• +Chlorambucilium ne doit être prescrit que par un médecin expérimenté dans l’administration de principes actifs cytotoxiques.
• +Mode d’emploi
• +Patients âgés
• +Aucune étude spécifique n’a été menée chez des sujets âgés. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale et hépatique. La prudence est de mise en cas d’insuffisance. Bien que l’expérience clinique n’ait pas montré de différences dues à l’âge dans la réponse au traitement, la posologie sera soigneusement ajustée chez les patients âgés, et le traitement sera normalement instauré à des doses se situant dans la limite inférieure du domaine posologique.
• -Le chlorambucil doit être prescrit par un médecin ayant l’expérience de l’usage des cytostatiques.
• -Dépression médullaire
• +Surveillance
• -À dose thérapeutique, Leukeran réduit le nombre de lymphocytes. Il n’a que peu d’effet sur le nombre de leucocytes neutrophiles et de plaquettes ou sur le taux d’hémoglobine.
• -Il n’est pas indispensable d’arrêter Leukeran dès les premiers signes de baisse des leucocytes neutrophiles. On gardera toutefois à l’esprit que cette baisse peut se poursuivre pendant 10 jours, voire plus, après l’administration de la dernière dose.
• +À dose thérapeutique, Leukeran réduit le nombre de lymphocytes. Il n’a que peu d’effet sur le nombre de granulocytes neutrophiles et de plaquettes ou sur le taux d’hémoglobine.
• +Il n’est pas indispensable d’arrêter Leukeran dès les premiers signes de baisse des granulocytes neutrophiles. On gardera toutefois à l’esprit que cette baisse peut se poursuivre pendant 10 jours, voire plus, après l’administration de la dernière dose.
• -Les patients présentant un syndrome néphrotique, ceux auxquels Leukeran est administré de façon intermittente à forte dose et ceux qui ont des antécédents d’épilepsie doivent être strictement surveillés car le risque de crise convulsive est accru.
• +Enfants présentant un syndrome néphrotique, patients auxquels Leukeran est administré de façon intermittente à forte dose et patients qui ont des antécédents d’épilepsie doivent être strictement surveillés car le risque de crise convulsive est accru.
• -Les vaccinations administrées pendant un traitement par Leukeran peuvent être rendues inefficaces par l’immunosuppression induite par ce traitement. En raison du risque d’infection, la vaccination par des vaccins vivants est déconseillée.
• +Les vaccinations administrées pendant un traitement par Leukeran peuvent être rendues inefficaces par l’immunosuppression induite par ce traitement. Une immunisation avec des vaccins vivants peut éventuellement induire des infections chez des patients immunosupprimés. C’est pourquoi une vaccination avec des vaccins vivants est déconseillée.
• +Transplantation autologue de cellules souches
• +Les patients potentiellement susceptibles de recevoir une transplantation de cellules souches ne doivent pas être traités à long terme avec le chlorambucil.
• +Intolérance au sucre
• +Les patients souffrant d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose, des maladies héréditaires rares, ne doivent pas prendre ce médicament.
• -Le chlorambucil est potentiellement tératogène. Leukeran est donc contre-indiqué pendant la grossesse, en particulier au cours du premier trimestre (voir «Contre-indications»). Les femmes en âge d’enfanter nécessitant un traitement par Leukeran doivent employer une méthode de contraception sûre. Le chlorambucil ayant des propriétés mutagènes (cf. «Données précliniques»), des mesures de contraception adaptées s’imposent également en cas de traitement du partenaire par Leukeran.
• +Le chlorambucil est potentiellement tératogène. C’est pourquoi Leukeran est contre-indiqué chez la femme enceinte (voir sous «Contre-indications»).Les femmes en âge d’enfanter nécessitant un traitement par Leukeran doivent employer une méthode de contraception sûre. Le chlorambucil ayant des propriétés mutagènes (cf. «Données précliniques»), des mesures de contraception adaptées s’imposent également en cas de traitement du partenaire par Leukeran.
• -Le principal effet secondaire est la dépression médullaire. À dose thérapeutique, Leukeran réduit le nombre de lymphocytes. Il n’a que peu d’effet sur le taux des polynucléaires neutrophiles et des plaquettes ainsi que sur la concentration d’hémoglobine.
• +Le principal effet secondaire est la dépression médullaire. À dose thérapeutique, Leukeran réduit le nombre de granulocytes. Il n’a que peu d’effet sur le taux des polynucléaires neutrophiles et des plaquettes ainsi que sur la concentration d’hémoglobine.
• -Néoplasmes, bénins et malins (cystes et polypes inclus)
• -Fréquents: malignités hématologiques secondaires aigües (en particulier la leucémie et syndrome myélodysplasique), surtout après un traitement prolongé.
• -Troubles du système sanguin et lymphatique
• -Très fréquents: leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie, pancytopénie, dépression médullaire.
• -Fréquents: anémie.
