• -Principe actif: Acenocoumarolum (sous forme de mélange racémique).
• -Excipients: lactose, excip. pro compr.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Sintrom 1 mitis, comprimés à 1 mg d'acénocoumarol.
• -Sintrom 4, comprimés (sécables, rainurés en croix) à 4 mg d'acénocoumarol.
• -
• +Principes actifs
• +Acenocoumarolum (sous forme de mélange racémique).
• +Excipients
• +Sintrom mitis, 1 mg: Lactosum monohydricum 20,0 mg, Silica colloidalis anhydrica, Hypromellosum, Magnesii stearas, Maydis amylum, Talcum.
• +Sintrom 4 mg : Lactosum monohydricum 304,4 mg, Magnesii stearas, Silica colloidalis anhydrica, Maydis amylum pregelificatum, Maydis amylum.
• +
• +
• -La sensibilité aux anticoagulants varie d'un sujet à l'autre et peut en outre se modifier au cours du traitement. Par conséquent, il est indispensable de contrôler continuellement le temps de prothrombine (PT)/l'International Normalized Ratio (INR) et, le cas échéant, d'adapter la posologie en conséquence. Lorsque cela n'est pas possible, Sintrom ne doit pas être utilisé.
• +La sensibilité aux anticoagulants varie d'un sujet à l'autre et peut en outre varier au cours du traitement. Par conséquent, il est indispensable de contrôler continuellement le temps de prothrombine (PT)/l'International Normalized Ratio (INR) et, le cas échéant, d'adapter la posologie en conséquence. Lorsque cela n'est pas possible, Sintrom ne doit pas être utilisé.
• -La dose doit être déterminée individuellement. La dose initiale habituelle de Sintrom chez un patient de poids normal et dont le temps de prothrombine est normal est comprise entre 2 mg/jour et 4 mg/jour, sans administration d'une dose de saturation, lorsque la valeur du PT/INR au début du traitement est comprise dans les limites de la norme. Le traitement peut aussi être initié en suivant un schéma d'administration avec dose de saturation, habituellement par 6 mg le premier jour, puis 4 mg le deuxième jour.
• +La dose doit être déterminée individuellement. La dose initiale habituelle de Sintrom chez un patient de poids normal et dont le temps de prothrombine est normal est comprise entre 2 mg/jour et 4 mg/jour, sans administration d'une dose de saturation, lorsque la valeur du PT/INR au début du traitement est dans la norme. Le traitement peut aussi être initié en suivant un schéma d'administration avec dose de saturation, habituellement par 6 mg le premier jour, puis 4 mg le deuxième jour.
• -Etant donné que les différences entre individus sont importantes, la dose d'entretien doit être déterminée d'après les valeurs du PT/INR. Le PT/INR devrait être régulièrement contrôlé, par ex. au moins une fois par mois. L'«International Normalised Ratio» (INR) a été introduit pour permettre la standardisation du PT.
• +Les différences entre individus étant importantes, la dose d'entretien doit être déterminée d'après les valeurs du PT/INR. Le PT/INR doit être régulièrement contrôlé, par ex. au moins une fois par mois. L'«International Normalised Ratio» (INR) a été introduit pour permettre la standardisation du PT.
• -Cependant, dans de très rares cas et chez certains malades à risque (par ex. après un infarctus du myocarde), une «hypercoagulabilité de rebond» a été observée. L'arrêt du traitement anticoagulant devra être progressif chez de tels patients.
• +Cependant, dans de très rares cas et chez certains patients à risque (par ex. après un infarctus du myocarde), une «hypercoagulabilité de rebond» a été observée. L'arrêt du traitement anticoagulant devra être progressif chez de tels patients.
• -L'action anticoagulante de Sintrom persiste pendant plus de 24 h. Au cas où un patient aurait oublié de prendre la dose de Sintrom à l'heure prescrite, cette dose devrait être prise dès que possible durant la même journée. Le patient ne devrait pas prendre une double dose le lendemain pour rattraper la dose oubliée mais devrait prendre contact avec son médecin.
• -Passage au Sintrom après un traitement par l'héparine
• -Etant donné que l'action anticoagulante de Sintrom n'apparaît qu'après un certain délai, mieux vaut donner la préférence, dans les situations cliniques nécessitant une anticoagulation rapide, à un traitement initial par une héparine. Selon le tableau clinique, le passage au Sintrom peut être instauré soit en même temps que l'héparinothérapie, soit plus tard. Afin de s'assurer d'une anticoagulation continue, il est judicieux de poursuivre le traitement par l'héparine à la dose complète jusqu'à ce que Sintrom ait déployé l'effet thérapeutique stable souhaité mis en évidence par les valeurs du PT/INR. Une surveillance étroite de l'anticoagulation est nécessaire pendant la phase de transition.
• +L'action anticoagulante de Sintrom persiste pendant plus de 24 h. Au cas où un patient aurait oublié de prendre la dose de Sintrom à l'heure prescrite, cette dose doit être prise dès que possible durant la même journée. Le patient ne doit pas prendre une double dose le lendemain pour rattraper la dose oubliée, mais doit contacter son médecin.
