• -Excipients: Excipiens pro compresso.
• +Excipients: lactose, excipiens pro compresso.
• -La sensibilité aux anticoagulants varie selon les individus et peut également se modifier au cours du traitement. Aussi est-il indispensable de contrôler régulièrement les paramètres de la coagulation et d’adapter la posologie en conséquence.
• +La sensibilité aux anticoagulants varie selon les individus et peut également se modifier au cours du traitement. Aussi est-il indispensable de contrôler régulièrement les paramètres de la coagulation et d'adapter la posologie en conséquence.
• -La posologie de Marcoumar doit être contrôlée à l’aide du temps de prothrombine ou d’un test adéquat, comme par exemple une méthode utilisant des substrats chromogènes (voir «Surveillance du traitement par le Marcoumar»). La première détermination doit être effectuée avant le début du traitement par le Marcoumar.
• -En fonction de l’indication, il faut s’efforcer d’obtenir les valeurs INR* suivantes:
• +La posologie de Marcoumar doit être contrôlée à l'aide du temps de l'INR (International Normalized Ratio) ou d'un autre test adéquat, comme par exemple une méthode utilisant des substrats chromogènes (voir «Surveillance du traitement par Marcoumar»). La première détermination doit être effectuée avant le début du traitement par Marcoumar.
• +En fonction de l'indication, il faut s'efforcer d'obtenir les valeurs INR suivantes:
• -Immobilisation prolongée 2,25
• -Traitement des thromboses veineuses profondes, des embolies pulmonaires et des AIT 2,75
• -Thromboses veineuses profondes récidivantes 2,0
• -Infarctus du myocarde (maladie embolique) 3,0
• -Fibrillation auriculaire 2,5
• -Valvuloplastie mécanique 3,25
• -Valvuloplastie biologique 2,5
• +Immobilisation prolongée 2,0–3,0
• +Traitement des thromboses veineuses profondes, des embolies pulmonaires et des AIT 2,0–3,0
• +Thromboses veineuses profondes récidivantes 2,0–3,0
• +Infarctus du myocarde (maladie embolique) 2,0–3,0
• +Fibrillation auriculaire 2,0–3,0
• +Valvuloplastie mécanique 2,0–3,5
• +Valvuloplastie biologique 2,0–3,0
• -* INR = international normalized ratio, selon les ICSH/ICTH recommendations for reporting prothrombin time in oral anticoagulant control. Acta Haematol (Basel) 72, 405–407 (1984).
• -Du troisième au quatrième jour, il faut contrôler régulièrement le temps de prothrombine et adapter la posologie en conséquence.
• -Le traitement d’entretien nécessite de plus petites doses de Marcoumar, soit ½ à 2 comprimés par jour.
• -Si, au cours d’un traitement par Marcoumar, le degré de l’anticoagulation descend au-dessous de la valeur seuil thérapeutique, il est recommandé de procéder à une adaptation de la dose et de contrôler à nouveau les paramètres de la coagulation deux jours plus tard.
• -En même temps, il faut rechercher la cause à l'origine de réduction de la valeur de Quick.
• -Les comprimés doivent être avalés intacts avec du liquide, sans être croqués ni dissous préalablement.
• -L’effet anticoagulant de la phenprocoumone intervient avec un temps de latence de 36 à 72 heures; il faut compter 7 jours pour l’obtention du plein effet. Lorsqu’une anticoagulation rapide est nécessaire, il faut donc instaurer un traitement par héparine/HBPM.
• -Lors de thrombose aiguë ou d’embolie pulmonaire, il est indispensable de procéder à l’instauration du traitement anticoagulant par l’administration d’héparine. Une fois surmontée la phase aiguë, c’est-à-dire au plus tôt après deux jours (dix jours et plus dans les cas graves), le traitement peut être poursuivi avec Marcoumar. Le premier jour de transition, il convient d’administrer au patient la dose initiale entière de Marcoumar en plus de la dose habituelle d’héparine, car cette dernière n’exerce pas d’action prolongée et l’effet anticoagulant du Marcoumar ne se manifeste qu’après un temps de latence. Pendant cette phase de transition, un contrôle particulièrement rigoureux des paramètres de la coagulation est nécessaire. La durée du traitement par l’héparine dépend du temps nécessaire à l’obtention du degré d’anticoagulation voulu. La durée du traitement par Marcoumar dépend des nécessités cliniques; le traitement peut s’étendre sur plusieurs mois, voire plusieurs années, dans le sens d'une prévention.
• +L'INR doit être vérifié régulièrement dès le troisième ou le quatrième jour afin de déterminer le type de réaction du patient (hyporéaction, normoréaction, hyperréaction).
• +·Si l'INR est inférieur aux valeurs cibles visées (voir le tableau ci-dessus), on administrera Marcoumar à la dose de 1½ comprimé par jour (correspondant à 4,5 mg de phenprocoumone).
• +·Si l'INR se situe dans le domaine cible visé, la dose de Marcoumar sera de 1 comprimé par jour (correspondant à 3 mg de phenprocoumone).
• +·Si l'INR est supérieur au domaine thérapeutique (>3,5), la dose de Marcoumar sera de ½ comprimé par jour (correspondant à 1,5 mg de phenprocoumone). Ne pas administrer Marcoumar lors d'un INR >4,5.
• +Le traitement d'entretien nécessite de plus petites doses de Marcoumar, soit ½ à 1½ comprimés par jour.
• +Si, au cours d'un traitement par Marcoumar, le degré de l'anticoagulation descend au-dessous de la valeur seuil thérapeutique, il est recommandé de procéder à une adaptation de la dose et de contrôler à nouveau les paramètres de la coagulation deux jours plus tard.
• +Il faut en même temps rechercher la cause de la réduction de l'INR.
• +L'effet anticoagulant de la phenprocoumone intervient avec un temps de latence de 36 à 72 heures; il faut compter 7 jours pour l'obtention du plein effet. Lorsqu'une anticoagulation rapide est nécessaire, il faut donc instaurer un traitement par héparine/HBPM.
• +Prévention postopératoire des thromboses veineuses profondes/immobilisation prolongée
• +Une prévention de 3 à 4 semaines par Marcoumar est indiquée chez la majorité des patients à risque de thrombose. L'anticoagulation doit être poursuivie au moins jusqu'à une mobilisation suffisante du patient. Un arrêt prématuré de l'anticoagulation accroît le risque de thrombose.
