• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff
• -Isosorbiddinitrat (ISDN)
• -Hilfsstoffe
• -Isoket retard, Retardtabletten: Lactose-Monohydrat 157,95 mg (20 mg Retardtabletten) bzw. 162,7 mg (40 mg Retardtabletten) bzw. 250.7 mg (60 mg Retardtabletten), Talk, Polyvinylacetat, Magnesiumstearat, Kartoffelstärke.
• -Eine Retardtablette Isoket retard 20 mg bzw. , 40 mg bzw. 60 mg enthält 151 mg bzw. , 157 mg bzw. 242 mg verwertbare Kohlenhydrate. Isoket retard, Retardtabletten sind für Diabetiker geeignet.
• -Isoket retard Retardkapseln: Lactose-Monohydrat 180 mg, Saccharose 99.4 mg, Maisstärke, Schellack (E 904), Ethylcellulose, Talkum.
• -Kapselhülle: Gelatine (E 441), Titandioxid (E 171), rotes Eisenoxid (E 172), gelbes Eisenoxid (E 172)
• -Eine Isoket retard Retardkapsel enthält 300 mg verwertbare Kohlenhydrate. Isoket retard, Retardkapseln sind für Diabetiker geeignet.
• -Isoket Sublingualtabletten: Lactose-Monohydrat 166,7 mg, Mikrokristalline Cellulose, Kartoffelstärke, Talk, Hochdisperses Siliciumdioxid, Aluminiummonostearat.
• -Eine Isoket Sublingualtablette enthält 218 mg verwertbare Kohlenhydrate. Isoket Sublingualtabletten sind für Diabetiker geeignet.
• -Isoket Spray zur Anwendung in der Mundhöhle, Lösung: Ethanol (33.7 mg pro Sprühstoss), Macrogol 400.
• -
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Isoket retard, Retardtabletten/Isoket retard, Retardkapseln/Isoket Sublingualtabletten
• -Langzeitbehandlung der koronaren Herzkrankheit; Behandlung und Vorbeugung von Angina pectoris-Anfällen; Nachbehandlung des Herzinfarkts; arterielle pulmonale Hypertonie; Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz in Kombination mit Herzglykosiden und/oder Diuretika.
• -Isoket Spray zur Anwendung in der Mundhöhle, Lösung
• -Akuter Angina pectoris-Anfall; Behandlung oder kurzzeitige Verhütung des Angina pectoris-Anfalls bei und vor körperlichen oder seelischen Belastungen, auch während der Langzeittherapie mit Nitropräparaten (z.B. Isoket retard); frischer Myokardinfarkt mit Linksherzinsuffizienz.
• -Dosierung/Anwendung
• -Bei allen Formulierungen soll während der Behandlung die Änderung der klinischen und hämodynamischen Parameter überwacht werden.
• -Die oralen Formen von Isoket sind möglichst entweder immer vor oder immer nach einer Mahlzeit unzerkaut und mit ausreichend Flüssigkeit einzunehmen, da die Kinetik von ISDN durch die Nahrungsaufnahme beeinflusst werden kann (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Isoket retard, Retardtabletten/Isoket retard, Retardkapseln
• -Die Dosierung ist weitgehend vom Krankheitsstadium und dem individuellen Nitratbedarf abhängig. Die Behandlung sollte im Allgemeinen mit niedriger Dosis begonnen und langsam bis zur erforderlichen Dosis gesteigert werden.
• -Es ist zu beachten, dass bei kontinuierlicher Behandlung (schon bei 3 x täglicher Verabreichung) eine Toleranzentwicklung beobachtet wurde. Um die volle Wirksamkeit zu erhalten, ist bei mehrfach täglicher Einnahme darauf zu achten, dass ein therapiefreies Intervall von mindestens 12 Stunden pro 24 Stunden eingehalten wird.
• -Isoket retard, Retardtabletten weisen eine Zierrille auf und dürfen an der Zierrille nicht geteilt werden.
• -Isoket retard, Retardtabletten 20 mg
• -Im Allgemeinen 2 x täglich eine Tablette Isoket retard 20 mg (entsprechend einer Tagesdosis von 40 mg Isosorbiddinitrat). Die zweite/nächste Dosis sollte 6 bis 8 Stunden nach der ersten Dosis verabreicht werden.
• -Bei höherem Nitratbedarf kann die Dosis auf 3 x täglich eine Tablette Isoket retard 20 mg (entsprechend einer Tagesdosis von 60 mg Isosorbiddinitrat) erhöht werden. Ein nitratfreies Behandlungsintervall von 12 Stunden pro 24 Stunden ist dabei einzuhalten.
• -Isoket retard, Retardtabletten 40 mg und 60 mg
• -Im Allgemeinen 1 x täglich eine Tablette Isoket retard 40 mg bzw. 60 mg (entsprechend 40 mg bzw. 60 mg Isosorbiddinitrat).
• -Bei höherem Nitratbedarf kann die Dosis auf 2 x täglich eine Tablette Isoket retard 40 mg bzw. 60 mg (entsprechend 80 mg bzw. 120 mg Isosorbiddinitrat) erhöht werden. Ein nitratfreies Behandlungsintervall von 12 Stunden pro 24 Stunden ist dabei einzuhalten.
• -Isoket retard, Retardkapseln120 mg
• -1 Kapsel Isoket retard 120 mg pro Tag (entsprechen 120 mg Isosorbiddinitrat) unzerkaut und mit ausreichend Flüssigkeit einnehmen.
• -Isoket Sublingualtabletten 5 mg
• -Im akuten Angina pectoris-Anfall oder zu dessen Vorbeugung eine Tablette Isoket 5 mg (entsprechend 5 mg Isosorbiddinitrat) unter der Zunge oder in der Wangentasche zergehen lassen.
• -Für die Langzeittherapie werden 3-4 x täglich eine Tablette mit ausreichend Wasser eingenommen. Die Behandlung sollte im Allgemeinen mit niedriger Dosis begonnen und langsam bis zur erforderlichen Dosis gesteigert werden. Es ist zu beachten, dass bei kontinuierlicher Behandlung (schon bei 3 x täglicher Verabreichung) eine Toleranzentwicklung beobachtet wurde. Um die volle Wirksamkeit zu erhalten, ist bei mehrfach täglicher Einnahme darauf zu achten, dass ein therapiefreies Intervall von mindestens 8 Stunden pro Tag eingehalten wird.
• -Zur Teilung einer Tablette legt man sie mit der Bruchrille nach oben (Wölbung nach unten) auf eine feste Unterlage und halbiert sie durch leichten Druck mit dem Daumen.
• -Isoket Spray zur Anwendung in der Mundhöhle, Lösung
• -Die Dosierung muss individuell angepasst werden.Angina pectoris: Im Anfall bzw. unmittelbar vor körperlichen Belastungen oder psychischen Stresssituationen, die einen Anfall auslösen könnten, 1-3 Sprühstösse in Abständen von ca. 30 Sekunden in den Mund verabreichen. Eine Einzeldosis von 3 Sprühstössen zur Behandlung eines akuten Angina pectoris-Anfalls sollte nur nach ausdrücklicher Empfehlung des Arztes oder der Ärztin angewendet werden. Bei frischem Herzinfarkt und akuter Herzinsuffizienz wird die Behandlung mit 1–3 Sprühstössen eingeleitet. Ist innerhalb von 5 Minuten kein Ansprechen festzustellen, kann ein zusätzlicher Sprühstoss verabreicht werden. Falls es in den nachfolgenden 10 Minuten zu keiner Besserung kommt, kann die Spray-Applikation unter engmaschiger Überwachung des Blutdrucks wiederholt werden.
