• -Principe actif: 6-Mercaptopurinum.
• -Excipients: Lactosum, Excipiens pro compresso.
• +Principe actif:
• +6-Mercaptopurinum monohydricum.
• +Excipients:
• +Lactosum monohydricum, Maydis amylum, Maydis amylum modificatum, Magnesii stearas, Acidum stearicum.
• -Puri-Nethol est indiqué, en association avec d’autres cytostatiques, dans le traitement des leucémies lymphoïdes et myéloïdes aiguës (induction et traitement d’entretien).
• +Puri-Nethol est indiqué, en association avec d’autres cytostatiques, dans le traitement des leucémies lymphoïdes et myéloïdes aiguës (traitement d’induction et d’entretien).
• -Puri-Nethol doit être pris avec une grande quantité de liquide. La 6-mercaptopruine peut être prise aussi bien avec des aliments qu’à jeun; les patients doivent cependant toujours conserver le même mode d’administration. La dose ne doit pas être prise avec du lait ou des produits laitiers (voir «Interactions»). La 6-mercaptopurine doit être prise au moins 1 heure avant ou 2 heures après l’ingestion de lait ou de produits laitiers (voir «Pharmacocinétique»).
• +Les comprimés ne doivent être ni divisés, ni écrasés. Puri-Nethol doit être pris avec une grande quantité de liquide. La 6-mercaptopurine peut être prise aussi bien avec des aliments qu’à jeun; les patients doivent cependant toujours conserver le même mode d’administration. La dose ne doit pas être prise avec du lait ou des produits laitiers (voir «Interactions»). La 6-mercaptopurine doit être prise au moins 1 heure avant ou 2 heures après l’ingestion de lait ou de produits laitiers (voir «Pharmacocinétique»).
• -Patients atteints d’insuffisance rénale
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Patients atteints d’insuffisance hépatique
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Les dérivés de l’acide aminosalicylique (p. ex. olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) peuvent inhiber l’enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT). Par conséquent, des doses plus faibles de 6-mercaptopurine doivent être envisagées lorsque des dérivés aminosalycilés sont administrés concomitamment (voir «Interactions»).
• -L’association au méthotrexate a entraîné une augmentation de l’exposition à la 6-mercaptopurine et, par conséquent, du risque de myélotoxicité. Lorsqu’elle est administrée avec du méthotrexate > 20 mg/m2, la dose de 6-mercaptopurine doit être réduite. En outre, la dose de 6-mercaptopurine doit éventuellement être réduite lorsque la 6-mercaptopurine est administrée avec d’autres médicaments myélosuppresseurs (voir «Interactions»).
• +Les dérivés de l’acide aminosalicylique (p. ex. olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) peuvent inhiber l’enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT). Par conséquent, des doses plus faibles de 6-mercaptopurine doivent être envisagées lorsque des dérivés aminosalicylés sont administrés concomitamment (voir «Interactions»).
• +L’association au méthotrexate a entraîné une augmentation de l’exposition à la 6-mercaptopurine et, par conséquent, du risque de myélotoxicité. Lorsqu’elle est administrée avec du méthotrexate > 20 mg/m2, la dose de 6-mercaptopurine doit être réduite. En outre, la dose de 6-mercaptopurine doit éventuellement être réduite lorsqu’elle est administrée avec d’autres médicaments myélosuppresseurs (voir «Interactions»).
• -Déficit en TMPT
• +Déficit en TPMT
• -Des données limitées suggèrent que ni la 6-mercaptopurine ni sa prodrogue, l’azathioprine, ne sont efficaces chez les patients atteints d’un déficit en hypoxanthineguaninephosphoribosyltransférase (syndrome de Lesch-Nyhan), une maladie héréditaire rare. L’utilisation de 6-mercaptopurine ou d’azathioprine est déconseillée chez ces patients.
• +Des données limitées suggèrent que ni la 6-mercaptopurine ni sa pro-drogue, l’azathioprine, ne sont efficaces chez les patients atteints d’un déficit en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase (syndrome de Lesch-Nyhan), une maladie héréditaire rare. L’utilisation de 6-mercaptopurine ou d’azathioprine est déconseillée chez ces patients.