• +Après un accouchement, Marcoumar doit être administré à partir du deuxième ou troisième jour en l'absence de risque accru de saignements.
• +Thrombose aiguë ou embolie déjà présente
• +Lors de thrombose aiguë ou d'embolie pulmonaire, il est indispensable de procéder à l'instauration du traitement anticoagulant par l'administration d'héparine. Une fois surmontée la phase aiguë, c'est-à-dire au plus tôt après deux jours (dix jours et plus dans les cas graves), le traitement peut être poursuivi avec Marcoumar. Le premier jour de transition, le patient doit recevoir la dose initiale entière de Marcoumar sans réduction de la dose d'héparine, car cette dernière n'exerce pas d'action prolongée et l'effet anticoagulant du Marcoumar ne se manifeste qu'après un temps de latence. Pendant cette phase de transition, un contrôle particulièrement rigoureux des paramètres de la coagulation est nécessaire. La durée du traitement par l'héparine dépend du temps nécessaire à l'obtention du degré d'anticoagulation voulu. La durée du traitement par Marcoumar dépend des nécessités cliniques; le traitement peut s'étendre sur plusieurs mois, voire plusieurs années, dans le sens d'une prévention.
• +Traitement avant une intervention chirurgicale/un relais transitoire (bridging) par l'héparine
• +Les avantages et les risques d'un bridging périopératoire doivent être soupesés soigneusement chez les patients traités par des antagonistes de la vitamine K (anticoagulants oraux). Les patients recevant pour la première fois un traitement oraux anticoagulant après une intervention chirurgicale doivent être surveillés avec une attention particulière pour assurer une protection adéquate contre les thromboembolies périopératoires et maintenir le risque hémorragique à un niveau acceptable. Le traitement de bridging est généralement fait avec une héparine de bas poids moléculaire (en adaptant la posologie au niveau de risque) jusqu'à ce que l'INR se situe dans le domaine thérapeutique.
• +
• -Après un accouchement, Marcoumar doit être administré à partir du deuxième ou troisième jour.
• -Surveillance du traitement par le Marcoumar
• -Un contrôle de l’action du Marcoumar à l’aide de la détermination du temps de prothrombine ou d’un test adéquat (méthode utilisant des substrats chromogènes, par exemple) est indispensable. La première détermination est effectuée avant le traitement, les suivantes ayant lieu à partir du 3e ou 4e jour. Dès que l’on a acquis une expérience suffisante avec la dose d’entretien, on peut – étant donné l’action constante du produit – espacer les contrôles (une détermination toutes les quatre semaines, par exemple), à moins d’une modification subite de l’état du patient ou du traitement concomitant. Des contrôles plus fréquents sont indispensables lors de l’administration simultanée de médicaments (voir «Interactions») influant sur l’action ou l’élimination des anticoagulants (par exemple antibiotiques ou salicylés).
• -La zone thérapeutique est définie pour chaque méthode de détermination et pour chaque thromboplastine utilisée.
• +Marche à suivre lors de l'oubli d'une dose
• +L'effet anticoagulant de Marcoumar persiste 24 heures. Si le patient a oublié de prendre Marcoumar à l'heure prévue, il doit rattraper la prise le même jour dès que possible. Si la dose oubliée n'a pas été rattrapée le jour même, le patient ne doit toutefois pas prendre une double dose le lendemain, mais contacter le médecin traitant.
• +Arrêt du traitement
• +Le traitement par Marcoumar peut être arrêté sans réduction progressive de la dose.
• +Surveillance du traitement par Marcoumar
• +Un contrôle de l'action de Marcoumar par détermination de la valeur d'INR ou par un test adéquat (méthode utilisant des substrats chromogènes, par exemple) est indispensable. La première détermination est effectuée avant le traitement, les suivantes ayant lieu à partir du 3e ou 4e jour. Dès que l'on a acquis une expérience suffisante avec la dose d'entretien, on peut – étant donné l'action constante du produit – espacer les contrôles (p.ex. une détermination toutes les quatre semaines), à moins d'une modification subite de l'état du patient ou des traitements concomitants. Des contrôles plus fréquents sont indispensables lors de l'administration simultanée de médicaments (voir «Interactions») influant sur l'action ou l'élimination des anticoagulants (p.ex. antibiotiques ou salicylés).
• +La zone thérapeutique est définie pour chaque méthode de détermination et pour chaque thromboplastine utilisées.
• +Annulation de l'anticoagulation
• +La décision d'annuler l'anticoagulation dépend des symptômes cliniques et des valeurs d'INR. Si l'INR est accru de façon répétée, avec ou sans survenue d'hémorragies, le traitement par Marcoumar doit être contrôlé et l'INR peut être ajusté par l'administration i.v. de vitamine K (voir «Surdosage»).
• +Mode d'administration
• +Les comprimés doivent être avalés intacts avec du liquide, sans être croqués ni dissous préalablement.
• -La posologie doit être établie avec une extrême prudence (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La clairance de la phenprocoumone n'est pas influencée de façon significative par l'insuffisance rénale. Néanmoins, Marcoumar est contre-indiqué chez les personnes présentant des lésions sévères du parenchyme hépatique à cause du risque accru d'hémorragies (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions»).
• -Il n’est pas nécessaire d’adapter la dose en fonction de la clairance de la créatinine (voir «Pharmacocinétique»).
• +L'insuffisance rénale n'influence pas significativement la demi-vie d'élimination. Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose en fonction de la clairance de la créatinine (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Les patients âgés, surtout s'ils ont plus de 75 ans, ont généralement besoin d'une dose plus faible que les patients plus jeunes pour atteindre la même valeur d'INR.
• +
• -L’efficacité et l’innocuité chez les patients de moins de 18 ans n’ont pas été étudiées dans le cadre des essais cliniques.
• +La sécurité et l'efficacité de Marcoumar ne sont pas établies chez l'enfant et l'adolescent. Les données disponibles sur la posologie chez les enfants de moins de 14 ans sont insuffisantes. Une prudence particulière est de rigueur et la valeur d'INR doit être contrôlée fréquemment.
