• -Principe actif: estriol
• +Principe actif: estriol.
• -1 comprimé contient 1,0 mg d’estriol
• +1 comprimé contient 1,0 mg d’estriol.
• -Traitement hormonal substitutif (THS) lors de symptômes liés à la carence estrogénique après la ménopause.
• -Chez les femmes à utérus intact, il faut toujours compléter l’apport substitutif d’estrogène par un traitement progestatif séquentiel.
• +Traitement hormonal de substitution (THS) lors de symptômes de carence en Å“strogènes après la ménopause.
• +Chez les femmes dont l’utérus est intact, la substitution Å“strogénique doit toujours être complétée par un traitement progestatif séquentiel.
• -Dans toutes les indications, il faut toujours utiliser la posologie minimale efficace et cependant la durée la plus courte possible. Il ne faut poursuivre le traitement hormonal substitutif qu’aussi longtemps que le bénéfice l’emporte sur le risque chez la patiente considérée.
• -La dose journalière totale doit en tout cas être administrée en une prise, de préférence au même moment de la journée. Il est recommandé de prendre les comprimés avec un peu de liquide, mais en dehors d’un repas riche en graisses.
• -Pour les symptômes de carence en estrogènes, tels qu’ils surviennent durant la ménopause naturelle ou après ovariectomie: 4-8 mg par jour pendant la (les) première(s) semaine(s); ensuite, réduction progressive de la dose.
• -Les besoins en estriol étant variables d’une patiente à l’autre, il faut vérifier que la posologie convient bien pendant le traitement. L’apparition d’une sensation de tension mammaire, de métrorragies en cours de cycle, d’une rétention liquidienne ou de flatulences indique généralement que la dose est excessive. Si ces troubles ne disparaissent pas au bout de 6 semaines, il faut diminuer la dose.
• -Les patientes qui ont encore leur utérus doivent prendre un progestatif pendant 12 à 14 jours par mois ou par cycle.
• -De plus, chez ces femmes traitées de façon continue, il faut déterminer une fois par an le taux de prolifération de l’endomètre en effectuant un test avec un progestatif (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Pour ce qui est de l’utilisation du progestatif, se référer à l’information sur la préparation considérée.
• -Chez les patientes hystérectomisées, il n’y a pas d’indication pour une administration adjuvante d’un progestatif, sauf en cas d’antécédent d’endométriose (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Remplacement d’un autre produit de THS
• -Le remplacement d’un produit de THS combiné par Ovestin est possible à tout moment. Lors du remplacement d’une préparation THS séquentielle, le traitement par Ovestin doit être instauré une semaine après la fin du cycle.
• -Prise oubliée
• -Si la patiente oublie de prendre le médicament, elle doit prendre celui-ci dès qu’elle s’en aperçoit, à moins qu’elle ne remarque pas l’oubli dans les 12 heures suivant la dernière prise. Dans ce cas, il faut renoncer à prendre la dose de médicament oubliée et la prochaine dose prescrite doit alors être prise à l’heure habituelle.
• +La dose recommandée est de 4 à 8 mg par jour pendant la/les première(s) semaine(s); elle peut ensuite être progressivement réduite.
• +Dans tous les cas, la dose journalière totale doit être prise en une fois, de préférence chaque jour à la même heure. Il convient de prendre les comprimés avec un peu de liquide, mais on évitera la prise lors d’un repas riche en graisses.
• +Les besoins en estriol variant d’une patiente à l’autre, la posologie doit être vérifiée en cours de traitement. L’apparition d’une sensation de tension dans les seins, de saignements intermenstruels, d’une rétention liquidienne ou de ballonnements est en général un signe que la dose est trop élevée et qu’elle doit être diminuée si ces troubles ne disparaissent pas au bout de six semaines.
• +Dans toutes les indications, on utilisera la plus faible posologie efficace, et la durée du traitement doit toujours être aussi courte que possible. Le traitement hormonal substitutif ne doit être poursuivi que tant que le bénéfice l’emporte sur le risque pour la patiente considérée. 4
• +Chez les femmes dont l’utérus est intact, on administrera en outre un traitement progestatif pendant 12 à 14 jours par mois. De plus, chez les femmes qui reçoivent un traitement continu, on examinera une fois par an le degré de prolifération de l’endomètre à l’aide d’un test progestatif (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Pour l’utilisation du progestatif, prière de consulter l’information professionnelle du médicament en question.
• +Chez les patientes qui ont subi une hystérectomie, il n’y a pas d’indication pour l’administration supplémentaire d’un progestatif, à l’exception des patientes dont l’anamnèse mentionne une endométriose (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Remplacement d’un autre produit de THS par Ovestin
• +Le remplacement par Ovestin d’un produit de TSH combiné peut se faire à tout moment. Lors du remplacement d’un produit de TSH séquentiel, on commencera le traitement d’Ovestin une semaine après la fin du cycle.
• +Oubli de prise
• +En cas d’oubli d’une prise, il faut prendre la dose omise le plus rapidement possible, sauf si la dernière prise remonte à plus de 12 heures. Dans ce cas, il faut renoncer à prendre la dose oubliée et prendre la dose suivante prescrite à l’heure habituelle.
• -Patients âgés: on ne dispose que d’une expérience limitée concernant le traitement des femmes âgées de plus de 65 ans.
• -Enfants et adolescents: Ovestin n’est pas indiqué chez la population pédiatrique.
• -Insuffisance hépatique et rénale: la pharmacocinétique de l’estriol n’a pas été étudiée chez les patientes souffrant d’insuffisance hépatique ou rénale. C’est pourquoi aucune recommandation posologique ne peut être formulée. Mais comme toutes les hormones sexuelles, Ovestin est contre-indiqué en cas d’altération sévère de la fonction hépatique.
• +Population gériatrique: on ne dispose que d’expériences limitées dans le traitement de femmes âgées de plus de 65 ans.
• +Enfants et adolescents: Ovestin n’a pas d’indication dans la population pédiatrique.
• +Insuffisance hépatique et rénale: la pharmacocinétique de l’estriol chez des patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale n’a pas été étudiée. Il n’est donc pas possible de formuler des recommandations posologiques. Comme c’est le cas pour toutes les hormones sexuelles, Ovestin est cependant contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique grave.
• --Tumeurs hormono-dépendantes avérées ou suspectées, en particulier cancers du sein ou de l’endomètre
• --Hyperplasie de l’endomètre non traitée
• --Saignements vaginaux de cause inconnue
• --Antécédents ou présence actuelle de processus thromboemboliques (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)
• --Thrombophilie connue (p. ex. déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir «Mises en garde et précautions»)
• --Evénements thromboemboliques artériels actifs ou récents (par exemple angine de poitrine, infarctus du myocarde)
• --Maladie hépatique passée ou présente, tant que les valeurs hépatiques sont élevées
• --Porphyrie
• --Grossesse, allaitement
• --Hypersensibilité/intolérance à l’estriol ou à l’un des constituants.
• +-Présence ou suspicion de tumeurs hormono-dépendantes, en particulier cancers du sein ou de l’endomètre,
• +hyperplasie de l’endomètre non traitée,
• +hémorragies vaginales d’origine indéterminée,
• +présence ou antécédents d’événements thromboemboliques veineux (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire),
• +thrombophilie connue (p. ex. déficit en protéine C, protéine S ou antithrombine, cf. «Mises en garde et précautions»),
• +présence ou antécédents récents d’événements thromboemboliques artériels (p. ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde),
• +maladie hépatique ou antécédents de maladie hépatique, tant que les paramètres hépatiques sont augmentés,
• +porphyrie,
• +grossesse, allaitement,
• +hypersensibilité/intolérance à l’estriol ou à l’un des composants.
• -Avant tout traitement hormonal substitutif, il faut pratiquer chaque année un examen clinique général et un examen gynécologique approfondi. Les femmes doivent être informées qu’elles doivent signaler les modifications mammaires à leur médecin. Il faut effectuer les examens de contrôle, y compris les examens par imagerie médicale tels que la mammographie, en utilisant les méthodes usuelles de dépistage et en tenant compte des caractéristiques cliniques individuelles de la patiente. Il faut également prendre en compte les antécédents personnels et familiaux. Il faut soigneusement évaluer le rapport bénéfice/risque avant chaque traitement et individuellement pour chaque patiente. Il faut toujours utiliser la dose minimale efficace et pendant la durée la plus courte possible.