• +Passage à Sintrom après un traitement par l'héparine
• +L'action anticoagulante de Sintrom n'apparaissant qu'après un certain délai, il est préférable de donner la préférence, dans les situations cliniques nécessitant une anticoagulation rapide, à un traitement initial par une héparine. Selon le tableau clinique, le passage au Sintrom peut être instauré soit en même temps que l'héparinothérapie, soit plus tard. Afin de s'assurer d'une anticoagulation continue, il est conseillé de poursuivre le traitement par l'héparine à la dose complète jusqu'à ce que Sintrom ait déployé l'effet thérapeutique stable souhaité mis en évidence par les valeurs du PT/INR. Une surveillance étroite de l'anticoagulation est nécessaire pendant la phase de transition.
• -Chez les patients sous Sintrom devant subir une intervention chirurgicale ou invasive, une surveillance étroite de la coagulabilité est indispensable. Dans certaines circonstances, par ex. lorsque la zone de l'intervention est bien délimitée et accessible, autorisant ainsi la mise en œuvre de mesures d'hémostase locales efficaces, des interventions dentaires ou de petite chirurgie peuvent être entreprises sous traitement anticoagulant sans crainte d'un risque hémorragique excessif. S'il est envisagé d'arrêter le traitement par Sintrom, même pour une courte durée, les bénéfices et les risques doivent être minutieusement soupesés en fonction du cas individuel. L'initiation d'un traitement anticoagulant de transition, par ex. par l'héparine, devrait être fondée sur un bilan approfondi du risque possible de thromboembolie et d'hémorragie.
• +Chez les patients sous Sintrom devant subir une intervention chirurgicale ou invasive, une surveillance étroite de la coagulabilité est indispensable. Dans certaines circonstances, par ex. lorsque la zone de l'intervention est bien délimitée et accessible, autorisant ainsi la mise en œuvre de mesures d'hémostase locales efficaces, des interventions dentaires ou de petite chirurgie peuvent être entreprises sous traitement anticoagulant sans crainte d'un risque hémorragique excessif. S'il est envisagé d'arrêter le traitement par Sintrom, même pour une courte durée, les bénéfices et les risques doivent être minutieusement évalués en fonction du cas individuel. L'instauration d'un traitement anticoagulant de transition, par ex. par l'héparine, doit être fondée sur un bilan approfondi du risque possible de thromboembolie et d'hémorragie.
• -Patients en insuffisance rénale
• -En raison du risque accru de saignements, l'utilisation de Sintrom chez les patients en insuffisance rénale sévère est contre-indiquée. La prudence est de rigueur chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir aussi «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Patients en insuffisance hépatique
• -En raison du risque accru de saignement, l'utilisation de Sintrom chez les patients en insuffisance hépatique sévère est contre-indiquée. La prudence est de rigueur chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir aussi «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +En raison du risque accru de saignements, l'utilisation de Sintrom chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère est contre-indiquée. La prudence est de rigueur chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir aussi «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +En raison du risque accru de saignement, l'utilisation de Sintrom chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère est contre-indiquée. La prudence est de rigueur chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir aussi «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Les expériences avec l'anticoagulation orale, y compris par l'acénocoumarol, sont limitées chez les enfants. L'instauration et la surveillance du traitement devraient être effectuées par un département de médecine spécialisé. Il est recommandé de mener le traitement avec prudence et en procédant à des contrôles plus fréquents du PT et de l'INR (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les expériences avec l'anticoagulation orale, y compris par l'acénocoumarol, sont limitées chez les enfants. L'instauration et la surveillance du traitement doivent être effectuées par un service de médecine spécialisé. Il est recommandé de mener le traitement avec prudence et en procédant à des contrôles plus fréquents du PT et de l'INR (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Les patients âgés, les patients souffrant d'une pathologie hépatique ou d'une insuffisance cardiaque sévère avec stase hépatique, ou encore les patients présentant une carence nutritionnelle, pourraient nécessiter des doses plus faible tant lors de l'instauration du traitement que pour le traitement d'entretien.
• +Il est possible que les patients âgés, les patients souffrant d'une pathologie hépatique ou d'une insuffisance cardiaque sévère avec stase hépatique, ou encore les patients présentant une carence nutritionnelle aient besoin de doses plus faibles tant lors de l'instauration du traitement que pour le traitement d'entretien.
• -Mode d'emploi
• -La dose journalière doit toujours être prise à la même heure. Le comprimé doit être avalé entier avec un verre d'eau.
• +Mode d'administration
• +La dose quotidienne doit toujours être prise à la même heure. Le comprimé doit être avalé entier avec un verre d'eau.
• +Les comprimés de Sintrom 4 mg ne peuvent être divisés au niveau de l'encoche en croix que pour faciliter la prise, pas pour administrer une dose partielle.
