Composition

Principes actifs
Rétifanlimab (une immunoglobuline G4 (IgG4) monoclonale humanisée dirigée contre le ligand de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) et produite dans une culture en suspension de cellules ovariennes de hamster chinois par la technique de l’ADN recombinant).
Excipients
Acétate de sodium trihydraté (pour l’ajustement du pH) (E262) ; Acide acétique (E260); Saccharose ; Polysorbate 80 (E433) ; Eau pour préparations injectables
Chaque flacon de 20 ml contient moins de 23 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

ZYNYZ est indiqué en monothérapie pour le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’un carcinome à cellules de Merkel (CCM) localement avancé en rechute ou métastatique ne relevant pas de la chirurgie curative ou de la radiothérapie.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer. Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour
chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Dose usuelle
Adultes
La dose recommandée est de 500 mg de rétifanlimab toutes les 4 semaines, administrée en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes.
Durée du traitement
Le traitement doit se poursuivre jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable, à raison d’un maximum de 2 ans.
Modifications de la posologie
L’augmentation ou la réduction de la dose de rétifanlimab n’est pas indiquée.
Les modifications posologiques recommandées pour prendre en charge les effets indésirables d’origine immunologique sont fournies dans le Tableau 1 (voir également rubriques « Mises en garde et précautions » et « Effets indésirables »).
Tableau 1 : Modifications posologiques recommandées

ASAT = aspartate aminotransférase ; ALAT = alanine aminotransférase ; LSN = limite supérieure de la normale ; BT = bilirubine totale ; SSJ = syndrome de Stevens-Johnson ; NET = nécrolyse épidermique toxique.
aToxicité gradée selon la terminologie CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) v5 du National Cancer Institute (NCI).
bArrêter le traitement définitivement uniquement si le rétifanlimab est directement impliqué dans la toxicité rénale.
Populations particulières
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans ou plus (voir rubriques « Propriétés/Effets » et « Pharmacocinétique »).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Il n’y a pas de données suffisantes chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et pas de données chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale ; ainsi, aucune recommandation posologique ne peut être émise (voir rubrique « Pharmacocinétique »).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Il n’y a pas de données suffisantes chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et pas de données chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ; ainsi, aucune recommandation posologique ne peut être émise (voir rubrique « Pharmacocinétique »).
Population pédiatrique
ZYNYZ n’est pas autorisé pour un emploi au sein de la population pédiatrique.
Mode d’administration
ZYNYZ est administré par voie intraveineuse. Il doit être dilué et administré par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes.
ZYNYZ ne doit pas être administré en injection rapide ou en bolus.
ZYNYZ ne peut être administré que par une ligne intraveineuse dotée d’un filtre intégré ou additionnel en polyéthersulfone, fluorure de polyvinylidène ou acétate de cellulose stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines, de 0,2 à 5 microns, ou d’un filtre intégré ou additionnel avec tamis de 15 microns. Aucun autre médicament ne doit être coadministré dans la même ligne de perfusion.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique « Composition ».