• +Avant tout THS, un examen clinique de l’état général de la patiente ainsi qu’un examen gynécologique approfondi sont indispensables et à répéter au moins une fois par an. Les femmes doivent être incitées à signaler à leur médecin toute modification des seins. Les examens de contrôle, y compris les méthodes d’imagerie appropriées telles que la mammographie, doivent se faire conformément aux méthodes usuelles de dépistage, tout en tenant compte des besoins cliniques individuels. Les anamnèses personnelle et familiale doivent également être prises en compte. Il faut soigneusement peser le rapport bénéfice/risque avant chaque traitement et individuellement pour chaque patiente. La dose efficace la plus faible et le temps de traitement le plus court seront toujours retenus.
• -Si l’une des contre-indications mentionnées ci-dessus apparaît au cours d’un traitement hormonal substitutif ou que l’une des situations suivantes se présente, le traitement par Ovestin doit être immédiatement interrompu:
• -symptômes ou suspicion d’événement thromboembolique veineux ou artériel, notamment:
• -première manifestation de céphalées migraineuses ou céphalées récurrentes inhabituellement intenses;
• -perte de vision soudaine complète ou partielle
• -troubles auditifs soudains;
• -augmentation cliniquement importante de la tension artérielle;
• -détérioration de la fonction hépatique ou apparition d’une hépatite ou d’un ictère;
• -croissance manifeste de myomes;
• -grossesse.
• -Affections qui exigent une surveillance médicale particulière
• -Si l’une des affections suivantes est présente, est survenue par le passé et/ou s’est détériorée pendant une grossesse ou pendant un traitement hormonal antérieur, il faut étroitement surveiller la patiente. En effet, ces maladies peuvent récidiver ou se détériorer pendant l’utilisation d’Ovestin. Il s’agit en particulier des affections suivantes:
• --Facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple dans les antécédents familiaux
• --Antécédent d’hyperplasie de l’endomètre
• --Léiomyome ou endométriose
• --Facteurs de risque de maladies thromboemboliques (voir ci-dessous)
• --Hypertension artérielle
• --Migraine ou céphalées (sévères)
• --Diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire
• --Troubles de la fonction hépatique
• --Cholélithiase
• --Lupus érythémateux systémique
• --Epilepsie
• --Asthme
• --Otosclérose
• +Pendant un traitement hormonal substitutif, le traitement par Ovestin doit être arrêté immédiatement en cas de survenue de l’une des contre-indications susmentionnées et dans les situations suivantes:
• +- symptômes ou suspicion d’une maladie thromboembolique veineuse ou artérielle, notamment:
• +première apparition de céphalées migraineuses ou de céphalées répétées, inhabituellement intenses;
• +perte soudaine, partielle ou complète, de la vision;
• +trouble soudain de l’audition;
• +- élévation significative de la pression artérielle;
• +- détérioration de la fonction hépatique ou apparition d’une hépatite ou d’un ictère;
• +- croissance détectable de myomes;
• +- grossesse.
• +Maladies qui exigent une surveillance médicale particulière
• +Si l’une des maladies suivantes est présente ou est survenue par le passé et/ou s’est aggravée pendant une grossesse ou pendant des traitements hormonaux antérieurs, il faut étroitement surveiller la patiente.
• +Il faut tenir compte du fait que ces maladies peuvent récidiver ou s’aggraver pendant la prise d’Ovestin. Cela vaut tout particulièrement pour les maladies suivantes:
• +facteurs de risque de tumeurs Å“strogéno-dépendantes, p. ex. dans l’anamnèse familiale,
• +antécédents d’hyperplasie de l’endomètre,
• +léiomyomes ou endométriose,
• +facteurs de risque d’affections thromboemboliques (voir ci-dessous),
• +hypertension,
• +migraine ou (fortes) céphalées,
• +diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire,
• +troubles de la fonction hépatique,
• +cholélithiase,
• +lupus érythémateux disséminé
• +épilepsie
• +asthme
• +otosclérose
• -La prise prolongée d’estrogènes augmente le risque de développer une hyperplasie de l’endomètre ou un cancer de l’endomètre. Une étude épidémiologique a montré que le traitement oral prolongé par l’estriol à faible dose augmentait le risque de cancer de l’endomètre. Le risque augmentait avec la durée du traitement et diminuait dans l’année suivant l’arrêt du traitement. Le risque accru concernait surtout les tumeurs peu invasives et très différenciées.
• -Chez les femmes dont l’utérus est intact, les mesures de précaution suivantes sont à prendre:
• --La dose journalière totale doit être prise en une seule fois.
• --Il faut attirer l’attention de la patiente sur le fait qu’elle doit consulter le médecin si des hémorragies vaginales surviennent. Des hémorragies vaginales durant le traitement doivent toujours être élucidées.
• --Pendant le traitement prolongé, un examen de l’endomètre au moins une fois par an s’impose et un progestatif doit être administré de façon concomitante pendant au moins 12 à 14 jours du cycle.
• +La prise à long terme d’œstrogènes augmente le risque de développement d’une hyperplasie de l’endomètre ou d’un cancer de l’endomètre. Une étude épidémiologique a montré que le traitement à long terme avec l’estriol oral faiblement dosé augmente le risque de cancer de l’endomètre. Ce risque a augmenté avec la durée du traitement et a diminué en l’espace d’une année après la fin du traitement. L’augmentation du risque a concerné tout particulièrement des tumeurs peu invasives et hautement différenciées.
• +Chez les femmes dont l’utérus est intact, on prendra donc les mesures de précaution suivantes:
• +-La dose journalière complète doit être prise en une seule fois.
• +-Outre Ovestin, un progestatif doit être administré pendant au moins 12 à 14 jours par mois de calendrier.
• +-La patiente doit être rendue attentive au fait qu’elle doit consulter son médecin en cas de survenue de saignements vaginaux. Les saignements vaginaux survenant pendant le traitement doivent toujours faire l’objet d’investigations.
• +-Pendant le traitement au long cours, l’endomètre doit être contrôlé au moins une fois par an.
• +Dans des foyers résiduels d’une endométriose, une stimulation Å“strogénique unique peut entraîner des altérations pré-malignes ou malignes. Aussi un traitement combiné Å“strogènes-progestatif est-il recommandé aux femmes chez lesquelles la présence d’une endométriose résiduelle a été démontrée, si un THS s’avère nécessaire.
• -Des études randomisées contrôlées et des études épidémiologiques ont montré une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes ayant suivi un THS pendant plusieurs années. C’est pourquoi, chez toutes les femmes, le médecin doit pratiquer un examen mammaire avant le début d’un THS, puis une fois par an, et les patientes doivent effectuer des auto-examens mensuels des seins. A part cela, une mammographie doit être faite en fonction de l’âge et des facteurs de risque présents.
• -Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de développement d’un cancer du sein augmente avec la durée du THS et diminue après l’arrêt du THS. Le risque relatif de développer un cancer du sein était de 1,35 (IC à 95 %: 1,21-1,49) pour les femmes ayant suivi un THS pendant 5 ans ou plus.
• -L’étude randomisée Women’s Health Initiative (WHI), contrôlée contre placebo, a montré une augmentation de la fréquence des cancers du sein invasifs chez les femmes recevant un THS combiné d'estrogènes conjugués et d'acétate de médroxyprogestérone comparativement au groupe placebo, après une durée moyenne de traitement de 5,6 ans (risque relatif: 1,24 [IC à 95 %: 1,02-1,50]). En revanche, avec la monothérapie, le risque n’était pas augmenté (risque relatif: 0,77 [IC à 95 %: 0,59-1,01]).
• -L’étude Million Women Study est une étude de cohorte non randomisée portant sur 1 084 110 femmes. Au moment de l’inclusion dans l’étude, l’âge moyen des femmes était de 55,9 ans. Avant et/ou au moment de l’inclusion dans l’étude, la moitié des femmes recevait un THS, les autres femmes n’avaient jamais reçu de THS. Après une durée moyenne d’observation de 2,6 et 4,1 ans, on a recensé 9 364 cas de cancer du sein invasif et 637 décès imputables à un cancer du sein. Chez les femmes qui utilisaient un THS au moment de l’inclusion dans l’étude, l’étude a montré une augmentation du risque de morbidité (1,66 [IC à 95 %: 1,58-1,75]) et peut-être aussi, à un moindre degré, une augmentation de la mortalité liée au cancer du sein (1,22 [IC à 95 %:1,00-1,48]) comparativement aux femmes qui n’avaient jamais utilisé un tel traitement. Le risque maximal a été constaté sous traitement estro-progestatif combiné (2,00 [IC à 95 %: 1,88-2,12]). Pour les estrogènes en monothérapie, le risque relatif était de 1,30 (IC à 95 % 1,21-1,40). Les résultats étaient similaires pour divers estrogènes et progestatifs, pour diverses doses et voies d’administration, de même que pour le traitement continu et séquentiel. Avec tous les types de THS, le risque augmentait en fonction de la durée d’utilisation. Après l’arrêt du traitement, le risque diminuait (dernière utilisation < 5 ans: risque relatif 1,04 [IC à 95 %: 0,95-1,12]).