• -Vor der ersten Anwendung des Sprays muss das Sprühventil mehrmals bis zum Auftreten eines gleichmässigen Sprühnebels betätigt (angepumpt) werden. Danach ist der Spray einsatzbereit. Wurde der Spray länger als einen Tag seit der letzten Anwendung nicht benutzt, muss, um eine vollständige Dosierung zu gewährleisten, der erste Sprühstoss verworfen (in die Luft abgegeben) werden.
• -Bei der Anwendung ist der Behälter senkrecht mit dem Sprühkopf nach oben zu halten. Die Spraylösung wird dann durch Betätigen des Sprühventils in die Mundhöhle gesprüht. Hierbei kann es zu einem leichten Brennen auf der Zunge kommen.
• -Nicht inhalieren!
• -Hinweis
• -Das Etikett der Sprayflasche trägt am unteren Rand eine Pfeilmarkierung. Sobald der Flüssigkeitsspiegel in der Flasche bis auf die Höhe der Pfeilmarkierung abgesunken ist, sollte aus Sicherheitsgründen eine neue Packung Isoket Spray besorgt werden. Die weitere Benutzung des angebrochenen Sprays ist bedenkenlos möglich, solange, auch bei leichter Neigung der Sprayflasche, das Steigrohr der Pumpe in die Flüssigkeit eintaucht.
• -Ältere Patienten
• -Es besteht keine Evidenz für die Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei älteren Patienten.
• -P��diatrie
• -Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von ISDN sind bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre) noch nicht hinreichend belegt.
• -Kontraindikationen
• -• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, anderen Nitratverbindungen oder gegenüber einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -• Akutes Kreislaufversagen (Schock, Kollaps)
• -• Kardiogener Schock (sofern nicht durch entsprechende Massnahmen ein ausreichender enddiastolischer Druck aufrechterhalten wird)
• -• Hypertroph-obstruktive Kardiomyopathie
• -• Konstriktive Perikarditis
• -• Herztamponade
• -• Ausgeprägte Hypotonie (systolischer Blutdruck unter 90 mmHg)
• -• Schwere Hypovol��mie
• -• Hochgradige Anämie
• -Die gleichzeitige Anwendung von Isosorbiddinitrat mit folgenden Wirkstoffen ist kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»):
• -• Phosphodiesterasehemmer (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil)
• -• Riociguat, ein Stimulator der löslichen Guanylatzyklase
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -ISDN darf in den folgenden Fällen nur unter Aufsicht eines Arztes oder einer Ärztin und unter Einhaltung der entsprechenden Vorsichtsmassnahmen angewendet werden:
• -•Niedrige Füllungsdrücke, z.B. bei akutem Herzinfarkt, eingeschränkter Linksherzfunktion (Linksherzinsuffizienz). Ein Abfall des systolischen Blutdrucks auf unter 90 mmHg muss vermieden werden. Bei Neigung zu Kreislaufregulationsstörungen durch niedrigen Blutdruck (orthostatische Kreislaufregulationsstörungen) sollte Isoket retard mit Vorsicht angewendet werden.
• -•Aorten- oder Mitralklappenstenose
• -•Krankheiten, die mit einer Erhöhung des Hirndrucks einhergehen (bislang wurde allerdings eine weitere Hirndrucksteigerung nur nach hochdosierter intravenöser Verabreichung von Glyceryltrinitrat beobachtet).
• -•Orthostatische Dysfunktion
• -•Schwere Lebererkrankungen
• -Eine Toleranzentwicklung (Abnahme der Wirksamkeit) sowie eine Kreuztoleranz gegenüber anderen Nitratverbindungen (schwächere Wirkung nach früherer Behandlung mit einem anderen Nitrat) wurde beschrieben. Um eine Wirkungsminderung bzw. einen Wirkungsverlust zu vermeiden, sollten kontinuierlich hohe Dosierungen vermieden werden.
• -Patienten unter einer Erhaltungstherapie mit ISDN müssen darüber informiert werden, dass sie keine Produkte anwenden dürfen, die Phosphodiesterasehemmer enthalten (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil). Die Behandlung mit ISDN darf nicht unterbrochen werden, um Präparate auf Basis von Phosphodiesterasehemmern (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) einzunehmen, weil sich dabei das Risiko für einen Angina pectoris-Anfall erhöhen kann.
• -Eine Akutbehandlung mit ISDN (i.v. 0,1%, Tabletten 5 mg oder Mundspray) darf nicht bei Patienten erfolgen, die Phosphodiesterasehemmer (z.B. Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil) in den letzten 24 Stunden (z.B. Sildenafil, Vardenafil) oder 48 Stunden (im Fall von Tadalafil) eingenommen haben. Patienten, die eine Akutbehandlung mit ISDN erhalten, sind darauf hinzuweisen, dass sie keine Produkte auf Basis von Phosphodiesterasehemmern (Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil) einnehmen dürfen.
• -Hypox��mie
• -Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Hypox��mie und einem Ventilations-
• -/Perfusionsungleichgewicht infolge einer Lungenerkrankung oder einer isch��mischen
• -Herzkrankheit. Als potenter Vasodilatator kann Isosorbiddinitrat eine verstärkte Durchblutung von Regionen mit geringer Sauerstoffzufuhr und damit eine Verstärkung des Ventilations-
• -/Perfusionsungleichgewichtes sowie einen weiteren Abfall des arteriellen
• -Sauerstoffpartialdruckes bewirken.
• -Während der Behandlung mit Isosorbiddinitrat sollte der Genuss von Alkohol vermieden werden, da Alkohol den gefäßerweiternden Effekt und die blutdrucksenkende Wirkung von Isosorbiddinitrat verstärken kann (siehe Interaktionen).
• -Isoket Spray zur Anwendung in der Mundhöhle, Lösung
• -Bei versehentlichem grossflächigem Hautkontakt mit dem Inhalt des ISDN-Spraybehälters sollte die kontaminierte Hautfläche sofort gereinigt werden, um schwerwiegende Nebenwirkungen durch Absorption des Wirkstoffs über die Haut zu vermeiden.
• -Isoket Spray zur Anwendung in der Mundhöhle enthält 33.7 mg Alkohol (Ethanol) pro Sprühstoss.
• -Isoket Sublingualtabletten/Retardtabletten/Retardkapseln
• -Die Sublingualtabletten sowie die Retardtabletten und die Retardkapseln enthalten Lactose und dürfen daher von Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption nicht eingenommen werden.
• -Isoket Retardkapseln
• -Die Retardkapseln enthalten zusätzlich Saccharose und dürfen daher von Patienten mit der seltenen hereditären Fructose/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz nicht eingenommen werden.
• -Interaktionen
• -Die gleichzeitige Einnahme von anderen Arzneimitteln mit blutrucksenkenden Eigenschaften wie z.B. Beta-Rezeptorenblockern, Diuretika, Vasodilatatoren, ACE-Hemmern, Monoaminooxidase-Hemmern, Kalziumantagonisten, und/oder Alkohol sowie Neuroleptika und trizyklischen Antidepressiva kann die blutdrucksenkende Wirkung von Isoket verstärken. Die gleichzeitige Einnahme von ISDN mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln kann eine erwünschte Interaktion sein. Bei übermässiger blutdrucksenkender Wirkung muss die Dosis eines oder beider Medikamente angepasst werden.
• -Die blutdrucksenkende Wirkung von akut und chronisch applizierten Nitraten und anderen NO-Donatoren wird verstärkt durch Phosphodiesterase-Inhibitoren (wie z.B. Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil), welche bei erektiler Dysfunktion angewendet werden. Dies kann zu lebensbedrohlichen kardiovaskulären Komplikationen führen. Daher ist die Einnahme von Phosphodiesterase-Inhibitoren wie Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil während der Behandlung mit Isoket retard kontraindiziert.
• -Der Patient muss über diese potentiell lebensbedrohende Interaktion informiert werden.
