• -Au début du traitement, le taux de glycémie doit être surveillé soigneusement. La dose est adaptée individuellement à chaque patient en fonction des paramètres métaboliques (glycémie, HbA1c). II est recommandé de commencer le traitement par une posologie faible, puis titrer les doses progressivement en fonction de la glycémie. Pour éviter ou atténuer les troubles gastro-intestinaux, la dose journalière de metformine devrait être répartie sur 2-3 prises individuelles, administrées pendant ou après les repas. Une augmentation progressive des doses au début du traitement peut améliorer la tolérance gastro-intestinale. L'emploi de ce médicament ne dispense pas d'un régime hypocalorique et pauvre en glucose ni d'activité physique.
• +Au début du traitement, le taux de glycémie doit être surveillé soigneusement. La dose est adaptée individuellement à chaque patient en fonction des paramètres métaboliques (glycémie, HbA1c). Il est recommandé de commencer le traitement par une posologie faible, puis titrer les doses progressivement en fonction de la glycémie. Pour éviter ou atténuer les troubles gastro-intestinaux, la dose journalière de metformine devrait être répartie sur 2-3 prises individuelles, administrées pendant ou après les repas. Une augmentation progressive des doses au début du traitement peut améliorer la tolérance gastro-intestinale. L'emploi de ce médicament ne dispense pas d'un régime hypocalorique et pauvre en glucose ni d'activité physique.
• -Au début du traitement par une association, le taux de glycémie doit être suivi étroitement. Si la metformine est administrée en plus lors de diabète de type 1, c'est à la dose initiale usuelle de 500-1000 mg, tant que le besoin en insuline est inférieur à 40 unités. Simultanément, la dose d'insuline est diminuée de 2 à 4 unités tous les deux jours. Si les besoins d'insuline dépassent 40 unités par jour, il est recommandé d'initier l'association en milieu hospitalier. La dose d'insuline sera diminuée le premier jour de 30 à 50%, puis progressivement en fonction des données de laboratoire.
• +Au début du traitement par une association, le taux de glycémie doit être suivi étroitement. Si la metformine est administrée en plus lors de diabète de type 1, c'est à la dose initiale usuelle de 500-1000 mg, tant que le besoin en insuline est inférieur à 40 unités par jour. Simultanément, la dose d'insuline est diminuée de 2 à 4 unités tous les deux jours. Si les besoins d'insuline dépassent 40 unités par jour, il est recommandé d'initier l'association en milieu hospitalier. La dose d'insuline sera diminuée le premier jour de 30 à 50%, puis progressivement en fonction des données de laboratoire.
• -En cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine ou taux de filtration glomérulaire TFG: 30 à 59 ml/min), la metformine ne doit être utilisée qu'en l'absence d'autres facteurs augmentant le risque d'acidose lactique ainsi qu'en tenant compte des ajustements posologiques suivants:
• -·clairance de la créatinine ou TFG de 45 à 59 ml/min: le traitement doit être instauré avec 500 mg de metformine. La dose journalière maximale est de 1000 mg, en 2 doses individuelles. La fonction rénale (clairance de la créatinine ou taux de filtration glomérulaire [TFG ou TFGe]) doit être fréquemment contrôlée (tous les 3 à 6 mois);
• -·clairance de la créatinine ou TFG de 30 à 44 ml/min: il est déconseillé d'instaurer un traitement par metformine. Un traitement par metformine déjà instauré peut néanmoins être poursuivi en respectant une dose journalière maximale de 1000 mg. La fonction rénale (clairance de la créatinine ou taux de filtration glomérulaire [TFG ou TFGe]) doit être fréquemment contrôlée, au moins tous les 3 mois.
• -Dès que la clairance de la créatinine ou le TFG chute en dessous de 30 ml/min, le traitement par metformine doit immédiatement être interrompu (cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +En cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 30 à 59 ml/min ou taux de filtration glomérulaire estimé TFGe: 30 à 59 ml/min/1.73 m2), la metformine ne doit être utilisée qu'en l'absence d'autres facteurs augmentant le risque d'acidose lactique ainsi qu'en tenant compte des ajustements posologiques suivants: le traitement doit être instauré avec 500 mg ou 850 mg de metformine par jour. La dose journalière maximale est de 1000 mg, en deux doses individuelles.
• +·clairance de la créatinine de 45 à 59 ml/min ou TFGe de 45 à 59 ml/min/1.73 m2: la fonction rénale (clairance de la créatinine ou TFGe) doit être fréquemment contrôlée (tous les 3 à 6 mois);
• +·clairance de la créatinine de 30 à 44 ml/min ou TFGe de 30 à 44 ml/min/1.73 m2: la fonction rénale (clairance de la créatinine ou TFGe) doit être fréquemment contrôlée, au moins tous les 3 mois.