• -On ignore quel est le risque spécifique sous Ovestin. Dans une étude de cohorte récemment menée comparativement à un placebo sur un effectif de 3345 femmes présentant un cancer du sein invasif et 3454 femmes appartenant au groupe témoin, l’estriol n’a pas été associé à une augmentation du risque de cancer du sein. La signification clinique de ces résultats est inconnue pour l’instant. Il faut par conséquent évaluer le bénéfice d’un THS et le risque possible et en discuter avec chaque patiente.
• -Un THS, surtout un traitement associant estrogènes et progestatifs, augmente la densité des images de la mammographie, ce qui peut compromettre la détection radiologique du cancer du sein.
• +Des études randomisées contrôlées et des études épidémiologiques ont montré une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes utilisant un THS pendant plusieurs années. C’est pourquoi, chez toutes les femmes, le médecin doit examiner les seins avant le début d’un THS et ensuite tous les ans, et les patientes doivent pratiquer des auto-examens mammaires mensuels. Les patientes doivent être informées sur les modifications des seins qu’elles doivent signaler à leur médecin. Selon l’âge et les facteurs de risque présents, il faut aussi réaliser le cas échéant une mammographie.
• +Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de développement d’un cancer du sein augmente en fonction de la durée du THS et diminue après l’arrêt du THS. Chez les femmes qui avaient utilisé un THS pendant 5 ans ou plus, le risque relatif de développement d’un cancer du sein était de 1,35 (IC à 95%: 1,21-1,49).
• +L’étude Women’s Health Initiative (WHI) a montré, au bout d’une durée moyenne de traitement de 5,6 ans, une augmentation de la fréquence des cancers du sein invasifs sous THS combiné comportant des Å“strogènes conjugués et de l’acétate de médroxyprogestérone, comparativement au groupe placebo (risque relatif de 1,24 [IC à 95%: 1,02-1,50]). En revanche, sous Å“strogènes en monothérapie, le risque n’était pas augmenté (risque relatif 0,77 [IC à 95%: 0,59-1,01]).
• +L’étude Million Women Study (MWS), une étude de cohortes non randomisée, a recruté 1 084 110 femmes. L’âge moyen des femmes au moment de l’inclusion dans l’étude était de 55,9 ans. La moitié des femmes recevait un THS avant et/ou au moment de l’inclusion dans l’étude, tandis que l’autre moitié n’avait jamais reçu de THS. 9364 cas de cancer invasif du sein et 637 cas de décès des suites d’un cancer du sein ont été enregistrés après une période d’observation moyenne respective de 2,6 et 4,1 ans. Les femmes qui recevaient un THS au moment de leur entrée dans l’étude ont présenté un risque plus élevé en termes de morbidité (1,66 [IC à 95%: 1,58-1,75]) et probablement aussi, dans une plus faible mesure, de mortalité des suites d’un cancer du sein (1,22 [IC à 95%: 1,00-1,48]) que les femmes qui n’avaient jamais reçu un tel traitement. Le risque maximal a été observé sous le traitement combiné Å“strogéno-progestatif (2,00 [IC à 95%: 1,88-2,12]). Pour la monothérapie par des Å“strogènes, le risque relatif se situait à 1,30 (IC à 95%: 1,21-1,40). Les résultats se sont avérés semblables pour divers Å“strogènes et progestatifs, pour divers dosages et voies d’administration ainsi que pour les traitements continus et séquentiels. Pour tous les types de THS, le risque a augmenté avec la durée de l’utilisation. Après l’arrêt du traitement, le risque s’est mis à régresser (dernière utilisation il y a < 5 ans: risque relatif (1,04 [IC à 95%: 0,95-1,12]).
• +Le risque spécifique pour Ovestin n’est pas connu. Dans une étude de cohortes contrôlée avec placebo et menée auprès de 3345 femmes atteintes d’un cancer du sein invasif et de 3454 femmes dans le groupe témoin, l’estriol n’a pas été associé à un risque accru de cancer du sein. La signification clinique de ces résultats n’est pas connue à ce jour. Aussi le bénéfice d’un THS doit-il être évalué par rapport au risque éventuel et discuté avec chaque patiente.
• +Un TSH, en particulier un traitement combiné avec des Å“strogènes et des progestatifs, augmente la densité des images mammographiques, ce qui peut représenter un inconvénient pour le diagnostic radiologique du cancer du sein.
• -Quelques études épidémiologiques suggèrent qu’un traitement prolongé (de 5 à 10 ans) avec un estrogène seul est associé à un risque accru de développer un cancer de l’ovaire. L’étude WHI a conclu que le risque de cancer de l’ovaire peut être accru, en manière similaire, également par un THS combiné (estrogène conjugué et acétate de médroxyprogestérone).
• +Plusieurs études épidémiologiques suggèrent qu’un THS pourrait être associé à un risque accru de développement d’un cancer épithélial de l’ovaire. Une élévation du risque a été observée aussi bien pour un traitement avec des Å“strogènes seuls que pour un THS combiné. Alors que la plupart des études n’ont montré une augmentation du risque que pour une utilisation au long cours (c.-à-d. au moins 5 ans), une méta-analyse publiée en 2015 (qui a englobé au total 17 études prospectives et 35 études rétrospectives) n’a pas trouvé un tel lien avec la durée d’utilisation. L’étude prospective, randomisée, contrôlée avec placebo WHI a observé une élévation du risque statistiquement non significative (HR 1,41; IC à 95%: 0,75-2,66).
• +Les cancers de l’ovaire étant beaucoup plus rares que le cancer du sein, l’augmentation absolue du risque chez les femmes qui utilisent ou ont utilisé depuis peu un THS est faible.
• -On a observé dans de rares cas un développement de tumeurs bénignes – et encore plus rarement de tumeurs malignes – du foie. Ces tumeurs ont provoqué dans des cas isolés des hémorragies intra-abdominales engageant le pronostic vital. En présence de symptômes importants de l’abdomen supérieur, d’une hépatomégalie ou de signes d’une hémorragie intra-abdominale, il faut songer à l’éventualité d’une tumeur hépatique dans le cadre du diagnostic différentiel.
• -Maladie coronarienne et accident vasculaire cérébral
• -Il ne faut pas utiliser de traitement hormonal substitutif pour la prévention des maladies cardiovasculaires.
• -De vastes études cliniques n’ont pas montré d’effets bénéfiques dans la prévention primaire (étude WHI) ou la prévention secondaire (étude HERS II) des affections cardiovasculaires.
• -L’étude «Women’s Health Initiative» (WHI) est une vaste étude prospective, randomisée, contrôlée contre placebo menée chez plus de 8000 femmes ménopausées (âge compris entre 50 et 79 ans au moment de l’inclusion dans l’étude, âge moyen 63 ans) qui ont reçu un traitement hormonal substitutif (THS) oral par des estrogènes conjugués et de l’acétate de médroxyprogestérone pendant une durée moyenne de 5,2 ans. Cette étude a montré une augmentation du risque d’événements cardiovasculaires, par rapport au placebo, avec un risque relatif de 1,24 (IC à 95 %: 1,00-1,54) et une augmentation absolue du risque de 6 cas pour 10 000 années-femmes. Le risque était maximal pendant la première année suivant le début du THS: risque relatif de 1,81 (IC à 95 %:1,09-3,01). Plus la ménopause était ancienne, plus le risque augmentait (ménopause datant de moins de 10 ans: risque relatif 0,89; ménopause datant de 10 à 19 ans: risque relatif, 1,22; ménopause datant de 20 ans ou plus: risque relatif 1,71). Dans l’étude WHI, le risque vasculaire cérébral était également augmenté sous traitement estro-progestatif combiné (risque relatif 1,31 [IC à 95 %: 1,02-1,68]).
• -Dans le groupe sous monothérapie de l’étude WHI, des femmes hystérectomisées âgées de 50 à 79 ans ont été traitées par des estrogènes conjugués équins (0,625 mg par jour) ou par un placebo (n=10 739). La durée moyenne d’observation de l’évolution était de 6,8 ans. Les estrogènes en monothérapie n’ont pas eu d’effet significatif sur le risque cardiovasculaire (risque relatif 0,91 [IC à 95 %: 0,75-1,12]). En revanche, le risque d’accident vasculaire cérébral était élevé (risque relatif 1,39 [IC à 95 %: 1,10-1,77]). Au total, les données disponibles ont suggéré qu’aussi bien la monothérapie estrogénique que le traitement estro-progestatif étaient associés à un risque 1,5 fois plus élevé d’accident vasculaire cérébral. Le risque total chez les femmes sous THS augmente avec l’âge, le risque de base de subir un AVC dépendant largement de l’âge.