• -Falls dennoch Phosphodiesterasehemmer eingenommen wurden, ist die Anwendung von Isoket innerhalb von 24 Stunden (bei Tadalafil 48 Stunden) nach deren Einnahme kontraindiziert.
• -Der Einsatz von ISDN (Isosorbiddinitrat) mit Riociguat, einem Stimulator der löslichen Guanylatzyklase, ist kontraindizier, da sich die blutdrucksenkende Wirkung der Medikamente gegenseitig verstärken kann.
• -Berichten zufolge kann ISDN (Isosorbiddinitrat) bei gleichzeitiger Verabreichung die Blutkonzentrationen von Dihydroergotamin erhöhen und damit auch dessen Wirkung verstärken.
• -Sapropterine (Tetrahydrobiopterine, BH4) ist ein Co-Faktor der NO-Synthetase. Vorsicht wird empfohlen bei gleichzeitiger Anwendung von Sapropterine mit allen Arzneimitteln, einschliesslich solcher, die topisch angewendet werden, die eine Vasodilatation durch Beeinflussung des Stickstoffmonoxid (NO)-Abbaus oder seiner Wirkung hervorrufen, einschliesslich klassischer NO-Donatoren (z.B. Glycerintrinitrat, Isosorbiddinitrat (ISDN), Isosorbidmononitrat und anderen).
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Reproduktionsstudien an Tieren haben keine Risiken für die Föten gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Da man aber über keine ad��quaten, kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen verfügt und Daten aus Tierstudien nicht immer auf den Menschen übertragen werden können, sollte Isoket in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist und nur unter ständiger ärztlicher Überwachung.
• -Stillzeit
• -Die bestehende Evidenz zum Risiko für den Säugling bei Anwendung in der Stillzeit ist nicht schlüssig bzw. nicht hinreichend. Es liegen Daten vor, die belegen, dass Nitrate in der Muttermilch ausgeschieden werden und beim Säugling eine Methämoglobin��mie verursachen können. In welchen Mengen Isosorbiddinitrat und seine Metaboliten in der Muttermilch ausgeschieden werden, wurde nicht untersucht. Bei der Verabreichung des Wirkstoffs an stillende Mütter ist daher Vorsicht geboten.
• -Fertilit��t
• -Es liegen keine Studien zu den Auswirkungen von ISDN auf die Fertilit��t beim Menschen vor.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Aufgrund der möglichen Blutdrucksenkung kann Isoket retard auch bei bestimmungsgemässem Gebrauch die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen! Dies gilt in verstärktem Masse im Zusammenwirken mit Alkohol. Auch das Auftreten unerwünschter Wirkungen wie Kopfschmerzen, Schwindel und Übelkeit kann einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Häufigkeit des Auftretens unerwünschter Wirkungen ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht angegeben werden).
• -Bei der Verabreichung von ISDN können die folgenden unerwünschten Wirkungen auftreten:
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (12 %)
• -Häufig: Schwindel, Schläfrigkeit
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Tachykardie
• -Gelegentlich: Verschlechterung der Angina pectoris
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: orthostatische Hypotonie
• -Gelegentlich: Kreislaufkollaps (bisweilen einhergehend mit Bradyarrhythmie und Ohnmacht)
• -Nicht bekannt: Hypotonie
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen
• -Sehr selten: Sodbrennen
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Gelegentlich: allergische Hautreaktionen (z.B. Ausschlag), Gesichtsrötung
• -Sehr selten: Angioödem, Stevens-Johnson-Syndrom
• -Nicht bekannt: exfoliative Dermatitis
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Asthenie, Brennen am Verabreichungsort (Zunge, bei Mundspray)
• -Bei organischen Nitraten wurden schwerwiegende hypotone Reaktionen berichtet, mit Übelkeit, Erbrechen, Rastlosigkeit, Blässe und Schweissausbrüchen.
• -Unter der Behandlung mit ISDN kann es infolge einer relativen Umverteilung des Blutstroms in hypoventilierten Alveolarbereichen zu einer vorübergehenden Hypoxämie kommen. Dies kann insbesondere bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit zu einer myokardialen Hypoxie führen.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch
• -Überdosierung
• -Symptome
• -Die führenden Symptome einer Überdosierung sind Blutdruckabfall ≤90 mmHg, Blässe, Schwitzen, schwacher Puls, Tachykardie, orthostatischer Schwindel, Kopfschmerzen, Asthenie, Schwindel , Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, sowie nach Berichten über Patienten, die andere organische Nitratverbindungen erhielten, Methämoglobin��mie. Während der Biotransformation zu Isosorbidmononitrat werden Nitrat-Ionen freigesetzt, die Methämoglobin��mie und Zyanose und in der Folge Tachypnoe, Angst, Bewusstseinsverlust und Herzstillstand verursachen können. Diese unerwünschte Reaktion kann bei einer Überdosierung von ISDN nicht ausgeschlossen werden.
• -Bei sehr hohen Dosen kann der Hirndruck erhöht sein; in der Folge können zerebrale Symptome auftreten.
• -Generelle Gegenmassnahmen
• -Die Einnahme des Arzneimittels stoppen; generelle Massnahmen zur Wiederanhebung der nitratbedingten Blutdrucksenkung, Horizontallage des Patienten mit Hochlagerung der Beine.
• -Sauerstoffzufuhr – Plasmavolumen-Expansion – spezifische Schockbehandlung (Intensivstation!)
• -Behandlung der Methämoglobin��mie
• -Reduktionstherapie der Wahl mit Vitamin C, Methylenblau oder Toluidinblau – bei Bedarf Sauerstoffzufuhr – Einleitung der künstlichen Beatmung – bei Bedarf Hämodialyse.
• -Spezielle Gegenmassnahmen
• -Anhebung des Blutdruckes, wenn der Blutdruck sehr gering ist.
• -Vasopressoren sollten nur bei Patienten angewendet werden, welche nicht auf ausreichende Volumenexpansion ansprechen.
• -Wiederbelebungsmassnahmen
• -Bei Anzeichen eines Atem- und Kreislaufstillstands sind unverzüglich Wiederbelebungsmassnahmen einzuleiten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• -C01DA08
• -Wirkungsmechanismus
• -Isoket retard, Retardtabletten/Isoket retard, Retardkapseln, Isoket Sublingualtabletten
• -Der Hauptangriffsort organischer Nitrate ist die glatte Muskulatur der Gefässe. Nitrate dilatieren, je nach der verwendeten Dosis, Venen, Arterien und Arteriolen.
• -Wie alle organischen Nitrate ist Isosorbiddinitrat ein Stickoxid-Donator. Stickoxid bewirkt eine Entspannung der glatten Muskulatur über die Stimulierung der Guanylylcyclase und der darauffolgenden Erhöhung der intrazellulären zyklischen Guanosylmonophosphat (cGMP) – Konzentration. Eine cGMP-abhängige Proteinkinase wird stimuliert, die Phosphorylierungsänderungen von mehreren Proteinen in der glatten Muskelzelle bewirkt. Dies wiederum führt wahrscheinlich zur Dephosphorylierung der leichten Myosinkette und zur Verminderung des Kontraktionsvermögens.
• -Die antianginöse Wirkung beruht vorwiegend auf der peripheren Venendilatation bzw. der Senkung der Vorlast (preload). Das heisst, dass die venösen Kapazitätsgefässe erweitert werden und der Blutrückstrom zum Herzen vermindert wird.
• -Durch diese Senkung der Vorlast wird der myokardiale Sauerstoffverbrauch gesenkt.
• -Die anteilige Dilatation arterieller Gefässe führt zu einer Reduktion des Aortendrucks und des peripheren Widerstandes (Senkung der Nachlast (afterload) des Myokards). Es kommt zu einer Abnahme der Wandspannung im linken Ventrikel bei einer Zunahme der myokardialen Faserverkürzung.