• -Hypersensibilité connue à la phenprocoumone, à des dérivés coumariniques apparentés ou à l’un des excipients selon la composition.
• -Marcoumar est contre-indiqué dans toutes les situations pathologiques où le risque hémorragique l’emporte sur le bénéfice clinique éventuel: diathèse hémorragique, lésion grave du parenchyme hépatique, insuffisance rénale manifeste, ulcère gastro-intestinal, hémorragies manifestes de l’appareil digestif, génito-urinaire ou respiratoire, endocardite bactérienne aiguë, période précédant ou suivant une intervention neurochirurgicale, péricardite, épanchement péricardique, hémorragie cérébro-vasculaire lors d’interventions ophtalmologiques et d’interventions traumatisantes avec large mise à nu de tissus et fragilité vasculaire accrue (par exemple en raison d’une artériosclérose avancée ou d’une forte hypertension).
• -Pendant un traitement par des anticoagulants, il convient de ne pas pratiquer d’artériographie.
• +Marcoumar ne doit pas être utilisé dans les situations suivantes:
• +·Hypersensibilité connue à la phenprocoumone, à des dérivés coumariniques apparentés ou à l'un des excipients selon la composition
• +·Grossesse
• +Marcoumar est également contre-indiqué dans toutes les situations pathologiques où le risque hémorragique l'emporte sur le bénéfice clinique éventuel: diathèse hémorragique (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables»), lésion grave du parenchyme hépatique, insuffisance rénale manifeste, ulcère gastro-intestinal, hémorragies manifestes de l'appareil digestif, génito-urinaire ou respiratoire, endocardite bactérienne aiguë, période précédant ou suivant une intervention neurochirurgicale, péricardite, épanchement péricardique, hémorragie cérébro-vasculaire lors d'interventions ophtalmologiques et d'interventions traumatisantes avec large mise à nu de tissus et fragilité vasculaire accrue (p.ex. en raison d'une artériosclérose avancée ou d'une forte hypertension).
• +Au cours d'un traitement anticoagulant, il est nécessaire de renoncer aux angiographies et à tout autre procédé diagnostique ou thérapeutique susceptible de causer des hémorragies incontrôlables.
• -Les injections intramusculaires sont proscrites pendant toute la durée de l’anticoagulothérapie, car elles pourraient provoquer des hémorragies ou des hématomes. Les injections sous-cutanées sont moins risquées; quant aux injections intraveineuses, elles n’appellent aucune réserve. Les patients traités en ambulatoire par Marcoumar doivent porter sur eux, à titre de précaution en cas d’urgence, de la vitamine K1 avec le mode d’emploi s’y rapportant, ainsi qu’une attestation du médecin indiquant qu’ils sont sous anticoagulant.
• -Une surveillance particulièrement rigoureuse du patient s’impose à la suite d’interventions sur les poumons, les organes génitaux, l’estomac et les voies biliaires, en raison de l’activité fibrinolytique accrue.
• -Lorsque certains gestes diagnostiques et thérapeutiques requièrent un raccourcissement du temps de prothrombine (angiographie, ponction lombaire, interventions chirurgicales mineures, extractions dentaires, etc.), celui-ci doit être effectué sous contrôle étroit.
• -Les maladies ou états pouvant réduire la liaison de la phenprocoumone aux protéines (diabète sucré, thyréotoxicose, tumeurs, affections rénales, infections et inflammations) requièrent une surveillance médicale étroite. La prudence est de rigueur en cas d’insuffisance hépatique, en raison d’une diminution éventuelle de la synthèse des facteurs de la coagulation ou, le cas échéant, d’un trouble sous-jacent de la fonction thrombocytaire.
• -La fonction hépatique des patients sous traitement à long terme par Marcoumar doit être soigneusement surveillée (voir «Instructions spéciales pour la posologie», «Contre-indications» et «Effets indésirables»).
• -En cas de troubles de l’absorption dans le tractus gastro-intestinal, l’effet anticoagulant de Marcoumar peut être modifié.
• -Lors d’insuffisance cardiaque, la posologie de Marcoumar doit être fixée avec une extrême prudence, car la faculté d’activation ou de gamma-carboxylation des facteurs de la coagulation risque d’être entravée en présence d’une stase hépatique. En revanche, après la guérison de la stase hépatique, une augmentation de la posologie peut s’avérer nécessaire. La prudence est de rigueur lors de déficit connu ou suspecté en protéine C ou en protéine S.
• -Chez les personnes dont la consommation d’alcool est habituellement élevée, l’effet anticoagulant peut être diminué, mais une insuffisance hépatique peut également entraîner un renforcement de l'anticoagulation.
• -Les patients et patientes séniles, alcooliques ou présentant des affections psychiques doivent être soumis à des contrôles rigoureux.
• -Une diminution possible de l’effet des anticoagulants oraux lors d’une administration concomitante de préparations à base de millepertuis (Hypericum) a été rapportée (risque d’anticoagulation insuffisante: voir «Interactions»).
• +Marcoumar ne doit être utilisé qu'après évaluation soigneuse du rapport avantages-risques.
• +Une surveillance particulièrement rigoureuse du patient s'impose à la suite d'interventions sur les poumons, les organes génitaux, l'estomac et les voies biliaires, en raison de l'activité fibrinolytique accrue.
• +Les patients présentant une insuffisance cardiaque, une hypertension artérielle sévère ou une maladie sévère du foie doivent être surveillés étroitement. La phenprocoumone a une marge thérapeutique étroite. La prudence est par conséquent de rigueur et une surveillance étroite de l'INR est nécessaire lors du passage d'un médicament à un autre.
• +Les interactions possibles entre Marcoumar et d'autres médicaments doivent être soigneusement prises en compte (voir «Interactions»). En particulier, tout changement des co-médications exige une vérification plus fréquente de l'INR.
• +Le risque hémorragique est accru après une blessure, p.ex. après un accident.
• +Chez les personnes dont la consommation d'alcool est habituellement élevée, l'effet anticoagulant peut être diminué, mais une insuffisance hépatique peut par contre entraîner un renforcement de l'anticoagulation.
• +La fonction hépatique des patients sous traitement à long terme par Marcoumar doit être soigneusement surveillée (voir «Instructions spéciales pour la posologie», «Contre-indications», «Effets indésirables»).