• -La Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II) est une étude prospective randomisée, contrôlée contre placebo et englobant plus de 1300 femmes ménopausées souffrant de maladie coronarienne préexistante (âge moyen au moment de l’entrée dans l’étude: 67 ans). Ces femmes ont reçu un traitement hormonal substitutif oral par des estrogènes conjugués et de l’acétate de médroxyprogestérone pendant une durée moyenne de 4,1 ans (HERS) et 2,7 ans (HERS II). L’étude n’a pas montré de réduction du risque cardiovasculaire. Le risque relatif était de 0,99 (IC à 95 %: 0,84-1,17). Le risque était maximal pendant la première année suivant le début du THS (le risque relatif était de 1,52 [IC à 95 %: 1,01-2,29]).
• -Même si nous ignorons dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des produits de THS contenant d’autres principes actifs (comme Ovestin) et/ou administrés par d’autres voies, le médecin doit tenir compte de ces informations avant de prescrire un THS. Pour les femmes qui présentent déjà des facteurs de risque préexistants de survenue d’événements vasculaires cérébraux ou cardiovasculaires, il faut si possible envisager d’autres traitements.
• +Dans de rares cas, des lésions hépatiques bénignes et, encore plus rarement, malignes ont été observées, qui ont parfois entraîné des hémorragies intra-abdominales engageant le pronostic vital. En cas d’apparition de fortes douleurs épigastriques, d’un agrandissement de la taille du foie ou de signes d’hémorragie intra-abdominale, il faut penser à une tumeur hépatique dans les considérations du diagnostic différentiel.
• +Cardiopathie coronarienne et accident vasculaire cérébral
• +Le traitement hormonal substitutif ne doit pas être utilisé pour la prévention des maladies cardiovasculaires.
• +De vastes études cliniques n’ont pas montré d’effets favorables pour la prévention primaire (étude WHI) ou la prévention secondaire (étude HERS II) des maladies cardiovasculaires.
• +L’étude Women's Health Initiative (WHI), vaste étude prospective, randomisée, menée comparativement à un placebo, a porté sur plus de 8000 femmes postménopausées (âge au début de l’étude compris entre 50 et 79 ans, âge moyen de 63 ans), qui ont reçu un traitement hormonal substitutif (THS) oral comportant des Å“strogènes conjugués et de l’acétate de médroxyprogestérone pendant une durée moyenne de 5,2 ans. Cette étude a montré une augmentation du risque d’événements cardiovasculaires, comparativement au placebo (risque relatif de 1,24 [IC à 95%: 1,00-1,54], une augmentation absolue du risque de 6 cas pour 10 000 années-femmes). Le risque était maximal pendant la première année suivant le début du THS (risque relatif de 1,81 [IC à 95%: 1,09-3,01]). Plus la ménopause était ancienne, plus le risque augmentait (ménopause datant de moins de 10 ans: risque relatif de 0,89; ménopause datant de 10 à 19 ans: risque relatif de 1,22; ménopause datant de 20 ans ou plus: risque relatif de 1,71). De même, dans l’étude WHI, le risque cérébrovasculaire sous traitement combiné Å“strogènes-progestatif était augmenté (risque relatif 1,31 [IC à 95%: 1,02-1,68]).
• +Dans le bras de l’étude WHI ayant reçu les Å“strogènes en monothérapie, des femmes hystérectomisées âgées de 50 à 79 ans ont été traités avec des Å“strogènes équins conjugués (0,625 mg par jour) ou avec un placebo (n=10 739). L’observation de l’évolution a porté en moyenne sur 6,8 ans. Sous monothérapie d’œstrogènes, aucun effet significatif sur le risque cardiovasculaire n’a été mis en évidence (risque relatif 0,91 [IC à 95%: 0,75-1,12]). En revanche, le risque de lésions cérébrovasculaires était augmenté (risque relatif 1,39 [IC à 95%: 1,10-1,77]). Dans l’ensemble, les données disponibles suggèrent que les Å“strogènes en monothérapie ainsi que le traitement combiné Å“strogènes-progestatif sont associés à une augmentation allant jusqu’à 1,5 fois du risque d’accident vasculaire cérébral. Le risque relatif est indépendant de l’âge ou du moment de la ménopause. Cependant, comme le risque de base d’un accident vasculaire cérébral dépend fortement de l’âge, le risque global augmente avec l’âge chez les femmes qui reçoivent un THS.
• +L’étude Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II) est une étude prospective, randomisée, menée comparativement à un placebo chez plus de 1300 femmes postménopausées présentant déjà une cardiopathie coronarienne (âge moyen au moment de l’inclusion dans l’étude de 67 ans). Ces patientes ont reçu un THS oral comportant des Å“strogènes conjugués et de l’acétate de médroxyprogestérone, pendant une durée moyenne de 4,1 ans (étude HERS) et de 2,7 ans (étude HERS II). Ces études n’ont pas montré de réduction du risque cardiovasculaire. Le risque relatif était de 0,99 (IC à 95%: 0,84-1,17). Le risque était maximal pendant la première année suivant le début du THS (risque relatif de 1,52 [IC à 95%: 1,01-2,29]).
• +Bien que nous ne sachions pas dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des produits de THS contenant d’autres principes actifs (comme Ovestin) et/ou administrés par d’autres voies, le médecin doit en tenir compte avant de prescrire un THS. Chez les femmes qui présentent déjà des facteurs de risque d’événements vasculaires cérébraux ou cardiovasculaires, il faut si possible envisager d’autres traitements.
• -Les THS sont associés à un risque accru d’événements thromboemboliques veineux, comme la thrombose veineuse ou l’embolie pulmonaire. Deux études contrôlées (WHI et HERS) et plusieurs études épidémiologiques ont montré que le risque était 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes qui utilisaient un THS que chez les femmes n’ayant jamais suivi un tel traitement. Le risque de TEV est accru surtout pendant la première année d’utilisation.
• -L’étude WHI a montré une augmentation de l’incidence des embolies pulmonaires. Chez les femmes recevant un traitement hormonal substitutif combiné, le risque supplémentaire absolu était de 8 cas pour 10 000 années-femmes (15 par rapport à 7) et le risque relatif était de 2,13 (IC à 95 %: 1,39-3,25). Le risque accru n’a été constaté que chez les femmes recevant un traitement hormonal substitutif et non chez les anciennes utilisatrices.
• -Pour les non-utilisatrices, le nombre de cas de TEV sur une période de 5 ans est estimé à 3 cas pour 1000 femmes dans la tranche d’âge allant de 50 à 59 ans et à 8 cas pour 1000 femmes de 60 à 69 ans, contre 2 et 6 cas supplémentaires de TEV chez les femmes en bonne santé dans la tranche d’âge allant de 50 à 59 ans qui reçoivent un THS pendant 5 ans, et 5 et 15 cas supplémentaires de TEV dans la tranche d’âge allant de 60 à 69 ans.
• -Dans le groupe sous monothérapie de l’étude WHI, on notait aussi une tendance à l’augmentation du risque de thromboembolie veineuse. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1,47 (IC à 95 %: 0,87-2,47) et celui d’embolie pulmonaire de 1,34 (IC à 95 %: 0,70-2,55).
• -Le risque spécifique associé à Ovestin est inconnu.
• -S’il apparaît des symptômes évocateurs ou en cas de suspicion de maladie thromboembolique, il faut immédiatement arrêter le traitement. Les patientes doivent être informés qu’elles doivent contacter leur médecin immédiatement si elles remarquent les symptômes éventuels d’une thromboembolie (en particulier gonflement douloureux d’un membre inférieur, douleur thoracique soudaine ou dyspnée).
• -Il faut étroitement surveiller les patientes qui présentent des facteurs de risque d’événements thromboemboliques. Si possible, il faut envisager d’autres traitements. Les facteurs de risque de thromboembolie veineuse sont les suivants: les antécédents personnels ou familiaux (thromboses chez les parents, frères ou sÅ“urs, en particulier à un âge jeune), les thrombophilies connues (cf. «Contre-indications»), le tabagisme, l’obésité sévère (indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m2) et le lupus érythémateux disséminé et les maladies cancéreuses. Le risque de thromboembolies veineuses augmente aussi avec l’âge. Il n’y pas de consensus à propos du rôle éventuel des varices dans le développement des thromboembolies veineuses.
• -Le risque de thromboembolies veineuses peut être temporairement augmenté en cas d’immobilisation prolongée, d’intervention chirurgicale majeure ou après un traumatisme grave. Chez les femmes sous THS, il faut très soigneusement veiller aux mesures préventives afin d’éviter les thromboembolies veineuses à la suite d’une intervention chirurgicale. Selon la nature de l’intervention et la durée de l’immobilisation, il faut envisager une suspension temporaire du THS (dans le cas d’une intervention planifiée: 4 à 6 semaines avant l’intervention). Le traitement ne doit être repris qu’après la mobilisation complète de la patiente.