Mises en garde et précautions

Effets indésirables d’origine immunologique
Des effets indésirables d’origine immunologique, pouvant être graves ou mortels, peuvent survenir chez les patients traités par rétifanlimab. Les effets indésirables d’origine immunologique peuvent survenir dans n’importe quel organe ou tissu et peuvent toucher simultanément plusieurs systèmes de l’organisme. Bien que les effets indésirables d’origine immunologique surviennent généralement pendant le traitement, les symptômes peuvent également se manifester après l’arrêt du traitement. Les effets indésirables importants d’origine immunologique énumérés dans cette rubrique n’incluent pas tous les effets d’origine immunologique possibles.
L’identification et la prise en charge précoces des effets indésirables d’origine immunologique sont essentielles pour garantir la sécurité d’emploi du rétifanlimab. Les patients doivent être surveillés pour détecter les symptômes et les signes d’effets indésirables d’origine immunologique. Des analyses biochimiques du sang, et notamment des paramètres hépatiques et des paramètres de la fonction thyroïdienne, doivent être réalisées en début de traitement et périodiquement pendant le traitement. En cas de suspicion d’effets indésirables d’origine immunologique, une évaluation adéquate, incluant une consultation spécialisée, doit être réalisée afin de confirmer l’étiologie ou d’exclure d’autres causes.
En fonction de la sévérité de l’effet indésirable, le traitement par rétifanlimab doit être suspendu ou arrêté définitivement et des corticostéroïdes (1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent) ou tout autre traitement approprié doivent être administrés. En cas de régression à un grade ≤ 1, la diminution progressive de la dose de corticostéroïdes peut être initiée et poursuivie pendant au moins 1 mois (voir Tableau 1).
Pneumopathie d’origine immunologique
Des cas de pneumopathie d’origine immunologique ont été rapportés chez des patients recevant du rétifanlimab (voir rubrique « Effets indésirables »). Les patients doivent être surveillés pour déceler d’éventuels signes et symptômes de pneumopathie. La suspicion de pneumopathie doit être confirmée par une évaluation radiologique et les autres causes doivent être écartées. Les patients doivent être pris en charge avec une modification du traitement par rétifanlimab et l’administration de corticostéroïdes (voir Tableau 1).
Colite d’origine immunologique
Des cas de colite d’origine immunologique ont été rapportés chez des patients recevant du rétifanlimab (voir rubrique « Effets indésirables »). Les patients doivent être surveillés pour déceler d’éventuels signes et symptômes de colite et être pris en charge avec une modification du traitement par rétifanlimab, l’administration d’agents antidiarrhéiques et de corticostéroïdes (voir Tableau 1).
Hépatite d’origine immunologique
Des cas d’hépatite d’origine immunologique ont été rapportés chez des patients recevant du rétifanlimab (voir rubrique « Effets indésirables »). Les patients doivent être surveillés pour déceler d’éventuelles anomalies des paramètres hépatiques à l’initiation du traitement, régulièrement pendant le traitement et en fonction de l’évaluation clinique, et être pris en charge avec une modification du traitement par rétifanlimab et l’administration de corticostéroïdes (voir Tableau 1). Dans le cas d’une hépatite de grade 1, la surveillance des paramètres hépatiques doit être augmentée à deux fois par semaine jusqu’à ce que ces tests reviennent aux valeurs de référence.
Endocrinopathies d’origine immunologique
Des endocrinopathies d’origine immunologique, dont l’hypothyroïdie, l’hyperthyroïdie, l’insuffisance surrénalienne, l’hypophysite et l’acidocétose diabétique, ont été rapportées chez des patients recevant du rétifanlimab (voir rubrique « Effets indésirables »). Les patients doivent être surveillés pour déceler d’éventuelles anomalies des paramètres de la fonction thyroïdienne avant le traitement et régulièrement pendant le traitement et pour vérifier le taux de cortisol, en fonction des symptômes et/ou de la baisse de la thyréostimuline.
Hypothyroïdie et hyperthyroïdie
Des cas d’hypothyroïdie et d’hyperthyroïdie d’origine immunologique (dont la thyroïdite) ont été rapportés chez des patients recevant du rétifanlimab. L’hypothyroïdie et l’hyperthyroïdie d’origine immunologique (dont la thyroïdite) doivent être prises en charge avec une modification du traitement par rétifanlimab, comme recommandé dans le Tableau 1.
Hypophysite
Des cas d’hypophysite d’origine immunologique ont été observés chez des patients recevant du rétifanlimab (voir rubrique « Effets indésirables »). Les patients doivent être surveillés pour déceler d’éventuels signes et symptômes d’hypophysite et être pris en charge avec une modification du traitement par rétifanlimab et l’administration de corticostéroïdes et de substituts hormonaux, selon les indications cliniques (voir Tableau 1).
Insuffisance surrénalienne
Des cas d’insuffisance surrénalienne d’origine immunologique ont été rapportés chez des patients recevant du rétifanlimab. Les patients doivent être surveillés pour déceler d’éventuels signes et symptômes d’insuffisance surrénalienne et être pris en charge avec l’administration de corticostéroïdes et de substituts hormonaux, selon les indications cliniques (voir Tableau 1).
Diabète de type 1
Des cas de diabète de type 1 d’origine immunologique ont été observés chez des patients traités par des inhibiteurs de PD-1 (voir rubrique « Effets indésirables »). Les patients doivent être surveillés pour déceler une éventuelle hyperglycémie et des signes et symptômes de diabète comme indiqué sur la base de l’examen clinique. Ils doivent être pris en charge avec l’administration d’antihyperglycémiants oraux ou d’insuline et une modification du traitement par rétifanlimab (voir Tableau 1).
Néphrite d’origine immunologique
Des cas de néphrite d’origine immunologique ont été rapportés chez des patients recevant du rétifanlimab (voir rubrique « Effets indésirables »). Les patients doivent être surveillés pour déceler d’éventuels changements de la fonction rénale et être pris en charge avec une modification du traitement par rétifanlimab et l’administration de corticostéroïdes (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
Réactions cutanées d’origine immunologique