• +Des contrôles étroits sont nécessaires chez les patients âgés, les enfants, les alcooliques et les patients atteints d'une affection psychiatrique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les maladies ou états pouvant réduire la liaison de la phenprocoumone aux protéines et en renforcer ainsi les effets (p.ex. lors de diabète sucré, de thyréotoxicose, de tumeurs, d'affections rénales, d'infections ou d'inflammations) requièrent une surveillance médicale étroite. La prudence est de rigueur en cas d'insuffisance hépatique, en raison d'une diminution éventuelle de la synthèse des facteurs de la coagulation ou, le cas échéant, d'un trouble sous-jacent de la fonction thrombocytaire.
• +Les injections intramusculaires sont proscrites pendant toute la durée de l'anticoagulothérapie, car elles pourraient provoquer des hémorragies ou des hématomes. Cette complication est observée rarement après des injections sous-cutanées ou intraveineuses. Les patients extrahospitaliers sous Marcoumar doivent porter sur eux, à titre de précaution en cas d'urgence, de la vitamine K1 avec le mode d'emploi s'y rapportant, ainsi qu'une attestation du médecin indiquant qu'ils sont sous anticoagulant.
• +Lorsque certains gestes diagnostiques et thérapeutiques imposent un raccourcissement du temps de prothrombine (angiographie, ponction lombaire, interventions chirurgicales mineures, extractions dentaires, etc.), ceci doit être effectué sous contrôle étroit.
• +En cas de troubles de l'absorption dans le tractus gastro-intestinal, l'effet anticoagulant de Marcoumar peut être modifié.
• +Lors d'insuffisance cardiaque, la posologie de Marcoumar doit être fixée avec une extrême prudence, car la faculté d'activation ou de gamma-carboxylation des facteurs de la coagulation risque d'être entravée en présence d'une stase hépatique. En revanche, après la guérison de la stase hépatique, une augmentation de la posologie peut s'avérer nécessaire. La prudence est de rigueur lors de déficit connu ou suspecté en protéine C ou en protéine S.
• +Une diminution possible de l'effet des anticoagulants oraux lors d'une administration concomitante de préparations à base de millepertuis (Hypericum) a été rapportée (risque d'anticoagulation insuffisante: voir «Interactions»).
• +Dans les cas extrêmement rares de nécrose cutanée (le plus souvent dues à un infarctus cutané) observés au début de traitements anticoagulants, l'effet de Marcoumar doit être annulé par l'administration de vitamine K1 et le patient doit immédiatement passer à l'héparine. De la prednisone peut être administrée de façon complémentaire.
• +Les comprimés Marcoumar contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance héréditaire au galactose (maladie héréditaire rare), un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre Marcoumar.
• +La phenprocoumone a une marge thérapeutique étroite. La prudence est de rigueur lors de toute association avec d'autres médicaments. Toute nouvelle co-médication exige la consultation de l'information professionnelle correspondante pour ajuster la dose de Marcoumar si nécessaire, avec les contrôles appropriés du traitement. Si les informations nécessaires ne sont pas disponibles, il faut songer à la possibilité d'une interaction. Chaque nouveau traitement commencé doit inciter à une surveillance renforcée lors de toute incertitude concernant l'ampleur d'une interaction.
• +Des médicaments fréquemment prescrits peuvent potentialiser ou antagoniser l'effet anticoagulant des dérivés coumariniques. Il faut instruire le patient que si une co-administration d'autres médicaments est nécessaire (ou est arrêtée), il doit absolument veiller à demander d'abord l'avis du médecin surveillant l'anticoagulation.
• -D’autres médicaments métabolisés par ces isoenzymes peuvent potentialiser ou antagoniser l’effet anticoagulant de la coumarine. Aussi est-il important de surveiller soigneusement les paramètres de la coagulation chez les patients sous anticoagulant oral après adjonction ou arrêt d’autres médicaments.
• -Substances influant sur l’hémostase: héparine, antiagrégants plaquettaires.
• -Substances pouvant renforcer l’effet des anticoagulants oraux: allopurinol, amiodarone, quinidine, anabolisants, fibrates, simvastatine, cisapride, cimétidine, disulfirame, anti-inflammatoires (salicylés et quelques anti-inflammatoires non stéroïdiens y compris les inhibiteurs de la COX-2), tamoxifène, carbimazole, hormones thyroïdiennes, antidépresseurs tricycliques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), antibactériens suivants: diverses céphalosporines, chloramphénicol, cloxacilline, sulfonamides, dérivés de l’érythromycine, tétracyclines, néomycine, fluoroquinolones, dérivés de l’imidazole et du triazole.
• -On a rapporté des effets anticoagulants renforcés lors d'une administration concomitante d’antagonistes de la vitamine K et de doses élevées ou régulières de paracétamol. Il faut donc envisager des tests plus fréquents de la coagulation pour assurer que les valeurs d'INR se situent toujours dans le spectre recommandé.
• -Substances pouvant atténuer l’effet des anticoagulants oraux: barbituriques, carbamazépine, cholestyramine, corticoïdes, rifampicine, diurétiques et produits à base de vitamine K.
• -Une modification des paramètres de la coagulation et/ou des hémorragies ont été signalées chez des patients ayant pris de la capécitabine en même temps que des dérivés coumariniques tels que la warfarine et la phenprocoumone. Ces effets indésirables sont apparus plusieurs jours à plusieurs mois après le début du traitement par la capécitabine; dans des cas isolés, ils ont été observés au cours du mois suivant l’arrêt de la capécitabine.
• -L’alcool a des effets divers sur les anticoagulants oraux. Chez les personnes dont la consommation d’alcool est habituellement élevée, l’effet anticoagulant peut être diminué, mais une insuffisance hépatique peut également entraîner un renforcement de cet effet. Une consommation aiguë d’alcool peut renforcer l’effet anticoagulant.
• -Il a été observé que les contraceptifs œstro-progestatifs augmentent la clairance de la phenprocoumone, sans toutefois en modifier l’effet anticoagulant.
• -Les sulfonylurées administrées de façon concomitante peuvent renforcer l’effet du Marcoumar (risque d’hypoglycémie).
