• -Diazepamum.
• +Diazépam.
• -Valium Comprimés à 5 mg: excip. pro compresso cum lactoso.
• -Valium Comprimés à 10 mg: color. (E132), excip. pro compresso cum lactoso.
• -Valium Ampoules de 2 ml à 10 mg: conserv.: 95 mg natriibenzoas (E211); 5 mg acidum benzoicum (E210); alcohol benzylicus, propylenglycolum; ethanolum; aqua ad inject. 2 ml.
• +Valium Comprimés à 5 mg: 100 mg de lactose monohydraté, amidon de maïs, oxyde de fer jaune (E172), stéarate de magnésium.
• +Valium Comprimés à 10 mg: 100,2 mg de lactose monohydraté, amidon de maïs, indigotine (E132), stéarate de magnésium.
• +Valium Ampoules à 10 mg: 47,6 mg/ml de benzoate de sodium (E211), 2,5 mg/ml d'acide benzoïque (E210), 15,7 mg/ml d'alcool benzilique; 414 mg/ml de propylèneglycol (E1520); 85,25 mg/ml d'éthanol à 96 pour cent (corresp. à 10,4 % en V/V); eau pour préparations injectables. Contient 7,5 mg/ml de sodium.
• -Traitement symptomatique de l'anxiété, de l'excitation et de la tension psychique résultant d'états psychonévrotiques et de troubles passagers dus à une situation stressante. A titre d'adjuvant dans le traitement de troubles psychiques et organiques à composante anxieuse. L'anxiété peut se traduire par une dysthymie anxieuse manifeste ou par un comportement soucieux, et/ou se manifester sous la forme de symptômes fonctionnels, neurovégétatifs ou moteurs (palpitations, sudation, troubles du sommeil, tremblement, agitation nerveuse, etc.).
• +Traitement symptomatique de l'anxiété, de l'excitation et de la tension psychique résultant d'états psychonévrotiques et de troubles passagers dus à une situation stressante. Comme adjuvant dans le traitement de troubles psychiques et organiques à composante anxieuse. L'anxiété peut se manifester sous la forme d'une dysthymie accompagnée de troubles anxieux manifestes ou d'un comportement anxieux et/ou se traduire par des symptômes fonctionnels, neurovégétatifs ou moteurs (palpitations cardiaques, hyperhidrose, troubles du sommeil, tremblements, agitation nerveuse, etc.).
• -Sédation de base lors de mesures thérapeutiques ou d'interventions stressantes telles qu'endoscopies, défibrillation par choc électrique externe, cathétérisme cardiaque, examens radiologiques, interventions mineures, réduction de luxations ou de fractures, biopsies, changement de pansement chez les brûlés, etc., afin de soulager l'anxiété ou des réactions de stress aiguës ainsi que minimiser le souvenir du traitement.
• -Médication préopératoire chez les patients anxieux et tendus.
• +Une sédation de base est administrée avant la réalisation de mesures thérapeutiques ou d'interventions induisant un stress psychique, telles que endoscopies, défibrillation par choc électrique externe (cardioversion), cathétérisme cardiaque, examens radiologiques, interventions chirurgicales mineures, réduction de luxations ou de fractures, biopsies, changement de pansement chez les patients gravement brûlés, etc. afin de soulager l'anxiété, l'angoisse ou des réactions de stress aigu et de réduire le souvenir du traitement.
• +Traitement préopératoire chez les patients anxieux et stressés.
• -Traitement de l'excitation dans le cadre d'états anxieux aigus et d'accès de panique, lors d'agitation motrice ainsi que lors de delirium tremens.
• +Traitement des états d'excitation dans le cadre d'états d'anxiété aiguë et d'attaques de panique, lors d'épisodes d'agitation motrice et de delirium tremens.
• -Gynécologie/obstétrique
• -Traitement d'une éclampsie lorsque le sulfate de magnésium est contre-indiqué, inefficace ou indisponible.
• +Gynécologie et obstétrique
• +Traitement de l'éclampsie, lorsque le sulfate de magnésium est contre-indiqué ou inefficace ou indisponible.
• -A titre d'adjuvant pour soulager les spasmes musculaires réflexes (y compris le tétanos) lors de traumatismes locaux (blessures, inflammations) et pour combattre des états spastiques en cas de lésion des interneurones spinaux et supraspinaux; de telles altérations peuvent par exemple survenir lors de spasmes d'origine cérébrale et de paraplégie ainsi que lors d'athétose et de syndrome de l'homme raide.
• +Comme adjuvant pour soulager les contractures musculaires réflexes (y compris tétanos) lors de traumatismes locaux (blessures, inflammations), lutter contre des états de spasticité musculaire en cas de lésion des interneurones médullaires et supra-médullaires; des altérations de ce type peuvent, par exemple, survenir en cas de spasmes d'origine cérébrale et de paraplégie, ainsi que lors d'athétose et du syndrome de l'homme raide.
• -Général
• -Après environ une semaine de traitement, il est conseillé de vérifier si la dose peut être réduite.
• +Généralités
• +Il est recommandé, après environ une semaine de traitement, de vérifier si la dose peut être réduite.
• -Afin de tirer le plus grand avantage possible du produit, il convient que la dose soit soigneusement adaptée à chaque individu. Posologie usuelle pour adultes lors d'administration orale: dose initiale: 5-10 mg; la dose quotidienne habituelle est de 5-20 mg, en fonction de l'intensité des symptômes. En règle générale, il convient que les doses orales unitaires ne dépassent pas 10 mg. Le moment de leur ingestion est déterminé en fonction des besoins individuels du patient; dans la plupart des cas, la prise du médicament le soir est le plus appropriée.
• +Pour obtenir les bénéfices les plus optimaux possibles, il convient d'ajuster minutieusement la dose à chaque patient. Dose habituelle chez l'adulte lors d'une administration par voie orale: Dose initiale: 5 à 10 mg. Selon l'intensité des symptômes, la dose journalière habituelle est de 5 à 20 mg. De manière générale, les doses uniques administrées par voie orale ne dépassent pas 10 mg. L'heure de la prise dépend des besoins individuels de chaque patient. Dans la plupart des cas, il est plus approprié de prendre le médicament le soir.
• -La durée du traitement doit être aussi brève que possible (voir rubrique «Dépendance» dans «Mises en garde et précautions»). Le patient doit se soumettre à des contrôles réguliers au cours desquels la nécessité de poursuivre le traitement est réexaminée, surtout si le patient ne présente pas de symptômes. La durée du traitement - phase de sortie comprise - ne doit pas excéder deux à trois mois. Un traitement de plus longue durée ne doit être envisagé qu'après nouvelle évaluation de la situation. Au début du traitement, il peut s'avérer judicieux d'informer le patient de la durée limitée du traitement et de lui expliquer de manière précise comment la dose sera réduite par paliers.