• -Étant donné qu’une diminution de la numération leucocytaire et thrombocytaire risque de se poursuivre après l’arrêt du traitement, le traitement doit être interrompu aux premiers signes d’abaissement anormal de ces paramètres. La dépression médullaire est réversible si Puri-Nethol est arrêté suffisamment tôt.
• -Il est conseillé d’intensifier la surveillance hématologique du patient lors d’un changement de la forme pharmaceutique de la 6-mercaptopurine. Une prudence particulière est de rigueur lorsque la 6-mercaptopurine est associée à d’autres médicaments dont la toxicité primaire ou secondaire se traduit par une myélosuppression. Par conséquent, la dose de 6-mercaptopurine doit être réduite, en particulier en association au méthotrexate. En outre, la dose de 6-mercaptopurine doit éventuellement être réduite lorsque la 6-mercaptopurine est associée à d’autres médicaments myélosuppresseurs (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Interactions»).
• +Étant donné qu’une diminution de la numération leucocytaire et thrombocytaire risque de se poursuivre après l’arrêt du traitement, le traitement doit être immédiatement interrompu aux premiers signes d’abaissement anormal de ces paramètres. La dépression médullaire est réversible si Puri-Nethol est arrêté suffisamment tôt.
• +Il est conseillé d’intensifier la surveillance hématologique du patient lors d’un changement de la forme pharmaceutique de la 6-mercaptopurine.
• +Une prudence particulière est de rigueur lorsque la 6-mercaptopurine est associée à d’autres médicaments dont la toxicité primaire ou secondaire se traduit par une myélosuppression. Par conséquent, la dose de 6-mercaptopurine doit être réduite, en particulier en association au méthotrexate. En outre, la dose de 6-mercaptopurine doit éventuellement être réduite lorsqu’elle est associée à d’autres médicaments myélosuppresseurs (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Interactions»).
• -Une exposition antérieure au virus varicelle-zona ou une infection par celui-ci doit être prise en compte avant le début du traitement. Les directives thérapeutiques locales doivent être prises en compte, y compris les recommandations relatives à un traitement prophylactique, le cas échéant. La réalisation d’un examen sérologique de l’hépatite B doit être envisagée avant le début du traitement. Si ces examens sérologiques s’avèrent positifs, les directives locales devront être prises en compte, y celles relatives à un traitement prophylactique. Des cas de septicémie neutropénique ont été rapportés chez des patients traités par la 6-mercaptopurine pour une LAL.
• +Une exposition antérieure au virus varicelle-zona ou une infection par celui-ci doit être prise en compte avant le début du traitement. Les directives thérapeutiques locales doivent être prises en compte, y compris les recommandations relatives à un traitement prophylactique, le cas échéant. La réalisation d’un examen sérologique de l’hépatite B doit être envisagée avant le début du traitement. Si ces examens sérologiques s’avèrent positifs, les directives locales devront être prises en compte, y compris celles relatives à un traitement prophylactique. Des cas de septicémie neutropénique ont été rapportés chez des patients traités par la 6-mercaptopurine pour traiter une LAL.
• -Résistance croisée
• -Il existe généralement une résistance croisée entre la 6-mercaptopurine et la 6-thioguanine.
• -Anticoagulants
• -Une inhibition de l’action anticoagulante de la warfarine et de l’acénocoumarol a été rapportée lors d’une administration concomitante de ces substances avec la 6mercaptopurine; par conséquent, des doses plus élevées d’anticoagulants peuvent être nécessaires (voir «Interactions»). Dans ces cas, il est recommandé d’intensifier la surveillance du rapport normalisé international (INR, International Normalised Ratio).
• -Les explorations histologiques chez l’homme ont mis en évidence une nécrose hépatique et une cholestase. La fréquence de l’hépatotoxicité varie considérablement et peut apparaître à n’importe quelle dose, mais elle est particulièrement accrue lorsque la dose journalière recommandée de 2,5 mg/kg de poids corporel ou de 75 mg/m2 de surface corporelle est dépassée. Les taux plasmatiques de gammaglutamyl transférase (GGT) peuvent éventuellement permettre de prédire quand il sera nécessaire d’arrêter le médicament en raison d’une hépatotoxicité. La surveillance des paramètres hépatiques peut permettre une détection précoce de l’hépatotoxicité. Celle-ci est généralement réversible si le traitement par la 6-mercaptopurine est arrêté suffisamment tôt. Néanmoins, des cas d’atteintes hépatiques fatales ont été rapportés. Une détermination des paramètres hépatiques doit être réalisée toutes les semaines pendant le traitement. Un contrôle plus fréquent peut être indiqué en cas de lésions hépatiques préexistantes ou en association avec d’autres agents potentiellement hépatotoxiques. Le patient doit être informé qu’il doit interrompre immédiatement le traitement s’il présente un ictère et qu’il doit consulter le médecin.