• +
• -·Antécédents d'hypersensibilité à l'acénocoumarol ou à des dérivés coumariniques apparentés ou à l'un des excipients.
• +·Hypersensibilité connue à l'acénocoumarol ou à des dérivés coumariniques apparentés ou à l'un des excipients.
• -·Sintrom est en outre contre-indiqué en présence de tous les états pathologiques pour lesquels le danger d'une hémorragie l'emporte sur le bénéfice clinique escompté, comme par ex.: diathèse hémorragique; interventions neurochirurgicales récentes ou prévues, opérations oculaires et interventions traumatisantes avec large mise à nu de tissus; ulcères gastro-intestinaux et hémorragies manifestes du tractus digestif, du tractus urogénital ou de l'appareil respiratoire; hémorragies cérébrovasculaires, péricardite et épanchements péricardiques, ainsi qu'endocardite infectieuse; hypertension artérielle sévère, affections hépatiques ou rénales sévères (insuffisance hépatique ou rénale); activité fibrinolytique élevée comme c'est le cas après une intervention chirurgicale sur le poumon, la prostate, l'utérus, etc.
• +·Sintrom est en outre contre-indiqué en présence de tous les états pathologiques pour lesquels le danger d'une hémorragie l'emporte sur le bénéfice clinique escompté, par ex.: diathèse hémorragique; interventions neurochirurgicales récentes ou prévues, opérations oculaires et interventions traumatisantes avec large mise à nu de tissus; ulcères gastro-intestinaux et hémorragies manifestes du tractus digestif, du tractus urogénital ou de l'appareil respiratoire; hémorragies cérébrovasculaires, péricardite et épanchements péricardiques, ainsi qu'endocardite infectieuse; hypertension artérielle sévère, affections hépatiques ou rénales sévères (insuffisance hépatique ou rénale); activité fibrinolytique élevée comme c'est le cas après une intervention chirurgicale sur le poumon, la prostate, l'utérus, etc.
• +Bilan en cas d'hémorragies
• +Facteurs de risque hémorragique et surveillance nécessaire
• +Sous traitement par Sintrom, des hémorragies majeures et potentiellement mortelles peuvent survenir (dont des chocs hémorragiques ou hypovolémiques). Les facteurs de risque hémorragique sont une anticoagulation de forte intensité (INR > 4.0), l'âge > 65 ans, des antécédents d'INR extrêmement variables, d'hémorragies gastro-intestinales, l'hypertension, les maladies cérébro-vasculaires, les maladies cardiaques sévères, l'anémie, les tumeurs malignes, les traumatismes, l'insuffisance rénale, les médicaments concomitants (voir «Interactions»), un traitement au long cours par Sintrom. Un contrôle régulier de l'INR est indiqué chez tous les patients sous traitement.
• +Le risque accru d'hémorragie sous traitement par l'acénocoumarol nécessite une adaptation du traitement avant la réalisation d'interventions diagnostiques et thérapeutiques (par ex. angiographie, ponction lombaire, interventions chirurgicales mineures, extractions dentaires, etc.). Cette adaptation doit avoir lieu suffisamment de temps avant l'intervention et doit entraîner une diminution contrôlée du PT/de l'INR correspondant au rapport bénéfice/risque individuel du patient.
• +La prudence est de mise en cas de déficit avéré ou suspecté en protéine C ou en protéine S (par ex. saignements anormaux après une blessure) (voir «Effets indésirables»).
• +Taux de liaison aux protéines réduit
• +Insuffisance rénale
• +
• -Lorsque la fonction hépatique est réduite, une prudence particulière s'impose en raison d'une possible altération de la synthèse des facteurs de coagulation, ou éventuellement d'un trouble sous-jacent du fonctionnement des thrombocytes (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En cas de troubles de l'absorption au niveau du tractus gastro-intestinal, l'effet anticoagulant de Sintrom peut être modifié.
• +Insuffisance hépatique
• +Lorsque la fonction hépatique est réduite, une prudence particulière s'impose en raison d'une possible altération de la synthèse des facteurs de coagulation, ou éventuellement d'un trouble sous-jacent du fonctionnement des thrombocytes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Troubles de l'absorption
• +L'effet anticoagulant de Sintrom peut être modifié en cas de troubles de l'absorption au niveau du tractus gastro-intestinal.
• +Insuffisance cardiaque
• -En cas de déficit avéré ou suspecté en protéine C ou en protéine S (par ex. saignements anormaux après des blessures), la prudence est de mise (voir «Effets indésirables»).
• +Préparations à base de millepertuis
• -Les injections intramusculaires sont contre-indiquées pendant un traitement anticoagulant car elles peuvent provoquer des hématomes. Les injections sous-cutanées et intraveineuses ne provoquent pas de complications de ce genre.
• -Lors des gestes diagnostiques et thérapeutiques nécessitant impérativement un raccourcissement du PT/INR (par ex. une angiographie, une ponction lombaire, des interventions chirurgicales mineures, une extraction dentaire, etc.), celui-ci sera effectué sous étroite surveillance.