• -Les légumes frais (épinards, diverses variétés de chou) peuvent, du fait de leur teneur en vitamine K1, réduire l’action anticoagulante de Marcoumar (surtout lorsqu’ils sont peu cuits ou consommés en grande quantité).
• -La phénylbutazone ne doit pas être utilisée chez les patients et patientes traités par Marcoumar.
• -Lors de traitement par des extraits de millepertuis, il a été fait état d’une diminution de l’effet et de la concentration plasmatique d’anticoagulants oraux. Cela pourrait être dû à l’induction d’effets sur des enzymes métabolisantes dépendant du cytochrome P450. Chez les patients sous anticoagulants oraux, la valeur de Quick doit être soigneusement contrôlée, surtout avant et après un traitement par le millepertuis.
• +La co-administration d'un substrat, inducteur ou inhibiteur de ces isoenzymes peut influencer les effets de la phenprocoumone.
• +Influence d'autres substances sur Marcoumar
• +Substances pouvant renforcer l'effet des anticoagulants oraux
• +Les inhibiteurs du CYP2C9 et du CYP3A4 ainsi que les substrats compétitifs peuvent renforcer l'effet anticoagulant de Marcoumar.
• +D'autres anticoagulants – p.ex. héparine, héparines de bas poids moléculaire, antiagrégants plaquettaires tels que le clopidogrel – peuvent renforcer l'effet de la phenprocoumone par leurs propriétés anticoagulantes et conduire ainsi à un risque hémorragique accru. Lors d'une utilisation concomitante, il est recommandé d'effectuer des contrôles plus fréquents de la coagulation, surtout au début du traitement ou lors de l'arrêt d'administration de la phenprocoumone.
• +Autres exemples de substances susceptibles de renforcer l'effet anticoagulant: allopurinol, amiodarone, quinidine, anabolisants, fibrates, cisapride, cimétidine, disulfirame, anti-inflammatoires (salicylés, certains AINS, y compris anti-COX2), tamoxifène, carbimazole, thyroxine, glucosamine, antidépresseurs tricycliques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), statines (p.ex. simvastatine), tramadol et certains agents antibactériens (p.ex. amoxicilline avec/sans acide clavulanique), cotrimoxazole, différentes céphalosporines (p.ex. ceftriaxone), chloramphénicol, aminoglycosides, cloxacilline, différentes quinolones (p.ex. lévofloxacine), sulfamides, clarithromycine, dérivés de l'érythromycine, lincosamides (p.ex. clindamycine), tétracyclines (p.ex. doxycycline), néomycine, fluoroquinolones et imidazoles (p.ex. kétoconazole) et dérivés triazolés.
• +On a rapporté des effets anticoagulants renforcés lors d'une administration concomitante d'antagonistes de la vitamine K et de doses élevées ou régulières de paracétamol. Il faut donc envisager des tests plus fréquents de la coagulation pour assurer que les valeurs d'INR se situent toujours dans le spectre recommandé.
• +Le jus de pamplemousse, qui inhibe le CYP 3A4, interagit avec de nombreuses substances, dont la phenprocoumone, et peut ainsi accroître le risque hémorragique.
• +La prudence est de rigueur lorsqu'un patient sous anti-vitamine K consomme du jus ou des baies de goji.
• +Une modification des paramètres de la coagulation et/ou des hémorragies ont été rapportées chez des patients ayant pris de la capécitabine en même temps que des dérivés coumariniques tels que la warfarine et la phenprocoumone. Ces effets indésirables sont apparus plusieurs jours à plusieurs mois après le début du traitement par la capécitabine; dans des cas isolés, ils ont été observés au cours du mois suivant l'arrêt de la capécitabine.
• +Substances pouvant atténuer l'effet des anticoagulants oraux
• +Les inducteurs du CYP 2C9 ou du CYP 3A4 – p.ex. barbituriques, carbamazépine, cholestyramine, corticoïdes, rifampicine, diurétiques, metformine et produits à base de vitamine K – peuvent inhiber l'effet anticoagulant de Marcoumar.
• +Une réduction de la concentration plasmatique et des effets d'anticoagulants oraux a été rapportée lors de la prise d'extraits de millepertuis. Cela pourrait être dû à une induction des enzymes du CYP450. L'INR doit être soigneusement contrôlé chez les patients sous anticoagulants oraux, surtout au début et après l'arrêt d'un traitement par le millepertuis.
• +Substances exerçant différents effets sur les anticoagulants oraux
• +L'alcool a des effets divers sur les anticoagulants oraux. Chez les personnes dont la consommation d'alcool est habituellement élevée, l'effet anticoagulant peut être diminué, mais une insuffisance hépatique peut également entraîner un renforcement de cet effet. Une consommation aiguë d'alcool peut renforcer l'effet anticoagulant.
• +Il a été observé que les contraceptifs œstro-progestatifs augmentent la clairance de la phenprocoumone, sans toutefois en modifier l'effet anticoagulant.
• +Effets de Marcoumar sur d'autres substances
• +Les sulfonylurées administrées de façon concomitante peuvent renforcer l'effet du Marcoumar (risque d'hypoglycémie).
• +La phénylbutazone ne doit pas être utilisée chez les patients traités par Marcoumar.
• +Prise de Marcoumar avec de la nourriture et des boissons
• +Le taux d'absorption de Marcoumar et la clairance de la phenprocoumone libre sont légèrement réduits par l'ingestion simultanée de nourriture. La signification clinique de cette réduction paraît faible, mais les aliments riches en vitamine K1 (qu'ils soient consommés au moment de la prise du médicament ou plus tard) peuvent réduire les propriétés anticoagulantes de Marcoumar.
• +Le jus de pamplemousse inhibe le CYP3A4 et peut ainsi causer un risque hémorragique accru (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions»). Un renforcement de l'effet anticoagulant de la warfarine par une consommation simultanée de jus ou de baies de goji a été rapporté. Le mécanisme de cette interaction est actuellement inconnu et une interaction similaire avec la phenprocoumone ne peut pas être exclue (voir «Interactions»).
• +Les légumes frais (épinards, diverses variétés de chou) peuvent, du fait de leur teneur en vitamine K1, réduire l'action anticoagulante de Marcoumar (surtout lorsqu'ils sont peu cuits ou consommés en grande quantité).