• +Dès que la clairance de la créatinine chute en dessous de 30 ml/min ou le TFGe en dessous de 30 ml/min/1.73 m2, le traitement par metformine doit immédiatement être interrompu (cf. Contre-indications et Mises en garde et précautions).
• -Etant donné que la fonction rénale peut être limitée chez les patients âgés, la dose de metformine devrait être ajustée avec prudence en tenant compte des paramètres de la fonction rénale. Un contrôle régulier de la fonction rénale est nécessaire (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Etant donné que la fonction rénale peut être limitée chez les patients âgés, la dose de metformine devrait être ajustée avec prudence en tenant compte des paramètres de la fonction rénale. Un contrôle régulier de la fonction rénale est nécessaire (cf. Mises en garde et précautions).
• -·acidocétose diabétique, coma et précoma diabétiques;
• -·troubles de la fonction rénale graves ou insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine ou TFG <30 ml/min). L'insuffisance rénale peut entraîner une accumulation de metformine et une acidose lactique;
• +·acidose métabolique (p.ex. acidose lactique ou acidocétose diabétique);
• +·coma et précoma diabétiques;
• +·insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min ou TFGe <30 ml/min/1.73 m2).
• -·l'application intravasculaire d'agents de contraste contenant de l'iode en vue d'examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. Ceci pouvant induire une accumulation de metformine et une acidose lactique, le traitement par metformine doit être interrompu 48 h avant un tel examen si la clairance de la créatinine ou le TFG est <60 ml/min. Le traitement par metformine ne doit être poursuivi que si aucune autre aggravation n'a été mise en évidence lors de l'examen de la fonction rénale 48 h après l'examen par agent de contraste (cf. «Mises en garde et précautions»);
• +·l'application intravasculaire d'agents de contraste contenant de l'iode en vue d'examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale et ainsi une accumulation de metformine et une acidose lactique. Le traitement par metformine doit être interrompu 48 h avant un tel examen si la clairance de la créatinine est <60 ml/min ou le TFGe <60 ml/min/1.73 m2. Le traitement par metformine ne doit être poursuivi que si aucune autre aggravation n'a été mise en évidence lors de l'examen de la fonction rénale 48 h après l'examen par agent de contraste (cf. Mises en garde et précautions);
• -L'acidose lactique est une complication métabolique très rare (3-5 cas pour 100'000 années-patients) mais grave qui est associée à une mortalité élevée en l'absence de traitement précoce et peut survenir en cas d'accumulation de metformine.
• -Une insuffisance rénale aiguë ou chronique peut être à l'origine d'une accumulation de metformine.
• -Dans la plupart des cas d'acidose lactique sous metformine connus à ce jour, les patients concernés souffraient d'insuffisance rénale aiguë grave ou d'aggravation rapide d'une insuffisance rénale. Le risque d'acidose lactique augmente avec le degré de dysfonctionnement rénal et l'âge du patient. Lors du traitement par metformine, la fonction rénale doit être contrôlée régulièrement. Une surveillance attentive est nécessaire, notamment chez les personnes âgées, mais aussi dans des situations pouvant entraîner une détérioration rapide de la fonction rénale comme le traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens. L'incidence d'acidose lactique peut et doit être réduite par la surveillance régulière de facteurs de risque indépendant de la metformine comme un diabète mal contrôlé, une acidocétose, un jeun prolongé, une déshydratation (diarrhée grave ou vomissements répétés), consommation excessive d'alcool, insuffisance hépatique et toute situation entraînant une hypoperfusion ou une hypoxie comme une insuffisance cardiaque aiguë, un infarctus du myocarde aigu, une septicémie, un choc. Il convient d'informer les patients qu'ils doivent éviter une consommation excessive d'alcool, aiguë ou chronique, car l'alcool potentialise l'effet de la metformine sur le métabolisme du lactate.
• -Les signes précurseurs d'une acidose lactique ne sont pas spécifiques et peuvent se traduire par la survenue de crampes musculaires accompagnées de troubles digestifs, douleurs abdominales, d'une fréquence respiratoire élevée et d'une grande asthénie. Ces symptômes doivent attirer l'attention du médecin traitant. En outre, le médecin doit informer le patient sur les symptômes possibles de l'acidose lactique.
• -L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, une hypothermie suivie d'un état comateux. Le diagnostic est basé sur les analyses de laboratoire suivantes: abaissement du pH sanguin, lactacidémie supérieure à 5 mmol/I, élévation du trou anionique et du rapport lactates/pyruvates.