• -Il est également important que le patient soit informé de la survenue éventuelle de phénomènes de rebond, afin qu'il ne soit pas trop inquiet si ceux-ci viennent à se produire. Certains éléments tendent à indiquer que l'administration de benzodiazépines à courte durée d'action peut s'accompagner de manifestations de sevrage, même au sein de l'intervalle posologique, surtout à une posologie élevée. Lors de l'utilisation de benzodiazépines à longue durée d'action telles que le diazépam, il convient absolument de mettre en garde contre le passage à une benzodiazépine à courte durée d'action, car des symptômes de sevrage pourraient alors apparaître.
• +La durée du traitement doit être la plus courte possible (voir rubrique «Dépendance» dans «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi»). Le patient doit se rendre régulièrement à une visite de contrôle pendant laquelle la nécessite de poursuivre le traitement doit être évaluée, en particulier si le patient est asymptomatique. La durée du traitement ne doit, y compris la phase de réduction de la posologie, pas dépasser 2 à 3 mois. Un traitement à plus long terme ne doit être envisagé qu'après une nouvelle évaluation de la situation. Au début du traitement, il peut s'avérer judicieux d'informer le patient de la durée limitée du traitement et de lui expliquer avec précision la diminution progressive de la posologie par paliers.
• +De plus, il est important d'informer les patients sur les éventuels risques de phénomènes de rebond afin d'éviter au patient de s'inquiéter en cas d'apparition de ceux-ci. Il existe des données probantes montrant que la prise d'un traitement par benzodiazépines à courte durée d'action peut entraîner des symptômes de sevrage, même pendant l'intervalle entre les prises, en particulier en cas de plus fortes doses. Lors de l'utilisation d'un traitement de benzodiazépines à longue durée d'action, comme le diazépam, il convient absolument de mettre en garde le patient de passer à un traitement par benzodiazépines à courte durée d'action afin d'éviter l'apparition éventuelle de symptômes de sevrage.
• -Afin de tirer le plus grand avantage possible du produit, il convient que la dose soit soigneusement adaptée à chaque individu.
• -Les doses quotidiennes habituelles données ci-dessous répondent aux besoins de la plupart des patients, bien que des doses plus élevées soient parfois nécessaires.
• -Les doses parentérales généralement recommandées pour adultes et adolescents varient de 2 à 20 mg i.m. ou i.v., en fonction du poids corporel, de l'indication et de l'intensité des symptômes à traiter. Dans certaines indications (le tétanos, par exemple), des doses plus élevées peuvent s'avérer nécessaires. Les patients âgés et les d'insuffisants hépatiques doivent recevoir une dose plus faible (voir «Instructions spéciales pour la posologie»). Au début du traitement, ces patients doivent être soumis à des contrôles réguliers afin que, le cas échéant, la posologie puisse être réduite et/ou l'intervalle posologique prolongé, dans le but d'éviter un surdosage par accumulation de la substance.
• -L'injection intraveineuse de Valium doit être effectuée lentement (0,5-1 ml par minute environ), étant donné qu'une administration trop rapide peut entraîner une apnée; les appareils de réanimation doivent toujours être prêts à être utilisés.
• +Pour obtenir les bénéfices les plus optimaux possibles, il convient d'ajuster minutieusement la dose à chaque patient.
• +Les doses journalières habituelles indiquées ci-dessous répondent aux besoins de la plupart des patients, même si dans certains cas une dose plus forte peut s'avérer nécessaire.
• +Pour les adultes et les adolescents, on recommande habituellement des doses administrées par voie parentérale situées dans la plage allant de 2 à 20 mg par voie IM ou IV, en fonction du poids corporel, de l'indication thérapeutique et de l'intensité des symptômes à traiter. Certaines indications (p.ex. tétanos) peuvent nécessiter des doses plus fortes. Les patients âgés et les patients atteints d'insuffisance hépatique recevront une dose plus faible (voir «Instructions posologiques particulières»). Ces patients devront faire l'objet d'une surveillance régulière au début du traitement afin de pouvoir diminuer la dose, le cas échéant, et/ou d'allonger l'intervalle entre les doses pour éviter un surdosage en raison de l'accumulation des doses.
• +L'injection intraveineuse de Valium doit être lente (environ 0,5 à 1 ml par minute) en raison d'un risque d'apnée en cas d'administration trop rapide. C'est pourquoi, le matériel de réanimation doit toujours être prêt à l'emploi.
• -Prémédication: 10-20 mg (enfants: 0,1-0,2 mg par kg de poids corporel) par voie i.m., une heure avant l'induction de l'anesthésie.
• -Induction de l'anesthésie: 0,2-0,5 mg par kg de poids corporel par voie i.v.
• -Sédation de base avant des mesures thérapeutiques, des interventions et des examens stressants
• -10-30 mg (enfants: 0,1-0,2 mg par kg de poids corporel) par voie i.v.
• -La meilleure méthode pour adapter la posologie à chaque patient consiste en l'injection d'une dose initiale de 5 mg, soit 1 ml (ou enfants: 0,1 mg par kg de poids corporel), puis en l'injection de doses répétées de 2,5 mg (ou enfants: 0,05 mg par kg de poids corporel) à intervalle de 30 secondes jusqu'à la fermeture des paupières.
• +Prémédication: Dose de 10 à 20 mg (pour les enfants: dose de 0,1 à 0,2 mg par kg de poids corporel) administrée par voie IM, une heure avant l'induction de l'anesthésie.
• +Induction de l'anesthésie: Dose de 0,2 à 0,5 mg par kg de poids corporel administrée par voie IV
• +Sédation de base préalable à la réalisation de mesures thérapeutiques, d'examens et d'interventions induisant un stress psychique
• +Dose de 10 à 30 mg (pour les enfants: dose de 0,1 à 0,2 mg par kg de poids corporel)
• +La méthode la plus optimale pour adapter la posologie en fonction de chaque patient est la réalisation d'une injection initiale de 5 mg = 1 ml (ou pour les enfants, d'une dose de 0,1 mg par kg de poids corporel), puis l'administration, à intervalles de 30 secondes, de doses répétées de 2,5 mg (ou pour les enfants, de doses de 0,05 mg par kg de poids corporel), jusqu'à la constatation de la fermeture des paupières.
• -Eclampsie: lors de crises existantes ou menaçantes, si le sulfate de magnésium est contre-indiqué ou indisponible, injecter 10-20 mg par voie i.v.; en cas de besoin, administrer de nouvelles doses par voie i.v. ou en perfusion continue (jusqu'à 100 mg en 24 heures). En cas de crises qui persistent malgré l'administration de sulfate de magnésium, Valium peut être administré à une posologie de 5-10 mg par voie i.v.
• +Éclampsie: En cas de crise d'éclampsie existante ou en cas de risque de crise, lorsque le sulfate de magnésium est contre-indiqué ou indisponible: dose de 10 à 20 mg administrée par voie IV, autres administrations selon les besoins par voie IV ou par perfusion continue en goutte-à-goutte (jusqu'à 100 mg en 24 heures). En cas de crises, qui persistent malgré l'administration de sulfate de magnésium, il est possible d'administrer une dose de Valium de 5 à 10 mg par voie IV.
