• -Tableau 1 Doses initiales moyennes Enfants jusqu'à 9 ans Adultes
• +Tableau 1 - Doses initiales moyennes
• + Enfants jusqu'à 9 ans Adultes
• -Tableau 2 La dose maximale La dose journalière maximale (Comprimés) La dose journalière maximale (mg)
• +Tableau 2 - La dose maximale
• + La dose journalière maximale
• + Comprimés mg
• -Tableau 3 Active substance concomitante Raison de la contre-indication
• +Tableau 3 - Active substance concomitante
• + Raison de la contre-indication
• -La primidone est partiellement métabolisée en phénobarbital. En cas d’usage prolongé, une induction des enzymes hépatiques microsomales (induction enzymatique) peut avoir lieu, ce qui signifie que la biotransformation du phénobarbital – mais également celle d’autres médicaments qui sont des substrats de ces enzymes hépatiques – peut être accélérée d’un facteur 2 à 3 (pour plus de détails, voir le paragraphe «Interactions»).
• +La primidone est partiellement métabolisée en phénobarbital. En cas d’usage prolongé, une induction des enzymes hépatiques microsomales (induction enzymatique) peut avoir lieu, ce qui signifie que la biotransformation du phénobarbital – mais également celle d’autres médicaments qui sont des substrats de ces enzymes hépatiques – peut être accélérée d’un facteur 2 à 3 (pour plus de détails, voir «Interactions»).
• -Un traitement de longue durée aux anticonvulsivants peut entraîner une diminution des taux d’acide folique. Contrôler régulièrement les patients à risque et envisager un traitement à l’acide folique et à la vitamine K1 (voir également «Grossesse/Allaitement» et «Effets indésirables»).
• +Un traitement de longue durée aux anticonvulsivants peut entraîner une diminution des taux d’acide folique. Contrôler régulièrement les patients à risque et envisager un traitement à l’acide folique et à la vitamine K1 (voir «Grossesse/Allaitement» et «Effets indésirables»).
• -Réactions cutanées menaçant le pronostic vital (syndrome de Steven-Johnson, nécrolyse épidermique toxique)
• -Des cas de réactions cutanées menaçant le pronostic vital telles que le syndrome de Steven-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET) ont été rapportés lors de l’administration de primidone. Attirer l’attention des patients sur les signes et symptômes pouvant survenir afin qu’ils surveillent étroitement leur peau. Le risque le plus élevé d’apparition du SSJ et de la NET est présent durant les premières semaines du traitement. En cas d’apparition de symptômes ou de signes du SSJ ou de la NET (p. ex. éruption cutanée progressive souvent accompagnée de cloques et de lésions des muqueuses), arrêter immédiatement le traitement par primidone. Un diagnostic précoce et un arrêt immédiat du médicament à l’origine des symptômes constituent le meilleur diagnostic pour traiter le SSJ et la NET. Un arrêt précoce du traitement est associé à un meilleur pronostic. Si un patient a développé le SSJ ou une NET suite à la prise de primidone (ou de phénobarbital), le traitement par primidone ne doit plus jamais être réinstauré chez ce patient.
• +Réactions cutanées menaçant le pronostic vital (syndrome de Steven-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de DRESS)
• +Des cas de réactions cutanées menaçant le pronostic vital telles que le syndrome de Steven-Johnson (SSJ), des nécrolyses épidermiques toxiques (NET) et des syndromes d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome de DRESS) ont été rapportés lors de l’administration de primidone. Attirer l’attention des patients sur les signes et symptômes pouvant survenir afin qu’ils surveillent étroitement leur peau. Le risque le plus élevé d’apparition du SSJ, de la NET ou un syndrome de DRESS est présent durant les premières semaines du traitement. En cas d’apparition de symptômes ou de signes du SSJ, de la NET ou un syndrome de DRESS (p. ex. éruption cutanée progressive souvent accompagnée de cloques et de lésions des muqueuses), arrêter immédiatement le traitement par primidone.