Des réactions cutanées d’origine immunologique, telles que la nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportées chez des patients recevant du rétifanlimab (voir rubrique « Effets indésirables »). Des cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés chez des patients traités par inhibiteurs de PD-1. Les patients doivent être surveillés pour déceler d’éventuels signes et symptômes de réactions cutanées. Les réactions cutanées d’origine immunologique doivent être prises en charge selon les recommandations énoncées dans le Tableau 1.
Des précautions doivent être prises lors de l’examen de l’utilisation du rétifanlimab chez un patient ayant déjà développé une réaction indésirable cutanée sévère ou mettant en jeu le pronostic vital lors d’un traitement antérieur par d’autres inhibiteurs de points de contrôle.
Autres effets indésirables d’origine immunologique
Les effets indésirables suivants d’origine immunologique et cliniquement significatifs, y compris des cas graves ou mortels, sont survenus à une incidence de < 1 % chez 653 patients ayant reçu ZYNYZ (voir la section « Effets indésirables »), ou ont été signalés avec l’utilisation d’autres anticorps bloquant PD-1/PD-L1 :
Cardiaques/vasculaires: myocardite, péricardite, vascularite
Gastrointestinaux: pancréatite, incluant une augmentation des taux sériques d’amylase et de lipase, gastrite, duodénite, maladie cœliaque, insuffisance pancréatique exocrine
Hépatobiliaires: angiocholite
Musculosquelettiques: myosite/polymyosite, rhabdomyolyse (et séquelles associées, dont insuffisance rénale), arthrite, pseudopolyarthrite rhizomélique, fasciite à éosinophiles
Neurologiques: méningite, encéphalite, myélite et démyélinisation, syndrome myasthénique/myasthénie grave (y compris exacerbation), syndrome de Guillain-Barré, parésie nerveuse, neuropathie auto-immune, polyneuropathie, radiculopathie, paralysie des cordes vocales
Oculaires: uvéite, iritis, kératite et autres toxicités inflammatoires oculaires. Certains cas peuvent être associés à un décollement de la rétine. Différents degrés de déficience visuelle, y compris la cécité, peuvent survenir. Si l'uvéite est associée à d'autres effets indésirables à médiation immunitaire, il faut envisager un syndrome de type Vogt Koyanagi-Harada, car celui-ci peut nécessiter un traitement par corticoïdes systémiques pour réduire le risque de perte de vision permanente.
Endocriniens: hypoparathyroïdie
Autres (hématologiques/immunitaires): anémie hémolytique, anémie aplasique, lymphohistiocytose hémophagocytaire, syndrome de réponse inflammatoire systémique, lymphadénite histiocytaire nécrosante (lymphadénite de Kikuchi), sarcoïdose, purpura thrombopénique auto-immun, rejet de greffe d'organe solide
Les patients doivent être surveillés pour déceler d’éventuels signes et symptômes d’effets indésirables d’origine immunologique et être pris en charge avec une modification du traitement par rétifanlimab, tel que cela est décrit dans la rubrique « Posologie/Mode d’emploi ».
Patients atteints d’une maladie auto-immune préexistante
Les patients atteints d’une maladie auto-immune (MAI) préexistante ont été exclus des études cliniques évaluant le rétifanlimab. Les données issues d’études observationnelles portant sur les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires indiquent un risque accru d’effets indésirables d’origine immunitaire chez les patients atteints de MAI par rapport aux patients sans MAI préexistante. En outre, si des poussées de la MAI sous-jacente ont été fréquemment observées, elles étaient majoritairement légères et faciles à traiter.
Réactions liées à la perfusion
Comme toute protéine thérapeutique, le rétifanlimab peut provoquer des réactions liées à la perfusion, dont certaines peuvent être sévères. Les patients doivent être surveillés pour déceler d’éventuels signes et symptômes de réactions liées à la perfusion. Le traitement par rétifanlimab doit être interrompu ou le débit de perfusion ralenti ou le traitement doit être arrêté définitivement en fonction de la sévérité de la réaction et de la réponse au traitement (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »). Une prémédication avec un antipyrétique et/ou un antihistaminique doit être envisagée chez les patients ayant déjà eu des réactions cliniquement significatives à des perfusions de protéines thérapeutiques (voir rubrique « Effets indésirables »).
Effets indésirables liés à une greffe
Rejet d’une greffe d’organe solide
Des cas de rejet d’une greffe d’organe solide ont été rapportés postcommercialisation chez des patients traités par inhibiteurs de PD-1. Le traitement par rétifanlimab peut augmenter le risque de rejet chez les bénéficiaires d’une greffe d’organe solide. Il convient de prendre en considération le rapport entre les bénéfices du traitement par rétifanlimab et le risque de rejet d’organe chez ces patients.
Complications suite à une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (HSCT)
Des complications fatales et d’autres complications graves peuvent survenir chez les patients ayant reçu une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) avant ou après le traitement par anticorps anti-PD-1/PD-L1. Les complications liées à la greffe comprennent la maladie du greffon contre l’hôte (GvHD) suraiguë, la GvHD aiguë, la GvHD chronique, la maladie veinoocclusive hépatique après un conditionnement d’intensité réduite et le syndrome fébrile nécessitant des stéroïdes (sans cause infectieuse identifiée). Ces complications peuvent survenir malgré un traitement intermédiaire entre le blocage de PD-1/PD-L1 et l’allogreffe HSCT. Les patients doivent être surveillés attentivement pour détecter d’éventuels signes de complications liées à la greffe et une intervention rapide peut être nécessaire. Evaluer les bénéfices par rapport aux risques d’un traitement par un anticorps anti-PD-1/PD-L1 avant ou après une HSCT allogénique.
Patients exclus du programme clinique
Les patients présentant les caractéristiques suivantes étaient exclus du programme clinique : Score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) initial ≥ 2 ; métastases symptomatiques du système nerveux central ; antécédents d’immunothérapie ou de maladie autoimmune ayant nécessité un traitement immunosuppresseur systémique ; antécédents d’autres tumeurs malignes au cours des 3 dernières années ; transplantation d’organe ou infection active par le virus de l’hépatite. Les patients atteints d’une infection au VIH non contrôlée (numération des CD4+ < 300 cellules/μL, charge virale détectable ou ne recevant pas de traitement antirétroviral hautement actif) étaient également exclus.
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.àd. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Interactions