• -0,1-0,3 mg par kg de poids corporel à intervalle d'une à quatre heures en injection i.v., ou perfusion continue (3-4 mg par kg de poids corporel en 24 heures); l'administration orale simultanée de la même dose par sonde est également possible.
• -Etat de mal épileptique
• -0,15-0,25 mg par kg de poids corporel par voie i.v.; si nécessaire, répéter l'administration 10-15 minutes plus tard, éventuellement par perfusion continue (dose maximale: 3 mg par kg de poids corporel en 24 heures).
• -Etats d'excitation
• -Crises anxieuses, agitation motrice, delirium tremens: injecter 0,1-0,2 mg par kg de poids corporel par voie i.v. en tant que traitement initial; répéter la dose à intervalle de huit heures jusqu'à la régression des symptômes aigus, puis poursuivre le traitement par voie orale.
• -Administration orale:
• -Les comprimés peuvent être divisés en moitiés égales afin de faciliter la posologie.
• -Si le dosage à prescrire implique de couper les comprimés en deux, il convient d'utiliser un coupe-comprimés disponible dans le commerce
• -Administration intraveineuse:
• -Il existe des indices selon lesquels le diazépam peut être absorbé sur des poches à perfusion et des sets de perfusion en plastique, en particulier contenant du PVC, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de diazépam de 50% ou plus. Ceci se produit surtout lors du stockage pendant 24 heures ou plus de poches préparées, dans un environnement chaud, ou lors de l'emploi de sets de tubulure longs ou de vitesses de perfusion lentes. Si possible, il faut éviter d'utiliser des poches et sets de perfusion contenant du PVC lors de la perfusion de diazépam (voir «Remarques particulières»). La perfusion de diazépam devra être prudente lorsque l'on remplace des poches et sets de perfusion contenant du PVC par des poches et sets de perfusion sans PVC.
• -Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par des comprimés de Valium (voir «Contre-indications»). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, la dose la plus faible possible doit être utilisée.
• +Dans un intervalle d'une à quatre heures, administration par voie IV d'une dose de 0,1 à 0,3 mg par kg de poids corporel ou par perfusion continue en goutte-à-goutte (dose de 3 à 4 mg par kg de poids corporel dans un délai de 24 heures). L'administration orale simultanée d'une dose identique est également possible par sonde.
• +État de mal épileptique
• +Dose de 0,15 à 0,25 mg par kg de poids corporel administrée par voie IV, répétition de l'administration après 10 à 15 minutes, éventuellement au moyen d'une perfusion continue en goutte-à-goutte (dose maximale: 3 mg par kg de poids corporel en 24 heures).
• +États d'excitation
• +États d'anxiété aiguë, agitation motrice, delirium tremens: dose initiale de 0,1 à 0,2 mg par kg de poids corporel administrée par voie IV, répétition de la dose dans un intervalle de huit heures jusqu'à constatation de la disparition totale des symptômes aigus, puis poursuite du traitement par voie orale.
• +Administration par voie orale:
• +Les comprimés peuvent être divisés en parts égales pour faciliter l'administration des doses.
• +Si la posologie prescrite exige de diviser les comprimés en deux, il convient d'utiliser à cette fin un coupe-comprimés disponible dans le commerce.
• +Administration par voie intraveineuse:
• +Il a été démontré que le diazépam peut être absorbé sur des poches et des kits de perfusion en matière plastique, en particulier ceux contenant du PVC et qu'ainsi la concentration en diazépam pouvait être réduite d'environ 50 % ou plus, en particulier lorsque la poche qui a été préparée est stockée pendant une durée de 24 heures ou plus dans des conditions ambiantes chaudes, lors de l'utilisation de kits de tubulures plus longues ou en cas de vitesse de perfusion lente. Si possible, il convient d'éviter l'utilisation de poches et des kits de perfusion contenant du PVC lors de la perfusion de diazépam (voir «Autres remarques»). La prudence est de mise lors de la perfusion de diazépam en cas de remplacement de poches et de kits de perfusion contenant du PVC à des poches et kits sans PVC.
• +Patients atteints d'insuffisance hépatique
• +Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par Valium Comprimés (voir «Contre-indications») Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique d'intensité légère à modérée, la dose la plus faible possible doit leur être administrée.
• -Chez les personnes âgées, la dose la plus faible possible doit être utilisée. Au début du traitement, ces patients doivent être soumis à des contrôles réguliers afin que, le cas échéant, la posologie puisse être réduite et/ou l'intervalle posologique prolongé, dans le but d'éviter un surdosage par accumulation de la substance (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»). Les effets pharmacologiques de la benzodiazépine semblent être plus importants chez les patients âgés que chez les patients plus jeunes, même à des concentrations plasmatiques de benzodiazépine similaires. Cela est probablement dû aux modifications liées à l'âge des interactions médicament-récepteur, des mécanismes post-récepteur et du fonctionnement des organes.
• +Chez les patients âgés, la dose la plus faible possible doit leur être administrée. Ces patients devront faire l'objet d'une surveillance régulière au début du traitement afin de pouvoir diminuer la dose, le cas échéant, et/ou d'allonger l'intervalle entre les doses pour éviter un surdosage en raison de l'accumulation des doses (voir «Paramètres pharmacocinétiques des groupes de patients particuliers»). Les effets pharmacologiques des benzodiazépines sont plus prononcés chez les patients âgés que chez les patients plus jeunes, même en cas de concentrations plasmatiques en benzodiazépines similaires. L'apparition de ces effets est vraisemblablement due aux changements liés à l'âge relatifs aux interactions médicament-récepteur, aux mécanismes post-récepteur et à la fonction organique.
• -0,1-0,3 mg par kg de poids corporel et par jour. Les benzodiazépines doivent être administrées aux enfants uniquement après une évaluation minutieuse de l'indication; la durée du traitement doit être aussi courte que possible.
• +Dose de 0,1 à 0,3 mg par kg de poids corporel par jour. Les benzodiazépines ne doivent pas être administrées chez les enfants sans évaluation minutieuse de l'indication; la durée du traitement doit être aussi courte que possible.
• -Chez ces patients, n'utiliser les ampoules qu'en l'absence d'alternative thérapeutique (voir sous « Mises en garde et précautions »).
• +Utilisation des ampoules, chez ces patients, uniquement si aucune alternative thérapeutique n'est disponible (voir «Mises en garde spéciales et Précautions d'emploi»).
• -Hypersensibilité connue aux benzodiazépines ou à l'un des excipients selon la composition.
• -Insuffisance respiratoire sévère, insuffisance hépatique sévère, car les benzodiazépines peuvent provoquer une encéphalopathie hépatique, syndrome d'apnée du sommeil et myasthénie grave. Les benzodiazépines ne sont pas recommandées pour le traitement primaire de troubles psychotiques. En cas de dépression ou d'états anxieux lors de dépression, les benzodiazépines ne doivent pas être utilisées seules, en raison du risque de suicide auquel sont exposés les patients.