• -Étant donné que Marcoumar, comme d’autres dérivés de la coumarine, peut être associé à des malformations congénitales de l’embryon, ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Chez la femme en âge de procréer, des mesures de contraception sont nécessaires pendant la durée du traitement ainsi que pendant 3 mois après la dernière prise du médicament.
• -La substance active passe dans le lait maternel, mais en quantités si faibles qu’aucun effet indésirable n’est à redouter chez le nourrisson. À titre de précaution, il est cependant recommandé d’administrer aux nourrissons concernés 1 mg de vitamine K1 par semaine.
• +Étant donné que Marcoumar, comme d'autres dérivés de la coumarine, peut être associé à des malformations congénitales de l'embryon, ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Chez la femme en âge de procréer, des mesures de contraception sont nécessaires pendant la durée du traitement ainsi que pendant 3 mois après la dernière prise du médicament.
• +La substance active passe dans le lait maternel, mais en quantités si faibles qu'aucun effet indésirable n'est à redouter chez le nourrisson. À titre de précaution, il est cependant recommandé d'administrer aux nourrissons concernés 1 mg de vitamine K1 par semaine.
• -Marcoumar n’a aucune influence sur l’aptitude à la conduite ou à l’utilisation de machines.
• +Marcoumar n'a aucune influence connue sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• -Compte tenu des propriétés de la phenprocoumone, des hémorragies impliquant divers organes sont possibles; des hémorragies mettant en jeu le pronostic vital peuvent notamment affecter le système nerveux central et le tractus gastro-intestinal (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Si des hémorragies surviennent alors que le temps de prothrombine se situe dans le domaine thérapeutique, des examens diagnostiques sont nécessaires (recherche p.ex. d’ulcérations, de tumeurs ou d’un trouble endogène de la coagulation).
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Les manifestations d’intolérance au niveau des voies gastro-intestinales sont rares.
• -Troubles hépato-biliaires
• -Hépatite dans des cas isolés, avec ou sans ictère, généralement réversible. Des cas d’insuffisance hépatiques ayant nécessité une transplantation hépatique ou ayant entraîné la mort ont cependant été rapportés chez des patients sous Marcoumar. C’est pour cette raison que la fonction hépatique des patients sous traitement à long terme par Marcoumar doit être soigneusement surveillée (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles cutanés
• -Des réactions cutanées allergiques peuvent survenir pendant le traitement par Marcoumar.
• -Lors de l’apparition – extrêmement rare – de nécroses cutanées (généralement infarctus cutanés) au début du traitement anticoagulant, il faut antagoniser l’effet de Marcoumar avec de la vitamine K1 et passer immédiatement à l’héparine. De la prednisone peut être administrée à titre supplémentaire.
• -Marcoumar et d’autres dérivés de la coumarine peuvent provoquer dans de rares cas une alopécie temporaire.
• -Troubles musculosquelettiques
• -Des cas d'ostéopénie et d’ostéoporose ont été rapportés sous traitement à long terme par Marcoumar.
• +Compte tenu des propriétés de la phenprocoumone, des hémorragies impliquant divers organes sont possibles; des hémorragies mettant en jeu le pronostic vital peuvent notamment affecter le système nerveux central et le tractus gastro-intestinal (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Si des hémorragies surviennent en présence d'un INR situé dans le domaine thérapeutique, des examens diagnostiques sont nécessaires (recherche p.ex. d'ulcérations, de tumeurs ou d'un trouble endogène de la coagulation).
• +L'évaluation des effets indésirables repose sur les fréquences suivantes:
• +très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1'000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (fréquence ne pouvant pas être estimée à partir des données disponibles).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Rares: anémie hémorragique.
• +Affections endocriniennes
• +Occasionnels: hémorragies au niveau du pancréas et de la glande surrénale.
• +Affections du système nerveux
• +Occasionnels: hémorragies au niveau de la moelle épinière et du cerveau.
• +Très rares: syndrome de compression du nerf fémoral, dû à une hémorragie rétropéritonéale.
• +Affections oculaires
• +Occasionnels: hémorragies rétiniennes.
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels: hémorragies au niveau du péricarde.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: hématomes à la suite de blessures.
• +Occasionnels: douleurs brûlantes et coloration anormale des gros orteils (purple toes).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: épistaxis.
• +Occasionnels: hémorragies au niveau de la cavité pleurale.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: saignements gingivaux.
• +Occasionnels: hémorragies gastro-intestinales, hémorragies dans la paroi intestinale, hémorragies rétropéritonéales.
• +Rares: maladies gastro-intestinales.
• +Fréquence inconnue: vomissements, diarrhée, nausées, manque d'appétit.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très rares: hépatite, avec ou sans ictère, généralement réversible.
• +Des cas d'insuffisances hépatiques ayant nécessité une transplantation hépatique ou ayant entraîné la mort ont cependant été rapportés chez des patients sous Marcoumar. C'est pour cette raison que la fonction hépatique des patients sous traitement à long terme par Marcoumar doit être soigneusement surveillée (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Rares: alopécie.
• +Très rares: nécroses cutanées sévères (le plus souvent infarctus cutanés), purpura fulminans (parfois à issue fatale). Traitement: annuler l'effet de Marcoumar par l'administration de vitamine K1 et passer immédiatement à l'héparine. De la prednisone peut être administrée de façon complémentaire (cf. «Surdosage»).
• +Fréquence inconnue: dermatite allergique.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Occasionnels: hémorragies au niveau des articulations et des muscles.
• +Fréquence inconnue: après un traitement prolongé: ostéopénie, ostéoporose.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Très fréquents: hématurie.
• -Les hémorragies légères peuvent être généralement maîtrisées par l’administration de 5 à 10 mg de vitamine K1 par voie orale ou en injection i.v. lente. En cas de correction insuffisante de l’hypocoagulabilité ou de persistance de l’hémorragie au cours des huit à douze heures suivant l’administration de vitamine K1, il convient d’en administrer une deuxième dose, éventuellement plus élevée.
• -Des doses unitaires de 20 mg ou des doses totales de 40 mg de vitamine K1 doivent être considérées comme maximales. Des doses trop élevées, c’est-à-dire supérieures à 40 mg, doivent être proscrites, car elles rendraient difficile la poursuite du traitement par Marcoumar.
