• -Les avantages et les risques d'un bridging périopératoire doivent être soupesés soigneusement chez les patients traités par des antagonistes de la vitamine K (anticoagulants oraux). Les patients recevant pour la première fois un traitement oraux anticoagulant après une intervention chirurgicale doivent être surveillés avec une attention particulière pour assurer une protection adéquate contre les thromboembolies périopératoires et maintenir le risque hémorragique à un niveau acceptable. Le traitement de bridging est généralement fait avec une héparine de bas poids moléculaire (en adaptant la posologie au niveau de risque) jusqu'à ce que l'INR se situe dans le domaine thérapeutique.
• +Les avantages et les risques d'un bridging périopératoire doivent être soupesés soigneusement chez les patients traités par des antagonistes de la vitamine K (anticoagulants oraux). Les patients recevant pour la première fois un traitement oraux anticoagulant après une intervention chirurgicale doivent être surveillés avec une attention particulière pour assurer une protection adéquate contre les thromboembolies péri-opératoires et maintenir le risque hémorragique à un niveau acceptable. Le traitement de bridging est généralement fait avec une héparine de bas poids moléculaire (en adaptant la posologie au niveau de risque) jusqu'à ce que l'INR se situe dans le domaine thérapeutique.
• -La clairance de la phenprocoumone n'est pas influencée de façon significative par l'insuffisance rénale. Néanmoins, Marcoumar est contre-indiqué chez les personnes présentant des lésions sévères du parenchyme hépatique à cause du risque accru d'hémorragies (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions»).
• +La clairance de la phenprocoumone n'est pas influencée de façon significative par l'insuffisance rénale. Les troubles de la fonction hépatique entraînent cependant une réponse accrue aux antagonistes de la vitamine K. Il faut donc envisager une réduction de la dose et effectuer des contrôles plus fréquents. Néanmoins, Marcoumar est contre-indiqué chez les personnes présentant des lésions sévères du parenchyme hépatique à cause du risque accru d'hémorragies (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions»).
• -L'insuffisance rénale n'influence pas significativement la demi-vie d'élimination. Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose en fonction de la clairance de la créatinine (voir «Pharmacocinétique»).
• +L'insuffisance rénale n'influence pas significativement la demi-vie d'élimination. Étant donné que les troubles chroniques de la fonction rénale renforcent les effets des antagonistes de la vitamine K, il faut envisager une réduction de la dose. Des contrôles plus fréquents sont nécessaires (voir «Pharmacocinétique»).
• -Marcoumar est également contreindiqué dans toutes les situations pathologiques où le risque hémorragique l'emporte sur le bénéfice clinique éventuel: diathèse hémorragique (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables»), lésion grave du parenchyme hépatique, insuffisance rénale manifeste, ulcère gastro-intestinal, hémorragies manifestes de l'appareil digestif, génito-urinaire ou respiratoire, endocardite bactérienne aiguë, période précédant ou suivant une intervention neurochirurgicale, péricardite, épanchement péricardique, hémorragie cérébro-vasculaire lors d'interventions ophtalmologiques et d'interventions traumatisantes avec large mise à nu de tissus et fragilité vasculaire accrue (p.ex. en raison d'une artériosclérose avancée ou d'une forte hypertension).
• -Au cours d'un traitement anticoagulant, il est nécessaire de renoncer aux angiographies et à tout autre procédé diagnostique ou thérapeutique susceptible de causer des hémorragies incontrôlables.
• +Marcoumar est également contre-indiqué dans toutes les situations pathologiques où le risque hémorragique l'emporte sur le bénéfice clinique éventuel: diathèse hémorragique modérée à sévère (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables»), lésion grave du parenchyme hépatique, ulcère gastro-intestinal, hémorragies manifestes de l'appareil digestif, génito-urinaire ou respiratoire, endocardite bactérienne aiguë, période précédant ou suivant une intervention neurochirurgicale, péricardite, épanchement péricardique, hémorragie cérébro-vasculaire lors d'interventions ophtalmologiques et d'interventions traumatisantes avec large mise à nu de tissus.