• -Die direkte koronarerweiternde Wirkung betrifft hauptsächlich die grossen Koronararterien und daraus leitet sich die Verwendbarkeit bei Koronarspasmen ab.
• -Isoket Spray zur Anwendung in der Mundhöhle, Lösung
• -Nach Absorption durch die Mundschleimhaut gelangt der Wirkstoff ISDN in den grossen Kreislauf und bewirkt dort eine Vasodilatation, vorwiegend im venösen (Kapazitätsgefässe), aber auch im arteriellen (Widerstandsgefässe) Bereich.
• -Die Vor- und Nachbelastung des Myokards (preload und afterload) werden reduziert. Durch Verbesserung der Sauerstoffzufuhr zum Herzmuskel und Senkung seines Sauerstoffverbrauchs werden Angina pectoris-Anfälle weitgehend vermieden bzw. beseitigt
• -Klinische Wirksamkeit
• -Keine Angaben
• -Pharmakokinetik
• +Composition
• +Principe actif:dinitrate d'isosorbide (DNIS)
• +Excipients: Isoket retard, comprimés à libération prolongée: monohydrate de lactose 157,95 mg (20 mg comprimés à libération prolongée) respectivement 162,7 mg (40 mg comprimés à libération prolongée), talc, acétate de polyvinyle, stéarate de magnésium, fécule de pomme de terre.
• +Un comprimé à libération prolongée Isoket retard 20, 40, 60 contient respectivement 151, 157, 242 mg d'hydrates de carbone digestibles. Isoket retard, comprimés à libération prolongée conviennent aux diabétiques.
• +Isoket retard, capsules à libération prolongée : monohydrate de lactose 180 mg, saccharose 99.4 mg, amidon de maïs, gomme-laque (E 904), éthylcellulose, talc.Enveloppe de la capsule: gélatine (E441), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E 172), oxyde de fer jaune (E172).
• +Une capsule à libération prolongée Isoket retard contient 300 mg d'hydrates de carbone digestibles. Isoket retard, capsules à libération prolongée conviennent aux diabétiques.
• +Isoket, comprimés sublinguaux: monohydrate de lactose 166,7 mg, cellulose microcrystalline, fécule de pomme de terre, talc, dioxyde de silicium fortement dispersé, monostéarate d'aluminium
• +Un comprimé Isoket contient 218 mg d'hydrates de carbone digestibles. Isoket, comprimés sublinguaux conviennent aux diabétiques.
• +Isoket Spray, solution pour pulvérisation buccale : éthanol (33,7 mg par pulvérisation), macrogol 400.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Isoket retard, comprimés à libération prolongée
• +Comprimé avec une libération retardée du principe actif
• +1 comprimé (avec rainure décorative, non sécable) contient 20 mg de dinitrate d'isosorbide; 40 mg de dinitrate d'isosorbide; 60 mg de dinitrate d'isosorbide
• +Isoket retard, capsules à libération prolongée
• +Capsule avec une libération retardée du principe actif
• +1 capsule contient 120 mg de dinitrate d'isosorbide
• +Isoket, comprimés sublinguaux
• +1 comprimé (sécable) contient 5 mg de dinitrate d'isosorbide
• +Isoket Spray
• +Spray solution
• +1 jet d'aérosol (0,05 ml) contient 1,25 mg de dinitrate d'isosorbide
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Isoket retard, comprimés à libération prolongée /Isoket retard, capsules à libération prolongée /Isoket, comprimés sublinguaux
• +Traitement à long terme du syndrome coronaire; traitement et prophylaxie de crises d'angine de poitrine; traitement consécutif de l'infarctus du myocarde; hypertension artérielle pulmonaire; traitement de l'insuffisance cardiaque chronique en association avec des glycosides cardiotoniques ou/et des diurétiques.
• +Isoket Spray, solution pour pulvérisation buccale
• +Crise aiguë d'angine de poitrine. Traitement ou prévention à court terme de la crise angineuse, pendant ou avant un effort physique ou psychique, même pendant un traitement de longue durée avec des dérivés nitrés (p.ex. Isoket retard).
• +Infarctus du myocarde récent avec insuffisance cardiaque gauche.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Pour toutes les formulations, les modifications des paramètres cliniques et hémodynamiques doivent être surveillées pendant le traitement.
• +Les formes orales d'Isoket doivent si possible être prises soit toujours avant soit toujours après le repas sans croquer avec suffisamment de liquide, car la cinétique du DNIS peut être influencée par l'absorption concomitante de nourriture (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Isoket retard, comprimés à libération prolongée/Isoket retard, capsules à libération prolongée
• +La posologie dépend largement du stade de la maladie et des besoins individuels en nitrate.
• +Le traitement doit généralement commencer à une dose faible qui sera lentement augmentée jusqu'à l'obtention de la dose requise.
• +Il est à noter que lors d'un traitement en continu, on a pu observer le développement d'une tolérance (et ce déjà à raison de 3 administrations par jour). Afin de maintenir une pleine efficacité en cas d'administration journalière multiple, il faut veiller à observer un intervalle d'au moins 12 heures par tranche de 24 heures sans traitement par jour.Isoket retard, comprimés à libération prolongée présentent une rainure qui est uniquement décorative et ils ne doivent pas être cassés au niveau de la rainure.
• +Isoket retard, comprimés à libération prolongée 20 mgEn général, 1 comprimé d'Isoket retard 20 mg 2 fois par jour (correspondant à une dose journalière de 40 mg de dinitrate d'isosorbide). La deuxième dose/dose suivante doit être administrée 6 à 8 heures après la première dose.
• +Lors d'un besoin accru en nitrates, la dose peut être portée à 1 comprimé 3 fois par jour d'Isoket retard 20 mg (correspondant à une dose journalière de 60 mg de dinitrate d'isosorbide). Dans ce cas, il est recommandé de réserver un intervalle sans médication nitrée de 12 heures par tranche de 24 heures.
• +Isoket retard, comprimés à libération prolongée 40 mg et 60 mgEn général, 1 comprimé d'Isoket retard 40 mg ou 60 mg par jour (correspondant à 40 mg ou à 60 mg de dinitrate disosorbide).
• +Lors d'un besoin accru en nitrates, la dose peut être portée à 2 x 1 comprimé par jour d'Isoket retard 40 mg ou 60 mg (correspondant à 80 mg ou 120 mg de dinitrate d'isosorbide). Dans ce cas, il est recommandé de réserver un intervalle sans médication nitrée de 12 heures par tranche de 24 heures
• +Isoket retard, capsules à libération prolongée 120 mg
• +1 capsule d'Isoket retard 120 mg par jour (correspondant à 120 mg de dinitrate disosorbide) avaler sans la croquer, avec suffisamment de liquide.
• +Isoket, comprimés sublinguaux 5 mgEn cas de crise aiguë d'angine de poitrine ou à titre préventif, laisser fondre un comprimé d'Isoket 5mg (correspondant à 5 mg de dinitrate disosorbide) sous la langue ou dans le sac de la joue.
• +Pour un traitement au long cours 3-4 x par jour un comprimé avec suffisamment de liquide. Le traitement doit généralement commencer à une dose faible qui sera lentement augmentée jusqu'à l'obtention de la dose requise.
• +Il est à noter que lors d'un traitement en continu on a pu observer le développement d'une tolérance (et ce déjà à raison de 3× par jour). Afin de maintenir une pleine efficacité en cas d'administration journalière multiple, il faut veiller à observer un intervalle d'au moins 8 heures sans traitement par jour. Pour découper le comprimé, le déposer la rainure en haut (le bombement en bas), sur une surface plane et dure, et le couper en deux en appuyant légèrement avec le pouce.