• -Les comprimés de Sintrom contiennent du lactose. Les patients atteints de certaines maladies héréditaires rares – intolérance au galactose, carence en lactase ou malabsorption du glucose-galactose – ne devraient pas prendre de Sintrom.
• -
• +Injections
• +Les injections intramusculaires sont contre-indiquées pendant un traitement anticoagulant, car elles peuvent provoquer des hématomes. Les injections sous-cutanées et intraveineuses ne provoquent pas de complications de ce genre.
• -La calciphylaxie est un syndrome rare de calcification vasculaire avec nécrose cutanée pouvant souvent entraîner la mort et touche principalement des patients atteints d'une maladie rénale en phase terminale traitée par dialyse ou des patients présentant les facteurs de risque connus tels que déficit de protéine C ou S, hyperphosphatémie, hypercalcémie ou hypoalbuminémie.
• -Des cas de calciphylaxie ont été rapportés pour des patients sous traitement de Sintrom, même sans maladie rénale. Pour tout diagnostic de calciphylaxie, un traitement adapté doit immédiatement être initié et le Sintrom doit être arrêté.
• -Hémorragies
• -Sous traitement avec Sintrom, des hémorragies importantes et potentiellement mortelles peuvent survenir (dont des chocs hémorragiques ou hypovolémiques). Les facteurs de risque des hémorragies sont: une forte intensité de l'anticoagulation (INR>4.0), l'âge >65 ans, une anamnèse d'INR extrêmement variables, une anamnèse d'hémorragies gastro-intestinales, une hypertension, des maladies cérébro-vasculaires, des maladies cardiaques graves, une anémie, une tumeur maligne, des traumatismes, une insuffisance rénale, la prise de médication concomitante (voir «Interactions»), une thérapie de longue durée avec Sintrom. Pour tous les patients sous traitement, un contrôle régulier de l'INR est indiqué.
• +La calciphylaxie est un syndrome rare de calcification vasculaire avec nécrose cutanée entraînant souvent la mort et touche principalement des patients atteints d'une maladie rénale en phase terminale traitée par dialyse ou des patients présentant des facteurs de risque connus tels qu'un déficit en protéine C ou S, une hyperphosphatémie, une hypercalcémie ou une hypoalbuminémie. Des cas isolés de calciphylaxie ont été rapportés chez des patients sous traitement par Sintrom, même sans affection rénale. Tout diagnostic de calciphylaxie doit immédiatement déclencher l'instauration d'un traitement adapté et l'arrêt de Sintrom.
• +Lactose
• +Les comprimés de Sintrom contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre Sintrom.
• -De nombreuses interactions entre les coumarines et d'autres médicaments sont possibles. Les principaux mécanismes en jeu sont les perturbations de l'absorption, l'inhibition ou au contraire l'induction du système enzymatique de métabolisation (en particulier le CYP2C9), ainsi qu'une moindre disponibilité de la vitamine K nécessaire à la gamma-carboxylation des facteurs du complexe prothrombinique. Il convient de souligner particulièrement le fait que certains médicaments peuvent provoquer des interactions par plus d'un mécanisme. Bien qu'un nombre limité d'interactions soient réellement pertinentes, tout traitement concomitant peut s'accompagner d'un risque d'interaction. D'où l'importance d'une surveillance attentive et de contrôles fréquents de la coagulabilité (par ex. deux fois par semaine) lors de toute nouvelle prescription ou de l'arrêt du médicament donné en même temps que Sintrom.
• -Les médicaments suivants agissent sur l'hémostase et peuvent renforcer l'effet anticoagulant de l'acénocoumarol, augmentant ainsi le risque d'hémorragies
• +De nombreuses interactions entre les coumarines et d'autres médicaments sont possibles. Les principaux mécanismes en jeu sont les perturbations de l'absorption, l'inhibition ou au contraire l'induction du système enzymatique de métabolisation (en particulier le CYP2C9), ainsi qu'une moindre disponibilité de la vitamine K nécessaire à la gamma-carboxylation des facteurs du complexe prothrombinique. Il convient de souligner particulièrement le fait que certains médicaments peuvent provoquer des interactions par plus d'un mécanisme. Bien qu'un nombre limité d'interactions soient réellement pertinentes, tout traitement concomitant peut s'accompagner d'un risque d'interaction. Une surveillance attentive et des contrôles fréquents de la coagulabilité (par ex. deux fois par semaine) n'en sont que plus importants lors de toute nouvelle prescription ou de tout arrêt de médicaments donnés en même temps que Sintrom.