• +Les explorations histologiques chez l’homme ont mis en évidence une nécrose hépatique et une cholestase. La fréquence de l’hépatotoxicité varie considérablement et peut apparaître à n’importe quelle dose, mais elle est particulièrement accrue lorsque la dose journalière recommandée de 2,5 mg/kg de poids corporel ou de 75 mg/m2 de surface corporelle est dépassée. Les taux plasmatiques de gamma-glutamyl transférase (GGT) peuvent éventuellement permettre de prédire quand il sera nécessaire d’arrêter le médicament en raison d’une hépatotoxicité. La surveillance des paramètres hépatiques peut permettre une détection précoce de l’hépatotoxicité. Celle-ci est généralement réversible si le traitement par la 6-mercaptopurine est arrêté suffisamment tôt. Néanmoins, des cas d’atteintes hépatiques fatales ont été rapportés. Une détermination des paramètres hépatiques doit être réalisée toutes les semaines pendant le traitement. Un contrôle plus fréquent peut être indiqué en cas de lésions hépatiques préexistantes ou en association avec d’autres agents potentiellement hépatotoxiques. Le patient doit être informé qu’il doit interrompre immédiatement le traitement s’il présente un ictère et qu’il doit consulter le médecin.
• -Une cholestase gravidique a été rapportée occasionnellement en lien avec un traitement par l’azathioprine (pro-drogue de la 6-mercaptopurine) (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»). La surveillance de 6-méthyl-mercaptopurine (6-MMP) doit être envisagée en présence de prurit accompagné de taux d’acides biliaires totaux accrus dans le sérum maternel durant le deuxième trimestre de la grossesse afin de permettre un diagnostic précoce et de minimiser les effets sur le fœtus. Lorsque la cholestase survient pendant la grossesse, chaque cas doit être évalué individuellement en tenant compte du rapport bénéfices/risques de la préparation (arrêt/réduction de la dose possible). Une mort fœtale liée à la cholestase pendant la grossesse a été rapportée chez des patientes recevant de l’azathioprine.
• +Une cholestase gravidique a été rapportée occasionnellement en lien avec un traitement par la mercaptopurine ou l’azathioprine (pro-drogue de la 6-mercaptopurine) (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»). La surveillance de 6-méthyl-mercaptopurine (6-MMP) doit être envisagée en présence de prurit accompagné de taux d’acides biliaires totaux accrus dans le sérum maternel durant le deuxième trimestre de la grossesse afin de permettre un diagnostic précoce et de minimiser les effets sur le fœtus. Lorsque la cholestase survient pendant la grossesse, chaque cas doit être évalué individuellement en tenant compte du rapport bénéfices/risques de la préparation (arrêt/réduction de la dose possible). Une mort fœtale liée à la cholestase pendant la grossesse a été rapportée chez des patientes recevant de l’azathioprine.
• -Deux cas d’apparition de leucémie aiguë non lymphatique ont été signalés chez des patients traités pour des affections non néoplasiques par la mercaptopurine en association avec d’autres médicaments. Dans un seul cas, un patient traité par mercaptopurine pour un idiophagédénisme a développé ultérieurement une leucémie non lymphoïde aiguë. Il n’a toutefois pas été établi si cette leucémie résultait de l’évolution naturelle de la maladie du patient ou si la mercaptopurine pouvait avoir joué un rôle dans l’apparition de cette maladie.
• +Deux cas d’apparition de leucémie aiguë non lymphoïde ont été signalés chez des patients traités pour des affections non néoplasiques par la mercaptopurine en association avec d’autres médicaments. Dans un seul cas, un patient traité par mercaptopurine pour un pyodermite gangréneuse a développé ultérieurement une leucémie aiguë non lymphoïde. Il n’a toutefois pas été établi si cette leucémie résultait de l’évolution naturelle de la maladie du patient ou si la mercaptopurine avait joué un rôle dans l’apparition de cette maladie.