• +L'évolution du SSJ, de la NET et du syndrome DRESS est déterminée de manière décisive par le diagnostic précoce et l'arrêt immédiat de tous les médicaments suspects; en d'autres termes, l'arrêt précoce améliore le pronostic. Si un patient a développé un SJS, un NET ou un syndrome DRESS lors de la prise de primidone (ou de phénobarbital), il ne doit plus jamais être traité par primidone (voir « Effets indésirables»).
• +Femmes en âge de procréer
• +La primidone est largement métabolisée en phénobarbital. Par conséquent, les mises en garde spéciales ayant trait au phénobarbital doivent être prises en compte.
• +En cas d'administration pendant la grossesse, le phénobarbital peut avoir des effets nocifs sur le fœtus. L'exposition prénatale au phénobarbital peut multiplier par environ 2 ou 3 fois le risque de malformations congénitales (voir « Grossesse, Allaitement»).
• +La primidone ne doit pas être utilisée chez les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf si le bénéfice potentiel est jugé supérieur aux risques, après évaluation des autres options thérapeutiques appropriées. Les femmes en âge de procréer doivent être complètement informées du risque potentiel pour le fœtus si elles prennent du phénobarbital pendant la grossesse.
• +Un test de grossesse pour exclure une grossesse doit être envisagé avant de commencer le traitement par la primidone chez les femmes en âge de procréer.
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive hautement efficace pendant le traitement et pendant 2 mois après la dernière prise. Suite à une induction enzymatique, le phénobarbital peut entraîner un échec de l'effet thérapeutique des contraceptifs oraux contenant des œstrogènes et/ou de la progestérone. Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser d'autres méthodes contraceptives (voir « Interactions et Grossesse, Allaitement»).
• +Il convient de conseiller aux femmes qui envisagent une grossesse de consulter leur médecin au préalable afin de pouvoir bénéficier de conseils adéquats et de discuter d'autres options thérapeutiques appropriées avant la conception et avant l'arrêt de la contraception.
• +Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer de contacter immédiatement leur médecin en cas de grossesse ou de suspicion de grossesse pendant le traitement par primidone.
• -Tableau 4 Médication concomitante Effets observés Mesures
• +Tableau 4 - Médication concomitante
• +Substance Effets observés Mesures
• -Femmes en âge de procréer
• -Il est connu que les enfants dont la mère a suivi un traitement antiépileptique pendant la grossesse ont 2 à 3 fois plus de risques de présenter des malformations sévères, en comparaison avec des enfants nés de mères ne souffrant pas d’épilepsie (voir «Grossesse»). Ne pas administrer de primidone chez les femmes en âge de procréer, et ce particulièrement lorsque d’autres traitements moins tératogènes existent. Lors de l’initiation d’un traitement par primidone, les points suivants doivent faire l’objet d’une attention particulière:
• --S’assurer de l’absence de grossesse.
• --Renseigner la patiente sur les risques d’une grossesse pendant un traitement par primidone.
• --Administrer un contraceptif fiable et efficace pendant la durée du traitement par primidone et jusqu’à 45 jours après la fin de celui-ci. En raison de ses propriétés, la primidone est susceptible d’annuler les effets des contraceptifs oraux à base d’œstrogène et/ou de progestogène et/ou de progestérone. Par conséquent, il convient d’administrer d’autres méthodes contraceptives efficaces.
• --En cas de désir de grossesse, envisager un traitement alternatif.
• +Femmes en âge de procréer / Contraception
• +La primidone est largement métabolisée en phénobarbital. Le phénobarbital ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer, sauf si le bénéfice potentiel est jugé supérieur aux risques, après évaluation attentive des autres options thérapeutiques appropriées.
• +Un test de grossesse pour exclure une grossesse doit être envisagé avant de commencer le traitement par primidone chez les femmes en âge de procréer.
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive hautement efficace pendant le traitement et pendant 2 mois après la dernière prise. Suite à une induction enzymatique, le phénobarbital peut entraîner un échec de l'effet thérapeutique des contraceptifs oraux contenant des œstrogènes et/ou de la progestérone. Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser d'autres méthodes contraceptives pendant le traitement par la primidone, par exemple deux formes complémentaires de contraception, y compris une méthode de barrière, un contraceptif oral contenant des doses plus élevées d'œstrogènes ou un dispositif intra-utérin non hormonal (voir « Interactions»).