• +Les médicaments suivants agissent sur l'hémostase et peuvent renforcer l'effet anticoagulant de l'acénocoumarol, augmentant ainsi le risque d'hémorragies:
• -Les médicaments suivants peuvent renforcer l'effet anticoagulant de Sintrom
• -Allopurinol, stéroïdes anabolisants, androgènes, antiarythmiques (par ex. amiodarone, quinidine), antibiotiques (par ex. amoxycilline, céphalosporines, chloramphénicol, érythromycine et autres macrolides, fluoroquinolones, néomycine, tétracyclines, sulfonamides), cisapride, cimétidine, disulfirame, acide étacrynique, acide clofibrique ainsi que ses dérivés et les médicaments structurellement apparentés, glucagon, dérivés imidazolés (par ex. métronidazole, miconazole, même en application locale), paracétamol, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, ou ISRS (par ex. citalopram, fluoxétine, sertraline), statines (par ex. fluvastatine, atorvastatine, simvastatine), sulfamides, y compris le cotrimoxazole, sulfonylurées (comme le tolbutamide et le chlorpropamide), tamoxifène et tramadol, inhibiteurs de la pompe à protons (par ex. oméprazole), activateurs du plasminogène (par ex. urokinase, streptokinase et altéplase), inhibiteurs de la thrombine (par ex. argatroban), prokinétiques (par ex. cisapride), antiacides (par ex. hydroxyde de magnésium) et viloxazine, hormones thyroïdiennes (dextrothyroxine incluse), sulfinpyrazone, vitamine E, corticostéroïdes (par ex. méthylprednisolone, prednisone) et inhibiteurs du CYP2C9 (p.ex. fluconazole, acide valproïque, amiodarone, fluvastatine).
• -En cas de recours occasionnel au paracétamol, la dose de ce dernier devrait être limitée à 1.5 g/jour. Si la posologie doit être plus élevée, ou lorsque le paracétamol est pris régulièrement, les tests de coagulabilité devraient être effectués plus souvent.
• -Les médicaments suivants peuvent affaiblir l'effet anticoagulant de l'acénocoumarol
• -Aminoglutéthimide, agents antinéoplasiques (par ex. l'azathioprine, la 6-mercaptopurine), les barbituriques (par ex. le phénobarbital), la carbamazépine, la colestyramine (voir «Surdosage»), les inhibiteurs de protéase du VIH (par ex. le ritonavir, le nelfinavir), la griséofulvine, les contraceptifs oraux, la rifampicine et le millepertuis (Hypericum perforatum) (cette interaction qui a été décrite avec la warfarine et la phenprocoumone ne peut pas être exclue en ce qui concerne l'acénocoumarol).
• +Les médicaments suivants peuvent renforcer l'effet anticoagulant de l'acénocoumarol:
• +Allopurinol, stéroïdes anabolisants, androgènes, antiarythmiques (par ex. amiodarone, quinidine), antibiotiques (par ex. amoxicilline, céphalosporines, chloramphénicol, érythromycine et autres macrolides, fluoroquinolones, néomycine, tétracyclines, sulfonamides), cisapride, cimétidine, disulfirame, acide étacrynique, acide clofibrique ainsi que ses dérivés et les médicaments structurellement apparentés, glucagon, dérivés imidazolés (par ex. métronidazole, miconazole, même en application locale), paracétamol, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, ou ISRS (par ex. citalopram, fluoxétine, sertraline), statines (par ex. fluvastatine, atorvastatine, simvastatine), sulfamides, y compris le cotrimoxazole, sulfonylurées (comme le tolbutamide et le chlorpropamide), tamoxifène et tramadol, inhibiteurs de la pompe à protons (par ex. oméprazole), activateurs du plasminogène (par ex. urokinase, streptokinase et altéplase), inhibiteurs de la thrombine (par ex. argatroban), prokinétiques (par ex. cisapride), antiacides (par ex. hydroxyde de magnésium) et viloxazine, hormones thyroïdiennes (dextrothyroxine incluse), sulfinpyrazone, vitamine E, corticostéroïdes (par ex. méthylprednisolone, prednisone) et inhibiteurs du CYP2C9 (par ex. fluconazole, acide valproïque, amiodarone, fluvastatine).
• +En cas de recours occasionnel au paracétamol, la dose de ce dernier doit être limitée à 1,5 g/jour. Si la posologie doit être plus élevée, ou lorsque le paracétamol est pris régulièrement, les tests de coagulabilité doivent être effectués plus souvent.
• +Les médicaments suivants peuvent affaiblir l'effet anticoagulant de l'acénocoumarol:
• +Aminoglutéthimide, agents antinéoplasiques (azathioprine, 6-mercaptopurine), barbituriques (par ex. phénobarbital), carbamazépine, colestyramine (voir «Surdosage»), inhibiteurs de protéase du VIH (par ex. ritonavir, nelfinavir), griséofulvine, contraceptifs oraux, rifampicine et millepertuis (Hypericum perforatum) (cette interaction a été décrite avec la warfarine et ne peut être exclue pour l'acénocoumarol).
• -L'ampleur et les signes précoces d'une interaction en cas deconsommation d'une quantité importante d'alcool et de prise de Sintrom n'étant pas prévisibles dans chaque cas particulier, les patients devraient éviter une telle consommation, surtout s'ils présentent des troubles de la fonction hépatique.