• -Les patients traités par la 6-mercaptopurine sont plus sensibles à la lumière du soleil. L’exposition à la lumière du soleil et aux rayons ultraviolets doit être limitée et il convient de recommander aux patients de porter des vêtements protecteurs et d’utiliser de protection solaire avec un indice de protection élevé.
• +Les patients traités par la 6-mercaptopurine sont plus sensibles à la lumière du soleil. L’exposition à la lumière du soleil et aux rayons ultraviolets doit être limitée et il convient de recommander aux patients de porter des vêtements protecteurs et d’utiliser une protection solaire avec un indice de protection élevé.
• +Anticoagulants
• +Une inhibition de l’action anticoagulante de la warfarine et de l’acénocoumarol a été rapportée lors d’une administration concomitante de ces substances avec la 6-mercaptopurine; par conséquent, des doses plus élevées d’anticoagulants peuvent être nécessaires (voir «Interactions»). Dans ces cas, il est recommandé d’intensifier la surveillance du rapport normalisé international (INR, International Normalised Ratio).
• +
• -Les patients présentant une intolérance au lactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
• +Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
• +Résistance croisée
• +Il existe généralement une résistance croisée entre la 6-mercaptopurine et la 6-thioguanine.
• +
• -L’administration de la 6-mercaptopurine avec des aliments peut légèrement réduire l’exposition systémique. La 6-mercaptopruine peut être prise avec des aliments ou à jeun, mais les patients doivent toujours conserver le même mode d’administration. La dose ne doit pas être prise avec du lait ou des produits laitiers, étant donné que ceux-ci contiennent de la xanthine oxydase, une enzyme qui métabolise la 6-mercaptopurine et qui pourrait, par conséquent, réduire les concentrations plasmatiques de mercaptopurine.
• +L’administration de la 6-mercaptopurine avec des aliments peut légèrement réduire l’exposition systémique. La 6-mercaptopurine peut être prise avec des aliments ou à jeun, mais les patients doivent toujours conserver le même mode d’administration. La dose ne doit pas être prise avec du lait ou des produits laitiers, étant donné que ceux-ci contiennent de la xanthine oxydase, une enzyme qui métabolise la 6-mercaptopurine et qui pourrait, par conséquent, réduire les concentrations plasmatiques de mercaptopurine.
• -Des interactions ont été observées entre l’azathioprine, une pro-drogue de la 6-mercaptopurine, et l’infliximab. Les patients ayant été traités en continu par l'azathioprine ont présenté une augmentation transitoire des taux de 6-NTG (nucléotide de la 6-thioguanine, un métabolite actif de l’azathioprine) et une diminution de la numération leucocytaire moyenne dans les premières semaines suivant la perfusion d’infliximab; ces valeurs ont retrouvé leurs niveaux antérieurs après 3 mois. Une surveillance étroite des paramètres hématologiques est, par conséquent, nécessaire lorsque Puri-Nethol est administré concomitamment à un traitement par infliximab.
• +Des interactions ont été observées entre l’azathioprine, une pro-drogue de la 6-mercaptopurine, et l’infliximab. Les patients ayant été traités en continu par l’azathioprine ont présenté une augmentation transitoire des taux de 6-NTG (nucléotide de la 6-thioguanine, un métabolite actif de l’azathioprine) et une diminution de la numération leucocytaire moyenne dans les premières semaines suivant la perfusion d’infliximab; ces valeurs ont retrouvé leurs niveaux antérieurs après 3 mois. Une surveillance étroite des paramètres hématologiques est, par conséquent, nécessaire lorsque Puri-Nethol est administré concomitamment à un traitement par infliximab.