• -Les antécédents de fausses couches spontanées multiples doivent être clarifiés pour exclure une prédisposition thrombophilique. Chez les femmes avec un tel diagnostic, l’utilisation d’un THS est contre-indiquée.
• -Chez les patientes ayant déjà reçu un traitement anticoagulant, le rapport avantages-risques d’un THS doit être évalué soigneusement avant de commencer le traitement.
• +Le traitement hormonal substitutif est associé à un risque accru d’événements thromboemboliques veineux, tels que la thrombose veineuse profonde (TEV) ou l’embolie pulmonaire. Deux études contrôlées (études WHI et HERS) et plusieurs études épidémiologiques ont montré que le risque était 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes utilisant un THS que chez les femmes n’ayant jamais reçu un tel traitement. Le risque de survenue d’une TEV est accru surtout durant la première année d’un THS.
• +L’étude WHI a montré une augmentation de l’incidence des embolies pulmonaires. Le risque supplémentaire absolu chez les femmes ayant reçu un THS combiné était de 8 cas pour 10 000 femmes (15 versus 7), et le risque relatif était de 2,13 (IC à 95%: 1,39-3,25). Cette augmentation du risque n’a été constatée que chez les femmes sous THS et non chez les femmes qui avaient antérieurement utilisé un THS.
• +Pour les non-utilisatrices, le nombre de cas de TEV en l’espace de 5 ans est estimé à 3 cas pour 1000 femmes dans la tranche d’âge des 50-59 ans et à 8 cas pour 1000 femmes dans la tranche d’âge des 60-69 ans. Chez les femmes en bonne santé qui utilisent un THS pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires de TEV a été estimé entre 2 et 6 cas dans la tranche d’âge des 50-59 ans et entre 5 et 15 cas dans la tranche d’âge des 60-69 ans, pour 1000 femmes.
• +Dans le bras de l’étude WHI ayant reçu des Å“strogènes en monothérapie, on a aussi constaté une tendance en faveur d’une augmentation du risque de thromboembolies veineuses. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1,47 (IC à 95%: 0,87-2,47) et celui d’embolie pulmonaire de 1,34 (IC à 95%: 0,70-2,55).
• +Le risque spécifique pour Ovestin n’est pas connu.
• +S’il apparaît des symptômes évocateurs ou en cas de suspicion de maladie thromboembolique, il faut immédiatement arrêter la prise du produit. Les patientes doivent être informées qu’elles doivent contacter immédiatement un médecin si elles observent des symptômes possibles d’une thromboembolie (notamment gonflement douloureux d’une jambe, douleurs soudaines dans la cage thoracique, dyspnée).
• +Les femmes qui présentent des facteurs de risque d’événements thromboemboliques doivent être étroitement surveillées. Dans la mesure du possible, il faut envisager d’autres traitements. Les facteurs de risque de thromboembolies veineuses sont les suivants: antécédents personnels ou familiaux correspondants (thromboses chez les parents ou la fratrie, en particulier au cours de la jeunesse), thrombophilies connues (cf. «Contre-indications»), tabagisme, obésité sévère (index de masse corporelle dépassant 30 kg/m2), lupus érythémateux disséminé et affections malignes. Le risque de thromboembolies veineuses augmente également avec l’âge. Il n’y a pas de consensus à propos du rôle éventuel des varices dans la survenue des thromboembolies veineuses.
• +Le risque de thromboembolies veineuses peut être temporairement augmenté en cas d’immobilisation prolongée, d’interventions chirurgicales majeures ou après un traumatisme sévère. Chez les femmes recevant un THS, il convient d’accorder une grande attention aux mesures prophylactiques pour éviter les thromboembolies veineuses postopératoires. Suivant la nature de l’intervention et la durée de l’immobilisation, il faut envisager une suspension temporaire du THS (4 à 6 semaines avant l’intervention lors d’opérations programmées). Il ne faut reprendre le traitement qu’une fois que la femme a parfaitement retrouvé sa mobilité.
• +S’il y a des antécédents d’avortements spontanés à répétition, il faut effectuer un bilan pour exclure une prédisposition à la thrombophilie. Si ce diagnostic est posé, l’utilisation d’un THS est contre-indiquée.
• +Chez les patientes qui sont déjà traitées par des anticoagulants, une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque est nécessaire avant l’administration d’un THS.
• -La Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS) est une étude randomisée, contrôlée contre placebo, dans le cadre de l’étude WHI. Dans cette étude, plus de 2000 femmes âgées de plus de 65 ans (âge moyen 71 ans) ont été traitées par des estrogènes conjugués équins oraux et de l’acétate de médroxyprogestérone et ont été suivies pendant une durée moyenne de 4 ans. En outre, 1464 femmes hystérectomisées, âgées de 65 à 79 ans, ont été traitées par des estrogènes conjugués équins oraux en monothérapie et ont été suivies pendant une durée de 5,2 ans. Ni le traitement par les estrogènes conjugués et l’acétate de médroxyprogestérone ni la monothérapie estrogénique n’ont eu d’effet favorable sur les fonctions cognitives. Avec le THS combiné, le risque de survenue d’une démence probable était même augmenté (risque relatif 2,05 [IC à 95 %: 1,21-3,48]). En nombres absolus, cela correspond à 23 cas supplémentaires par an pour 10 000 femmes traitées. Aucun effet négatif n’a été constaté sous monothérapie.
• -Même si nous ne savons pas dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des produits de THS contenant d’autres principes actifs (comme Ovestin) et/ou administrés par d’autres voies, le médecin doit tenir compte de ces informations lors de l’évaluation du rapport bénéfice/risque d’un THS.
• -Hyperthyroïdie
• -Un apport exogène d’estrogène entraîne une augmentation des concentrations sériques de la TBG (protéine de liaison de la thyroxine). Chez les femmes présentant une fonction thyroïdienne normale, cela ne joue aucun rôle clinique. Des études ont toutefois suggéré que chez les patientes sous traitement substitutif aux hormones thyroïdiennes, l’administration supplémentaire d’une préparation d’estrogène (comme Ovestin) pourrait provoquer un besoin accru de thyroxine. Chez les patientes recevant une substitution en hormones thyroïdiennes, il faut par conséquent surveiller régulièrement la fonction thyroïdienne (par dosage de la TSH), surtout pendant les premiers mois de THS.
• +Dans la Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une étude randomisée menée comparativement à un placebo en annexe à l’étude WHI, plus de 2000 femmes âgées de plus de 65 ans (âge moyen: 71 ans) ont été traitées par voie orale par des Å“strogènes équins conjugués et de l’acétate de médroxyprogestérone et ont été suivies pendant 4 ans en moyenne. En outre, 1464 femmes hystérectomisées, âgées de 65 à 79 ans, ont été traitées uniquement par des Å“strogènes équins conjugués par voie orale et ont été suivies pendant 5,2 ans. Ni le traitement associant Å“strogènes conjugués équins et acétate de médroxyprogestérone ni les Å“strogènes en monothérapie n’ont eu d’effet favorable sur les fonctions cognitives. Le risque de survenue d’une démence probable était même augmenté avec le THS combiné (risque relatif de 2,05 [IC à 95%: 1,21-3,48]). En nombres absolus, cela représente, par an, 23 cas supplémentaires pour 10 000 femmes traitées. Aucun effet négatif n’a été constaté avec la monothérapie.
• +Même si l’on ignore encore dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des produits de THS contenant d’autres principes actifs (comme Ovestin) et/ou administrés par d’autres voies, le médecin doit en tenir compte quand il évalue le rapport bénéfice/risque d’un THS.
• +Fonction thyroïdienne
• +Un apport exogène d’œstrogènes entraîne une élévation des concentrations sériques de la globuline qui lie la thyroxine (TBG). Chez les femmes dont la fonction thyroïdienne est normale, ce phénomène ne revêt pas d’importance clinique. Des études suggèrent que, chez les patientes qui reçoivent un traitement substitutif d’hormones thyroïdiennes, l’administration supplémentaire d’un produit à base d’œstrogènes (comme Ovestin) pourrait entraîner des besoins accrus en thyroxine. Par conséquent, on surveillera régulièrement la fonction thyroïdienne (par la mesure de la TSH) chez les patientes qui reçoivent un traitement substitutif d’hormones thyroïdiennes, en particulier durant les premiers mois d’un THS.
• -Les estrogènes peuvent causer une rétention liquidienne. Les patientes présentant des maladies préexistantes susceptibles de s’aggraver lors d’une rétention liquidienne (p. ex. insuffisance cardiaque ou rénale, asthme, épilepsie, migraine) doivent par conséquent être surveillées de près.