Aucune étude pharmacocinétique formelle d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée avec le rétifanlimab. Le rétifanlimab étant éliminé de la circulation par catabolisme, aucune interaction médicamenteuse métabolique n’est attendue.
L’utilisation de corticostéroïdes systémiques ou d’immunosuppresseurs avant la prise du rétifanlimab, à l’exception de doses physiologiques de corticostéroïdes systémiques (≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent), doit être évitée en raison de leur interférence potentielle avec l’activité pharmacodynamique et l’efficacité du rétifanlimab. Cependant, des corticostéroïdes systémiques ou d’autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés après l’instauration du rétifanlimab pour traiter les effets indésirables d’origine immunologique (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »).
Il n’est pas attendu que le rétifanlimab soit affecté ou à l’origine d’interactions médicamenteuses impliquant des transporteurs de médicaments ou des enzymes CYP.

Grossesse, Allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par rétifanlimab et pendant au moins 4 mois après la dernière dose de rétifanlimab.
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation du rétifanlimab chez la femme enceinte. Aucune étude sur la reproduction animale n’a été menée avec le rétifanlimab. Les expérimentations animales ont démontré que l’inhibition de la voie PD-1/PD-L1 peut entraîner un risque accru de rejet à médiation immunitaire du fœtus en développement, entraînant la mort du fœtus. Par conséquent, du fait de son mécanisme d’action, le rétifanlimab peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Les immunoglobulines IgG4 humaines sont connues pour traverser le placenta ; par conséquent, le rétifanlimab a le potentiel d’être transmis de la mère au fœtus en développement. ZYNYZ n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace (voir rubrique « Données précliniques »).
Allaitement
On ne sait pas si le rétifanlimab est excrété dans le lait maternel. Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion du rétifanlimab dans le lait animal.
On sait que les IgG humaines sont excrétées dans le lait maternel; par conséquent, un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. En raison du risque de réactions indésirables graves chez les enfants allaités, il est conseillé aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement et pendant 4 mois après la dernière dose de ZYNYZ.
Fertilité
Aucune donnée clinique n’est disponible sur les effets possibles du rétifanlimab sur la fertilité. Aucune étude sur la reproduction animale n’a été menée pour évaluer l’effet du rétifanlimab sur la fertilité.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

ZYNYZ a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Compte tenu des effets indésirables potentiels tels que la fatigue (voir rubrique « Effets indésirables »), il doit être conseillé aux patients de faire preuve de prudence lorsqu’ils conduisent des véhicules ou utilisent des machines jusqu’à ce qu’ils soient certains que le rétifanlimab ne leur nuit pas.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Des effets indésirables d’origine immunologique sont survenus avec le rétifanlimab. La plupart d’entre eux, y compris les effets séveres, ont disparu après l’instauration d’un traitement médical approprié ou l’arrêt du traitement par rétifanlimab (voir la rubrique « Description de certains effets indésirables » cidessous).
Les effets indésirables les plus fréquents sont la fatigue (32,8 %), les éruptions cutanées (17 %), la diarrhée (16,8 %), l’anémie (15,9 %), le prurit (13,8 %), l’arthralgie (11,6 %), la constipation (11,6 %), les nausées (13,8 %), la fièvre (12,3 %) et la diminution de l’appétit (11,3 %). Les effets indésirables étaient graves chez 11 % des patients ; les effets indésirables les plus graves étaient des effets indésirables d’origine immunologique.
ZYNYZ a été définitivement arrêté en raison d’effets indésirables chez 6,7 % des patients ; la plupart d’entre eux étaient des événements d’origine immunologique.
Liste des effets indésirables
Le profil de sécurité d’emploi du rétifanlimab est basé sur les données poolées de 653 patients atteints de tumeurs malignes solides avancées ayant reçu au moins 1 dose de rétifanlimab en monothérapie, dont 107 patients atteints d’un CCM métastatique ou localement avancé en rechute. La durée médiane du traitement était de 3,7 mois (intervalle de 1 jour à 28,6 mois). Les fréquences indiquées cidessous sont basées sur tous les effets indésirables signalés, quelle que soit l’évaluation de la causalité par l’investigateur.
Ces réactions sont présentées par classe de système d’organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit :
« très fréquent » (≥1/10),
« fréquent » (≥1/100 à <1/10),
« occasionnel » (≥1/1000 à <1/100),
« rare » (≥1/10 000 à <1/1000),
« très rare » (<1/10 000).
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant d’incidence.
Tableau 2 : Effets indésirables chez les patients traités par rétifanlimab (N = 653)

