras de l'étude.
L'indicateur principal de l'efficacité était la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur (INV) selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides) version 1.1. Les indicateurs secondaires de l'efficacité comprenaient la survie globale (OS) comme principal critère d'évaluation secondaire.
Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 5, la figure 1 et la figure 2.
En raison de la taille limitée de l'échantillon, l'efficacité n'a pas pu être démontrée chez les patients ayant préalablement reçu un inhibiteur de CDK4/6.
Tableau 5: Résultats d'efficacité chez les patients atteints d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique dans l'étude INAVO120 (date de clôture du recueil des données: 29 septembre 2023)

Les données sur la survie globale (Overall Survival, OS) ne sont pas encore concluantes. Au CCOD du 29 septembre 2023, le nombre d'événements était le suivant:
·42 événements OS dans le bras de traitement.
·55 événements OS dans le bras témoin.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'inavolisib a été étudiée chez des patients atteints d'une tumeur solide localement avancée ou métastatique avec une mutation du gène PIK3CA, dont le cancer du sein, dans le cadre d'un schéma posologique oral de 6 mg à 12 mg par jour et chez des volontaires sains après administration d'une dose unique de 9 mg.
L'inavolisib a montré une pharmacocinétique proportionnelle à la dose chez les patients atteints d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique, dans une fourchette posologique allant de 6 à 12 mg.
La corrélation dose-effet n'a pas été observée en ce qui concerne l'efficacité de l'inavolisib. Des relations dose-effet ont été observées pour l'hyperglycémie (grade ≥2 selon les CTCAE) à des doses allant de 3 mg à 12 mg (0,3 à 1,3 fois la dose recommandée) et pour l'anémie (grade ≥2 selon les CTCAE) à la dose recommandée de 9 mg.
Absorption
Le temps écoulé jusqu'à la concentration plasmatique maximale (Tmax) a été atteint après un délai médian de 3 heures (intervalle: 0,5 à 4 heures) à l'état d'équilibre après l'administration d'une dose de 9 mg d'inavolisib une fois par jour à jeun.
Lors de la prise de 9 mg une fois par jour, la moyenne géométrique du taux d'accumulation était de 2,04.
La biodisponibilité absolue de l'inavolisib était de 76%.
Aucun effet cliniquement significatif de l'alimentation sur l'exposition à l'inavolisib n'a été constaté. Le rapport des moyennes géométriques (GMR, geometric mean ratio) (IC à 90%) pour l'AUC0-24 après un repas par rapport à l'état à jeun était de 0,895 (0,737 – 1,09) après une dose unique et de 0,876 (0,701 – 1,09) à l'état d'équilibre. Le GMR (IC à 90%) pour la Cmax après un repas par rapport à l'état à jeun était de 0,925 (0,748 – 1,14) après une dose unique et de 0,910 (0,712 – 1,16) à l'état d'équilibre.
Distribution
La liaison de l'inavolisib aux protéines plasmatiques variait de 27% à 75% (souris, 75%; rat, 40%; lapin, 47%; chien, 31%; singe, 27%; et être humain, 37%) et ne semblait pas dépendre de la concentration dans l'intervalle de concentrations testées (0,1-10 μM). Chez l'humain, le volume de distribution estimé à l'état d'équilibre après administration orale est de 155 l et le rapport sang/plasma est d'environ 0,794.
Métabolisme
In vitro, un métabolisme minimal de l'inavolisib a été observé lors d'incubations avec des microsomes hépatiques de rat, de chien et d'humain.
Après la prise d'une dose unique radiomarquée de 9 mg d'inavolisib par des volontaires sains, la substance mère était le principal composé actif dans le plasma et l'urine. Les métabolites présents dans les excrétions représentaient au total 42% de la dose (35% dans les fèces et 7% dans l'urine). La principale voie métabolique était l'hydrolyse.
Élimination
Après la prise d'une dose unique radiomarquée de 9 mg d'inavolisib par des volontaires sains, 48,5% de la dose ingérée ont été retrouvés dans l'urine (40,4% inchangés) et 48% dans les fèces (10,8% inchangés).
Dans les études cliniques, la moyenne géométrique de l'estimation individuelle de la demi-vie d'élimination de l'inavolisib après une dose unique de 9 mg était de 16,4 heures. La clairance totale estimée de l'inavolisib est de 8,83 l/h.
Cinétique pour certains groupes de patients
Population pédiatrique
Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique de l'inavolisib chez les patients pédiatriques.
Patients âgés
L'analyse pharmacocinétique de population n'a montré aucune différence en ce qui concerne la pharmacocinétique de l'inavolisib entre les patients âgés de 65 ans et plus et ceux de moins de 65 ans.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Les analyses pharmacocinétiques de population ont suggéré qu'un trouble léger de la fonction rénale ne constitue pas une covariable significative lors d'une exposition à Itovebi. La pharmacocinétique de l'inavolisib chez les patients présentant des troubles légers de la fonction rénale (ClCr de 60 à < 90 ml/min) était similaire à celle observée chez les patients présentant une fonction rénale normale.
La pharmacocinétique de l'inavolisib a été étudiée chez des sujets présentant une insuffisance rénale modérée (N = 7), correspondant à une ClCr comprise entre 30 et 59 ml/min, ainsi que chez 7 sujets témoins dont la fonction rénale était normale. Après administration par voie orale d'une dose unique de 9 mg d'inavolisib, l'AUC et la Cmax de l'inavolisib ont été augmentées de 64% et de 11% respectivement chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, par rapport à des sujets témoins sains.
Les effets d'un trouble sévère de la fonction rénale sur la pharmacocinétique d'Itovebi n'ont pas été démontrés.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Les analyses pharmacocinétiques de population ont suggéré qu'un trouble léger de la fonction hépatique n'est pas une covariable significative lors d'une exposition à Itovebi. La pharmacocinétique de l'inavolisib chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique (bilirubine totale > LSN à ≤1,5 × LSN ou ASAT > LSN et bilirubine totale ≤ LSN) était similaire à celle observée chez les patients présentant une fonction hépatique normale. Les effets de troubles modérés à sévères de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique d'Itovebi n'ont pas été étudiés.

Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée
Les effets indésirables qui n'ont pas été observés dans les études cliniques, mais qui sont survenus chez l'animal à des niveaux d'exposition similaires à ceux utilisés dans la pratique clinique et qui pourraient être pertinents pour l'utilisation clinique, comprenaient l'inflammation chez le chien et la dégénérescence du cristallin chez le rat. L'inflammation, compatible avec les effets pharmacologiques attendus de l'inhibition de la PI3K, était généralement dose-dépendante et réversible et était considérée comme pouvant être surveillée et/ou gérée cliniquement. La dégénérescence des fibres du cristallin observée chez certains rats (à ≥3,6 fois l'exposition à l'AUC à une dose clinique de 9 mg) a été jugée irréversible.
Génotoxicité
L'inavolisib n'était pas mutagène dans le test bactérien de mutagenèse.
L'inavolisib a montré une clastogénicité in vitro; toutefois, dans les études du micronoyau et de la comète menées chez le rat, aucun signe de génotoxicité in vivo (clastogénicité, aneugénicité ou lésions d'ADN) induite par l'inavolisib n'a été observé à des doses allant jusqu'à la dose maximale tolérée (DMT), correspondant à 16,1 fois l'exposition à une dose clinique de 9 mg.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n'a été effectuée avec l'inavolisib.
Toxicité pour la reproduction
Aucune étude de fertilité spécifique n'a été réalisée avec l'inavolisib.
Chez les rats mâles, une atrophie dose-dépendante de la prostate et de la glande séminale ainsi qu'une diminution du poids des organes sans corrélation microscopique ont été observées dans les épididymes et les testicules (à ≥0,4 fois l'exposition à l'AUC à une dose clinique de 9 mg). Dans l'étude de toxicité de 1 mois menée chez le chien, des épaississements focaux du contenu des tubes séminifères et des spermatides polynucléées ont été observés dans les testicules, ainsi qu'une dégénérescence/nécrose épithéliale dans les épididymes (à ≥2 fois l'exposition à l'AUC à une dose clinique de 9 mg). Cependant, l'étude de toxicité de 3 mois menée chez le chien à des expositions similaires n'a pas révélé de particularités microscopiques dans les testicules ou les épididymes associées à l'inavolisib, ni d'effets sur la concentration, la motilité ou la morphologie des spermatozoïdes.
Chez les rats femelles, une atrophie minimale à légère et réversible de l'utérus et du vagin ainsi qu'une réduction de la taille des follicules ovariens ont été observées dans l'étude de toxicité de 4 semaines (à ≥1,1 fois l'exposition à une dose clinique de 9 mg). Les résultats de l'étude de toxicité de 3 mois menée chez le rat suggèrent une interruption/modification du cycle œstral (à ≥1,5 fois l'exposition à une dose clinique de 9 mg). Les effets potentiels sur le cycle de reproduction féminin devraient être réversibles dans un cadre clinique.
Dans une étude sur des rats Sprague-Dawley, des effets dose-dépendants de l'inavolisib sur le développement embryo-fœtal (à ≥0,8 fois l'exposition à une dose clinique de 9 mg) ont été observés, p.ex. une diminution du poids corporel du fœtus et du poids du placenta, des pertes post-implantation, une diminution de la viabilité fœtale et une tératogénicité (malformations fœtales externes, viscérales et squelettiques). La valeur NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, dose sans effet toxique observable) était de 0,24 fois l'exposition à une dose clinique de 9 mg.

Remarques particulières

Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver hors de la portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Élimination
Le rejet de médicaments dans l'environnement doit être réduit au minimum. Les médicaments ne doivent pas être éliminés avec les eaux usées. Éviter toute élimination avec les déchets ménagers.
Le médicament non utilisé et/ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences nationales.

Numéro d’autorisation

69792 (Swissmedic).

Présentation

Itovebi comprimés pelliculés 3 mg: 28 (4 blisters de 7 comprimés pelliculés) [A]
Itovebi comprimés pelliculés 9 mg: 28 (4 blisters de 7 comprimés pelliculés) [A]

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.

Mise à jour de l’information

Octobre 2024.