• +Isoket Spray
• +La posologie est à adapter individuellement. Angine de poitrine: en cas de crise ou immédiatement avant un effort physique ou un stress psychique, susceptibles de déclencher une crise, pulvériser 1 à 3 doses dans la bouche à env. 30 secondes d'intervalle. Une dose unique composée de 3 pulvérisations pour le traitement d'une crise d'angine de poitrine aiguë ne doit être administrée que sur recommandation expresse du médecin. En cas d'infarctus du myocarde récente et d'insuffisance cardiaque aiguë, le traitement est initié avec 1 à 3 pulvérisations. En l'absence de réponse dans les 5 minutes, une pulvérisation supplémentaire peut être administrée. En l'absence de réponse dans les 10 minutes suivantes, l'application avec le spray peut être répétée sous surveillance étroite de la tension artérielle.
• +Avant la toute première utilisation d'Isoket spray, activer à plusieurs reprises la soupape (pompage) jusqu'à l'obtention d'un voile nébuliseur régulier. C'est alors que le spray est prêt à l'emploi. Si le spray reste non utilisé plus d'un jour après son dernier emploi, on devra rejeter (dans l'air) la première pulsée afin de garantir par la suite l'application d'un jet complet.
• +Lors de l'utilisation du spray, tenir le récipient verticalement avec la soupape dirigée vers le haut. La solution à pulvériser est nébulisée dans la bouche en actionnant la soupape vers la cavité buccale. Cela pourrait provoquer une légère sensation de brûlure au niveau de la langue.
• +Ne pas inhaler!
• +Remarque
• +La marge inférieure de l'étiquette du flacon pulvérisateur comporte une flèche indiquant le niveau de liquide auquel, pour des raisons de sécurité, on doit se procurer un nouvel emballage d'Isoket spray. Le contenu du flacon entamé peut continuer à être utilisé sans crainte aussi longtemps que le tube aspirateur du pulvérisateur est immergé dans le liquide, même en tenant le flacon légèrement incliné.
• +Patients âgés
• +Il n'existe aucune preuve de la nécessité d'un ajustement posologique chez les patients âgés.
• +P��diatrie
• +L'innocuité et l'efficacité du DNIS ne sont pas encore suffisamment avérées chez les enfants et les adolescents (<18 ans).
• +Contre-indications
• +•Hypersensibilité au principe actif ou aux autres dérivés nitrés ou à l'un des excipients selon la composition
• +•Collapsus circulatoire aigu (choc, collapsus)
• +•Choc cardiogénique (à moins que la pression télédiastolique ne puisse être maintenue à un niveau suffisamment élevé au moyen de mesures adéquates)
• +•Cardiomyopathie obstructive hypertrophique
• +•Péricardite constrictive
• +•Tamponnade cardiaque
• +•Hypotension artérielle grave (la tension systolique sous 90 mmHg)
• +•Hypovol��mie sévère
• +•Anémie sévère
• +L'administration concomitante du dinitrate d'isosorbide et des principes actifs suivants est contre-indiquée (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»):
• +•Inhibiteurs de la phosphodiestérase (p.ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil)
• +•Riociguat, un stimulant de la guanylate cyclase soluble
• +Mises en garde et précautions
• +Le DNIS ne peut être utilisé qu'avec une prudence particulière et sous contrôle médical étroit en cas de:
• +•Faibles pressions de remplissage, p.ex. en cas d'infarctus aigu du myocarde, fonction insuffisante du ventricule gauche du cœur (insuffisance cardiaque gauche). Une baisse de la tension artérielle systolique à moins de 90 mm Hg doit être évitée. Isoket retard doit être utilisé avec prudence en cas de tendance aux troubles de la régulation circulatoire due à une faible tension artérielle (troubles circulatoires orthostatiques).
• +•Sténose des valves aortiques ou mitrales.
• +•Maladies associées à une augmentation de la pression intracrânienne (une nouvelle élévation de la pression intracrânienne n'a été observée à ce jour que lors de l'administration i.v. de doses fortes de nitroglycérine).
• +•Dysfonction orthostatique.
• +•Maladies hépatiques graves
• +Le développement d'une tolérance (baisse de l'efficacité) ainsi que d'une tolérance croisée vis-à-vis d'autres dérivés nitrés (efficacité plus faible après un traitement antérieur par un autre dérivé nitré) a été décrit. Afin d'éviter toute baisse d'efficacité ou perte d'efficacité, il faut éviter les administrations continues de doses élevées.
• +Les patients sous traitement d'entretien par DNIS doivent être informés qu'ils ne doivent prendre aucun produit contenant des inhibiteurs de la phosphodiestérase (p.ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil). Le traitement par DNIS ne doit pas être interrompu pour prendre des produits à base d'inhibiteurs de la phosphodiestérase (sildénafil, tadalafil, vardénafil), car cela peut augmenter le risque de crise d'angor.
• +Les patients ayant pris des inhibiteurs de la phosphodiestérase (p.ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil) dans les dernières 24 heures (p.ex. sildénafil, vardénafil) ou 48 heures (dans le cas de tadalafil) ne doivent pas prendre de DNIS en administration aiguë (i.v. 0,1 %, comprimés de 5 mg ou spray buccal). Les patients qui reçoivent un traitement par DNIS en administration aiguë doivent être informés qu'ils ne doivent prendre aucun produit à base d'inhibiteurs de la phosphodiestérase (sildénafil, tadalafil, vardénafil).
• +Hypox��mie
• +Il convient d'être prudent chez les patients présentant une hypox��mie et un déséquilibre du rapport ventilation-perfusion suite à une maladie pulmonaire ou une maladie cardiaque isch��mique. En tant que vasodilatateur puissant, le dinitrate d'isosorbide peut augmenter l'irrigation sanguine des régions à faible oxygénation et accroître ainsi le déséquilibre du rapport ventilation-perfusion ainsi que la baisse de la pression artérielle partielle d'oxygène.
• +Il est déconseillé de consommer de l'alcool pendant le traitement au dinitrate d'isosorbide étant donné que l'alcool peut intensifier l'effet vasodilatateur et hypotenseur du dinitrate d'isosorbide (voir «Interactions»).
• +Isoket Spray, solution pour pulvérisation buccaleEn cas de contact cutané accidentel étendu avec le contenu du vaporisateur de DNIS, la surface de peau contaminée doit être immédiatement nettoyée pour éviter tout effet indésirable grave par absorption du principe actif par la peau.Isoket Spray, solution pour pulvérisation buccale contient 33,7 mg d'alcool (éthanol) par pulvérisation.
• +Isoket, comprimés sublinguaux/ comprimés à libération prolongée/capsules à libération prolongéeLes comprimés sublinguaux ainsi que les comprimés à libération prolongée et les capsules à libération prolongée contiennent du lactose et ne doivent par conséquent pas être pris par des patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).
• +Isoket retard, capsules à libération prolongée
• +Les capsules à libération prolongée contiennent également du saccharose et ne doivent par conséquent pas être prises par des patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares).
• +Interactions
• +La prise concomitante d'autres médicaments ayant des propriétés hypotensives tels que les bêtabloquants, les diurétiques, les vasodilatateurs, les inhibiteurs de l'ECA, les inhibiteurs de monoamine oxydase (inhibiteurs MAO), les antagonistes du calcium et/ou d'alcool ainsi que de neuroleptiques et d'antidépresseurs tricycliques peut intensifier l'effet hypotenseur d'Isoket. La prise concomitante de dinitrate d'isosorbide avec d'autres médicaments hypotenseurs peut constituer une interaction recherchée. En cas d'effet hypotenseur excessif, adapter la posologie d'un médicament ou des deux.