• +Réaction d'hypersensibilité connue aux benzodiazépines ou à l'un des excipients mentionnés dans la composition.
• +Insuffisance respiratoire sévère, insuffisance hépatique sévère, car la prise de benzodiazépines peut entraîner un risque d'encéphalopathie hépatique, de syndrome d'apnée du sommeil, ainsi que de myasthénie grave. L'utilisation de benzodiazépines est déconseillée en traitement de première intention de troubles psychotiques. Pour le traitement d'une dépression ou d'états anxieux en cas de dépression, l'administration de benzodiazépines en monothérapie ne doit pas être effectuée, car ces patients présentent des tendances suicidaires.
• -Général
• -Prise simultanée d'alcool/de substances à effet dépresseur central
• -L'utilisation simultanée de Valium et d'alcool ou d'autres substances exerçant un effet dépresseur central doit être évitée. Une telle utilisation simultanée peur renforcer l'effet clinique de Valium, ce qui peut avoir certaines répercussions telles qu'une sédation sévère pouvant entraîner le coma ou la mort, ou une dépression cliniquement importante de la fonction respiratoire et/ou cardiovasculaire (voir rubriques «Interactions» et «Surdosage»).
• -Abus anamnestique d'alcool ou de médicaments
• -Valium ne doit être utilisé qu'avec la plus grande prudence chez les patients présentant des antécédents d'alcoolisme, d'abus médicamenteux ou de toxicomanie. L'utilisation de Valium doit être évitée chez les patients présentant une dépendance à une substance exerçant un effet dépresseur sur le système nerveux central, y compris l'alcool.
• -L'exception à ce qui précède est la prise en charge des symptômes aigus d'un sevrage. Le patient doit être averti au sujet de la consommation simultanée d'alcool car une telle combinaison peut potentialiser les effets indésirables des deux substances.
• +Généralités
• +Prise concomitante d'alcool/de dépresseurs du SNC
• +L'utilisation concomitante de Valium et d'alcool ou d'autres dépresseurs du SNC doit être évitée. Une utilisation simultanée de ce type peut augmenter l'effet clinique de Valium entraînant des conséquences éventuelles, telles qu'une sédation sévère, susceptible de provoquer le coma ou le décès du patient, ou une dépression respiratoire et/ou cardiovasculaire cliniquement significative (voir «Interactions» et «Surdosage»).
• +Antécédents d'abus d'alcool ou de médicaments
• +Valium doit être utilisé avec la plus grande prudence chez les patients ayant des antécédents d'abus d'alcool, de médicaments ou de drogues. L'administration de Valium doit être évitée chez les patients présentant une dépendance aux dépresseurs du SNC, y compris à l'alcool.
• +L'exception à ce qui précède concerne la prise en charge des symptômes de sevrage aigus. Le patient doit être mis en garde contre la consommation simultanée d'alcool, car une telle association peut potentialiser les effets indésirables des deux substances.
• -En cas d'insuffisance hépatique sévère, les benzodiazépines peuvent potentiellement contribuer à provoquer des épisodes d'encéphalopathie hépatique. Par conséquent, des précautions particulières doivent être prises lors de l'administration de Valium chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir «Contre-indications»).
• +Les benzodiazépines peuvent contribuer, dans certains cas d'insuffisance hépatique sévère, à l'apparition d'épisodes d'encéphalopathie hépatique. C'est pourquoi, des précautions particulières doivent être prises lors de l'utilisation de Valium chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée (voir «Contre-indications»).
• -Il est connu que l'administration de benzodiazépines peut entraîner des réactions paradoxales telles qu'agitation, irritabilité, agressivité, états anxieux, idées délirantes, accès de colère, cauchemars, hallucinations, psychoses, comportement étrange et autres troubles comportementaux. Dans de tels cas, l'administration du médicament doit être arrêtée. De telles réactions sont plus fréquentes chez l'enfant et les personnes âgées.
• +Il est avéré que l'administration de benzodiazépines est susceptible d'entraîner des réactions paradoxales, telles que nervosité, agitation, irritabilité, agressivité, états anxieux, idées délirantes, accès de colère, cauchemars, hallucinations, psychoses, comportements anormaux et autres troubles du comportement. Dans de tels cas, le traitement doit être interrompu. Des réactions de ce type apparaissent plus fréquemment chez les enfants et les patients âgés.
• -Il importe de noter que les benzodiazépines peuvent entraîner une amnésie antérograde. Une telle amnésie peut également se produire aux doses thérapeutiques, le risque augmentant à mesure que la posologie augmente. Les effets amnestiques peuvent s'accompagner d'un comportement étrange.
• +Il convient de noter que la prise de benzodiazépines peut provoquer une amnésie antérograde. Une amnésie antérograde peut également apparaître aux doses thérapeutiques. Le risque augmente en augmentant les doses. Les effets amnésiques peuvent s'accompagner d'un comportement anormal.
• -Une certaine perte de la réponse à l'effet des benzodiazépines peut se produire suite à une utilisation répétée de Valium pendant une durée prolongée.
• +L'administration de doses répétées de Valium sur une période prolongée peut entraîner une certaine perte de la réponse à l'effet des benzodiazépines.
• -La sécurité et l'efficacité de Valium n'ont pas été étudiées chez les enfants de moins de 6 mois. Valium ne devra être utilisé dans cette classe d'âge qu'avec la plus grande prudence et qu'en l'absence d'autres alternatives thérapeutiques.
• +L'innocuité et l'efficacité de Valium chez les enfants de moins de 6 mois n'a pas fait l'objet d'études. Valium doit, par conséquent, être utilisé dans cette tranche d'âge avec la plus grande prudence et uniquement lorsqu'il n'existe aucune autre alternative thérapeutique.
• -Des posologies plus faibles doivent être utilisées chez les patients âgés ou affaiblis.
• +Chez les patients âgés et fragiles, il convient d'utiliser des doses plus faibles.
• -La prudence est de mise en cas d'insuffisance cardio-respiratoire connue car les sédatifs comme Valium peuvent accentuer une dépression respiratoire préexistante.
• +La prudence est de mise en cas d'insuffisance cardio-respiratoire avérée, car l'administration de sédatifs, comme Valium, peut exacerber la dépression respiratoire existante.