• +L'ampleur et les signes précoces d'une interaction en cas de consommation d'une quantité importante d'alcool et de prise de Sintrom n'étant pas prévisibles dans chaque cas particulier, les patients doivent éviter une telle consommation, en particulier en cas de troubles de la fonction hépatique.
• -Grossesse/Allaitement
• -Sintrom, comme d'autres dérivés de la coumarine, a été associé des malformations embryonnaires congénitales. Par conséquent, Sintrom ne doit pas être employé pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive pendant le traitement.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Sintrom, comme d'autres dérivés de la coumarine, a été associé à des malformations embryonnaires congénitales. Par conséquent, Sintrom ne doit pas être employé pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive pendant le traitement.
• +Allaitement
• +
• -Sintrom n'a aucun effet connu sur l'aptitude à la conduite ou sur l'utilisation de machines. Il convient toutefois de recommander aux patients de toujours porter sur eux leur «carnet d'anticoagulation».
• +Sintrom n'a aucune influence connue sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Il convient toutefois de recommander aux patients de toujours porter sur eux leur «carte d'anticoagulation».
• -«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100), ≥1/1000), «rares» (<1/1000), ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000).
• +«Très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 à <1/10), «occasionnel» (≥1/1000 à <1/100), «rare» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rare» (<1/10 000), «Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Fréquents: saignements.
• +Fréquent: saignements.
• -Système immunitaire
• -Rares: hypersensibilité (par ex. urticaire, rash).
• -Troubles vasculaires
• +Affections du système immunitaire
• +Rare: hypersensibilité (par ex. urticaire, rash).
• +Affections vasculaires
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Rares: perte de l'appétit, nausées, vomissements.
• -Troubles hépato-biliaires
• -Très rares: lésions hépatiques.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Affections gastro-intestinales
• +Rare: perte de l'appétit, nausées, vomissements.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très rare: lésions hépatiques.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -L'apparition des symptômes et leur degré de gravité dépendent de la sensibilité individuelle aux anticoagulants oraux ainsi que de l'importance du surdosage et de la durée du traitement.
• +L'apparition des symptômes et leur degré de sévérité dépendent de la sensibilité individuelle aux anticoagulants oraux ainsi que de l'importance du surdosage et de la durée du traitement.
• -La phytoménadione (vitamine K1) est capable de s'inhiber, dans un délai de 3-5 h, l'effet inhibiteur de Sintrom sur la gamma-carboxylation hépatique des facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K.
• -En cas de saignements cliniquement insignifiants (INR <4.5), par ex. épistaxis de courte durée ou petits hématomes isolés, une réduction passagère de la posologie de Sintrom ou l'interruption du traitement suffisent habituellement.
• -En cas d'augmentation de l'INR (INR 4.5-10) sans hémorragie importante, interrompre le traitement par Sintrom.
• +La phytoménadione (vitamine K1) est capable d'inhiber, dans un délai de 3-5 h, l'effet inhibiteur de Sintrom sur la gamma-carboxylation hépatique des facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K.
• +En cas de saignements cliniquement insignifiants (INR <4,5), par ex. épistaxis de courte durée ou petits hématomes isolés, une réduction passagère de la posologie de Sintrom ou l'interruption du traitement suffisent habituellement.
• +En cas d'augmentation de l'INR (INR 4,5-10) sans hémorragie importante, interrompre le traitement par Sintrom.
• -En cas d'urgence due à une très importante hémorragie quel que soit l'IRN, les facteurs de coagulation pourront être normalisés par substitution en administrant du sang frais ou du plasma fraîchement réfrigéré, ou en fournissant des concentrés de complexe prothrombinique ou du facteur VIIa recombinant avec de la vitamine K.
• +En cas d'urgence due à une hémorragie sévère, les facteurs de coagulation pourront être, quel que soit l'IRN, normalisés par substitution en administrant du sang frais ou du plasma frais congelé, ou en fournissant des concentrés de complexe prothrombinique ou du facteur VIIa recombinant avec de la vitamine K.
• -Code ATC: B01AA07
• -Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +Code ATC
• +B01AA07
• +Mécanisme d'action
• +Pharmacodynamique
• +Voir «Mécanisme d'action».
• +Efficacité clinique
• +Sans objet.
• +
• -L'acénocoumarol est rapidement absorbé après administration orale et au moins 60% de la dose sont disponibles au niveau systémique. Des concentrations plasmatiques maximales de 0.3±0.05 µg/ml sont atteintes 1 à 3 h après administration d'une dose unique de 10 mg.
• -Dans l'intervalle posologique compris entre 8 et 16 mg, les concentrations plasmatiques maximales et les surfaces sous la courbe des concentrations plasmatiques (AUC) sont proportionnelles à la dose.
• +L'acénocoumarol est rapidement absorbé après administration orale et au moins 60% de la dose sont disponibles au niveau systémique. Des concentrations plasmatiques maximales de 0,3±0,05 µg/ml sont atteintes 1 à 3 h après administration d'une dose unique de 10 mg.