• -Les patients présentant une insuffisance cardiaque, une hypertension artérielle sévère ou une maladie sévère du foie doivent être surveillés étroitement. La phenprocoumone a une marge thérapeutique étroite. La prudence est par conséquent de rigueur et une surveillance étroite de l'INR est nécessaire lors du passage d'un médicament à un autre.
• +Les patients présentant une insuffisance cardiaque, une hypertension artérielle sévère, une maladie en rapport avec des lésions suspectées du système cardio-vasculaire (p.ex. artériosclérose avancée ou hypertension sévère), une maladie sévère du foie ou une insuffisance rénale doivent être surveillés étroitement.
• +La phenprocoumone a une marge thérapeutique étroite. La prudence est par conséquent de rigueur et une surveillance étroite de l'INR est nécessaire lors du passage d'un médicament à un autre.
• -Lors d'insuffisance cardiaque, la posologie de Marcoumar doit être fixée avec une extrême prudence, car la faculté d'activation ou de gamma-carboxylation des facteurs de la coagulation risque d'être entravée en présence d'une stase hépatique. En revanche, après la guérison de la stase hépatique, une augmentation de la posologie peut s'avérer nécessaire. La prudence est de rigueur lors de déficit connu ou suspecté en protéine C ou en protéine S.
• +Lors d'insuffisance cardiaque grave, la posologie de Marcoumar doit être fixée avec une extrême prudence, car la faculté d'activation ou de gamma-carboxylation des facteurs de la coagulation risque d'être entravée en présence d'une stase hépatique. En revanche, après la guérison de la stase hépatique, une augmentation de la posologie peut s'avérer nécessaire. La prudence est de rigueur lors de déficit connu ou suspecté en protéine C ou en protéine S.
• -Dans les cas extrêmement rares de nécrose cutanée (le plus souvent dues à un infarctus cutané) observés au début de traitements anticoagulants, l'effet de Marcoumar doit être annulé par l'administration de vitamine K1 et le patient doit immédiatement passer à l'héparine. De la prednisone peut être administrée de façon complémentaire.
• +Dans les cas extrêmement rares de nécrose cutanée (le plus souvent dues à un infarctus cutané) observés au début de traitements anticoagulants, il faut interrompre le traitement par Marcoumar et le remplacer immédiatement par l'héparine.
• +Au cours du traitement anticoagulant, les patients ne doivent être soumis à aucune angiographie et à aucun autre procédé diagnostique ou thérapeutique susceptible d'entraîner des hémorragies incontrôlables.
• +Aucune information n'est disponible sur les effets de Marcoumar sur la fertilité.
• -La phenprocoumone a une marge thérapeutique étroite. La prudence est de rigueur lors de toute association avec d'autres médicaments. Toute nouvelle co-médication exige la consultation de l'information professionnelle correspondante pour ajuster la dose de Marcoumar si nécessaire, avec les contrôles appropriés du traitement. Si les informations nécessaires ne sont pas disponibles, il faut songer à la possibilité d'une interaction. Chaque nouveau traitement commencé doit inciter à une surveillance renforcée lors de toute incertitude concernant l'ampleur d'une interaction.
• +La phenprocoumone a une marge thérapeutique étroite. La prudence est de rigueur lors de toute association avec d'autres médicaments. Toute nouvelle co-médication exige la consultation de l'information professionnelle correspondante pour ajuster la dose de Marcoumar si nécessaire, avec les contrôles appropriés du traitement. Si les informations nécessaires ne sont pas disponibles, il faut songer à la possibilité d'une interaction. Une surveillance accrue doit être envisagée à chaque début et fin d'un traitement si des doutes éventuels existent au sujet de l'ampleur d'une interaction.