• -Lors de situations particulièrement dangereuses (par exemple suspicion d’hémorragie intracrânienne, hémorragie gastro-intestinale massive ou intervention en urgence), on peut accroître ou normaliser les taux de facteurs de la coagulation par l’administration intraveineuse de plasma frais réfrigéré ou d’un concentré de facteurs de coagulation dépendant de la vitamine K.
• +Un surdosage se manifeste par un INR accru au-delà du domaine thérapeutique visé ainsi qu'éventuellement par des hémorragies. Si l'INR augmente au-delà de la valeur seuil thérapeutique au cours du traitement par Marcoumar, il faut réduire la dose du médicament et vérifier à nouveau les valeurs de la coagulation 2 jours plus tard. Dans le cas d'un léger surdosage de Marcoumar, avec des hémorragies cliniquement insignifiantes (par exemple saignement passager du nez, hématurie microscopique, petits hématomes isolés), il suffit généralement de réduire ou de sauter une dose. Dans un tel cas, il est préférable de renoncer à l'administration de vitamine K1, qui empêcherait une anticoagulation efficace pendant plusieurs jours.
• +Après la prise de doses élevées, la personne subit surtout un effet toxique au niveau des capillaires, causant un œdème cérébral. On observe ensuite une augmentation de l'INR et des hémorragies.
• +Autres signes identifiables possibles d'un surdosage aigu, indépendamment de son ampleur:
• +Sang dans les urines, pétéchies dans les zones exposées à des contraintes mécaniques, hémorragies spontanées de la peau et des muqueuses, sang dans les selles, états confusionnels pouvant aller jusqu'à une perte de conscience.
• +La perte de conscience peut être un signe d'hémorragie cérébrale. Cette situation exige un traitement médical d'urgence.
• +Traitement
• +Antidote spécifique: la vitamine K1
• +Les hémorragies légères peuvent être généralement maîtrisées par l'administration de 5 à 10 mg de vitamine K1 par voie orale ou en injection i.v. lente. En cas de correction insuffisante de l'hypocoagulabilité ou de persistance de l'hémorragie au cours des huit à douze heures suivant l'administration de vitamine K1, il convient d'en administrer une deuxième dose, éventuellement plus élevée. Uniquement lors d'hémorragies mettant la vie en danger: administration lente de 10 à 20 mg de vitamine K1 par voie intraveineuse (mise en garde: risque de réaction anaphylactoïde). Si l'INR ne baisse pas, l'administration doit être répétée quelques heures plus tard.
• +Des doses unitaires de 20 mg ou des doses totales de 40 mg de vitamine K1 doivent être considérées comme maximales. Des doses trop élevées, c'est-à-dire supérieures à 40 mg, doivent être proscrites, car elles rendraient difficile la poursuite du traitement par Marcoumar.
• +Lors de situations particulièrement dangereuses (p.ex. suspicion d'hémorragie intracrânienne, hémorragie gastro-intestinale massive ou intervention en urgence), on peut accroître ou normaliser les taux de facteurs de la coagulation par la perfusion de concentré de complexe prothrombique à inactivation virale (PPSB), par l'administration intraveineuse de plasma frais congelé ou d'un concentré de facteurs de coagulation dépendant de la vitamine K.
• +L'administration orale de colestyramine (5× 4 g par jour) peut accélérer encore l'élimination de la phenprocoumone.
• +Une surveillance étroite des paramètres de la coagulation doit être assurée.
• +
• -Mécanisme d’action
• -Marcoumar inhibe la coagulation sanguine de manière spécifique en antagonisant la vitamine K dans les systèmes enzymatiques qui participent dans le foie à la formation de plusieurs facteurs de coagulation (facteur II = prothrombine, facteurs VII, IX et X); il peut donc être considéré comme une antivitamine K. Les facteurs de coagulation déjà synthétisés ne sont pas affectés par Marcoumar. C'est pourquoi l’action anticoagulante du Marcoumar n’est pas immédiate comme par exemple celle de l’héparine. Elle ne se produit pas in vitro.
• -Pharmacodynamie
• -L’effet de Marcoumar sur la coagulation intervient en l’espace de deux à trois jours; la pleine efficacité du produit est atteinte après cinq à sept jours. L’énantiomère S est 2 à 5 fois plus efficace que l’énantiomère R.
• -Une augmentation de la dose de Marcoumar n’entraîne pas de raccourcissement du temps de latence. L’action de Marcoumar sur la coagulation est contrôlée à l’aide de la détermination du temps de prothrombine ou avec des méthodes dérivées de cette détermination. Les temps de coagulation mesurés peuvent être convertis en valeurs de Quick, en rapport des temps de prothrombine malade-témoin ou, de préférence, en valeurs INR.
• -L’action de Marcoumar, prolongée et régulière, est obtenue avec de très faibles doses et disparaît progressivement. Grâce à son action spécifique, exclusivement axée sur les systèmes enzymatiques dépendant de la vitamine K, Marcoumar n’a pas d’effet toxique sur le foie. Aussi est-il particulièrement indiqué pour le traitement anticoagulant de longue durée (plusieurs mois à plusieurs années).
• -L’effet anticoagulant de Marcoumar est neutralisé par des antagonistes du type de la phytoménadione (vitamine K1).
• +Mécanisme d'action
• +Marcoumar inhibe la coagulation sanguine de manière spécifique en antagonisant la vitamine K dans les systèmes enzymatiques qui participent dans le foie à la formation de plusieurs facteurs de coagulation (facteur II = prothrombine, facteurs VII, IX et X); il peut donc être considéré comme un antagoniste de la vitamine K. Les facteurs de coagulation déjà synthétisés ne sont pas affectés par Marcoumar. C'est pourquoi l'action anticoagulante du Marcoumar n'est pas immédiate comme p.ex. celle de l'héparine. Elle ne se produit pas in vitro.
• +Pharmacodynamique
• +L'effet de Marcoumar sur la coagulation intervient en l'espace de deux à trois jours; la pleine efficacité du produit est atteinte après cinq à sept jours. L'énantiomère S est 2 à 5 fois plus efficace que l'énantiomère R.