• +Dépendance
• +La prise de benzodiazépines peut entraîner une dépendance physique et psychologique. Ce risque augmente en cas de traitement à long terme, d'augmentation des doses et chez les patients présentant un abus d'alcool et/ou de médicaments/drogues connu. Des cas d'abus ont été rapportés chez les consommateurs de plusieurs drogues. Valium doit donc être utilisé avec la plus grande prudence chez les patients présentant des antécédents d'abus d'alcool ou de drogues. Les symptômes de sevrage apparaissent, principalement, après un arrêt brutal du traitement et se limitent dans les cas les plus légers à des tremblements, nervosité, troubles du sommeil, anxiété extrême, tension nerveuse, céphalées, diarrhée, douleurs musculaires, confusion mentale, irritabilité et difficultés de concentration. Cependant, des symptômes, tels que hyperhidrose, contractures musculaires et crampes abdominales, troubles de la perception peuvent apparaître, ainsi que dans des cas rares, des délires et des convulsions. Dans des cas sévères, les symptômes suivants peuvent survenir: déréalisation, dépersonnalisation, hyperacousie, engourdissement et picotements aux extrémités, hypersensibilité à la lumière, au bruit et au contact physique et hallucinations.
• +L'apparition de symptômes de sevrage varie en fonction de la durée d'action de la substance entre quelques heures et une semaine ou plus après l'arrêt du traitement.
• +Afin de minimiser le risque d'une dépendance, il convient de prescrire un traitement par benzodiazépines uniquement après une évaluation minutieuse de l'indication et pendant la durée de traitement la plus courte possible (en règle générale, les hypnotiques, par exemple ne doivent pas être pris plus de quatre semaines). La nécessité de poursuivre le traitement doit être évaluée périodiquement. Un traitement à plus long terme est indiqué uniquement chez certains patients (par exemple, en cas d'états de panique), mais les bénéfices sont moins nets par rapport aux risques.
• +Pour éviter l'apparition de symptômes de sevrage, il est recommandé dans tous les cas d'arrêter progressivement le traitement, en réduisant progressivement la dose par paliers. L'apparition de symptômes de sevrage nécessite une surveillance médicale étroite et une prise en charge du patient.
• +Lors de l'utilisation de benzodiazépines, le passage à une benzodiazépine dont la demi-vie d'élimination est significativement plus courte peut entraîner des symptômes de sevrage.
• +Anxiété de rebond
• +Syndrome passager avec réapparition exacerbée des symptômes ayant motivé le traitement par Valium. Ce syndrome peut apparaître à l'arrêt du traitement. Il peut également être accompagné d'autres réactions, telles que changements d'humeur, anxiété, troubles du sommeil et nervosité.
• +Étant donné que le risque d'apparition de symptômes de sevrage et de phénomènes de rebond est plus important en arrêtant brutalement le traitement, il est recommandé de réduire progressivement les doses.
• -Les comprimés de Valium contiennent du lactose. Les patients atteints de la rare intolérance congénitale au galactose, de déficit en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre de comprimés Valium.
• +Valium Comprimés contiennent du lactose. Les patients souffrant d'une intolérance héréditaire rare au galactose, d'un déficit total en lactase ou d'un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre Valium Comprimés.
• -Comme pour toute substance ayant des propriétés dépressives du système nerveux central et/ou des propriétés relaxantes musculaires, Valium doit être administré avec une prudence particulière à des patients atteints de myasthénie grave due à une faiblesse musculaire préexistante (voir rubrique «Contre-indications»).
• -Une prudence particulière s'impose lors de l'injection intraveineuse de Valium. Des cas d'apnée et d'arrêt cardiaque ont notamment été rapportés chez les patients âgés, les patients gravement malades ainsi que chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque ou respiratoire.
• -L'alcool benzylique contenu dans les ampoules Valium peut conduire à des lésions irréversibles chez les nouveau-nés et en particulier chez les prématurés. Pour cette raison, les ampoules ne doivent être utilisées chez ces patients que s'il n'existe aucune autre alternative thérapeutique.
• -Les très petites veines ne doivent pas être utilisées pour l'injection. L'injection intra-artérielle et l'extravasation doivent en particulier être évitées dans toute la mesure du possible car des thromboses veineuses, des phlébites, des irritations locales, des tuméfactions et, dans de rares cas, des altérations vasculaires peuvent se produire, notamment après les injections intraveineuses rapides.
• -Lors de l'administration d'ampoules de Valium à des patients souffrant d'apnée du sommeil, il convient d'être prudent, car cela pourrait augmenter la dépression respiratoire existante.
• -Dépendance
• -La prise de benzodiazépines peut conduire à une dépendance physique et psychologique. Ce risque est accru lors de prise prolongée, de posologie élevée et chez les patients connus pour un alcoolisme et/ou un abus médicamenteux/une toxicomanie. Des cas d'abus ont été signalés chez des consommateurs de plusieurs drogues. Valium doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients ayant des antécédents d'alcoolisme et de toxicomanie. Les symptômes de sevrage surviennent surtout après une brusque interruption du traitement et se limitent, dans les cas bénins, à des tremblements, de l'agitation, des troubles du sommeil, une anxiété extrême, des tensions, des céphalées, des diarrhées, des douleurs musculaires, une confusion mentale, de l'irritabilité et des troubles de la concentration. Toutefois, d'autres symptômes tels que sudation, crampes musculaires et abdominales, troubles de la perception et, dans de rares cas, délire et convulsions peuvent se manifester. Dans les cas graves, les symptômes suivants peuvent apparaître: déréalisation, dépersonnalisation, hyperacousie, engourdissement et fourmillements aux extrémités, hypersensibilité à la lumière, au bruit et au contact physique ainsi que des hallucinations.
• -Selon la durée d'action de la substance, les symptômes de sevrage apparaissent quelques heures à une semaine, voire plus longtemps, après l'arrêt du traitement.
• -Afin de minimiser le plus possible le risque de dépendance, les benzodiazépines ne doivent être prescrites qu'après examen approfondi de l'indication et doivent être prises pendant une période aussi brève que possible (comme hypnotique, par exemple, pas plus de quatre semaines en général). La nécessité de poursuivre le traitement doit être périodiquement réexaminée. Un traitement prolongé n'est indiqué que chez certains patients (par exemple, lors d'états de panique) et son bénéfice, compte tenu des risques, est moins évident.
• -Afin d'éviter les symptômes de sevrage, il est conseillé dans chaque cas d'arrêter progressivement le traitement en réduisant les doses par paliers. Si, toutefois, de tels symptômes surviennent, une surveillance médicale très étroite et la prise en charge du patient sont nécessaires.
• -Lors de l'utilisation des benzodiazépines, le passage à une benzodiazépine avec une demi-vie significativement plus courte peut entraîner des symptômes de sevrage.
• -Rebond d'anxiété
• -Le rebond d'anxiété désigne un syndrome transitoire au cours duquel les symptômes ayant conduit à l'instauration du traitement par Valium réapparaissent sous une forme accrue. Cela peut se produire à l'arrêt du traitement. Ce syndrome peut également être accompagné d'autres réactions telles que modifications de l'humeur, anxiété, troubles du sommeil et agitation.
• -Etant donné que le risque de manifestations de sevrage et de phénomènes de rebond est plus grand après un arrêt brusque du traitement, il convient de réduire la posologie progressivement.