• -Autres exemples de substances susceptibles de renforcer l'effet anticoagulant: allopurinol, amiodarone, quinidine, anabolisants, fibrates, cisapride, cimétidine, disulfirame, anti-inflammatoires (salicylés, certains AINS, y compris anti-COX2), tamoxifène, carbimazole, thyroxine, glucosamine, antidépresseurs tricycliques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), statines (p.ex. simvastatine), tramadol et certains agents antibactériens (p.ex. amoxicilline avec/sans acide clavulanique), cotrimoxazole, différentes céphalosporines (p.ex. ceftriaxone), chloramphénicol, aminoglycosides, cloxacilline, différentes quinolones (p.ex. lévofloxacine), sulfamides, clarithromycine, dérivés de l'érythromycine, lincosamides (p.ex. clindamycine), tétracyclines (p.ex. doxycycline), néomycine, fluoroquinolones et imidazoles (p.ex. kétoconazole) et dérivés triazolés.
• +Autres exemples de substances susceptibles de renforcer l'effet anticoagulant: allopurinol, amiodarone, quinidine, anabolisants, fibrates, cisapride, cimétidine, disulfirame, anti-inflammatoires (salicylés, certains AINS, y compris anti-COX2), tamoxifène, carbimazole, thyroxine, glucosamine, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), statines (p.ex. simvastatine), tramadol et certains agents antibactériens (p.ex. amoxicilline avec/sans acide clavulanique), cotrimoxazole, différentes céphalosporines (p.ex. ceftriaxone), chloramphénicol, aminoglycosides, cloxacilline, différentes quinolones (p.ex. lévofloxacine), sulfamides, clarithromycine, dérivés de l'érythromycine, lincosamides (p.ex. clindamycine), tétracyclines (p.ex. doxycycline), néomycine, fluoroquinolones et imidazoles (p.ex. kétoconazole) et dérivés triazolés.
• -Le jus de pamplemousse, qui inhibe le CYP 3A4, interagit avec de nombreuses substances, dont la phenprocoumone, et peut ainsi accroître le risque hémorragique.
• +Le pamplemousse, qui inhibe le CYP 3A4, interagit avec de nombreuses substances, dont la phenprocoumone, et peut ainsi accroître le risque hémorragique.
• -Une modification des paramètres de la coagulation et/ou des hémorragies ont été rapportées chez des patients ayant pris de la capécitabine en même temps que des dérivés coumariniques tels que la warfarine et la phenprocoumone. Ces effets indésirables sont apparus plusieurs jours à plusieurs mois après le début du traitement par la capécitabine; dans des cas isolés, ils ont été observés au cours du mois suivant l'arrêt de la capécitabine.
• +Une modification des paramètres de la coagulation et/ou des hémorragies ont été rapportées chez des patients ayant pris du fluorouracile ou une prodrogue apparentée en même temps que des dérivés coumariniques tels que la warfarine et la phenprocoumone.
• -Les inducteurs du CYP 2C9 ou du CYP 3A4 – p.ex. barbituriques, carbamazépine, cholestyramine, corticoïdes, rifampicine, diurétiques, metformine et produits à base de vitamine K – peuvent inhiber l'effet anticoagulant de Marcoumar.
• +Les inducteurs du CYP 2C9 ou du CYP 3A4 – p.ex. barbituriques, carbamazépine, cholestyramine, rifampicine, metformine et produits à base de vitamine K – peuvent inhiber l'effet anticoagulant de Marcoumar.
• +Corticostéroïdes:
• +Les doses élevées peuvent renforcer l'effet anticoagulant des coumariniques. Il semble que l'administration de doses faibles ou modérées ne cause qu'une faible augmentation ou réduction de l'anticoagulation.
• +
• -Le jus de pamplemousse inhibe le CYP3A4 et peut ainsi causer un risque hémorragique accru (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions»). Un renforcement de l'effet anticoagulant de la warfarine par une consommation simultanée de jus ou de baies de goji a été rapporté. Le mécanisme de cette interaction est actuellement inconnu et une interaction similaire avec la phenprocoumone ne peut pas être exclue (voir «Interactions»).
• +Le pamplemousse inhibe le CYP3A4 et peut ainsi causer un risque hémorragique accru (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions»). Un renforcement de l'effet anticoagulant de la warfarine par une consommation simultanée de jus ou de baies de goji a été rapporté. Le mécanisme de cette interaction est actuellement inconnu et une interaction similaire avec la phenprocoumone ne peut pas être exclue (voir «Interactions»).