aComprend l’anémie, l’anémie ferriprive, l’anémie de cause maligne et l’anémie par carence en vitamine B12
bComprend la thyroïdite et la thyroïdite autoimmune
cComprend l’acidocétose diabétique
dComprend la polyneuropathie et la polyneuropathie démyélinisante
eComprend l’uvéite et l’iritis
fComprend la pneumonie, la pneumopathie interstitielle, la pneumonie organisée et l’infiltration pulmonaire
gComprend la colite et l’entérocolite à médiation immunitaire
hComprend l’hépatite et l’hépatite autoimmune
iComprend l’éruption cutanée, l’éruption cutanée maculopapuleuse, l’éruption cutanée érythémateuse, l’éruption cutanée prurigineuse, la dermatite, le psoriasis, l’éruption cutanéemaculaire, l’éruption cutanée papulaire, la kératose lichénoïde, l’éruption cutanée pustuleuse, la dermatite bulleuse, le syndrome d’érythrodyséshésie palmoplantaire, la nécrolyse épidermique toxique et l’éruption cutanée toxique
jComprend l’arthrite et la polyarthrite
kComprend l’asthénie et la fatigue
lComprend l’augmentation des transaminases, l’augmentation de l’alanine aminotransférase et l’augmentation de l’aspartate aminotransférase
mComprend l’hypersensibilité aux médicaments et la réaction liée à la perfusion
Description de certains effets indésirables
Les effets indésirables sélectionnés décrits cidessous sont basés sur la sécurité d’emploi du rétifanlimab dans une population de 653 patients atteints de tumeurs malignes solides avancées, y compris des patients atteints d’un CCM métastatique ou localement avancé en rechute. Les recommandations relatives à la prise en charge de ces effets indésirables sont décrites à la rubrique « Posologie/Mode d’emploi ».
Effets indésirables d’origine immunologique (voir rubrique « Mises en garde et précautions »)
Pneumopathie d’origine immunologique
Une pneumopathie d’origine immunologique est survenue chez 2,5 % des patients recevant du rétifanlimab, dont 0,9 % des patients de grade 2, 0,9 % des patients de grade 3 et 0,2 % des patients de grade 5. Le délai médian d’apparition de la pneumopathie était de 126 jours (intervalle de 43 à 673 jours). La pneumopathie a donné lieu à l’arrêt du rétifanlimab chez 0,3 % des patients. Parmi les patients atteints de pneumopathie, 75 % ont reçu des corticostéroïdes systémiques et 6,3 % ont reçu un autre immunosuppresseur (infliximab). La pneumopathie s’est résolue chez 81,3 % des patients, avec un délai médian de résolution de 39 jours (intervalle de 9 à 213 jours).
Colite d’origine immunologique
Une colite d’origine immunologique est survenue chez 3,1 % des patients recevant du rétifanlimab, dont 1,2 % des patients de grade 2, 0,8 % des patients de grade 3 et 0,3 % des patients de grade 4. Le délai médian d’apparition de la colite était de 79 jours (intervalle de 2 à 749 jours). La colite a donné lieu à l’arrêt du rétifanlimab chez 1,4 % des patients. Parmi les patients atteints de colite, 85 % ont reçu des corticostéroïdes systémiques et 10% ont reçu un autre immunosuppresseur (infliximab). La colite s’est résolue chez 60 % des patients, avec un délai médian de résolution de 77 jours (intervalle de 6 à 675 jours).
Néphrite d’origine immunologique
Une néphrite d’origine immunologique est survenue chez 1,7 % des patients recevant du rétifanlimab, dont 0,5 % des patients de grade 2, 0,9 % des patients de grade 3 et 0,3 % des patients de grade 4. Le délai médian d’apparition de la néphrite était de 170 jours (intervalle de 15 à 515 jours). La néphrite a donné lieu à l’arrêt du rétifanlimab chez 0,9 % des patients. Parmi les patients atteints de néphrite, 72,7 % ont reçu des corticostéroïdes systémiques. La néphrite s’est résolue chez 36,4 % des patients, avec un délai médian de résolution de 22,5 jours (intervalle de 9 à 136 jours).
Endocrinopathies d’origine immunologique
Une hypothyroïdie est survenue chez 10,1 % des patients recevant du rétifanlimab, dont 4,9 % des patients de grade 2 et 0,2% des patients de grade 3. Le délai médian d’apparition de l’hypothyroïdie était de 85 jours (intervalle de 1 à 577 jours). Aucun des événements n’a donné lieu à l’arrêt du rétifanlimab. L’hypothyroïdie s’est résolue chez 27,3 % des patients, avec un délai médian de résolution de 56,5 jours (intervalle de 2 à 224 jours).
Une hyperthyroïdie est survenue chez 6,1 % des patients recevant du rétifanlimab, dont 2,1 % des patients de grade 2. Le délai médian d’apparition de l’hyperthyroïdie était de 56 jours (intervalle de 8 à 575 jours). Aucun des événements n’a donné lieu à l’arrêt du rétifanlimab. L’hyperthyroïdie s’est résolue chez 60 % des patients, avec un délai médian de résolution de 55,5 jours (intervalle de 14 à 295 jours).
Une hypophysite est survenue chez 0,5 % des patients recevant du rétifanlimab, dont 0,3 % des patients de grade 2 et 0,2 % des patients de grade 3. Le délai médian d’apparition de l’hypophysite était de 308 jours (intervalle de 266 à 377 jours). L’hypophysite a donné lieu à l’arrêt du rétifanlimab chez 0,2 % des patients. L’hypophysite s’est résolue chez 33,3 % des patients, avec un délai médian de résolution de 6 jours.
Une insuffisance surrénalienne est survenue chez 0,8 % des patients recevant du rétifanlimab, dont 0,5 % des patients de grade 2 et 0,3 % des patients de grade 3. Le délai médian d’apparition de l’insuffisance surrénalienne était de 197 jours (intervalle de 146 à 275 jours). Aucun des événements n’a donné lieu à l’arrêt du rétifanlimab. L’insuffisance surrénalienne s’est résolue chez 20 % des patients, avec un délai médian de résolution de 12 jours.
Un diabète de type 1 (grade 3) est survenu chez 0,3 % des patients recevant du rétifanlimab. Le délai médian d’apparition du diabète de type 1 était de 156,5 jours (intervalle de 29 à 284 jours). Le diabète de type 1 a donné lieu à l’arrêt du traitement par rétifanlimab chez 0,2 % des patients. Le diabète de type 1 s’est résolu chez tous les patients, avec un délai de résolution de 6 jours.