• -Une légère augmentation de la tension artérielle a été observée chez les femmes sous THS, mais les cas cliniquement significatifs sont rares. On ne sait pas dans quelle mesure ces résultats s’appliquent également à l’estriol. Mais si on observe une augmentation durable de la tension artérielle sous THS, il convient d’envisager l’arrêt de ce dernier. Après normalisation de la tension artérielle sous traitement antihypertenseur, le THS peut le cas échéant être réinstauré.
• -Bien que les expériences disponibles à ce jour suggèrent que les estrogènes naturels n’ont pas d’influence négative sur le métabolisme des glucides, il est recommandé de surveiller étroitement les diabétiques, surtout au début du traitement.
• -Chez les patientes aux antécédents de prolactinome, une surveillance médicale étroite est requise (y compris des mesures régulières des taux de prolactine), car des cas isolés d’augmentation de la taille de prolactinomes ont été décrits sous traitement estrogénique.
• -On a rapporté un risque accru de maladies de la vésicule biliaire chez les femmes ménopausées traitées aux estrogènes,
• -Chez des femmes présentant une hypertriglycéridémie familiale mises sous estrogènes, on a observé de rares cas de taux plasmatiques extrêmement élevés d’hypertriglycérides, entraînant une pancréatite et d’autres complications.
• -Des métrorragies et un spotting peuvent apparaître au cours des premiers mois de traitement. Si des métrorragies et un spotting apparaissent après quelque temps au cours du traitement ou persistent après la fin du traitement, la cause doit être recherchée, notamment au moyen d’une biopsie de l'endomètre, pour exclure toute modification maligne de l’endomètre.
• -Une stimulation estrogénique unique peut entraîner des modifications prémalignes ou malignes dans les foyers résiduels d'endométriose. Si un THS s’avère nécessaire, il est par conséquent recommandé d’administrer un traitement combiné estrogène/progestatif aux femmes ayant une endométriose résiduelle connue.
• -La taille de myomes utérins peut augmenter sous traitement estrogénique. Le THS doit être interrompu si tel est le cas.
• -Chez les femmes présentant un angiÅ“dème héréditaire, un apport d’estrogène exogène peut induire ou aggraver les symptômes de l’angiÅ“dème.
• -On observe occasionnellement l’apparition d’un chloasma, surtout chez des femmes ayant développé un chloasma dans le cadre d’une grossesse par le passé. Les femmes présentant ce type de prédisposition ne doivent pas s’exposer aux rayons solaires ou aux UV pendant le THS.
• -Les risques susmentionnés d’un THS ont été observés surtout lors du traitement de femmes âgées de ≥50 ans. On ne dispose pas de données indiquant dans quelle mesure ces données s’appliquent aux patientes avec une ménopause prématurée (disparition de la fonction ovarienne avant d’avoir 40 ans, suite à une maladie endocrinienne/génétique, à une ovariectomie, à un traitement anticancéreux, etc.) jusqu’à l’âge normal de la ménopause. Chez les patientes de ce groupe d’âge, il faut procéder à une évaluation spécifique des avantages et des risques avec prise en compte de l’étiologie de la ménopause prématurée (chirurgicale versus autres causes).
• -Chez les patientes présentant une ménopause prématurée, le diagnostic et l’initiation du traitement doivent si possible être assurés par un centre correspondant, disposant d’expérience dans le traitement de cette pathologie.Ovestin n’exerce aucune action contraceptive.
• -Les comprimés d’Ovestin contiennent du lactose (voir «Composition»). Les patientes qui souffrent de troubles héréditaires rares du métabolisme du lactose tels qu’intolérance au galactose, déficience en Lapp lactase ou malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Les Å“strogènes peuvent provoquer une rétention liquidienne. Les patientes qui souffrent déjà de maladies pouvant être aggravées par une rétention liquidienne (comme par exemple insuffisance cardiaque ou rénale, asthme, épilepsie, migraine) doivent donc être étroitement surveillées.
• +Une légère élévation de la tension artérielle a été rapportée chez des femmes recevant un THS, mais une élévation cliniquement significative est cependant rare. On ignore dans quelle mesure ces résultats s’appliquent aussi à l’estriol. Si toutefois les valeurs tensionnelles devaient être durablement élevées pendant un THS avec Ovestin, on envisagera un arrêt du traitement. Si les valeurs tensionnelles se sont normalisées sous un traitement antihypertenseur, le THS peut éventuellement être repris.
• +Bien que les expériences faites à ce jour suggèrent que les Å“strogènes naturels n’ont pas d’incidence négative sur le métabolisme glucidique, il est recommandé de bien surveiller les patients diabétiques, tout particulièrement au début du traitement.
• +Chez des femmes qui présentent une hypertriglycéridémie familiale préexistante et qui sont traitées avec des Å“strogènes, on a signalé dans de rares cas une très forte augmentation du taux de triglycérides dans le sang pendant une Å“strogénothérapie, qui a conduit à une pancréatite et à d’autres complications.
• +Les Å“strogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. De ce fait, le risque d’affections de la vésicule biliaire (notamment cholélithiase) est augmenté chez certaines femmes traitées par des Å“strogènes. Chez les patientes atteintes d’un prolactinome, une surveillance médicale étroite est requise (avec notamment des déterminations régulières du taux de prolactine), car on a rapporté une augmentation de la taille du prolactinome dans quelques cas isolés traités avec des Å“strogènes.
• +Des saignements intermenstruels et des spottings peuvent survenir pendant les premiers mois du traitement. Si de tels saignements se manifestent plus tard au cours du traitement ou après la fin du traitement, la cause doit en être déterminée et on procèdera éventuellement à une biopsie de l’endomètre afin d’exclure des lésions endométriales malignes.
• +Des myomes utérins peuvent augmenter de taille pendant une Å“strogénothérapie. Le cas échéant, le traitement devra être arrêté.
• +Chez les femmes atteintes d’angioÅ“dème héréditaire, l’apport d’œstrogènes exogènes peut induire ou aggraver les symptômes de l’angioÅ“dème.
• +Un chloasma peut survenir occasionnellement, surtout chez des femmes qui ont des antécédents d’un chloasma gestationnel. Les femmes qui présentent une telle prédisposition ne doivent pas s’exposer au soleil ou à d’autres sources de rayonnement ultraviolet pendant le TSH.
• +Les risques susmentionnés d’un THS ont été décrits essentiellement lors du traitement de femmes âgées de ≥50 ans. On ne dispose d’aucune donnée sur la possibilité d’extrapolation de ces données à des patientes qui présentent une ménopause précoce (c.à-d. arrêt de la fonction ovarienne avant l’âge de 40 ans révolus à la suite de maladies endocriniennes/génétiques, d’une ovariectomie, d’un traitement anticancéreux, etc.) jusqu’à ce qu’elles arrivent à l’âge normal de la ménopause. Dans ce groupe d’âge, une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque doit être effectuée, en tenant également compte de l’étiologie de la ménopause précoce (chirurgie versus autres causes).
• +Le diagnostic et l’instauration du traitement chez les patientes qui présentent une ménopause précoce doivent si possible être réalisés dans un centre spécialisé expérimenté dans le traitement de cette pathologie.
• +Ovestin n’exerce pas d’effet contraceptif. Les comprimés d’Ovestin contiennent du lactose (cf. «Composition»). Les patientes atteintes de rares problèmes héréditaires du métabolisme du lactose tels qu’intolérance au galactose, déficience en lactase de Lapp ou malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas pendre le médicament.
• -On ne dispose que de données limitées sur les interactions possibles entre Ovestin et d’autres médicaments. Lors de l’utilisation d’autres préparations estrogéniques, les interactions suivantes ont été décrites; elles pourraient être également pertinentes pour Ovestin.
• -Influence d’autres médicaments sur la pharmacocinétique
• -Le métabolisme des estrogènes peut être accéléré lors de l’administration concomitante d’inducteurs du cytochrome 3A4. C’est par exemple le cas pour les barbituriques, la carbamazépine, l’éfavirenz, le felbamate, la griséofulvine, la névirapine, l’oxcarbazépine, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate, ainsi que pour les préparations contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Dans la pratique clinique, une augmentation du métabolisme des estrogènes peut entraîner une diminution de l’efficacité d’Ovestin et des troubles hémorragiques.
• -Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme des inhibiteurs enzymatiques puissants, se comportent comme des inducteurs quand ils sont utilisés de façon concomitante avec des hormones stéroïdiennes.
• -Inversement, le métabolisme des estrogènes peut être ralenti par les inhibiteurs enzymatiques (tels que p. ex. antifongiques azolés ou antibiotiques macrolides), ce qui peut accroître le nombre des effets indésirables.