• +Les femmes en âge de procréer doivent être informées et comprendre le risque d'effet nocif potentiel pour le fœtus associé à l'utilisation de primidone pendant la grossesse et l'importance de la planification d'une grossesse.
• +Il convient de conseiller aux femmes qui envisagent une grossesse de consulter leur médecin au préalable afin de pouvoir bénéficier d'un avis médical spécialisé et de discuter d'autres options thérapeutiques appropriées avant la conception et avant l'arrêt de la contraception.
• +Le traitement antiépileptique doit être régulièrement réévalué, surtout lorsqu'une femme prévoit une grossesse.
• +Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer de contacter immédiatement leur médecin en cas de grossesse ou de suspicion de grossesse pendant le traitement par primidone.
• -Chez la descendance de mères ayant suivi un traitement par primidone ou autres antiépileptiques, le risque de malformations sévères est 2 à 3 fois plus élevé. Les malformations les plus fréquentes sont: fentes labio-palatines, hypospadias, malformations faciales, malformations du système cardiovasculaire, microcéphalies, anomalies du tube neural, hypoplasies des ongles ainsi que des retards de croissance et des troubles du développement cognitif. Ne pas administrer de primidone chez les femmes enceintes, et ce particulièrement lorsque d’autres traitements moins tératogènes existent. En cas de désir de grossesse, envisager également un traitement alternatif. Chez les femmes souffrant d’épilepsie, une grossesse doit par conséquent faire l’objet d’une planification minutieuse, et la nature (ou la nécessité) du traitement doit être réévaluée.
• -Des études menées sur des animaux et des essais cliniques ont montré les risques élevés pour le fœtus humain. Les données publiées laissent supposer une corrélation dose-dépendante, ce qui n’est toutefois pas encore clairement démontré.
• -Etant donné que le traitement concomitant avec plusieurs antiépileptiques (polythérapie) pendant la grossesse peut conduire à une nouvelle augmentation du risque de malformations fœtales, une thérapie antiépileptique nécessaire chez les femmes en âge de procréer, et particulièrement chez les femmes enceintes, doit de préférence se faire dans le cadre d’une monothérapie. Le risque lié à l’association d’autres antiépileptiques peut varier et, dans le cas p. ex. d’une association avec l’acide valproïque, être particulièrement accru.
• -Pendant toute la durée de la grossesse, et particulièrement entre le 20e et le 40e jour de grossesse, on ne prescrira que la dose minimale efficace.
• -Un traitement antiépileptique nécessaire ne doit en aucun cas être interrompu sans avis médical, des crises incontrôlées pouvant avoir de graves conséquences aussi bien pour la mère que pour le fœtus.
• -Il convient de surveiller attentivement la thérapie pendant toute la période de gravidité, mais aussi au cours du post-partum (contrôle des taux sériques et EEG). Dans le cadre d’un traitement par primidone, une carence en acide folique peut survenir et contribuer au risque de malformations. L’administration d’acide folique avant et pendant la grossesse est donc généralement recommandée. Des administrations de vitamine D pour prévenir l’ostéomalacie peuvent être nécessaires.
• -
• +Risques liés aux médicaments antiépileptiques en général
• +Un avis médical spécialisé sur les risques potentiels pour le fœtus, liés aux crises convulsives ainsi qu'au traitement antiépileptique, doit être donné à toutes les femmes en âge de procréer qui prennent un traitement antiépileptique, et particulièrement aux femmes qui planifient une grossesse et à celles qui sont enceintes.
• +Il faut éviter d'arrêter brusquement un traitement antiépileptique car cela peut entraîner des crises convulsives avec des conséquences graves pour la femme et l'enfant à naître.
• +Dans la mesure du possible, une monothérapie est préférable pour traiter l'épilepsie pendant la grossesse, car un traitement par plusieurs antiépileptiques pourrait être associé à un risque plus élevé de malformations congénitales qu'une monothérapie, en fonction de l'association d'antiépileptiques.
• +Risques liés à la primidone et au phénobarbital, son principal métabolite
• +La primidone est largement métabolisée en phénobarbital. Le phénobarbital traverse le placenta. Des études animales (données bibliographiques) ont montré une toxicité pour la reproduction chez les rongeurs (voir « Données préclinique»).