• +L'effet hypotenseur des dérivés nitrés et autres substances libérant de l'oxyde nitrique en administration aiguë ou chronique est renforcé par les inhibiteurs phosphodiestérase (comme p.ex. sildénafil, tadalafil et vardénafil), des médicaments pour le traitement de l'impuissance chez l'homme. Cela peut mettre la vie en danger à cause des complications cardiovasculaire. C'est pourquoi l'administration d'inhibiteurs phosphodiestérase tel que le sildénafil, tadalafil, vardénafil sont contre-indiqués pendant le traitement avec Isoket retard.
• +Le patient doit être informé de cette interaction potentiellement fatale.
• +Si toutefois un inhibiteur de la phosphodiestérase a été administré, l'utilisation d'Isoket est contre-indiquée dans les 24 heures (48 heures dans le cas du tadalafil) qui suivent la prise de l'inhibiteur de la phosphodiestérase.
• +L'utilisation du DNIS (dinitrate d'isosorbide) et du riociguat, un stimulant de la guanylate cyclase soluble est contre-indiquée car les effets hypotenseurs des médicaments peuvent se renforcer mutuellement.
• +Des rapports ont montré que, utilisée en même temps que la dihydroergotamine, le DNIS (dinitrate d'isosorbide) peut entraîner une élévation des concentrations sanguines de dihydroergotamine et renforcer ainsi l'effet de cette substance.
• +La saproptérine (Tetrahydrobioptérine, BH4) est un cofacteur de l'oxyde nitrique synthase (NOS). La prudence est de mise lors d'application simultanée de Saproptérine avec tous les médicaments y compris ceux applicables localement qui peuvent provoquer une vasodilatation en agissant sur la réduction de l'oxyde nitrique (ON) ou son effet, notamment les donateurs NO classiques (par exemple Glycerintrinitrat, Isosorbiddinitrat (ISDN), Isosorbidmononitrat et autres).
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Des études de reproduction chez l'animal n'ont pas montré de risques pour le fœtus (voir sous «Données précliniques»). Toutefois, en l'absence d'études contrôlées ad��quates chez les femmes enceintes et en présence du fait que l'expérience gagné chez l'animal ne peut pas transmettre en chaque cas aux hommes, Isoket doit seulement administrer pendant la grossesse si c'est nettement nécessaire et seulement sous surveillance médicale permanente.
• +Allaitement
• +Les preuves existantes concernant le risque pour le nourrisson lors d'une utilisation pendant l'allaitement ne sont ni concluantes ni suffisantes. Des données montrent que les dérivés nitrés passent dans le lait maternel et qu'ils peuvent provoquer une méthémoglobin��mie chez le nourrisson. On ignore la quantité de dinitrate d'isosorbide et de ses métabolites excrétés dans le lait maternel. C'est pourquoi la prudence est de rigueur en cas d'administration du principe actif à des mères allaitantes.
• +Fertilit��
• +Il n'existe aucune étude sur les effets du dinitrate d'isosorbide sur la fertilit�� humaine.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +En raison de son effet potentiellement hypotenseur, Isoket concentré pour perfusion peut, même en cas d'utilisation conforme aux recommandations, diminuer la capacité de réaction, l'aptitude à participer au trafic routier ainsi que l'aptitude à utiliser des outils ou des machines. La consommation concomitante d'alcool augmente encore ce risque. L'apparition d'effets indésirables tels que maux de tête, vertiges et nausées peut également avoir une influence sur l'aptitude à participer au trafic routier ou à utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +La fréquence des effets indésirable est définie de la façon suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1'000 à < 1/100), rare (≥1/10'000 à < 1/1'000) ou très rare (< 1/10'000), fréquence indéterminée (ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables suivants peuvent survenir lors de l'administration de DNIS:
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent: céphalées (12%)
• +Fréquent: vertiges, somnolence
• +Affections cardiaques
• +Fréquent: tachycardie
• +Peu fréquent: aggravation de l'angor
• +Affections vasculaires
• +Fréquent: hypotension orthostatique
• +Peu fréquent: collapsus circulatoire (parfois avec des bradycardies et des syncopes)
• +Fréquence indéterminée: hypotension
• +Affections gastro-intestinales
• +Peu fréquent: nausées, vomissements
• +Très rares: pyrosis
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Peu fréquent: réactions cutanées allergiques (p.ex. éruption), rougeurs de la face
• +Très rare: angio-œdème, syndrome de Stevens-Johnson
• +Fréquence indéterminée: dermatite exfoliative
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration: Fréquent: asthénie, sensations de brûlure au site d'administration (la langue dans le cas du spray buccal)
• +Dans le cas de dérivés nitrés organiques, des réactions hypotensives graves ont été rapportées, avec nausées, vomissements, agitation, pâleur et transpiration excessive.
• +Lors de l'administration de DNIS, la redistribution relative du flux sanguin dans les régions alvéolaires hypoventilées peut provoquer une hypoxémie passagère. En particulier chez les patients ayant une coronaropathie, cela peut donner lieu à une hypoxie myocardique.
• +Surdosage
• +Symptômes
• +Les symptômes principaux d'un surdosage consistent en:
• +Chute de la tension artérielle à ≤90 mmHg, pâleur, sueurs, pouls faible, tachycardie, vertige orthostatique, céphalées, asthénie, vertiges, nausées, vomissements, diarrhées, ainsi que, selon des rapports concernant des patients ayant pris d'autres dérivés nitrés organiques, une méthémoglobin��mie. Pendant la biotransformation du mononitrate d'isosorbide, des ions nitrites sont libérés, ce qui peut induire une méthémoglobin��mie et une cyanose avec, ultérieurement, tachypnée, anxiété, perte de conscience et arrêt cardiaque. Il ne peut être exclu qu'un surdosage de DNIS puisse causer cet effet indésirable.
• +À des doses très élevées, la pression intracrânienne peut augmenter. Ceci peut mener à des symptômes cérébraux.
• +Contre-mesures générales:
• +Arrêter la prise du médicament; procédures générales en cas d'hypotension liée aux dérivés nitrés, le patient doit être mis en position horizontale avec les jambes surélevées.
• +Administration d'oxygène – expansion du volume plasmatique– traitement spécifique du choc (unité de soins intensifs!)
• +Traitement de la méthémoglobin��mie
• +Thérapie de réduction avec, au choix, la vitamine C, le bleu de méthylène ou le bleu de toluidine – administration d'oxygène en cas de besoin– initier une ventilation artificielle – hémodialyse en cas de besoin.
• +Contre-mesures spéciales
• +Augmentation de la tension artérielle si elle est très basse:
• +Les vasoconstricteurs ne doivent être utilisés que chez les patients qui ne répondent pas suffisamment à l'expansion volémique.
• +Mesures de réanimation
• +En cas de signes de collapsus respiratoires et d'arrêt circulatoire, il faut immédiatement initier des mesures de réanimation
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: C01DA08
• +Mécanisme d'action / pharmacodynamie
• +Isoket retard, comprimés à libération prolongée / Isoket retard, capsules à libération prolongée/ Isoket, comprimés sublinguaux
• +L'action principale des dérivés nitrés organiques s'exerce au niveau de la musculature lisse des vaisseaux. En fonction de la dose administrée, les dérivés nitrés provoquent une vasodilatation veineuse, artérielle et artériolaire.
• +Comme tous les dérivés nitrés organiques, le dinitrate d'isosorbide agit comme donneur de monoxyde d'azote. Le monoxyde d'azote provoque une relaxation du tissu musculaire lisse par stimulation de la guanylate cyclase et par l'augmentation de la concentration intracellulaire en guanosyl monophosphate cyclique (GMPc). Une protéine kinase dépendante de la GMPc s'en trouve activée, ce qui résulte en une modification de la phosphorylation de différentes protéines des cellules musculaires lisses. Ceci mène finalement à une déphosphorylation des chaînes légères de myosine et à une diminution de la contractilité.