• -Très rares: insuffisance médullaire irréversible.
• -Troubles du système immunitaire
• -Rares: réactions allergiques telles qu’urticaire et oedème angio-neurotique après la première dose ou d’une dose d’entretien.
• -Troubles du système nerveux
• -Fréquents: crises convulsives chez l’enfant avec syndrome néphrotique.
• -Rares: crises convulsives focales et/ou généralisées chez l’enfant et l’adulte.
• -Très rares: tremblement, myoclonie, neuropathie périphérique.
• -Voies aériennes
• -Très rares: fibrose pulmonaire interstitielle, pneumonie interstitielle.
• -Troubles gastrointestinaux
• -Fréquents: nausées, vomissements, diarrhée, stomatite.
• -Troubles fonctionnels hépatiques et biliaires
• -Rares: toxicité hépatique, ictère.
• -Troubles fonctionnels cutanés et hypodermiques
• -Occasionnels: éruptions cutanées.
• -Rares: syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse.
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Très rares: cystite non bactérienne.
• -Troubles généraux
• -Rares: fièvre médicamenteuse.
• +Néoformations bénignes, malignes et aspécifiques (y compris kystes et polypes):
• +Fréquents: malignités hématologiques secondaires aiguës (notamment leucémies et syndrome myélodysplasique), en particulier après un traitement au long cours
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie, pancytopénie ou myélodépression1
• +Fréquent: anémie
• +Très rare: défaillance irréversible de la moelle osseuse
• +Affections du système immunitaire
• +Rares: hypersensibilités telles qu’urticaire et œdème angioneurotique après le début du traitement ou par la suite
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: convulsions chez l’enfant et l’adolescent souffrant d’un syndrome néphrotique
• +Rares: convulsions, partielles et/ou généralisées, chez l’enfant et l’adulte
• +Très rares: tremblements, spasmes musculaires et myoclonie, neuropathie périphérique
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très rare: pneumopathie interstitielle2
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: nausée et vomissements, diarrhée et ulcération buccale
• +Affections hépatobiliaires
• +Rares: hépatotoxicité, ictère
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnel: éruption cutanée
• +Rares: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique3
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Très rare: cystite interstitielle
• +Affections des organes de reproduction et de la glande mammaire
• +Très rares: aménorrhée, azoospermie
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Rare: pyrexie
• +1. Bien qu’une dépression de la moelle osseuse survienne fréquemment, elle est habituellement réversible si le chlorambucil est arrêté suffisamment tôt.
• +2. Une pneumopathie interstitielle grave a été observée occasionnellement chez des patients souffrant de leucémie lymphatique chronique après un traitement au long cours. La pneumopathie peut régresser après l’arrêt de l’administration du chlorambucil.
• +3. Une progression d’éruptions cutanées pouvant aller jusqu’à des réactions sévères, y compris un syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique, a été décrite.
• -L’effet secondaire le plus fréquemment rapporté après un surdosage accidentel de chlorambucil est une pancytopénie réversible. Des symptômes neurologiques tels que agitation et ataxie allant jusqu’aux symptômes du grand-mal ont également été observés. Dans la mesure où il n’existe pas d’antidote au chlorambucil, les mesures à prendre doivent être adaptées aux symptômes, avec si nécessaire transfusions sanguines sous contrôle fréquent de la formule sanguine.
• +Symptômes et signes
• +L’effet secondaire le plus fréquemment rapporté après un surdosage accidentel de chlorambucil est une pancytopénie réversible. Des symptômes neurologiques tels que agitation et ataxie allant jusqu’aux symptômes du grand-mal ont également été observés.
• +Traitement
• +Dans la mesure où il n’existe pas d’antidote au chlorambucil, les mesures à prendre doivent être adaptées aux symptômes, avec si nécessaire transfusions sanguines sous contrôle fréquent de la formule sanguine.
• -Le chlorambucil est un cytostatique alkylant. Il intervient dans la réplication de l’ADN et induit également une apoptose par accumulation de p53 cytosolique suivie de l’activation d’un promoteur d’apoptose (Bax), inhibant ainsi la prolifération des tissus à croissance particulièrement rapide.
• -L’effet cytotoxique du chlorambucil est dû aussi bien au chlorambucil lui-même qu’à son principal métabolite, l’acide 4-(bis[2-chloroéthyl]aminophényl)acétique (phenylacetic acid mustard, PAAM) (voir «Pharmacocinétique»).
• +Mécanisme d’action
• +Le chlorambucil est un dérivé aromatique de la chloréthazine, qui agit comme un cytostatique alkylant bifonctionnel.
• +Il intervient dans la réplication de l’ADN et induit également une apoptose par accumulation de p53 cytosolique suivie de l’activation d’un promoteur d’apoptose (Bax), inhibant ainsi la prolifération des tissus à croissance particulièrement rapide.