Hépatite d’origine immunologique
Une hépatite d’origine immunologique est survenue chez 3,4 % des patients recevant du rétifanlimab, dont 1,1 % des patients de grade 2, 2,1 % des patients de grade 3 et 0,2 % des patients de grade 4. Le délai médian d’apparition de l’hépatite était de 53,5 jours (intervalle de 8 à 580 jours). L’hépatite a donné lieu à l’arrêt du rétifanlimab chez 1,2 % des patients. Parmi les patients atteints d’hépatite, 81,8 % des patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques et 4,5 % des patients ont reçu un autre immunosuppresseur (mycophénolate mofétil). L’hépatite s’est résolue chez 45,5 % des patients, avec un délai médian de résolution de 23 jours (intervalle de 6 à 104 jours).
Réactions cutanées d’origine immunologique
Des réactions cutanées d’origine immunologique sont survenues chez 8 % des patients recevant du rétifanlimab, dont 6,4 % des patients de grade 2, 1,2 % des patients de grade 3 et 0,2 % des patients de grade 4. Le délai médian d’apparition des réactions cutanées était de 85,5 jours (intervalle de 2 à 628 jours). Les réactions cutanées ont donné lieu à l’arrêt du rétifanlimab chez 0,5 % des patients. Parmi les patients présentant des réactions cutanées, 34,6 % ont reçu des corticostéroïdes systémiques. Les réactions cutanées se sont résolues chez 71,2 % des patients, avec un délai médian de résolution de 40 jours (intervalle de 3 à 470 jours).
Réactions liées à la perfusion
Des réactions à la perfusion sont survenues chez 7,2 % des patients recevant du rétifanlimab, dont 2,6 % des patients de grade 2 et 0,5 % des patients de grade 3. Les réactions à la perfusion ont donné lieu à l’arrêt du rétifanlimab chez 0,3 % des patients.
Immunogénicité
La présence d’anticorps anti-médicaments (AAM) a été testée chez 104 patients atteints de CCM et ayant reçu ZYNYZ. L’incidence des AAM apparus sous traitement par le rétifanlimab était de 2,9 % (3/104) à l’aide d’un test immunoenzymatique de transition après une durée médiane d’exposition de 169 jours. Des anticorps neutralisants ont été détectés chez 2 des 3 patients présentant des AAM apparus sous traitement. L’effet de ces anticorps sur la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, la sécurité d’emploi et/ou l’efficacité des produits à base de rétifanlimab n’est pas connu.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance rigoureuse en vue de détecter d’éventuels signes ou symptômes d’effets indésirables et un traitement symptomatique approprié doit être instauré.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01FF10
Mécanisme d’action
Le rétifanlimab est un anticorps monoclonal IgG4 humanisé dirigé contre le ligand de mort cellulaire programmée 1 (PD 1) et bloque son interaction avec ses ligands PD L1 et PD L2. L’engagement de PD 1 avec ses ligands PD L1 et PD L2, qui sont exprimés par les cellules présentatrices d’antigènes et peuvent être exprimés par les cellules tumorales et/ou d’autres cellules du microenvironnement tumoral, entraîne une inhibition de la fonction des lymphocytes T telles que la prolifération, la sécrétion de cytokines et l’activité cytotoxique. Le rétifanlimab se lie au récepteur PD 1, bloque l’interaction avec ses ligands PD L1 et PD L2 et potentialise l’activité des lymphocytes T.
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
L’efficacité du rétifanlimab ont été étudiées dans le cadre de l’étude POD1UM-201, une étude multirégionale, ouverte, à un seul bras qui incluait des patients atteints d’un CCM localement avancé en rechute ou métastatique qui n’avaient pas reçu de traitement systémique antérieur pour leur maladie avancée. Les patients atteints d’une maladie autoimmune active ou d’une affection médicale nécessitant une immunosuppression, d’une insuffisance hépatique ou rénale sévère, d’une maladie cardiaque cliniquement significative, ayant des antécédents de greffe d’organe ou un score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥ 2 n’étaient pas éligibles. Les patients séropositifs au VIH, ayant une charge virale indétectable, une numération des CD4+ ≥ 300 cellules/microlitre et recevant un traitement antirétroviral étaient éligibles.
Les patients ont reçu 500 mg de rétifanlimab toutes les 4 semaines jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable pendant un maximum de 2 ans. L’évaluation de l’efficacité était effectuée toutes les 8 semaines pendant la première année de traitement et 12 semaines par la suite. Les principaux critères d’évaluation de l’efficacité, à savoir, le taux de réponse objective confirmée et la durée de la réponse, ont été évaluées par un comité central d’examen indépendant conformément aux critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1. Toutes les réponses en cours ont été suivies pendant au moins 12 mois.
Au total, 101 patients étaient inclus dans les analyses d’efficacité. L’âge médian des patients inclus était de 71,0 ans (intervalle de 38 à 90 ans), dont 39 (38,6 %) âgés de 75 ans ou plus ; 67,3 % des patients étaient des hommes, tous les patients dont la race était documentée sauf un étaient de race blanche et le score de performance ECOG était de 0 (73,3 %) ou de 1 (26,7 %). Trentesept pour cent des patients avaient déjà reçu une radiothérapie et 68,3 % avaient subi une intervention chirurgicale antérieure. Quatrevingt-dix pour cent des patients présentaient une maladie métastatique et 10 % des patients présentaient une maladie localement avancée. Un patient était séropositif au VIH. La majorité des échantillons de tumeurs testés (72,3 %) étaient positifs pour le polyomavirus à cellules de Merkel (MCPyV).
Les résultats d’efficacité de l’analyse finale sont résumés dans le Tableau 3. La durée médiane du traitement était de 10,3 mois (intervalle de 1 jour à 24,8 mois).
Tableau 3 : Résultats d’efficacité dans l’étude POD1UM-201 chez les patients atteints d’un CCM métastatique ou localement avancé en rechute