• -Devant toute suspicion d'acidose lactique, il faut arrêter le traitement par la metformine et d'hospitaliser immédiatement le malade. L'hémodialyse est la mesure la plus efficace pour éliminer aussi bien le lactate que la metformine (cf. «Surdosage»).
• +L'acidose lactique est une complication métabolique très rare, mais grave. Les facteurs de risque sont notamment un diabète mal équilibré, la cétose, le jeûne prolongé, la consommation excessive d'alcool, les infections graves, l'insuffisance hépatique, ainsi que toute affection associée à une hypoxie, par exemple en cas d'insuffisance cardiaque décompensée ou d'infarctus aigu du myocarde. La prudence est également de rigueur lorsque la metformine est associée à des médicaments pouvant provoquer une acidose lactique, tels que les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
• +Le risque d'acidose lactique augmente avec le degré de dysfonctionnement rénal et l'âge du patient. Lors du traitement par metformine, la fonction rénale doit être contrôlée régulièrement. Une surveillance attentive est nécessaire, notamment chez les personnes âgées.
• +Une acidose lactique peut survenir en cas d'accumulation de metformine.
• +Dans la plupart des cas d'acidose lactique sous metformine connus à ce jour, les patients concernés souffraient d'insuffisance rénale aiguë ou d'une dégradation aiguë de la fonction rénale. Une prudence particulière est donc de rigueur dans les situations où la fonction rénale peut se dégrader de manière aiguë, par exemple en cas de déshydratation (diarrhée sévère ou vomissement répété), d'instauration d'un traitement par antihypertenseurs, diurétiques ou anti-inflammatoires non stéroïdiens pouvant entraîner une dégradation aiguë de la fonction rénale. En cas de survenue des troubles aigus décrits précédemment, le traitement par la metformine doit immédiatement être arrêté. Les symptômes non spécifiques suivants peuvent être un signe d'acidose lactique: crampes musculaires, troubles gastro-intestinaux, tels que douleurs abdominales et asthénie sévère.
• +Diagnostic
• +L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, une hypothermie suivie d'un état comateux. Le diagnostic est basé sur les analyses de laboratoire suivantes: abaissement du pH sanguin (<7.35), lactacidémie supérieure à 5 mmol/l, élévation du trou anionique et du rapport lactates/pyruvates.
• +Devant toute suspicion d'acidose lactique, il faut hospitaliser immédiatement le malade. L'hémodialyse est la mesure la plus efficace pour éliminer aussi bien le lactate que la metformine (cf. Surdosage).
• +Il convient d'informer les patients qu'ils doivent éviter une consommation excessive d'alcool, aiguë ou chronique, car l'alcool potentialise l'effet de la metformine sur le métabolisme du lactate.
• +Le médecin doit informer le patient sur le risque et les symptômes d'une acidose lactique. Il faut demander aux patients d'arrêter immédiatement la metformine et de consulter sans délai un médecin en cas de suspicion d'acidose lactique. Le traitement par la metformine est interrompu tant que la situation n'est pas clarifiée. Le rapport risque-bénéfice individuel et la fonction rénale doivent être examinés avant d'envisager une reprise du traitement par la metformine.
• -La metformine est contre-indiquée en cas de clairance de la créatinine ou TFG <30 ml/min (cf. «Contre-indications»).
• -En cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine ou taux de filtration glomérulaire [TFG] de 30 à 59 ml/min), la metformine ne doit être utilisée qu'en l'absence d'autres facteurs augmentant le risque d'acidose lactique (cf. «Instructions spéciales pour le dosage»).
• -En raison de l'élimination de la metformine par voie rénale, il convient de contrôler la clairance de la créatinine ou le TFG ou le TFGe régulièrement avant et après l'instauration du traitement:
• +La metformine est contre-indiquée en cas de clairance de la créatinine <30 ml/min ou TFGe <30 ml/min/1.73 m2 (cf. Contre-indications).
• +En cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 59 ml/min ou TFGe de 30 à 59 ml/min/1.73 m2), la metformine ne doit être utilisée qu'en l'absence d'autres facteurs augmentant le risque d'acidose lactique (cf. Instructions spéciales pour le dosage).