• +L'effet anti-angineux repose principalement sur la dilatation des veines périphériques, respectivement la baisse de la précharge (preload). En d'autres termes, les vaisseaux capacitifs veineux se dilatent, entraînant une diminution du retour sanguin au cœur. Par suite de la réduction de la précharge, la consommation d'oxygène du cœur se trouve réduite.
• +La composante artérielle de la vasodilatation conduit à une diminution de la pression aortique et de la résistance périphérique (réduction de la postcharge = afterload du ventricule). Il en résulte une baisse de la tension pariétale du ventricule gauche, associée à un raccourcissement des fibres myocardiques. L'effet coronaro-dilatateur direct se manifeste principalement au niveau des grandes artères coronaires, d'où l'indication du médicament dans le traitement des spasmes coronariens.
• +Isoket Spray, solution pour pulvérisation buccale
• +Après son absorption par la muqueuse buccale, le principe actif DNIS (dinitrate d'isosorbide) gagne la circulation générale, où il exerce une vasodilatation, principalement veineuse (sur les vaisseaux de capacité), mais également artérielle (sur les vaisseaux de résistance).
• +La charge du myocarde s'en trouve allégée, à la fois en amont et en aval du cœur (précharge = preload et postcharge = afterload). L'amélioration de l'apport en oxygène au muscle cardiaque et l'abaissement de sa consommation en oxygène préviennent largement l'apparition de crises d'angine de poitrine ou les suppriment.
• +Efficacité cliniqueAucune donnée
• +Pharmacocinétique
• -Isoket retard, Retardtabletten/Isoket retard, Retardkapseln
• -Isosorbiddinitrat (ISDN) wird nach oraler Gabe vollständig absorbiert und zugleich metabolisiert (First-Pass-Effekt).
• -Isoket Sublingualtabletten
• -Isosorbiddinitrat (ISDN) wird praktisch vollständig absorbiert und stark metabolisiert.
• -Die gleichzeitige Gabe von ISDN mit Nahrung verursacht eine signifikante Erniedrigung der Cmax-Werte. Die Gabe mit Nahrung hat jedoch keinen Einfluss auf das Ausmass der Bioverfügbarkeit von ISDN.
• -Isoket Spray zur Anwendung in der Mundhöhle, Lösung
• -Die Wirkung von Isoket Spray setzt ausserordentlich rasch, d.h. in der Mehrzahl der Fälle bereits nach 15 Sekunden ein und dauert durchschnittlich 2 Stunden.
• -5-10 Minuten nach Anwendung von Isoket Spray werden maximale Blutspiegel erreicht. Die Bioverfügbarkeit der unveränderten Muttersubstanz ist aufgrund des geringer ausgeprägten «First-Pass-Effektes» nach Isoket Spray gegenüber der oralen Anwendung von ISDN deutlich erhöht.
• -Der Wirkstoff Isosorbiddinitrat (ISDN) wird praktisch vollständig absorbiert und metabolisiert.
• +Isoket retard comprimés à libération prolongée/Isoket retard, capsules à libération prolongée
• +Après administration orale, le dinitrate d'isosorbide (DNIS) est totalement résorbé et immédiatement métabolisé (first pass effect).
• +Isoket, comprimés sublinguauxLe dinitrate d'isosorbide (DNIS) est presque totalement résorbé et en grande partie métabolisé.
• +La prise concomitante de DNIS avec de la nourriture provoque une baisse significative des valeurs Cmax; la prise avec la nourriture n'a toutefois aucune influence sur la biodisponibilité du DNIS.
• +Isoket Spray, solution pour pulvérisation buccale
• +L'effet d'Isoket spray se manifeste très rapidement, le plus souvent au bout de 15 secondes déjà et dure en moyenne 2 heures.
• +Les pics plasmatiques sont atteints 5 à 10 minutes après l'emploi d'Isoket spray. En raison de l'effet de premier passage peu marqué, la biodisponibilité de la substance mère inchangée est nettement plus élevée après emploi d'Isoket spray qu'après utilisation orale du dinitrate d'isosorbide.
• +Le principe actif, à savoir le dinitrate d'isosorbide (DNIS), est pratiquement totalement absorbé et métabolisé.
• -Keine Angaben
• -Metabolismus
• -Isoket retard, Retardtabletten/Isoket retard, Retardkapseln
• -Etwa 20-30 % der applizierten Dosis gelangen als unverändertes ISDN, 20 % als Isosorbid-2-Nitrat (IS-2-N) und 50 % als Isosorbid-5-Nitrat (IS-5-N) in den Kreislauf. IS-2-N und IS-5-N haben eine der Muttersubstanz ISDN ähnliche pharmakologische Aktivität.
• -Die relative Bioverfügbarkeit von Isoket retard im Vergleich zu oral verabreichten Isoket Standardtabletten beträgt über 80 %.
• -Isoket Sublingualtabletten
• -Der «First-Pass-Effekt» ist bei peroraler Applikation stärker ausgeprägt als bei sublingualer Gabe. Die absolute Bioverfügbarkeit der unveränderten Muttersubstanz beträgt bei peroraler Gabe 20-30 %, bei sublingualer Gabe ca. 60 %. Die entstehenden Metaboliten Isosorbid 2 Nitrat (IS 2 N) und Isosorbid-5-Nitrat (IS-5-N) sind jedoch, ähnlich wie ISDN, hämodynamisch wirksam.
• -Bei sublingualer Gabe wird der maximale Blutspiegel nach 10-15 Minuten, bei oraler Gabe nach ca. 30 Minuten erreicht.
• -Isoket Spray zur Anwendung in der Mundhöhle, Lösung
• -Die Metaboliten Isosorbid-2-Nitrat (IS-2-N) und Isosorbid-5-Nitrat (IS-5-N) sind ähnlich wirksam wie die Muttersubstanz (ISDN).
• -Elimination
• -Isoket retard, Retardtabletten/Isoket retard, Retardkapseln
• -Die terminale Halbwertszeit von ISDN beträgt 30-40 Minuten, die der aktiven Metaboliten
• -2-3 Stunden (IS-2-N) bzw. 4-5 Stunden (IS-5-N).
• -Der Verlauf der Plasmakonzentrations-Zeitverläufe von ISDN, IS-2-N und IS-5-N nach Gabe von Isoket retard wird wesentlich von der galenischen Zubereitung bestimmt. Aufgrund der verzögerten Wirkstoff-Freisetzung werden klinisch wirksame Plasmaspiegel innerhalb eines Dosierungsintervalls nachgewiesen. Die Plasmakonzentrationen verhalten sich dosislinear.
• -Die ersten Biotransformationsprodukte IS-2-N und IS-5-N werden zum Teil mit dem Urin ausgeschieden oder aber zu hämodynamisch inaktiven Substanzen weiter metabolisiert, die dann ebenfalls mit dem Urin ausgeschieden werden.
• -Im Gegensatz zu nicht retardierten Formen senkt die Koadministration mit einer Mahlzeit die ISDN-Plasmakonzentration, jedoch liess sich kein statistisch signifikanter Unterschied in der Bioverfügbarkeit des ISDN nachweisen. Die Verfügbarkeit der Mononitrate blieb durch Nahrung unbeeinflusst.
• -Isoket Sublingualtabletten
• -Die terminale Halbwertzeit für ISDN beträgt 30-40 Minuten. Die terminale Halbwertzeit von IS-2-N beträgt 2-3 Stunden, die von IS 5 N 4-5 Stunden.
• -Isoket Spray zur Anwendung in der Mundhöhle, Lösung
• -Die terminale Halbwertszeit von ISDN beträgt 30-40 Minuten, die der aktiven Metabolite 2 3 Stunden (IS-2-N) bzw. 4-5 Stunden (IS-5-N).