• -L’activité de la xanthine oxydase est inhibée par l’allopurinol, l’oxypurinol et le thiopurinol, ce qui entraîne une réduction de la conversion de l’acide 6-thioinosinique biologiquement actif en acide 6thiourique biologiquement inactif. Lors de l’administration concomitante d’allopurinol, d’oxypurinol et/ou de thiopurinol avec de la 6-mercaptopurine, la dose de 6-mercaptopurine doit être réduite à 25 % par rapport à la dose usuelle (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +L’activité de la xanthine oxydase est inhibée par l’allopurinol, l’oxypurinol et le thiopurinol, ce qui entraîne une réduction de la conversion de l’acide 6-thioinosinique biologiquement actif en acide 6-thiourique biologiquement inactif. Lors de l’administration concomitante d’allopurinol, d’oxypurinol et/ou de thiopurinol avec de la 6-mercaptopurine, la dose de 6-mercaptopurine doit être réduite à 25 % par rapport à la dose usuelle (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Il a été démontré in vitro et in vivo que les dérivés de l’acide aminosalicylique (p. ex. l’olsalazine, la mésalazine ou la sulfazalazine) inhibent l’enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT). Par conséquent, des doses plus faibles de 6-mercaptopurine doivent être prises en considération lorsque des dérivés aminosalicylés sont administrés concomitamment (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Il a été démontré in vitro et in vivo que les dérivés de l’acide aminosalicylique (p. ex. l’olsalazine, la mésalazine ou la sulfazalazine) inhibent l’enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT). Par conséquent, des doses plus faibles de 6-mercaptopurine doivent être envisagées lorsque des dérivés aminosalicylés sont administrés concomitamment (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Les femmes doivent éviter toute grossesse durant le traitement par la mercaptopurine. Les hommes doivent éviter toute procréation durant et jusqu’à six mois après le traitement. Une consultation génétique est recommandée en cas de désir d’enfant après le traitement cytostatique.
• +Les femmes doivent éviter toute grossesse durant le traitement par la mercaptopurine. Les hommes doivent éviter toute procréation durant le traitement et jusqu’à six mois après le traitement. Une consultation génétique est recommandée en cas de désir d’enfant après le traitement cytostatique.
• -Une cholestase gravidique a été rapportée occasionnellement en lien avec un traitement par l’azathioprine (prodrogue de la 6-mercaptopurine). Un diagnostic précoce et l’arrêt de l’azathioprine peuvent minimiser les effets sur le fœtus. Il convient de procéder à une évaluation minutieuse des bénéfices pour la mère et des effets sur le fœtus lorsqu’une cholestase gravidique est confirmée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Une cholestase gravidique a été rapportée occasionnellement en lien avec un traitement par la mercaptopurine ou l’azathioprine (pro-drogue de la 6-mercaptopurine). Un diagnostic précoce et l’arrêt de la mercaptopurine ou de l’azathioprine peuvent minimiser les effets sur le fœtus. Il convient de procéder à une évaluation minutieuse des bénéfices pour la mère et des effets sur le fœtus lorsqu’une cholestase gravidique est confirmée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• +«Expérience post-commercialisation»: les données issues de l’expérience post-commercialisation, à savoir les effets indésirables déclarés spontanément, décrits dans les publications scientifiques et notifiés par les autorités à travers le monde, sont indiquées par un astérisque (*) dans la liste ci-après.
• +
• -Pneumonie, herpès zoster.
• +Pneumonie, zona.
• -Très fréquents: dépression médullaire, leucopénie, granulocytopénie du 3e degré, thrombopénie, prédisposition aux hémorragies.
• +Très fréquents: dépression médullaire, leucopénie, granulocytopénie du 3e degré, thrombopénie, syndrome hémorragique.
• +*Fréquence inconnue: stomatite.
• +*Fréquence inconnue: cholestase gravidique.
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +*Fréquence inconnue: inflammation des muqueuses.
• -Des troubles gastro-intestinaux, notamment des nausées, vomissements, diarrhées et une anorexie, peuvent éventuellement traduire les symptômes précoces d’un surdosage. La 6-mercaptopurine s’avère toxique notamment au niveau de la moelle osseuse, entraînant une myélosuppression. Celle-ci se trouve aggravée en cas de surdosage chronique. Des troubles de la fonction hépatique et des gastro-entérites peuvent également apparaître. Le risque d’un surdosage est accru lors d’une administration simultanée d’allopurinol (voir «Interactions»).