IC = intervalle de confiance ; NE = non estimable ; + indique une réponse continue.
Basé sur l’analyse finale, avec une durée médiane du suivi : de 22,2 mois (intervalle de 1,1 à 55,3 mois).
Efficacité et statut PD-L1/MCPyV
.
Le taux de réponse objective (ORR) chez les patients atteints de CCM avec une expression de PD-L1 ≥ 1 % (n=83) était de 59,0 % (47,7 ; 69,7), et chez les patients atteints de MCC avec une expression de PD-L1 < 1 % ou manquante (n=18), de 33,3 % (13,3 ; 59,0).
Le taux ORR chez les patients atteints de CCM avec un statut positif au polyomavirus des cellules de Merkel (MCPyV) (n = 73) était de 53,4 % (41,4 ; 65,2) et chez les patients avec un statut négatif ou manquant au MCPyV (n = 28) était de 57,1 % (37,2 ; 75,5).
Sujets âgés
Sur les 101 patients traités par rétifanlimab dans la population d’efficacité, 76,2 % (77/101) étaient âgés de 65 ans ou plus et 38,6 % (39/101) étaient âgés de 75 ans ou plus. Les taux de réponse objective dans ces groupes d’âge étaient de 57,1 % (IC à 95 % : 45,4 à 68,4) et 51,3 % (IC à 95 % : 34,8 à 67,6), respectivement.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique (PK) du rétifanlimab a été caractérisée à l’aide d’une analyse pharmacocinétique de population avec des données de concentration recueillies auprès de 634 patients atteints de divers cancers qui ont reçu des doses de rétifanlimab de 1, 3, 10 mg/kg toutes les 2 semaines, 375 mg toutes les 3 semaines, ou 3 mg/kg, 10 mg/kg, 500 mg et 750 mg toutes les 4 semaines. L’ASC était proportionnelle à la dose dans la gamme de doses étudiée. La moyenne géométrique (CV %) de la Cmax et de l’ASC à l’état d’équilibre pour la dose recommandée de 500 mg toutes les 4 semaines était de 193 mg/L (24,1 %) et de 2 190 mg/L (32,4 %) par jour*.
Absorption
Pas applicable
Distribution
La moyenne géométrique (CV %) du volume de distribution à l’état d’équilibre est de 6,1 L (20,2 %).
Métabolisme
La voie métabolique du rétifanlimab n’a pas été caractérisée. On s’attend à ce que le rétifanlimab soit catabolisé par des processus de dégradation des protéines.
Élimination
Une clairance moyenne géométrique (CV %) de 0,314 L/jour (36 %), sans tenir compte de la partie variable dans le temps de la clairance, avec une demi vie de 14,6 jours (31,5 %) et 18,7 jours (28,7 %), respectivement, après la première dose et à l’état d’équilibre, a été estimée dans les analyses pharmacocinétiques de la population.
Cinétique pour certains groupes de patients
Les facteurs suivants ne devraient pas avoir d’effets cliniquement importants sur la pharmacocinétique du rétifanlimab : âge (intervalle 18 à 94 ans), poids (35 à 133 kg), sexe, race (blanche, noire, asiatique) ou charge tumorale.
Insuffisance rénale
L’effet de l’insuffisance rénale sur la clairance du rétifanlimab a été évalué par des analyses pharmacocinétiques de population chez des patients présentant une insuffisance rénale légère (n = 277) ou modérée (n = 142) (DFGe compris entre 89 et 30 ml/min/1,73 m2 ; n = 419) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (DFGe ≥ 90 ml/min/1,73 m2 ; n = 200). Aucune différence cliniquement significative n’a été observée dans la clairance du rétifanlimab. Les données sont limitées chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (n = 4, DFGe le plus bas de 26,0 ml/min/1,73 m2). Le rétifanlimab n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale.
Insuffisance hépatique
L’effet de l’insuffisance hépatique sur la clairance du rétifanlimab a été évalué par des analyses pharmacocinétiques de population chez des patients atteints d’une insuffisance hépatique légère (n = 78 ; BT > LSN à 1,5 LSN ou ASAT > LSN) par rapport à des patients présentant une fonction hépatique normale (n = 555 ; BT et ASAT ≤ LSN). Aucune différence cliniquement significative n’a été observée sur la clairance du rétifanlimab. Les données sont limitées chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (n = 1 ; BT entre 1,5 et 3,0 fois la LSN et toutes valeurs d’ASAT). Le rétifanlimab n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (BT entre 3,0 et 10 fois la LSN et toutes valeurs d’ASAT).