• +Dans l'intervalle posologique compris entre 8 et 16 mg, les concentrations plasmatiques maximales et les surfaces sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) sont proportionnelles à la dose.
• -La majeure partie de l'acénocoumarol administré se retrouve dans la fraction plasmatique du sang. La liaison aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine, s'élève à 98.7%. Le volume de distribution apparent calculé est compris entre 0.16 et 0.18 l/kg pour l'énantiomère R(+) et entre 0.22 et 0.34 l/kg pour l'énantiomère S(-).
• +La majeure partie de l'acénocoumarol administré se retrouve dans la fraction plasmatique du sang. La liaison aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine, s'élève à 98,7%. Le volume de distribution apparent calculé est compris entre 0,16 et 0,18 l/kg pour l'énantiomère R(+) et entre 0,22 et 0,34 l/kg pour l'énantiomère S(-).
• -La variabilité génétique de CYP2C9 est responsable de 14% de la variabilité interindividuelle de la réponse pharmacodynamique à l'acénocoumarol.
• +La variabilité génétique du CYP2C9 est responsable de 14% de la variabilité interindividuelle de la réponse pharmacodynamique à l'acénocoumarol.
• -Elimination
• -La demi-vie d'élimination plasmatique de l'acénocoumarol est comprise entre 8 et 11 h. Après administration par voie orale, la clairance plasmatique apparente est de 3.65 l/min. La clearance plasmatique totale de l'énantiomère R(+) de l'acénocoumarol, qui exerce un effet anticoagulant nettement plus prononcé que celui de l'énantiomère S(-), est sensiblement inférieure à celle de l'énantiomère S(-). Seule 0.12–0.18% de la dose est éliminée sous forme inchangée dans les urines. L'excrétion cumulée après 8 jours des métabolites et de la substance active sous forme inchangée est de 60% de la dose pour la voie urinaire et de 29% de la dose dans les fèces.
• +Élimination
• +La demi-vie d'élimination plasmatique de l'acénocoumarol est comprise entre 8 et 11 h. Après administration par voie orale, la clairance plasmatique apparente est de 3,65 l/min. La clairance plasmatique totale de l'énantiomère R(+) de l'acénocoumarol, qui exerce un effet anticoagulant nettement plus prononcé que celui de l'énantiomère S(-), est sensiblement inférieure à celle de l'énantiomère S(-). Seule 0,12–0,18% de la dose est éliminée sous forme inchangée dans les urines. L'excrétion cumulée après 8 jours des métabolites et de la substance active sous forme inchangée est de 60% de la dose pour la voie urinaire et de 29% de la dose dans les fèces.
• -Patients en insuffisance rénale
• -Il n'existe pas de données cliniques relatives à l'acénocoumarol chez des patients présentant une insuffisance rénale. En se basant sur l'excrétion rénale de l'acénocoumarol, on ne peut pas exclure une éventuelle accumulation de métabolites en cas de fonction rénale restreinte. C'est la raison pour laquelle l'utilisation de l'acénocoumarol est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et que la prudence est de rigueur chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Patients en insuffisance hépatique
• +Troubles de la fonction rénale
• +Il n'existe pas de données cliniques relatives à l'acénocoumarol chez des patients présentant une insuffisance rénale. En se basant sur l'excrétion rénale de l'acénocoumarol, une éventuelle accumulation de métabolites ne peut être exclue en cas de fonction rénale restreinte. C'est la raison pour laquelle l'utilisation de l'acénocoumarol est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et que la prudence est de rigueur chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles de la fonction hépatique
• -L'expression des systèmes enzymatiques CYP2C9 est polymorphe et la fréquence de survenue peut être différente. Dans les populations caucasiennes, le CYP2C9*2 et CYP2C9*3 sont présents dans respectivement 12% et 8% des cas. La clairance du S-acénocoumarol est réduite chez les patients présentant une variante ou plusieurs variantes de l'allèle CYP2C9. Par rapport aux populations caucasiennes, on observe chez les patients africains des fréquences alléliques nettement moins élevées de respectivement 1-4% et 0,5-2,3% pour le CYP2C9*2 et CYP2C9*3. Par rapport aux populations caucasiennes, des patients japonais avaient également des fréquences alléliques plus basses de 0,1% pour le CYP2C9*2 et de 1-6% pour le CYP2C9*3.
• +L'expression des systèmes enzymatiques CYP2C9 est polymorphe et la fréquence de survenue peut être différente. Dans les populations caucasiennes, le CYP2C9*2 et CYP2C9*3 sont présents dans respectivement 12% et 8% des cas. La clairance du S-acénocoumarol est réduite chez les patients présentant une variante ou plusieurs variantes de l'allèle CYP2C9. Par rapport aux populations caucasiennes, on observe chez les patients africains des fréquences alléliques nettement moins élevées de respectivement 1-4% et 0,5-2,3% pour le CYP2C9*2 et CYP2C9*3. Par rapport aux populations caucasiennes, les patients japonais avaient également des fréquences alléliques plus basses de 0,1% pour le CYP2C9*2 et de 1-6% pour le CYP2C9*3.