• -Étant donné que Marcoumar, comme d'autres dérivés de la coumarine, peut être associé à des malformations congénitales de l'embryon, ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Chez la femme en âge de procréer, des mesures de contraception sont nécessaires pendant la durée du traitement ainsi que pendant 3 mois après la dernière prise du médicament.
• -La substance active passe dans le lait maternel, mais en quantités si faibles qu'aucun effet indésirable n'est à redouter chez le nourrisson. À titre de précaution, il est cependant recommandé d'administrer aux nourrissons concernés 1 mg de vitamine K1 par semaine.
• +Grossesse
• +Le phenprocoumone est contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Contre-indications»).
• +Les femmes en âge de procréer qui prennent Marcoumar doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces au cours du traitement et pendant les trois mois suivant la dernière dose.
• +Les femmes en âge de procréer planifiant une grossesse doivent passer à un traitement alternatif plus sûr avant la grossesse.
• +Compte tenu des données cliniques disponibles, le phenprocoumone est susceptible de provoquer des malformations congénitales et entraîner la mort du foetus lorsqu'il est administré durant la grossesse. Des preuves épidémiologiques montrent que le risque de malformations congénitales et de mort foetale augmente avec l'allongement de la durée d'exposition au phenprocoumone durant le premier trimestre de grossesse et que le taux de malformations congénitales graves est fortement élevé lorsque le traitement par phenprocoumone est poursuivi au-delà de la cinquième semaine de gestation.
• +Dans les cas d'exposition au phenprocoumone au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse, il existe, pour le foetus, un risque accru d'hémorragie (cérébrale) intra-utérine ou parturitionnelle résultant de l'anticoagulation foetale.
• +Chez l'être humain, le phenprocoumone traverse la barrière placentaire.
• +Si une grossesse survient chez une patiente prenant Marcoumar, il convient d'instaurer immédiatement un traitement alternatif plus sûr (par exemple héparine) et de suivre la grossesse de près, y compris au moyen d'échographies de niveau II.
• +Allaitement
• +Chez les mères allaitantes, le principe actif passe dans le lait maternel bien que les concentrations soient si faibles qu'aucune réaction indésirable n'est susceptible de se produire chez le nourrisson. À titre de précaution, il est cependant recommandé d'appliquer des mesures de prophylaxie incluant l'administration de vitamine K1 au nourrisson.
• -Compte tenu des propriétés de la phenprocoumone, des hémorragies impliquant divers organes sont possibles; des hémorragies mettant en jeu le pronostic vital peuvent notamment affecter le système nerveux central et le tractus gastro-intestinal (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Si des hémorragies surviennent en présence d'un INR situé dans le domaine thérapeutique, des examens diagnostiques sont nécessaires (recherche p.ex. d'ulcérations, de tumeurs ou d'un trouble endogène de la coagulation).
• +Des hémorragies avec participation de différents organes sont possibles en raison des propriétés de la phenprocoumone. En particulier des hémorragies potentiellement mortelles peuvent survenir au niveau du système cardio-vasculaire, du système nerveux central, du système gastro-intestinal (melæna), du système respiratoire, du système uro-génital (macrohématurie, microhématurie), de l'utérus (métrorragie, ménorragie), du système hépatobiliaire (hémobilie) et de l'œil (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Si des hémorragies surviennent en présence d'un INR situé dans le domaine thérapeutique, des examens diagnostiques sont nécessaires (recherche p.ex. d'ulcérations, de tumeurs ou d'un trouble endogène de la coagulation).
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquence inconnue: hypersensibilité (p.ex purpura rhumatoïde, dermatite allergique).
• +
• -Fréquence inconnue: vomissements, diarrhée, nausées, manque d'appétit.
• +Fréquence inconnue: Troubles gastro-intestinaux tels que vomissements, diarrhée, nausées, appétit réduit.
• -Après la prise de doses élevées, la personne peut subir, au cours des 24 premières heures, notamment un effet toxique au niveau des capillaires, pouvant causer un œdème cérébral. On observe ensuite une augmentation de l'INR et des hémorragies.