• +Des troubles gastro-intestinaux, notamment des nausées, vomissements, diarrhées et une anorexie, peuvent éventuellement constituer des symptômes précoces d’un surdosage. La 6-mercaptopurine s’avère toxique notamment au niveau de la moelle osseuse, entraînant une myélosuppression. Celle-ci se trouve aggravée en cas de surdosage chronique. Des troubles de la fonction hépatique et des gastro-entérites peuvent également apparaître. Le risque d’un surdosage est accru lors d’une administration simultanée d’allopurinol (voir «Interactions»).
• -La 6-mercaptopurine est une pro-drogue inactive, qui agit comme antagoniste de la purine, mais nécessite une absorption cellulaire et un anabolisme intracellulaire en nucléotides thioguanidiques (NTG) pour développer une cytotoxicité. Les NTG et autres métabolites (p. ex. 6méthyl-mercaptopurine ribonucléotides) inhibent la synthèse de la purine et leur conversion en nucléotides puriques. Les NTG sont également incorporés dans les acides nucléiques, ce qui contribue à l’effet cytotoxique du médicament.
• +La 6-mercaptopurine est une pro-drogue inactive, qui agit comme antagoniste de la purine, mais nécessite une absorption cellulaire et un anabolisme intracellulaire en nucléotides thioguanidiques (NTG) pour développer une cytotoxicité. Les NTG et autres métabolites (p. ex. 6méthyl-mercaptopurine ribonucléotides) inhibent la synthèse de la purine et sa conversion en nucléotides puriques. Les NTG sont également incorporés dans les acides nucléiques, ce qui contribue à l’effet cytotoxique du médicament.
• -La biodisponibilité relative moyenne de la 6mercaptopurine était environ 26 % moins élevée après une administration avec des aliments par rapport à une administration le matin à jeun. La 6-mercaptopurine n’est pas stable dans le lait en raison de la présence de xanthine oxydase (dégradation de 30 % dans les 30 minutes) (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +La biodisponibilité relative moyenne de la 6-mercaptopurine était environ 26 % moins élevée après une administration avec des aliments par rapport à une administration le matin à jeun. La 6-mercaptopurine n’est pas stable dans le lait en raison de la présence de xanthine oxydase (dégradation de 30 % dans les 30 minutes) (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Les concentrations de 6mercaptopurine dans le liquide céphalorachidien (LCR) sont faibles ou négligeables après une administration par voie intraveineuse ou orale (LCR: taux plasmatiques de 0,05 à 0,27). Les concentrations dans le LCR sont plus élevées après une administration par voie intrathécale.
• +Les concentrations de 6-mercaptopurine dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) sont faibles ou négligeables après une administration par voie intraveineuse ou orale (LCR: taux plasmatiques de 0,05 à 0,27). Les concentrations dans le LCR sont plus élevées après une administration par voie intrathécale.
• -La 6mercaptopurine est largement métabolisée en métabolites actifs et inactifs par le biais de nombreuses voies comportant plusieurs étapes. En raison du métabolisme complexe, l’inhibition d’une seule enzyme n’explique pas tous les cas de manque d’efficacité et/ou de myélosuppression prononcée. Les enzymes prédominantes responsables du métabolisme de la 6-mercaptopurine ou de ses métabolites sont: l’enzyme polymorphe thiopurine Sméthyltransférase (TPMT), la xanthine oxydase, l’inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH) et l’hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransférase (HPRT). D’autres enzymes impliquées dans la formation des métabolites actifs et inactifs sont: la guanosine monophosphate synthétase (GMPS, qui forme les NTG) et l’inosine triphosphate pyrophosphatase (ITPase). Il existe également plusieurs métabolites inactifs formés par
• -d’autres voies.
• -Selon certaines données probantes, des polymorphismes dans les gènes codant pour les différents systèmes enzymatiques intervenant dans le métabolisme de la 6mercaptopurine peuvent prédire les effets indésirables d’un traitement par la 6mercaptopurine. Par exemple, des sujets présentant un déficit en TPMT développent des concentrations très hautement cytotoxiques de nucléotides de thioguanine (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La 6-mercaptopurine est largement métabolisée en métabolites actifs et inactifs par le biais de nombreuses voies comportant plusieurs étapes. En raison du métabolisme complexe, l’inhibition d’une seule enzyme n’explique pas tous les cas de manque d’efficacité et/ou de myélosuppression prononcée. Les enzymes prédominantes responsables du métabolisme de la 6-mercaptopurine ou de ses métabolites sont: l’enzyme polymorphe thiopurine S-méthyltransférase (TPMT), la xanthine oxydase, l’inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH) et l’hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase (HPRT). D’autres enzymes impliquées dans la formation des métabolites actifs et inactifs sont: la guanosine monophosphate synthétase (GMPS, qui forme les NTG) et l’inosine triphosphate pyrophosphatase (ITPase). Il existe également plusieurs métabolites inactifs formés par d’autres voies.