Données précliniques

Les données précliniques issues d'études de toxicité à doses répétées chez des macaques cynomolgus traités par voie intraveineuse à des doses de 5, 20 ou 100 mg/kg une fois par semaine au cours d'une étude de 13 semaines n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. La dose maximale sans effet indésirable observable (NOAEL) était de 100 mg/kg, ce qui correspond à 20 fois l'exposition thérapeutique chez l'homme.
Aucune étude n’a été réalisée pour évaluer le potentiel de cancérogénicité ou de génotoxicité du rétifanlimab.
Aucune étude de toxicité sur la reproduction et le développement chez l’animal n’a été menée avec le rétifanlimab. L’une des fonctions centrales de la voie PD-1/PD-L1 est de préserver la grossesse en maintenant la tolérance immunitaire maternelle au fœtus. Dans les modèles murins de grossesse, il a été démontré que le blocage de la signalisation PD-L1 perturbe la tolérance au fœtus et entraîne une augmentation de la perte fœtale ; par conséquent, les risques potentiels liés à l’administration du rétifanlimab pendant la grossesse comprennent une augmentation des taux d’avortement ou de mortinaissance. Comme rapporté dans la littérature, aucune malformation liée au blocage de la signalisation PD-1/PD-L1 n’a été observée chez la progéniture de ces animaux ; cependant, des troubles à médiation immunitaire sont apparus chez les souris knockout PD-1 et PD-L1. Compte tenu de son mécanisme d’action, l’exposition fœtale au rétifanlimab pourrait augmenter le risque de développer des troubles à médiation immunitaire ou d’altérer la réponse immunitaire normale.

Remarques particulières

Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments et/ou diluants, à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique « Remarques particulières ». Aucun autre médicament ne doit être co administré dans la même ligne de perfusion.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Stabilité après ouverture
La solution à diluer ne contient pas de conservateur. Pour des raisons microbiologiques, la
solution à diluer doit être utilisée immédiatement après ouverture.
Stabilité après dilution
Une fois diluée, la préparation pour perfusion ne contient pas de conservateurs. Sa stabilité chimique et physique « in use » a été démontrée pendant 24 heures à 2 - 8°C et 8 heures à température ambiante (entre 20 ºC et 25 ºC). Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l’emploi devrait être utilisée immédiatement après la dilution. Si cela n’est pas possible, le délai d’utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur mais, de manière générale, l’entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la dilution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
Ne pas congeler.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
Tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Préparation et administration
Les médicaments administrés par voie parentérale doivent faire l’objet d’une inspection visuelle à la recherche de particules et de décoloration avant l’administration. Le rétifanlimab est une solution limpide à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle, exempte de particules visibles. Jeter le flacon si la solution est trouble, décolorée ou si des particules visibles sont observées.
Ne pas agiter le flacon.
Prélever 20 ml (500 mg) de concentré de rétifanlimab du flacon et transférer dans une poche de perfusion intraveineuse contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou une solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5 %) pour préparer une solution diluée dont la concentration finale se situe entre 1,4 mg/ml et 10 mg/ml. Utiliser des poches de perfusion en polychlorure de vinyle (PVC) et phtalate de bis(2éthylhexyle) (DEHP), copolymère de polyoléfine, polyoléfine avec polyamide ou éthylèneacétate de vinyle.
Mélanger la solution diluée par inversion douce. Ne pas secouer la poche de perfusion.
D’un point de vue microbiologique, la solution diluée préparée doit être utilisée immédiatement. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée :
Pendant 8 heures à température ambiante (20 °C à 25 °C) (temps de perfusion inclus)
-OU
Pendant 24 heures au réfrigérateur (2 °C à 8 °C). Si elle est réfrigérée, attendre que la solution diluée revienne à température ambiante avant de l’administrer. La solution diluée doit être administrée dans les 4 heures (temps de perfusion inclus) suivant sa sortie du réfrigérateur. Ne pas congeler.
Jeter si la solution diluée est décolorée ou contient des particules étrangères autres que des traces de particules translucides à blanches.
Administrer la solution de rétifanlimab par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes à l’aide d’une ligne intraveineuse dotée d’un filtre intégré ou additionnel en polyéthersulfone, fluorure de polyvinylidène ou acétate de cellulose stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines, de 0,2 microns à 5 microns, ou d’un filtre intégré ou additionnel avec tamis de 15 microns.
Ne pas coadministrer d’autres médicaments dans la même ligne de perfusion.
Élimination
Le rétifanlimab est à usage unique ; jeter toute portion inutilisée qui reste dans le flacon.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

70012 (Swissmedic)

Présentation

ZYNYZ 500 mg/20 ml : Carton de 1 flacon à usage unique (A)
ZYNYZ est disponible en flacon en verre de type I, fermé par un bouchon en caoutchouc chlorobutyle revêtu de FluroTec, une bague en aluminium et un bouchon rabattable en plastique, contenant 20 ml de concentré.

Titulaire de l’autorisation

Incyte Biosciences International Sàrl, 1110 Morges

Mise à jour de l’information

Mai 2025