• +En raison de l'élimination de la metformine par voie rénale, il convient de contrôler la clairance de la créatinine ou le TFGe régulièrement avant et après l'instauration du traitement:
• -·au moins 2 à 4 fois par an chez les patients dont la clairance de la créatinine ou le TFG se situe à la limite inférieure de l'intervalle de référence (entre 45 et 59 ml/min) ainsi que chez les patients âgés;
• -·au moins 4 fois par an chez les patients dont la clairance de la créatinine ou le TFG se situe entre 30 et 44 ml/min. Il est déconseillé d'instaurer un traitement par metformine en cas de clairance de la créatinine ou TFG <45 ml/min;
• -·des contrôles intensifs sont indiqués dans toute situation clinique dans laquelle il faut escompter une détérioration rapide de la fonction rénale.
• -Une prudence particulière est de mise dans les cas dans lesquels la fonction rénale pourrait se détériorer en raison de facteurs prédisposants sous-jacents ou de l'utilisation éventuelle de médication concomitante (p.ex., chez des patients âgés, en cas de déshydratation, au début d'un traitement par diurétiques, antihypertenseurs ou anti-inflammatoires non stéroïdiens). Dans ces cas, il est également recommandé de contrôler la fonction rénale avant l'instauration du traitement.
• +·au moins tous les 3 à 6 mois chez les patients dont la clairance de la créatinine ou le TFGe se situe à la limite inférieure de l'intervalle de référence ou entre 45 et 59 ml/min, ainsi que chez les patients âgés;
• +·au moins tous les 3 mois chez les patients dont la clairance de la créatinine se situe entre 30 et 44 ml/min ou le TFGe entre 30 et 44 ml/min/1.73 m2.
• +Des contrôles intensifs et une prudence particulière sont de mise lors de situations cliniques dans lesquelles la fonction rénale peut se détériorer de manière aiguë en raison de facteurs prédisposants sous-jacents ou de l'utilisation éventuelle de médication concomitante, p.ex. en cas de déshydratation (diarrhée sévère ou vomissements durables) ou au début d'un traitement par des médicaments pouvant entraîner une dégradation aiguë de la fonction rénale (par ex. diurétiques, antihypertenseurs ou anti-inflammatoires non stéroïdiens). En cas de survenue des troubles aigus décrits précédemment, le traitement par la metformine doit immédiatement être interrompu de manière provisoire.
• -L'application intravasculaire d'agents de contraste contenant de l'iode en vue d'examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. Etant donné que ceci peut entraîner une accumulation de metformine et une acidose lactique, le traitement par metformine doit être interrompu 48 h avant un tel examen si la clairance de la créatinine ou le TFG est <60 ml/min. Le traitement par metformine ne doit être poursuivi que si aucune autre aggravation n'a été mise en évidence lors de l'examen de la fonction rénale 48 h après l'examen utilisant des agents de contraste.
• +L'application intravasculaire d'agents de contraste contenant de l'iode en vue d'examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. Etant donné que ceci peut entraîner une accumulation de metformine et une acidose lactique, le traitement par metformine doit être interrompu 48 h avant un tel examen si la clairance de la créatinine est <60 ml/min ou le TFGe <60 ml/min/1.73 m2. Le traitement par metformine ne doit être poursuivi que si aucune autre aggravation n'a été mise en évidence lors de l'examen de la fonction rénale 48 h après l'examen utilisant des agents de contraste.
• -Le traitement par la metformine doit être suspendu 48 heures avant une intervention chirurgicale prévue sous narcose, anesthésie spinale ou péridurale. Le traitement par metformine ne peut être réinstauré qu'au plus tôt 48 heures après l'intervention et seulement après reprise de l'alimentation orale et à condition que la fonction rénale soit normale.
• +Le traitement par la metformine doit être suspendu 48 heures avant une intervention chirurgicale prévue sous narcose, anesthésie spinale ou péridurale. Le traitement par metformine ne peut être réinstauré qu'au plus tôt 48 heures après l'intervention et seulement après reprise de l'alimentation orale et à condition qu'un contrôle de la fonction rénale n'ait pas révélé d'aggravation.
• -·Une diminution de l'absorption de vitamine B12 liée à une réduction des taux sanguins de vitamine B12 a été constatée lors d'un traitement à long terme par la metformine (cf. «Effets indésirables»).
• +·Une diminution de l'absorption de vitamine B12 liée à une réduction des taux sanguins de vitamine B12 a été constatée lors d'un traitement à long terme par la metformine (cf. Effets indésirables).
• -Interactions pouvant augmenter les effets secondaires de la metformine
• +Interactions pouvant augmenter les effets indésirables de la metformine
• -Produits de contraste iodés: pour les interactions avec les produits de contraste iodés et le risque d'une acidose lactique voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Produits de contraste iodés: pour les interactions avec les produits de contraste iodés et le risque d'une acidose lactique voir la rubrique Mises en garde et précautions.