• +Comme pour toute substance présentant des propriétés dépresseurs du SNC et/ou relaxantes musculaires, des précautions particulières doivent être prises lors de l'administration de Valium à des patients souffrant d'une myasthénie grave en raison d'une faiblesse musculaire préexistante (voir «Contre-indications»).
• +Des précautions particulières doivent, également, être prises lors de l'injection de Valium par voie intraveineuse. Des cas d'apnée ou d'arrêt cardiaque ont été rapportés, principalement, chez les patients âgés ou gravement malades, ainsi que chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque ou respiratoire.
• +L'alcool benzylique contenu dans Valium Ampoules peut entraîner des lésions irréversibles chez les nouveau-nés et, en particulier, chez les bébés prématurés. C'est pourquoi, ces ampoules ne doivent être utilisées chez ces patients que s'il n'existe aucune autre alternative thérapeutique.
• +Ne pas injecter le traitement dans des très petites veines. En particulier, les injections intra-artérielles ou les extravasations doivent absolument être évitées, car des thromboses veineuses, phlébites, irritations locales, gonflements ou dans des cas plus rares, des changements vasculaires, peuvent survenir, notamment, après une injection intraveineuse rapide.
• +La prudence est de mise chez les patients souffrant d'apnée du sommeil lors de l'administration d'ampoules de Valium, en raison du risque d'exacerbation de la dépression respiratoire existante.
• +·Ce médicament contient 31,4 mg d'alcool benzylique par ampoule correspondant à 15,7 mg/ml. L'alcool benzylique peut entraîner des réactions allergiques. L'administration d'alcool benzylique par voie intraveineuse a été associée à des effets indésirables graves et des cas de décès chez les nouveau-nés («syndrome de suffocation»). La quantité minimale d'alcool benzylique susceptible d'entraîner une toxicité n'est pas connue. Il existe un risque accru chez les jeunes enfants en raison de l'accumulation des doses. Les quantités élevées doivent être utilisées avec prudence et uniquement en cas de nécessité absolue, en particulier chez les personnes atteintes d'insuffisance hépatique ou rénale en raison du risque d'accumulation des doses et de toxicité («acidose métabolique»).
• +·Ce médicament contient 828 mg de propylèneglycol par ampoule correspondant à 414 mg/ml. L'utilisation concomitante avec tout substrat de l'alcool déshydrogénase, comme l'éthanol, peut induire des effets indésirables graves chez les enfants de moins de 5 ans.
• +Même si aucune toxicité sur la reproduction ni sur le développement n'a été mise en évidence pour le propylèneglycol chez les animaux ou les êtres humains. Il peut, toutefois, atteindre le fœtus et a été observé dans le lait maternel. En conséquence, l'administration de propylèneglycol aux patientes enceintes ou allaitantes doit être évaluée au cas par cas.
• +Une surveillance médicale est requise chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique, car différents effets indésirables attribués au propylèneglycol ont été rapportés, p.ex. une altération de la fonction rénale (nécrose tubulaire aiguë), une insuffisance rénale aiguë et une altération de la fonction hépatique.
• +·Ce médicament contient 5 mg d'acide benzoïque et 95,2 mg de benzoate de sodium par ampoule correspondant à 2,5 mg/ml d'acide benzoïque et 47,6 mg/ml de benzoate de sodium. Une augmentation de la concentration en bilirubine dans le sang, après élimination de l'albumine, peut accroître le risque d'ictère néonatal et entraîner un ictère nucléaire (dépôt de bilirubine non conjuguée dans le tissu cérébral).
• +·Ce médicament contient 164 mg d'alcool (éthanol) par ampoule correspondant à 82 mg/ml. Le volume d'une ampoule de ce médicament correspond à moins de 5 ml de bière ou 2 ml de vin.
• +·Ce médicament contient 15 mg de sodium par ampoule, correspondant à 0,75 % des apports journaliers maximums en sodium recommandés par l'OMS pour un adulte avec la nourriture de 2 g.
• -Le métabolisme du diazépam et de son principal métabolite, le DMDZ (desméthyldiazépam), dépend des isoenzymes CYP3A4 et le CYP2C19 du cytochrome P450. Les modulateurs de ces enzymes peuvent modifier l'exposition et les effets du diazépam. De fortes interactions sont observées avec les composés affectant simultanément les deux voies métaboliques oxydatives du diazépam. Cependant, même avec des inhibiteurs puissants, les effets sont modérés si ceux-ci n'affectent qu'une des voies de dégradation du diazépam.
• -Les inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2C19 ralentissent la dégradation métabolique et peuvent entraîner une augmentation des concentrations de diazépam et du métabolite desméthyle, renforçant/prolongeant ainsi les effets sédatifs et anxiolytiques. De tels changements peuvent renforcer les effets du diazépam chez les patients plus sensibles, par exemple en raison de leur âge, de l'altération de leur fonction hépatique ou d'un traitement par d'autres médicaments perturbant le taux d'oxydation. Les inducteurs du CYP3A4 et du CYP2C19 peuvent induire des concentrations inférieures aux attentes et ne pas avoir l'effet souhaité. Un ajustement de la posologie peut être nécessaire pour obtenir l'effet souhaité.
• -Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du diazépam
• +Le métabolisme du diazépam et de son principal métabolite, le desméthyldiazépam (DMDZ) dépend des isoenzymes CYP3A4 et CYP2C19 du cytochrome P450. Les modulateurs de ces enzymes peuvent entraîner des modifications de l'exposition et de l'effet du diazépam. De fortes interactions sont observées avec des composés qui agissent simultanément sur les deux voies métaboliques oxydatives du diazépam. En revanche, même avec des inhibiteurs puissants les effets sont modérés si ceux-ci n'agissent que sur l'une des voies métaboliques du diazépam. Les inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2C19 ralentissent la dégradation métabolique et peuvent entraîner une augmentation des concentrations en diazépam et en métabolite desméthyle, exacerbant/prolongeant ainsi les effets sédatifs et anxiolytiques. Ces modifications sont susceptibles d'exacerber les effets du diazépam chez les patients qui souffrent d'une hypersensibilité, p.ex. en raison de leur âge, d'une insuffisance hépatique ou d'un traitement par d'autres médicaments, qui altèrent l'oxydation. Les inducteurs du CYP3A4 et du CYP2C19 peuvent abaisser les concentrations à des valeurs inférieures à celles prévues et ne pas avoir l'efficacité souhaitée. Un ajustement de la posologie pourrait s'avérer nécessaire pour obtenir l'efficacité souhaitée.
• +Effet d'autres substances sur les paramètres pharmacocinétiques du diazépam
• -Le jus de pamplemousse contient de puissants inhibiteurs du CYP3A4. Lorsque le diazépam était pris avec du jus de pamplemousse à la place de l'eau, l'exposition au diazépam était fortement augmentée (3,2 fois ASC, 1,5 fois Cmax) et le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale était plus long.