• -Influence d’estriol sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
• -L’estriol peut éventuellement potentialiser les propriétés pharmacologiques d’autres médicaments (corticostéroïdes, succinylcholine, théophyllines) ou les atténuer (p. ex. lamotrigine, cf. ci-dessous).
• -Une étude sur les interactions de l’antiépileptique, la lamotrigine, et d’un contraceptif combiné oral (30 µg d’éthinylestradiol et 150 µg de lévonorgestrel) a mis en évidence une augmentation cliniquement significative de la clairance de lamotrigine, entraînant une réduction significative correspondante des taux plasmatiques de lamotrigine en cas d’administration concomitante de ces médicaments. Une telle réduction des concentrations plasmatiques peut réduire le contrôle des crises épileptiques.
• -On ne dispose pas d’études sur le potentiel d’interactions éventuel entre les préparations d’estrogène seul et la lamotrigine. On s’attend cependant à ce que le potentiel d’interaction de ces préparations soit comparable. Si un traitement par Ovestin est initié chez une patiente sous lamotrigine, les concentrations de lamotrigine doivent être surveillées étroitement au début du traitement, un ajustement de la dose de lamotrigine étant susceptible d’être nécessaire.
• -Une nette augmentation du taux de lamotrigine (parfois à un niveau toxique) a été observée pendant l’intervalle sans administration du médicament et après l’arrêt du traitement estrogénique.
• -Grossesse, allaitement
• +On ne dispose que de données limitées sur d’éventuelles interactions d’Ovestin. Lors de l’utilisation de produits à base d’œstrogènes, les interactions suivantes ont été décrites, qui peuvent aussi s’avérer pertinentes pour Ovestin.
• +Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique des Å“strogènes
• +Inducteurs d’enzymes: le métabolisme des Å“strogènes peut être accéléré en cas d’administration concomitante d’inducteurs du cytochrome 3A4. C’est par exemple le cas pour les barbituriques, la carbamazépine, l’éfavirenz, le felbamate, la griséofulvine, la névirapine, l’oxcarbazépine, la phenytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate ainsi que pour des produits qui contiennent du millepertuis (Hypericum perforatum). Dans la pratique clinique, une augmentation du métabolisme des Å“strogènes peut entraîner une diminution de l’efficacité d’Ovestin et des changements du profil de saignement.
• +Bien que connus pour être de puissants inhibiteurs d’enzymes, le ritonavir et le nelfinavir manifestent également des propriétés inductrices, lorsqu’ils sont administrés en même temps que des hormones stéroïdes.
• +Inhibiteurs d’enzymes: inversément, le métabolisme des Å“strogènes peut être ralenti par des inhibiteurs d’enzymes (comme p. ex. antifongiques de type azole ou antibiotiques macrolides), ce qui peut entraîner une augmentation des effets indésirables.
• +Effet de l’estriol sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
• +L’estriol peut éventuellement renforcer les propriétés pharmacologiques d’autres médicaments (p. ex. corticostéroïdes, succinylcholine, théophylline) ou les affaiblir (p. ex. lamotrigine, voir ci-dessous).
• +Une étude d’interaction avec un antiépileptique, la lamotrigine, et un contraceptif combiné (30 µg éthinylestradiol / 150 µg lévonorgestrel) a montré une augmentation significative de la clairance de la lamotrigine, accompagnée d’une baisse correspondante significative des taux plasmatiques de lamotrigine, lors d’une administration concomitante de ces médicaments. Une telle baisse des concentrations plasmatiques peut s’accompagner d’une réduction du contrôle des crises.
• +On ne dispose pas d’études sur un éventuel potentiel d’interaction de produits à base d’œstrogènes et de la lamotrigine. On s’attend néanmoins à ce que ce type de produits présentent un potentiel d’interaction. Si un traitement par Ovestin est initié chez une patiente sous lamotrigine, les concentrations de lamotrigine doivent être étroitement surveillées au début du traitement, car un ajustement de la dose de lamotrigine peut s’avérer nécessaire.
• +Après l’arrêt de l’œstrogénothérapie, il peut se produire une nette élévation du taux de lamotrigine (selon les circonstances, jusque dans la zone toxique).
• +Interactions dont le mécanisme est inconnu:
• +Dans des études cliniques, on a observé significativement plus fréquemment, lors de l’administration concomitante de contraceptifs combinés à base d’éthinylestradiol et de l’association de principes actifs utilisée dans le traitement des infections par le VHC – ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir – une élévation cliniquement significative de l’ALAT (y compris des cas d’une augmentation de plus de cinq fois la limite supérieure de la normale), par rapport aux patientes traitées exclusivement avec les principes actifs antiviraux. En revanche, lors de l’utilisation d’autres Å“strogènes, l’incidence des élévations des transaminases n’a pas été plus élevée que chez les patientes qui ne recevaient pas d’œstrogénothérapie. Le nombre des femmes qui ont pris d’autres médicaments de ce type à base d’œstrogènes étant limité, la prudence est néanmoins de mise lors de l’administration concomitante d’œstrogènes et de l’association de principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir.
• +Grossesse/allaitement
• -L’usage d’Ovestin est contre-indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse débute pendant le traitement par Ovestin, il faut immédiatement arrêter le traitement et consulter le médecin. Les études épidémiologiques n’ont montré ni effets tératogènes ni effets fÅ“totoxiques après la prise accidentelle d’estrogènes en début de grossesse.
• +Ovestin est contre-indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse se déclare pendant le traitement par Ovestin, il faut immédiatement arrêter le traitement et consulter un médecin. Des études épidémiologiques n’ont montré ni une tératogénicité ni une fÅ“to-toxicité lors de la prise par inadvertance d’œstrogènes en début de grossesse.
• -L’usage d’Ovestin est contre-indiqué pendant l’allaitement. L’estriol passe dans le lait maternel et peut diminuer la production de lait.
• +Ovestin est contre-indiqué pendant la période d’allaitement. L’estriol passe dans le lait maternel et peut diminuer la production de lait.
• -Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• -Il faut toutefois tenir compte du fait que les estrogènes peuvent causer des effets indésirables tels que vertiges ou troubles visuels, qui sont susceptibles d'affecter l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.
• +Aucune étude correspondante n’a été effectuée.
• +On tiendra compte néanmoins du fait que, sous traitement par des Å“strogènes, des effets indésirables tels que vertiges ou troubles de la vision ont été observés, ce qui pourrait diminuer l’aptitude à la conduite ou la capacité d’utiliser des machines.
• -Les effets indésirables les plus graves associés à l’utilisation d’un THS sont également décrits dans la rubrique «Mises en garde et précautions» (consulter cette rubrique).
• -Les effets indésirables mentionnés ci-dessous ont été observés après l’autorisation de mise sur le marché d’Ovestin ou en rapport avec l’administration d’autres traitements hormonaux substitutifs (surtout de traitements estro-progestatifs). En général, ces effets indésirables sont de nature transitoire, mais ils peuvent également indiquer une dose trop élevée. Faute de données, on ignore si la monothérapie estrogénique par Ovestin présente globalement un autre profil de sécurité qu’un THS estro-progestatif. Il est également impossible de donner des indications sur les incidences des différents effets indésirables.
• -Néoplasmes
• +Les effets indésirables les plus sévères en rapport avec l’utilisation d’un THS sont aussi décrits dans la rubrique «Mises en garde et précautions» (consulter cette rubrique).
• +Les effets indésirables mentionnés ci-après ont été observés après la commercialisation d’Ovestin ou en lien avec l’utilisation d’autres traitements hormonaux substitutifs (surtout combinés). Ces effets indésirables sont habituellement transitoires, mais ils peuvent aussi suggérer un dosage trop élevé. En raison du manque de données, on ignore si la monothérapie Å“strogénique avec Ovestin présente globalement un profil de sécurité différent de celui d’un THS combiné. En ce qui concerne la fréquence des divers effets indésirables, il n’est pas non plus possible de fournir des informations.