• -Après une seule administration (aiguë) par voie orale et/ou par voie intraveineuse, la toxicité de l'acénocoumarol était faible chez la souris, le rat et le lapin. Chez le chien, une toxicité aiguë d'intensité forte a été observée.
• -Lors des études portant sur des administrations répétées, le foie semblait être le principal organe cible de la toxicité des dérivés de la coumarine, y compris l'acénocoumarol. L'administration de ces substances à des doses pharmacologique très élevées peut provoquer des hémorragies.
• -Toxicité de reproduction, tératogénicité
• +Après une seule administration (aiguë) par voie orale et/ou par voie intraveineuse, la toxicité de l'acénocoumarol était faible chez la souris, le rat et le lapin. Chez le chien, une forte toxicité aiguë a été observée.
• +Lors des études portant sur des administrations répétées, le foie semblait être le principal organe cible de la toxicité des dérivés de la coumarine, y compris l'acénocoumarol. L'administration de ces substances à des doses pharmacologiques très élevées peut provoquer des hémorragies.
• +Toxicité pour la reproduction, tératogénicité
• -Des études in vitro menées sur des bactéries et des cellules de mammifères, y compris un DNA-repair assay sur des hépatocytes de rat, permettent de conclure que l'acénocoumarol et/ou ses métabolites n'exercent pas d'effets mutagènes. Une étude in vitro sur des lymphocytes humains a mis en évidence une faible activité mutagène. Lors de cette étude expérimentale, les concentrations d'acénocoumarol effectives atteignaient toutefois ≥188 resp. ≥250 μg/ml (avec resp. sans activation métabolique); ceci correspond à des concentrations de 500 à 1000 fois plus élevées que celles observées dans le plasma humain après administration d'acénocoumarol.
• +Des études in vitro menées sur des bactéries et des cellules de mammifères, y compris un DNA-repair assay sur des hépatocytes de rat, permettent de conclure que l'acénocoumarol et/ou ses métabolites n'exercent pas d'effets mutagènes. Une étude in vitro sur des lymphocytes humains a mis en évidence une faible activité mutagène. Lors de cette étude expérimentale, les concentrations d'acénocoumarol effectives atteignaient toutefois ≥188 et ≥250 μg/ml (respectivement avec et sans activation métabolique); ceci correspond à des concentrations 500 à 1000 fois plus élevées que celles observées dans le plasma humain après administration d'acénocoumarol.
• -A des doses dépassant nettement les doses maximales tolérables, les coumarines ont été associées à une incidence de tumeurs pulmonaires et de tumeurs hépatiques bénignes plus élevée chez la souris et de tumeurs hépatiques et de tumeurs rénales bénignes chez le rat. Les tumeurs hépatiques chez le rat et les tumeurs pulmonaires chez la souris sont associées au métabolisme spécifique à l'espèce. L'hépatotoxicité des coumarines et de leurs dérivés mises en évidence chez le rat s'observe en relation avec une induction enzymatique du métabolisme de la coumarine et de ses dérivés qui est spécifique aux espèces de rongeurs étudiés. La même chose s'applique aux tumeurs rénales chez les rats mâles.
• +À des doses dépassant nettement les doses maximales tolérables, les coumarines ont été associées à une incidence de tumeurs pulmonaires et de tumeurs hépatiques bénignes plus élevée chez la souris et de tumeurs hépatiques et de tumeurs rénales bénignes chez le rat. Les tumeurs hépatiques chez le rat et les tumeurs pulmonaires chez la souris sont associées au métabolisme spécifique à l'espèce. L'hépatotoxicité des coumarines et de leurs dérivés mise en évidence chez le rat s'observe en relation avec une induction enzymatique et le métabolisme de la coumarine et de ses dérivés qui sont spécifiques aux espèces de rongeurs étudiés. La même chose s'applique aux tumeurs rénales chez les rats mâles.
• -Conserver le médicament hors de la portée des enfants.
• -Remarque
• -Les patients en traitement ambulatoire devraient toujours porter sur eux leur carnet d'anticoagulation en cas de blessure éventuelle.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Remarques concernant le stockage
• -Ne pas conserver Sintrom au-dessus de 25 °C.
• -
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à température ambiante (15-25 °C). Tenir hors de portée des enfants.
• +Remarques complémentaires
• +Les patients en traitement ambulatoire doivent toujours porter sur eux leur carte d'anticoagulation en cas de blessure éventuelle.
• -Comprimés à 4 mg: emballages de 20, 30 et de 200. [A]
• +Comprimés à 4 mg: emballages de 20, 30 et 200. [A]
• -Medius AG, 4132 Muttenz.
• +Medius AG, 4132 Muttenz
• -Juin 2017.
• +Mars 2024