• +Les données issues de méta-analyses et d'études observationnelles ont montré un risque de malformations majeures environ 2 à 3 fois plus élevé que le risque de base de malformations majeures dans la population générale (qui est de 2 à 3 %). Le risque est dose-dépendant ; cependant, aucune dose ne s'est avérée dépourvue de risque. La monothérapie par phénobarbital est associée à une augmentation du risque de malformations congénitales majeures, notamment de fentes labiales et palatines, et de malformations cardiovasculaires. D'autres malformations impliquant divers systèmes corporels ont également été signalées, notamment des cas d'hypospadias, de dysmorphies faciales, d'effets sur le tube neural, de dysmorphies cranio-faciales (microcéphalie) et d'anomalies digitales.
• +Les données d'une étude de registre suggèrent une augmentation du risque de nouveau-nés petits pour l'âge gestationnel ou avec une diminution de la taille corporelle, par rapport à une monothérapie par lamotrigine.
• +Des troubles du développement neurologique ont été rapportés chez des enfants exposés au phénobarbital pendant la grossesse. Les études relatives au risque de troubles du développement neurologique chez les enfants exposés au phénobarbital pendant la grossesse sont contradictoires, et un risque ne peut être exclu. Des études précliniques ont également rapporté des effets indésirables sur le développement neurologique (voir « Données préclinique»).
• +La primidone ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice potentiel est jugé supérieur aux risques, après évaluation des autres options thérapeutiques appropriées.
• +Après réévaluation du traitement par primidone, si aucune autre option thérapeutique ne convient, il convient d'utiliser la dose efficace la plus faible de primidone. La femme doit être complètement informée des risques liés à l'utilisation de la primidone pendant la grossesse et comprendre ces risques.
• +En cas d'utilisation au cours du troisième trimestre de la grossesse, des symptômes de sevrage peuvent survenir chez le nouveau-né, notamment une sédation, une hypotonie et un trouble de la succion.
• +Les patientes traitées par primidone doivent recevoir un supplément adéquat en acide folique avant la conception et pendant la grossesse.
• +Dans le cadre d’un traitement par primidone, une carence en acide folique peut survenir et contribuer au risque de malformations. Des administrations de vitamine D pour prévenir l’ostéomalacie peuvent être nécessaires.
• +Il convient de surveiller attentivement la thérapie pendant toute la période de gravidité, mais aussi au cours du post-partum (contrôle des taux sériques et EEG).
• +Nouveau-nés
• +
• -Aucune étude portant sur les effets de la primidone sur la fertilité n’a été menée.
• +Fertilité
• +Il n'existe pas de données sur les effets de la primidone sur la fertilité chez l'homme. Des effets sur la fertilité ont été observés chez l'animal (voir « Données préclinique»).
• -Un traitement au long terme par des anticonvulsivants peut s’accompagner de concentrations sanguines basses d’acide folique (voir également «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
• +Un traitement au long terme par des anticonvulsivants peut s’accompagner de concentrations sanguines basses d’acide folique (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
• +Fréquence inconnue : Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome de DRESS) (voir « Mis en garde et précautions »)
• +
• -Des effets tératogènes ont été observés dans des études sur l’embryotoxicité chez les souris. Les altérations (telles que malformations du palais, hypertrophie des ventricules cérébraux, hémorragies sous-arachnoïdiennes) résultent probablement d’une perturbation du métabolisme de l’acide folique.
• +Des études publiées ont rapporté des effets tératogènes (anomalies morphologiques) chez des rongeurs exposés au phénobarbital (principal métabolite de la primidone). La fente palatine est systématiquement signalée dans toutes les études précliniques, mais d'autres malformations sont également signalées (notamment hernie ombilicale, spina bifida, exencéphalie, exomphale avec des côtes fusionnées) dans des études ou des espèces uniques.
• +En outre, bien que les données des études publiées soient contradictoires, le phénobarbital administré à des rats ou des souris pendant la gestation ou la période postnatale précoce a été associé à des effets indésirables sur le développement neurologique, notamment des altérations de l'activité locomotrice, de la cognition et des modes d'apprentissage.
• -Mai 2020
• +Juillet 2022