• -Les dérivés azolés antimycotiques inhibent les voies métaboliques du CYP3A4 et du CYP2C19 et ont entraîné une exposition accrue au diazépam (rapport de l'ASC du diazépam de 2,5 avec le fluconazole et de 2,2 avec le voriconazole). La demi-vie d'élimination du diazépam était prolongée (passant de 31 h à 73 h pour le fluconazole et de 31 h à 61 h pour le voriconazole). L'effet des antimycotiques sur les taux de diazépam a été observé dès 4 heures après l'administration et se poursuit ensuite. Des tests de performance psychomotrice ont montré que l'itraconazole avait des effets plus modérés, sans interaction cliniquement significative avec le diazépam.
• -La fluvoxamine, un inhibiteur de la recapture de la sérotonine, inhibe également les deux voies de dégradation du diazépam. Elle a non seulement augmenté de 180% l'exposition au diazépam et prolongé sa demi-vie d'élimination de 51 h à 118 h, mais a également prolongé l'exposition et le temps nécessaire au métabolite desméthyl pour atteindre l'état d'équilibre (Steady State). La fluoxétine a eu des effets plus modérés sur l'ASC du diazépam (augmentation d'environ 50%) et n'a eu aucun effet sur la réponse psychomotrice, car les concentrations combinées de diazépam et de desméthyldiazépam étaient comparables avec ou sans fluoxétine.
• -Les contraceptifs hormonaux combinés semblent réduire la clairance du diazépam (de 40%) et prolonger sa demi-vie d'élimination (de 47%). La déficience psychomotrice induite par le diazépam chez les utilisatrices de contraceptifs peut être plus marquée pendant la pause menstruelle de 7 jours au cours de laquelle la préparation hormonale n'est pas prise par rapport à la phase de prise du contraceptif. Certaines données semblent indiquer que les benzodiazépines pourraient augmenter l'incidence des saignements intermenstruels chez les utilisatrices de contraceptifs hormonaux. Une interaction médicamenteuse ayant entraîné une grossesse n'a pas été observée.
• -L'oméprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, est un inhibiteur du CYP2C19 et du CYP3A4. L'administration d'une dose de 20 mg une fois par jour a causé une augmentation de 40% de l'ASC du diazépam et une augmentation de 36% de la demi-vie. À la dose de 40 mg une fois par jour, l'oméprazole a augmenté de 122% l'ASC du diazépam et la demi-vie de 130%. L'élimination du desméthyldiazépam a également été réduite. L'effet de l'oméprazole n'a été observé que chez les métaboliseurs rapides du CYP2C19, mais pas chez les lents. L'ésoméprazole (mais pas le lansoprazole ni le pantoprazole) a le potentiel d'inhiber le métabolisme du diazépam de manière similaire à l'oméprazole.
• -La cimétidine, un antagoniste des récepteurs H2 à l'histamine, inhibe plusieurs isoenzymes du CYP, notamment le CYP3A4 et le CYP2C19, et réduit de 40 à 50% la clairance du diazépam et du desméthyldiazépam. L'effet est comparable après une administration d'un jour et une administration chronique de cimétidine et conduit après administration d'une dose unique de diazépam à une exposition accrue au diazépam et à son principal métabolite et à la prolongation de leur demi-vie d'élimination et, après plusieurs administrations de diazépam, à des concentrations plus élevées à l'état d'équilibre. Une sédation accrue a été observée lors de l'utilisation concomitante de cimétidine. Aucune interaction pharmacocinétique de ce type n'a été observée avec les antagonistes H2, ranitidine et famotidine.
• -Le disulfirame inhibe le métabolisme du diazépam (réduction moyenne de 41% de la clairance et allongement de 37% de la demi-vie) et probablement également la dégradation ultérieure des métabolites actifs du diazépam. Par conséquent, les effets sédatifs peuvent être renforcés.
• -Un traitement de la tuberculose peut modifier le maintien du diazépam. En présence d'isoniazide, l'exposition moyenne au diazépam (ASC) et la demi-vie de ce dernier ont été augmentées (de 33 à 35% en moyenne); les changements les plus importants étant observés chez les patients présentant un phénotype acétyleur lent.
• -Le diltiazem, un inhibiteur calcique, substrat des mêmes isoenzymes du CYP que le diazépam et inhibiteur du CYP3A4, a augmenté l'ASC (d'environ 25%) et a prolongé la demi-vie (de 43% pour les métaboliseurs rapides du CYP2C19) du diazépam, alors que les différences étaient faibles entre les patients avec des phénotypes CYP2C19 différents. En présence de diltiazem, l'exposition au desméthyldiazépam a également tendance à augmenter.
• -Le principal métabolite de l'idélalisib est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et a augmenté les concentrations sériques de diazépam, ce qui suggère d'envisager une réduction de la dose.
• -Les psychostimulants modafinil et armodafinil ont un effet inducteur sur le CYP3A4 et un effet inhibiteur sur le CYP2C19; ainsi ils pourraient prolonger l'élimination du diazépam et induire une sédation excessive.
• +Le jus de pamplemousse contient des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Lorsque le diazépam a été pris avec du jus de pamplemousse plutôt que de l'eau, l'exposition au diazépam avait fortement augmentée (3,2 fois l'ASC; 1,5 fois la Cmax) et le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale s'était allongé.
• +Les dérivés azolés antifongiques inhibent les voies métaboliques du CYP3A4 et du CYP2C19 et entraînent une augmentation de l'exposition au diazépam (le rapport de l'ASC du diazépam est de 2,5 pour le fluconazole; de 2,2 pour le voriconazole), ainsi qu'un allongement de la demi-vie d'élimination du diazépam (allant de 31 h à 73 h pour le fluconazole; de 31 h à 61 h pour le voriconazole). L'effet des antifongiques sur les concentrations en diazépam n'a été observée que 4 heures ou plus suivant l'administration. Comme le montrent les tests sur la performance psychomotrice, l'utilisation d'itraconazole entraîne des effets modérés sans interaction cliniquement significative avec le diazépam.
• +La fluvoxamine, un inhibiteur de la recapture de la sérotonine, est également un inhibiteur des deux voies de dégradation du diazépam. De plus, elle augmente non seulement l'exposition au diazépam de 180 % tout en allongeant sa demi-vie d'élimination de 51 h à 118 heures, mais elle augmente également l'exposition et le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre du métabolite desméthyle. L'utilisation de la fluoxétine a entraîné un effet plus modéré sur l'ASC du diazépam (augmentation d'environ 50 %), mais n'a eu aucune incidence sur la réponse psychomotrice, car les concentrations associées de diazépam et de desméthyldiazépam étaient comparables avec ou sans fluoxétine.
• +Les contraceptifs hormonaux combinés réduisent la clairance du diazépam (de 40 %) et allongent sa demi-vie d'élimination (de 47 %). Les troubles psychomoteurs induits par le diazépam chez les femmes sous contraceptifs peuvent être plus importants au cours de la période d'interruption (soit, pendant les 7 jours de menstruations) pendant laquelle le contraceptif hormonal n'est pas pris que pendant la période de prise du contraceptif. Certaines données semblent indiquer que la prise de benzodiazépines est susceptible d'accroître l'incidence des saignements intermenstruels chez les femmes utilisant un contraceptif hormonal. Aucune interaction médicamenteuse entraînant une grossesse n'a été observée.