• +Une augmentation de la dose de Marcoumar n'entraîne pas de raccourcissement du temps de latence. L'action de Marcoumar sur la coagulation est contrôlée à l'aide de la détermination du temps de prothrombine ou avec des méthodes dérivées de cette détermination. Les temps de coagulation mesurés peuvent être convertis en valeurs de Quick, en rapport des temps de prothrombine malade-témoin ou, de préférence, en valeurs INR.
• +L'action de Marcoumar, prolongée et régulière, est obtenue avec de très faibles doses et disparaît progressivement. Grâce à son action spécifique, exclusivement axée sur les systèmes enzymatiques dépendant de la vitamine K, Marcoumar n'a pas d'effet toxique sur le foie. Aussi est-il particulièrement indiqué pour le traitement anticoagulant de longue durée (plusieurs mois à plusieurs années).
• +L'effet anticoagulant de Marcoumar est neutralisé par des antagonistes du type de la phytoménadione (vitamine K1).
• -Seule une petite fraction, mais assez constante, de la quantité totale de phenprocoumone circulant dans le sang est présente sous forme libre, pharmacologiquement active; la phenprocoumone est liée à 99% aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine, ce qui lui permet d’avoir une fonction de dépôt. Étant donné le séjour prolongé de la phenprocoumone liée aux protéines plasmatiques dans l’organisme, l’état d’équilibre (concentration constante) n’est atteint que plusieurs jours après une modification de la dose d’entretien.
• +Seule une petite fraction, mais assez constante, de la quantité totale de phenprocoumone circulant dans le sang est présente sous forme libre, pharmacologiquement active; la phenprocoumone est liée à 99% aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine, ce qui lui permet d'avoir une fonction de dépôt. Étant donné le séjour prolongé de la phenprocoumone liée aux protéines plasmatiques dans l'organisme, l'état d'équilibre (concentration constante) n'est atteint que plusieurs jours après une modification de la dose d'entretien.
• -La clairance hépatique est lente (seuls 42% de l’énantiomère S sont métabolisés).
• +La clairance hépatique est lente (seuls 42% de l'énantiomère S sont métabolisés).
• -La demi-vie d’élimination plasmatique est de 160 heures environ.
• -Près de 35% de la dose sont éliminés dans l’urine, soit sous forme libre, soit sous forme conjuguée. De la phenprocoumone libre ou conjuguée est retrouvée dans les fèces. La phenprocoumone est partiellement soumise à un cycle entéro-hépatique.
• +La demi-vie d'élimination plasmatique est de 160 heures environ.
• +Près de 35% de la dose sont éliminés dans l'urine, soit sous forme libre, soit sous forme conjuguée. De la phenprocoumone libre ou conjuguée est retrouvée dans les fèces. La phenprocoumone est partiellement soumise à un cycle entéro-hépatique.
• -Une insuffisance rénale n’a aucune influence notable sur la demi-vie. L’efficacité de Marcoumar peut être réduite en raison d’une induction métabolique (par des barbituriques, par exemple) ou accrue en raison d’une éviction de la liaison aux protéines plasmatiques (par des anti-inflammatoires, par exemple).
• +Une insuffisance rénale n'a aucune influence notable sur la demi-vie. L'efficacité de Marcoumar peut être réduite en raison d'une induction métabolique (p.ex. par des barbituriques) ou accrue en raison d'une éviction de la liaison aux protéines plasmatiques (p.ex. par des anti-inflammatoires).
• -La pharmacocinétique n’a pas été étudiée chez l’insuffisant hépatique.
• +La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez l'insuffisant hépatique.
• -On ne dispose d’aucune étude de pharmacocinétique.
• +On ne dispose d'aucune étude de pharmacocinétique.
• -Un traitement chronique par des doses orales élevées entraîne notamment des lésions du parenchyme hépatique avec hématomes macroscopiques et microscopiques, des lésions toxiques des petits vaisseaux sanguins, un gonflement aigu des glomérules, des réactions vasculaires toxico-lymphoïdes, des dépôts graisseux dans le parenchyme hépatique ainsi que, par endroits, des nécroses circonscrites autour des veines centrales. Des nécroses myocardiques ont été constatées chez la souris lors de l’apport oral de 40 à 200 mg/kg pendant plusieurs semaines.
• -Il n’existe pas d’études sur la mutagénicité de la phenprocoumone.
• -Il n’a pas été effectué d’études ciblées sur le potentiel cancérogène de la phenprocoumone.
• -Lors d’exposition à la warfarine, des chondrodysplasies (maladie de Conradi-Hünermann) ont été observées au cours du 1er trimestre de gestation, ainsi que des troubles de la croissance avec microencéphalie et atrophie du nerf optique aux 2e et 3e trimestres. Étant donné qu’elle est chimiquement apparentée à la warfarine, il faut s’attendre à ce que la phenprocoumone ait des effets à la fois tératogènes et embryotoxiques.
• +Un traitement chronique par des doses orales élevées entraîne notamment des lésions du parenchyme hépatique avec hématomes macroscopiques et microscopiques, des lésions toxiques des petits vaisseaux sanguins, un gonflement aigu des glomérules, des réactions vasculaires toxico-lymphoïdes, des dépôts graisseux dans le parenchyme hépatique ainsi que, par endroits, des nécroses circonscrites autour des veines centrales. Des nécroses myocardiques ont été constatées chez la souris lors de l'apport oral de 40 à 200 mg/kg pendant plusieurs semaines.
• +Il n'existe pas d'études sur la mutagénicité de la phenprocoumone.
• +Il n'a pas été effectué d'études ciblées sur le potentiel cancérogène de la phenprocoumone.
• +Lors d'exposition à la warfarine, des chondrodysplasies (maladie de Conradi-Hünermann) ont été observées au cours du 1er trimestre de gestation, ainsi que des troubles de la croissance avec microencéphalie et atrophie du nerf optique aux 2e et 3e trimestres. Étant donné qu'elle est chimiquement apparentée à la warfarine, il faut s'attendre à ce que la phenprocoumone ait des effets à la fois tératogènes et embryotoxiques.
• -MARCOUMAR cpr 3 mg 100 pce.
• -MARCOUMAR cpr 3 mg 25 pce. (A)
• +Comprimés (quadrisécables) de 3 mg: 25 et 100 comprimés. [A]
• -Octobre 2012.
• +Octobre 2014.