• -Autres signes identifiables possibles d'un surdosage aigu, indépendamment de son ampleur:
• +Après la prise de doses élevées, la personne subit surtout un effet toxique au niveau des capillaires, causant un œdème cérébral pendant les premières 24 heures. On observe ensuite une augmentation de l'INR et des hémorragies.
• +Autres signes identifiables possibles d'un surdosage aigu, dépendant de son ampleur:
• +Dans la plupart des cas, une hémorragie de moindre sévérité peut être contrôlée par privation du traitement anticoagulant.
• +
• -Antidote spécifique: la vitamine K1
• -Les hémorragies légères peuvent être généralement maîtrisées par l'administration de 5 à 10 mg de vitamine K1 par voie orale ou en injection i.v. lente. En cas de correction insuffisante de l'hypocoagulabilité ou de persistance de l'hémorragie au cours des huit à douze heures suivant l'administration de vitamine K1, il convient d'en administrer une deuxième dose, éventuellement plus élevée. Uniquement lors d'hémorragies mettant la vie en danger: administration lente de 10 à 20 mg de vitamine K1 par voie intraveineuse (mise en garde: risque de réaction anaphylactoïde). Si l'INR ne baisse pas, l'administration doit être répétée quelques heures plus tard.
• +Antidote spécifique: la vitamine K1.
• +Les hémorragies légères peuvent être généralement maîtrisées par l'administration de 5 à 10 mg de vitamine K1 par voie orale ou en injection i.v. lente. Lorsqu'on n'obtient pas une augmentation suffisante de l'activité de coagulation ou un arrêt de l'hémorragie en l'espace de huit à douze heures, il faut administrer une deuxième dose – éventuellement plus élevée – de vitamine K1. Uniquement lors d'hémorragies mettant la vie en danger: administration lente de 10 à 20 mg de vitamine K1 par voie intraveineuse (mise en garde: risque de réaction anaphylactoïde). Si l'INR ne baisse pas, l'administration doit être répétée quelques heures plus tard.
• -Lors de situations particulièrement dangereuses (p.ex. suspicion d'hémorragie intracrânienne, hémorragie gastro-intestinale massive ou intervention en urgence), on peut accroître ou normaliser les taux de facteurs de la coagulation par la perfusion de concentré de complexe prothrombique à inactivation virale (PPSB), par l'administration intraveineuse de plasma frais congelé ou d'un concentré de facteurs de coagulation dépendant de la vitamine K.
• -L'administration orale de colestyramine (5× 4 g par jour) peut accélérer encore l'élimination de la phenprocoumone.
• +Lors de situations particulièrement dangereuses (p.ex. suspicion d'hémorragie intracrânienne, hémorragie gastro-intestinale massive ou intervention en urgence), on peut accroître ou normaliser les taux de facteurs de la coagulation par la perfusion de concentré de complexe prothrombique (PCC), par l'administration intraveineuse de plasma frais congelé ou d'un concentré de facteurs de coagulation dépendant de la vitamine K.
• +L'administration orale de colestyramine (4 g 5× par jour) peut être envisagée facultativement, étant donné qu'elle peut encore accélérer l'élimination de la phenprocoumone.
• -Une insuffisance rénale n'a aucune influence notable sur la demi-vie. L'efficacité de Marcoumar peut être réduite en raison d'une induction métabolique (p.ex. par des barbituriques) ou accrue en raison d'une éviction de la liaison aux protéines plasmatiques (p.ex. par des anti-inflammatoires).
• +Une insuffisance rénale n'a aucune influence notable sur la demi-vie. L'efficacité de Marcoumar peut être réduite en raison d'une induction métabolique (p.ex. par des barbituriques).
• -Le médicament ne doit pas être utilisé audelà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Comprimés (quadrisécables) de 3 mg: 25 et 100 comprimés. [A]
• +Comprimés (quadrisécables) de 3 mg: 25* et 100* comprimés. [A]
• -Août 2017.
• +Août 2018.