• +Néoplasies
• -Système immunitaire
• +Affections du système immunitaire
• -Appétit accru, rétention liquidienne, prise de poids, rétention sodique
• -Troubles psychiatriques
• -Modifications de la libido, fluctuations d’humeur, dépression
• -Troubles du système nerveux
• +Augmentation de l’appétit, rétention liquidienne, prise de poids, rétention sodique
• +Affections psychiatriques
• +Modifications de la libido, fluctuations de l’humeur, dépression
• +Affections du système nerveux
• -Troubles oculaires
• -Troubles visuels
• -Troubles cardio-vasculaires
• -Phlébite, tension artérielle élevée, thromboembolies veineuses, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Flatulences, douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhée
• -Troubles hépato-biliaires
• +Affections oculaires
• +Troubles de la vue
• +Affections cardiaques/vasculaires
• +Phlébite, hypertension, thromboembolies, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde
• +Affections gastro-intestinales
• +Flatulences, douleurs abdominales, nausée, vomissements, diarrhée
• +Affections hépatobiliaires
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Eruption cutanée, prurit, alopécie, hirsutisme, chloasme, urticaire
• -Troubles musculosquelettiques
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Éruption cutanée, prurit, alopécie, hirsutisme, chloasma, urticaire
• +Affections musculo-squelettiques
• -Troubles des organes de reproduction et des seins
• -Symptômes au niveau des seins (y compris douleurs mammaires), gonflement des seins, pertes vaginales, leucorrhée, douleurs du bas-ventre, hémorragies vaginales (y compris spotting), modifications des sécrétions cervicales, écoulements mamelonnaires, léiomyome génital (en particulier augmentation du volume de myomes utérins préexistants)
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Symptômes mammaires (y compris douleurs mammaires), agrandissement des seins, candidose vaginale, douleurs abdominales, saignements vaginaux (y compris petites pertes sanglantes), modifications du frottis cervical, galactorrhée, léiomyome génital (en particulier augmentation de la taille de myomes utérins préexistants)
• -Å’dèmes, symptômes pseudo-grippaux
• +Å“dèmes, symptômes pseudo-grippaux
• -Chez l’animal, la toxicité aiguë de l’estriol est très faible. On peut donc considérer qu’il n’existe pas de signes d’intoxication même après la prise simultanée de plusieurs doses. En cas de surdosage aigu, les femmes peuvent présenter des nausées, des vomissements et des hémorragies de privation. On ne connaît pas d’antidote spécifique. Au besoin, on peut instaurer un traitement symptomatique.
• +Chez l’animal, la toxicité aiguë de l’estriol est très faible. On peut donc considérer qu’il n’y a pas de phénomènes d’intoxication, même en cas de prise concomitante de plusieurs comprimés. En cas de surdosage aigu, on peut noter des nausées, des vomissements et des hémorragies de privation chez des patientes. On ne connaît pas d’antidote spécifique. Si la situation l’exige, on peut instaurer un traitement symptomatique
• -Code ATC: G03CA04
• +Code ATC: GO3CA04
• -Ovestin contient de l’estriol, une hormone féminine naturelle. Ovestin compense la diminution de la production endogène d’estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes de ménopause.
• -La durée d’action de l’estriol est relativement courte, comparativement à celle des autres estrogènes en raison de bref séjour de l’estriol dans le noyau cellulaire des tissus cibles.
• -L'estriol est un faible inhibiteur des gonadotrophines sans exercer une influence significative sur le système endocrinien.
• +Ovestin contient l’hormone féminine naturelle estriol. Ovestin remplace, à la ménopause, la baisse de production d’œstrogènes endogènes chez la femme et soulage les symptômes de la ménopause.
• +En comparaison avec les Å“strogènes usuels, l’effet de l’estriol est relativement court. Ceci résulte du fait que l’estriol n’est retenu que pour un temps court dans les noyaux cellulaires des tissus cibles.
• +L’estriol est un faible inhibiteur des gonadotrophines, il n’exerce pas d’effet significatif sur le système endocrinien.
• -Les symptômes de la ménopause s’améliorent dès les premières semaines du traitement.
• +Une amélioration des symptômes de la ménopause se manifeste déjà dans les premières semaines de traitement.
• -Après administration orale, l’estriol est absorbé rapidement et pratiquement intégralement par l’appareil gastro-intestinal. La concentration plasmatique maximale de l’estriol non conjugué est atteinte au bout d’une heure. Après administration orale de 8 mg d’estriol, la Cmax est d’environ 200 ng/ml, la Cmin est d’environ 20 ng/ml et la Caverage est d’environ 40 ng/ml.
• +Après administration orale, l’estriol est rapidement et quasiment complètement absorbé à partir du système digestif. La concentration plasmatique maximale de l’estriol non conjugué est atteinte au bout d’une heure. Après administration orale de 8 mg d’estriol, la Cmax est d’environ 200 ng/ml, la Cmin d’environ 20 ng/ml et la Cmoyenne d’environ 40 ng/ml.
• -Dans le plasma, l’estriol se lie essentiellement à l’albumine (90 %), mais l’affinité de cette liaison est faible. A la différence des autres estrogènes, l’estriol ne se lie que très peu à la SHBG (globuline se liant aux hormones sexuelles).
• +Dans le plasma, l’estriol est principalement (90%) lié à l’albumine mais cette liaison est de basse affinité. Contrairement aux autres Å“strogènes, l’estriol ne se lie guère à la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG).
• -Le métabolisme de l’estriol consiste essentiellement en une conjugaison et une déconjugaison pendant la circulation entéro-hépatique. L’élimination rapide de l’estriol non conjugué à partir du plasma s’explique par une captation hépatique rapide, suivie d’une circulation entéro-hépatique, pendant laquelle l’estriol est conjugué à du sulfate et/ou du glucosiduronate.
• +Le métabolisme de l’estriol consiste essentiellement en une conjugaison et une déconjugaison pendant la circulation entéro-hépatique. L’élimination plasmatique rapide de l’estriol non conjugué est la conséquence d’une captation rapide par le foie suivie d’une circulation entéro-hépatique, pendant laquelle a lieu la conjugaison de l’estriol avec le sulfate et/ou le glucosiduronate.
• -L’estriol lui-même est un produit métabolique terminal. La majeure partie de l’estriol est excrétée dans les urines, essentiellement sous forme d’estriol conjugué. Seule une faible fraction (± 2 %) est excrétée dans les selles, essentiellement sous forme d’estriol non conjugué.
• -Cinétique pour certains groupes de patients:
• -Il n’existe pas d’études pharmacocinétiques auprès d’une population particulière (insuffisance hépatique ou rénale, âge avancé).
• +L’estriol est lui-même un produit métabolique final. La majeure partie en est éliminée dans l’urine, principalement sous la forme d’estriol conjugué. Seule une petite partie (±2%) est éliminée dans les fèces, principalement sous forme d’estriol non conjugué.
• +Pharmacocinétique pour certains groupes de patients:
• +On ne dispose pas d’études pharmacocinétiques menées auprès de populations particulières (insuffisance hépatique ou rénale, patientes âgées).
• -Les études précliniques visant à évaluer la toxicité de l’estriol après administration répétée, sa génotoxicité et sa cancérogénicité n’ont pas montré de signes nets de risques particuliers pour l’être humain, bien que les expérimentations animales aient montré une augmentation du risque cancérogène par l’estriol.
• +Des études précliniques effectuées avec l’estriol sur la toxicité après administrations répétées, sur la génotoxicité et sur le potentiel carcinogène n’ont pas donné d’indications claires sur des risques particuliers pour l’être humain, même si, dans des études avec l’estriol chez l’animal, un risque accru de carcinogénicité a pu être démontré.
• -Les hormones sexuelles peuvent influencer certains tests de laboratoire. Ceci concerne p. ex. les paramètres biochimiques du foie, les fonctions thyroïdiennes, surrénales et rénales, les taux plasmatiques de protéines de liaison, les fractions de lipides/lipoprotéines et les paramètres du métabolisme des glucides, de la coagulation et de la fibrinolyse.
• -Stabilité
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Les hormones sexuelles peuvent influencer les résultats de certains examens de laboratoire tels que les paramètres biochimiques du foie, de la glande thyroïde, des glandes surrénales et de la fonction rénale, les taux plasmatiques de protéines de liaison et les fractions de lipides/lipoprotéines, les paramètres du métabolisme glucidique, de la coagulation et de la fibrinolyse.
• +Conservation
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp.» sur l’emballage.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• -Conserver dans l'emballage d'origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.
• -Conserver hors de la portée des enfants.
• +Conserver à une température inférieure à 30 °C.
• +Conserver dans l’emballage original à l’abri de la lumière et de l’humidité et hors de la portée des enfants.
• -Comprimés: blancs, ronds, plats avec des bords biseautés. Ils portent sur une face la mention le code «DG/7».
• -La rainure de sécabilité ne sert pas à diviser le comprimé en doses équivalentes, mais a uniquement pour but de faciliter la fragmentation du comprimé et ainsi sa déglutition.
• +Comprimés: blancs, ronds, plats, avec arêtes biseautées, portant sur un côté le code «DG/7».
• +La rainure ne sert pas à diviser le comprimé en doses égales, mais facilite simplement un partage du comprimé permettant de l’avaler plus facilement.
• -Comprimés de 1,0 mg: boîtes de 30* et 90* [B]
• +Comprimés à 1,0 mg: 30* et 90* [B]
• -Septembre 2016
• +Janvier 2017