• +Renforcement ou diminution de l'effet hypoglycémiant de la metformine
• +La metformine agit comme un substrat des transporteurs de cations organiques (organic cation transporters) OCT1 et OCT2.
• +Une administration simultanée de metformine avec:
• +·des substrats/inhibiteurs de l'OCT1, tels que le vérapamil, peut réduire l'efficacité;
• +·des inducteurs de l'OCT1, tels que la rifampicine, peut augmenter l'absorption gastro-intestinale ainsi que l'efficacité;
• +·des substrats/inhibiteurs de l'OCT2, tels que la cimétidine, le dolutégravir, le crizotinib, l'olaparib, le daclatasvir, le vandétanib, peut réduire l'élimination rénale et ainsi entraîner une augmentation de la concentration plasmatique.
• +La prudence est donc de rigueur lorsque ces médicaments sont administrés conjointement à la metformine, et un ajustement pertinent de la dose de metformine doit être le cas échéant envisagé, en particulier chez les patients souffrant d'insuffisance rénale.
• -Des cas isolés de leucopénie, de thrombopénie et d'anémie hémolytique.
• -Très rare: taux sanguin de vitamine B12 diminué.
• +Des cas isolés de leucopénie, de thrombopénie et d'anémie hémolytique
• +Très rare: taux sanguin de vitamine B12 diminué
• -Très rare: acidose lactique (incidence 3-5 cas/100'000 années-patients, cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Très rare: acidose lactique (incidence 3-5 cas/100'000 années-patients, cf. Mises en garde et précautions)
• -Fréquent: sensation de goût métallique (3%).
• +Fréquent: sensation de goût métallique (3%)
• -Très rare: valeurs anormales dans les examens de la fonction hépatique, p.ex. taux de transaminases accrus ou hépatite (réversibles après l'arrêt du traitement avec la metformine).
• +Très rare: valeurs anormales dans les examens de la fonction hépatique, p.ex. taux de transaminases accrus ou hépatite (réversibles après l'arrêt du traitement avec la metformine)
• -Très rares: réactions de la peau comme érythème, prurit, urticaire.
• +Très rares: réactions de la peau comme érythème, prurit, urticaire
• -Même lors de l'administration de doses de metformine extrêmement élevées (jusqu'à 85 g), aucune hypoglycémie n'a été observée; en revanche, une acidose lactique a été constatée dans ces conditions. L'acidose lactique est une urgence médicale et requiert l'hospitalisation du patient (cf. «Mises en garde et précautions»). L'hémodialyse élimine aussi bien le lactate que la metformine.
• +Même lors de l'administration de doses de metformine extrêmement élevées (jusqu'à 85 g), aucune hypoglycémie n'a été observée; en revanche, une acidose lactique a été constatée dans ces conditions. L'acidose lactique est une urgence médicale et requiert l'hospitalisation du patient (cf. Mises en garde et précautions). L'hémodialyse élimine aussi bien le lactate que la metformine.
• -Le volume de distribution moyen se situe à 63 - 276 l.
• +Le volume de distribution moyen se situe à 63-276 l.
• -La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. La clairance rénale est supérieure à 400 ml/min, et donc environ 3.5 fois plus élevée que la clairance de la créatinine ou le TFG. L'élimination intervient donc principalement par sécrétion tubulaire active. Après administration orale, la demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 6.5 heures. Mesurée dans le sang complet, la demi-vie se situe à environ 17.6 heures.
• +La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. La clairance rénale est supérieure à 400 ml/min, et donc environ 3.5 fois plus élevée que la clairance de la créatinine ou le TFGe. L'élimination intervient donc principalement par sécrétion tubulaire active. Après administration orale, la demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 6.5 heures. Mesurée dans le sang complet, la demi-vie se situe à environ 17.6 heures.
• -En cas d'atteinte de la fonction rénale, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine ou au TFG, c'est-à-dire que la demi-vie d'élimination est prolongée avec un risque d'accumulation.
• +En cas d'atteinte de la fonction rénale, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine ou au TFGe, c'est-à-dire que la demi-vie d'élimination est prolongée avec un risque d'accumulation.
• -Glucophage 500: emballages de 50 comprimés pelliculés (B)
• -Glucophage 850: emballages de 30 et 100 comprimés pelliculés (B)
• -Glucophage 1000: emballages de 60 et 120 comprimés pelliculés sécables (B)
• +Glucophage 500: emballages de 50 comprimés pelliculés.
• +Glucophage 850: emballages de 30 et 100 comprimés pelliculés
• +Glucophage 1000: emballages de 60 et 120 comprimés pelliculés sécables
• +Liste B
• -Mars 2015.
• +Décembre 2016.