• +Selon certaines données probantes, des polymorphismes dans les gènes codant pour les différents systèmes enzymatiques intervenant dans le métabolisme de la 6-mercaptopurine peuvent prédire les effets indésirables d’un traitement par la 6-mercaptopurine. Par exemple, des sujets présentant un déficit en TPMT développent des concentrations très hautement cytotoxiques de nucléotides de thioguanine (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Des études portant sur une pro-drogue de la 6-mercaptopurine n’ont montré aucune différence au niveau de la pharmacocinétique de la 6mercaptopurine chez les patients urémiques par rapport aux patients transplantés rénaux. Il n’existe que peu d’informations sur les métabolites actifs de la 6mercaptopurine en cas de troubles de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -La 6mercaptopurine et/ou ses métabolites sont éliminés par hémodialyse, avec environ 45 % des métabolites radioactifs éliminés durant une dialyse de huit heures.
• +Des études portant sur une pro-drogue de la 6-mercaptopurine n’ont montré aucune différence au niveau de la pharmacocinétique de la 6-mercaptopurine chez les patients urémiques par rapport aux patients transplantés rénaux. Il n’existe que peu d’informations sur les métabolites actifs de la 6-mercaptopurine en cas de troubles de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +La 6-mercaptopurine et/ou ses métabolites sont éliminés par hémodialyse, avec environ 45 % des métabolites radioactifs éliminés durant une dialyse de huit heures.
• -Une étude portant sur une pro-drogue de la 6mercaptopurine a été réalisée dans trois groupes de patients transplantés rénaux: des patients sans pathologie hépatique, des patients souffrant d’une insuffisance hépatique (mais sans cirrhose) et des patients atteints d’une insuffisance hépatique et d’une cirrhose. L’étude a démontré que l’exposition à la 6-mercaptopurine était 1,6 fois plus élevée chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique (mais sans cirrhose) et 6 fois plus élevée chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique et d’une cirrhose par rapport aux patients sans pathologie hépatique (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Une étude portant sur une pro-drogue de la 6-mercaptopurine a été réalisée dans trois groupes de patients transplantés rénaux: des patients sans pathologie hépatique, des patients souffrant d’une insuffisance hépatique (mais sans cirrhose) et des patients atteints d’une insuffisance hépatique et d’une cirrhose. L’étude a démontré que l’exposition à la 6-mercaptopurine était 1,6 fois plus élevée chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique (mais sans cirrhose) et 6 fois plus élevée chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique et d’une cirrhose par rapport aux patients sans pathologie hépatique (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Les comprimés ne doivent être ni divisés ni écrasés. Lors de la manipulation, il est recommandé d’utiliser, si possible, des gants à usage unique ou de se laver les mains immédiatement après le contact avec les comprimés. Éviter tout contact du comprimé avec la peau ou les muqueuses et toute inhalation de particules du comprimé (p. ex. si un comprimé est endommagé). En cas de contact avec la peau, laver la zone avec de l’eau et du savon; en cas de contact avec les yeux, rincer à l’eau.
• +Lors de la manipulation, il est recommandé d’utiliser, si possible, des gants à usage unique ou de se laver les mains immédiatement après le contact avec les comprimés. Éviter tout contact du comprimé avec la peau ou les muqueuses et toute inhalation de particules du comprimé (p. ex. si un comprimé est endommagé). En cas de contact avec la peau, laver la zone avec de l’eau et du savon; en cas de contact avec les yeux, rincer à l’eau.
• -Conserver à température ambiante (15–25°C), à l’abri de la lumière et de l’humidité.
• +Conserver à température ambiante (15–25 °C), à l’abri de la lumière et de l’humidité.
• -Comprimés à 50 mg: 25*. (A)
• +Comprimés à 50 mg: 25. (A)
• -Mars 2023
• +Décembre 2023