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Keine Angaben
• -Präklinische Daten
• -Chronische Toxizität
• -In Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Ratten und Hunden traten bei extrem hohen Dosierungen (Ratte 480 mg/kg Körpergewicht pro Tag, Hund 90 mg/kg Körpergewicht pro Tag) toxische Effekte im Sinne von ZNS-Symptomen und Lebervergrösserungen auf. Die Lebervergrösserung kann auf den pharmakodynamischen Effekt von Isosorbiddinitrat zurückgeführt werden.
• -Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
• -Eine Langzeituntersuchung an der Ratte ergab keinen Hinweis auf ein tumorerzeugendes Potential von Isosorbiddinitrat. Untersuchungen in Mutagenitätstests (in vitro und in vivo) verliefen negativ.
• -Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
• -Aus Untersuchungen an Ratten und Kaninchen mit Dosen bis in den maternal toxischen Bereich ergaben sich keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung von Isosorbiddinitrat.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• -Isoket retard 20, 40 und 60 mg, Retardtabletten: 35797 (Swissmedic)
• -Isoket retard 120 mg, Retardkapseln: 45979 (Swissmedic)
• -Isoket Sublingualtabletten 5 mg: 38470 (Swissmedic)
• -Isoket Spray zur Anwendung in der Mundhöhle, Lösung: 39387 (Swissmedic)
• -Packungen
• -Isoket retard, Retardtabletten (mit Zierrille)
• -Isoket retard 20 mg: 50 und 100 Retardtabletten (B)
• -Isoket retard 40 mg: 100 Retardtabletten (B)
• -Isoket retard 60 mg: 100 Retardtabletten (B)
• -Isoket retard, Retardkapseln
• -Isoket retard 120 mg: 100 Retardkapseln (B)
• -Isoket Sublingualtabletten (teilbar)
• -Isoket 5 mg: 50 Sublingualtabletten (B)
• -Isoket Spray zur Anwendung in der Mundhöhle, Lösung
• -Spraydose zu 15 ml (ca. 300 Sprühstösse) (B)
• -Zulassungsinhaberin
• -Norgine AG, 6005 Luzern
• -Stand der Information
• -Februar 2021
• +Aucune donnée
• +Métabolisme
• +Isoket retard comprimés à libération prolongée/Isoket retard, capsules à libération prolongée
• +Environ 20-30 % de la dose administrée atteint la circulation sous forme de DNIS inchangé, 20 % sous forme de nitrate-2-d'isosorbide (N-2-IS) et 50 % sous forme de nitrate-5-d'isosorbide (N-5-IS). Les métabolites 2-MN-IS et 5-MN-IS exercent une action pharmacologique ressemblant à celle de la substance-mère.
• +La biodisponibilité relative de l'Isoket retard, comparée à celle des comprimés standard d'Isoket administrés par voie orale, s'élève à plus de 80 %.
• +Isoket, comprimés sublinguaux
• +Si le médicament est administré par voie perorale, l'effet du premier passage hépatique (first pass effect) est plus prononcé qu'en cas d'administration par voie sublinguale. En administration perorale, la biodisponibilité absolue de la substance-mère inchangée se situe entre 20 et 30 %, tandis qu'en administration sublinguale, elle est d'environ 60 %. A l'instar du DNIS, ses métabolites, le 2-mononitrate d'isosorbide (2-MN-IS) et le 5-mononitrate d'isosorbide (5-MN-IS), exercent une action hémodynamique.
• +Lors d'administration par voie sublinguale, les pics de concentration plasmatique sont atteint
• +s au bout de 10 à 15 minutes, lors d'administration orale après 30 minutes environ.
• +Isoket Spray, solution pour pulvérisation buccale
• +Ses métabolites, le nitrate-2-d'isosorbide (N-2-IS) et le nitrate-5-d'isosorbide (N-5-IS) ont la même efficacité que la substance mère (DNIS).
• +Élimination
• +Isoket retard comprimés à libération prolongée/Isoket retard, capsules à libération prolongée
• +La demi-vie d'élimination du DNIS est de 30 à 40 minutes, celle des métabolites actifs de 2 à 3 heures (2-MN-IS), respectivement de 4 à 5 heures (5-MN-IS).
• +L'évolution dans le temps des concentrations plasmatiques du DNIS, du 2-MN-IS et du 5-MN-IS après la prise d'Isoket retard, est essentiellement fonction de la préparation galénique. En raison de la libération retardée de la substance active, des concentrations plasmatiques cliniquement efficaces peuvent être mises en évidence pendant un intervalle posologique. Il existe une relation directe entre les taux plasmatiques et les doses administrées.
• +Les premiers produits de la biotransformation, à savoir 2-MN-IS et 5-MN-IS, sont en partie éliminés avec les urines ou métabolisés ultérieurement en substances sans activité hémodynamique, également retrouvés dans l'urine.
• +Contrairement aux formes non-retard, la co-administration de DNIS avec de la nourriture provoque une diminution des concentrations plasmatiques; aucune différence statistiquement significative n'a cependant pu être établie concernant la biodisponibilité du DNIS. La disponibilité des mononitrates n'est pas influencée par la nourriture.
• +Isoket, comprimés sublinguaux
• +La demi-vie terminale du DNIS est de 30 à 40 minutes. La demi-vie terminale du 2-MN-IS est de 2 à 3 heures, celle du 5-MN-IS de 4 à 5 heures.
• +Isoket Spray, solution pour pulvérisation buccale
• +La demi-vie éliminatoire terminale du DNIS est de 30 à 40 minutes et celle des métabolites actifs est de 2 à 3 heures pour le N-2-IS et de 4 à 5 heures pour le N-5-IS.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Aucune donnée
• +Données précliniques
• +Toxicité chronique
• +Des effets toxiques sous forme de symptômes sur le SNC et d'hépatomégalie ont été observés lors d'études sur la toxicité chronique chez le rat et le chien à des doses extrêmement élevées (480 mg/kg de poids corporel par jour chez le rat et 90 mg/kg de poids corporel par jour chez le chien). L'augmentation du volume du foie est imputable à l'effet pharmacodynamique du dinitrate d'isosorbide.
• +Potentiel mutagène et cancérogène
• +Une étude à long terme menée chez le rat n'a mis en évidence aucun indice parlant pour un potentiel cancérogène du dinitrate d'isosorbide.
• +Les résultats de tests de mutagénicité (in vitro et in vivo) étaient négatifs.
• +Toxicité pour la reproduction et pour le développement
• +Des études menées chez le rat et le lapin avec des posologies pouvant induire une toxicité maternelle n'ont fourni aucun élément indiquant un effet tératogène suite à l'administration de dinitrate d'isosorbide.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP:» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à une température ambiante (15–25°C) et tenir hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• +Isoket retard, 20, 40 et 60 mg, comprimés à libération prolongée: 35797 (Swissmedic)
• +Isoket retard 120 mg, capsules à libération prolongée: 45979 (Swissmedic)
• +Isoket comprimés sublinguaux, 5 mg: 38470 (Swissmedic)
• +Isoket Spray, solution pour pulvérisation buccale: 39387 (Swissmedic)
• +Présentation
• +Isoket retard, comprimés à libération prolongée (avec rainure décorative)
• +Isoket retard 20 mg: 50 et 100 comprimés à libération prolongée (B)
• +Isoket retard 40 mg: 100 comprimés à libération prolongée (B)
• +Isoket retard 60 mg:100 comprimés à libération prolongée (B)
• +Isoket retard, capsules à libération prolongée (sécable)
• +Isoket retard 120 mg: 100 capsules (B)
• +Isoket Comprimés
• +Isoket 5 mg: 50 comprimés (B)
• +Isoket Spray, solution pour pulvérisation buccale
• +Spray doseur à 15 ml (environ 300 pulvérisations) (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• +Norgine AG, 6005 Lucerne
• +Mise à jour de l’information
• +Février 2021