• +PharmacodynamiqueL’effet cytotoxique du chlorambucil est dû aussi bien au chlorambucil lui-même qu’à son principal métabolite, l’acide 4-(bis[2chloroéthyl]aminophényl)acétique (phenylacetic acid mustard, PAAM) (voir «Pharmacocinétique»).
• +Le chlorambucil est un dérivé aromatique de la chloréthazine, et on a rapporté que les résistances aux chloréthazines sont imputables aux facteurs suivants: variations du transporteur de ces substances et de leurs métabolites par diverses protéines multirésistantes, variations dans la cinétique de la réticulation des brins d’ADN (cross-links) causée par ces substances et variations dans l’apoptose et les activités de réparation de l’ADN.
• +
• -Après administration par voie orale, le chlorambucil est rapidement et presque entièrement résorbé. Sa biodisponibilité est fortement variable selon les individus.
• -L’absorption du chlorambucil est réduite s’il est pris après un repas: le délai médian jusqu’à Cmax est allongé de plus de 100%, la concentration maximale plasmatique réduite de plus de 50% et l’aire sous la courbe moyenne (0–infini) réduite d’environ 27% (cf. «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Après administration orale, le chlorambucil est rapidement et presque complètement absorbé du système digestif par diffusion passive et il est dosable 15 à 30 minutes après l’administration. La biodisponibilité présente de fortes variations d’un individu à l’autre; environ 70 % à 100 % après administration orale de doses uniques de chlorambucil de 10 à 200 mg. Dans une étude menée auprès de 12 patients auxquels environ 0,2 mg/kg de chlorambucil ont été administrés par voie orale, la concentration plasmatique maximale moyenne corrigée pour la dose (492 ± 160 ng/ml) a été atteinte entre 0,25 et 2 heures après l’administration.
• +En accord avec la rapide absorption prédictible du chlorambucil, il a été possible de montrer que la variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique du chlorambucil dans le plasma est relativement faible après l’administration de doses orales de 15 à 70 mg (variabilité intra-patients doublée et variabilité inter-patients quadruplée dans l’ASC).
• -Le chlorambucil a un volume de distribution d’environ 0,14–0,24 l/kg. Il se lie aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine (98%). Il est également adsorbé et absorbé par les érythrocytes. Son passage dans le liquide céphalorachidien n’a pas été étudié chez l’homme. Chez le rat, on n’a retrouvé dans l’encéphale que de faibles quantités de chlorambucil et de ses métabolites. Leukeran franchit probablement la barrière placentaire car il existe des indices de pouvoir tératogène. On ne sait pas si le chlorambucil et ses métabolites passent dans le lait maternel.
• +Le chlorambucil a un volume de distribution d’environ 0,14–0,24 l/kg. Il se lie aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine (98%). Il est également adsorbé et absorbé par les érythrocytes. Son passage dans le liquide céphalorachidien n’a pas été étudié chez l’homme. Après administration orale de chlorambucil marqué au 14C à des rats, les concentrations les plus élevées du matériel radioactif ont été retrouvées dans le plasma, dans le foie et dans les reins. Seules de faibles concentrations ont été mesurées dans le tissu cérébral de rats après administration intraveineuse de chlorambucil.
• +Leukeran franchit probablement la barrière placentaire car il existe des indices de pouvoir tératogène. On ne sait pas si le chlorambucil et ses métabolites passent dans le lait maternel.
• -Le chlorambucil est métabolisé dans une large mesure par le foie et transformé par monodichloroéthylation et β-oxydation en son métabolite principal actif, l’acide bis-2-chloroéthyl-2(4-aminophényl)acétique (phenylacetic acid mustard, PAAM). Le chlorambucil et le PAAM sont décomposés in vivo avec formation de dérivés monohydroxy et dihydroxy. Le chlorambucil réagit en outre avec le glutathion pour donner des conjugués mono- et diglutathionyle.
• +Le chlorambucil est métabolisé dans une large mesure par le foie et transformé par monodichloroéthylation et β-oxydation en son métabolite principal actif, l’acide bis-2chloroéthyl-2(4aminophényl)acétique (phenylacetic acid mustard, PAAM). Le chlorambucil et le PAAM sont décomposés in vivo avec formation de dérivés monohydroxy et dihydroxy. Le chlorambucil réagit en outre avec le glutathion pour donner des conjugués mono- et diglutathionyle.
• +Les comprimés de chlorambucil ne doivent pas être partagés, cassés, broyés ou mâchés. Après un contact avec les comprimés, on se lavera immédiatement les mains. On veillera à ne pas inhaler de petites particules de comprimés (p. ex. provenant de comprimés pelliculés endommagés) et on évitera le contact avec la peau et les muqueuses. Si un contact avec la peau a tout de même lieu, la zone concernée doit être lavée avec de l’eau et du savon. En cas de contact avec les yeux, ceux-ci doivent être rincés abondamment à l’eau.
• +
• -Juin 2011.
• +Septembre 2017