• +L'oméprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, également responsable de l'inhibition du CYP2C19 et du CYP3A4, a augmenté l'ASC du diazépam de 40 % et allonger sa demi-vie de 36 %, lorsqu'il était administré à une dose de 20 mg une fois par jour. L'administration d'oméprazole à une dose de 40 mg une fois par jour a augmenté l'ASC du diazépam de 122 % et allonger sa demi-vie de 130 %. Le temps d'élimination du desméthyldiazépam a également été réduit. L'effet de l'oméprazole n'a pas été observé chez les patients présentant un métabolisme lent du CYP2C19, mais il a uniquement été observé chez les patients présentant un métabolisme rapide du CYP2C19. L'ésoméprazole (mais pas le lansoprazole ni le pantoprazole) est susceptible d'entraîner une inhibition du métabolisme du diazépam aussi élevée que celle de l'oméprazole.
• +La cimétidine, un antagoniste des récepteurs H2 à l'histamine, qui inhibe plusieurs isoenzymes du CYP, dont la CYP3A4 et la CYP2C19, réduit la clairance du diazépam et du desméthyldiazépam de 40 à 50 %. L'effet observé est identique après l'administration lors d'une seule journée et l'administration chronique de cimétidine et entraîne après l'administration d'une dose unique de diazépam une augmentation de l'exposition au diazépam et à son métabolite principal, ainsi qu'un allongement de sa demi-vie d'élimination et après l'administration répétée de diazépam une augmentation des concentrations à l'état d'équilibre. Lors de l'utilisation concomitante de cimétidine, une sédation accrue a été observée. Aucune interaction pharmacocinétique de ce type n'a été constatée avec les antagonistes des récepteurs H2, ranitidine et famotidine.
• +Le disulfirame inhibe le métabolisme du diazépam (diminution moyenne de la clairance de 41 % et allongement de la demi-vie de 37 %) et probablement aussi la dégradation ultérieure des métabolites actifs du diazépam. Une augmentation des effets sédatifs peut s'ensuivre.
• +Les traitements antituberculeux peuvent modifier la distribution du diazépam. En présence d'isoniazide, l'exposition moyenne au diazépam (ASC), ainsi que sa demi-vie ont augmenté (en moyenne de 33 à 35 %), les modifications les plus importantes ont été constatées chez les patients présentant un phénotype d'acétylation lente.
• +Le diltiazem, un inhibiteur des canaux calciques, qui est également un substrat des mêmes isoenzymes du CYP que le diazépam, ainsi qu'un inhibiteur du CYP3A4, a entraîné l'augmentation de l'ASC (d'environ 25 %) et l'allongement de la demi-vie (de 43 % chez les patients présentant un métabolisme rapide du CYP2C19) du diazépam en montrant peu de différences entre les patients possédant différents phénotypes du CYP2C19. En présence de diltiazem, l'exposition au desméthyldiazépam a également tendance à augmenter.
• +Le métabolite principal de l'idélalisib est un inhibiteur puissant du CYP3A4. Il augmente les concentrations sériques en diazépam de manière à envisager éventuellement une diminution de la dose.
• +Le modafinil et l'armodafinil, médicaments psychostimulants, induisent le CYP3A4 et inhibent le CYP2C19. Ils sont susceptibles d'allonger le temps d'élimination du diazépam et ainsi de provoquer une sédation excessive.
• -La rifampicine a un effet inducteur très puissant sur le CYP3A4 et un effet accélérateur significatif sur la voie du CYP2C19. A un dosage de 600 mg par jour pendant 7 jours, la clairance du diazépam a été multipliée par 4,3 et l'ASC réduite de 77%. De plus, une réduction significative de l'exposition à tous les métabolites du diazépam a été observée. Doubler la dose quotidienne de rifampicine n'a pas augmenté les effets de cette substance.
• -La carbamazépine est un inducteur connu du CYP3A4 et a accéléré l'élimination (augmentation de la clairance, réduction de la demi-vie) du diazépam de 3 fois, tout en augmentant les concentrations de desméthyldiazépam.
• +La rifampicine présente un effet inhibiteur très puissant sur le CYP3A4 et un effet accélérateur significatif sur la voie du CYP2C19. L'administration d'une posologie de 600 mg par jour pendant 7 jours a été associée à une augmentation de la clairance du diazépam de 4,3 fois et à une diminution de l'ASC de - 77 %. De plus, une diminution significative de l'exposition à tous les métabolites du diazépam a été observée. Lors d'un doublement de la dose journalière de rifampicine, aucune exacerbation de l'effet de cette substance n'est survenue.
• +La carbamazépine est un inducteur connu du CYP3A4. Elle accélère par 3 la vitesse d'élimination du diazépam (augmentation de la clairance, diminution de la demi-vie), tout en augmentant les concentrations en desméthyldiazépam.
• -Les aliments et les antiacides peuvent diminuer la vitesse de résorption du comprimé de diazépam (réduction d'environ 30% de la Cmax), mais ne réduisent pas le degré de résorption (ASC); cela peut entraîner un affaiblissement de l'effet après une dose unique. Cependant, le traitement avec des doses multiples n'affecte pas les concentrations à l'état d'équilibre.
• -Les substances procinétiques, par exemple le métoclopramide, peuvent accélérer la résorption du diazépam. Le métoclopramide par voie intraveineuse, mais pas par voie orale, accélère la résorption du diazépam et augmente la concentration maximale atteinte après administration orale.
• -Les narcotiques (morphine, péthidine) réduisent le taux de résorption et les concentrations maximales de diazépam administré par voie orale.
• -Influence du diazépam sur la pharmacocinétique d'autres substances
• -Aucun effet inducteur ou inhibiteur du diazépam sur les enzymes métabolisantes n'a été observé. Cependant, il est à l'origine de certaines interactions avec d'autres médicaments.
• -Le traitement par la phénytoïne en association avec le diazépam a été associé à une augmentation des concentrations et à une augmentation de l'intoxication à la phénytoïne. Cependant, certains auteurs n'ont trouvé aucune interaction ni même de diminution des concentrations plasmatiques de phénytoïne lorsqu'il était utilisé avec du diazépam.
• +Les aliments et les antiacides sont susceptibles de diminuer la vitesse de résorption du diazépam du comprimé (diminution de Cmax d'environ 30 %), mais ne diminuent pas le degré de résorption (ASC); cela peut entraîner un affaiblissement de l'effet après l'administration d'une dose unique. Toutefois, lors d'un traitement à doses multiples, aucun effet n'a été constaté sur les concentrations à l'état d'équilibre.
• +Les médicaments prokinétiques, tels que le métoclopramide, peuvent accélérer la vitesse de résorption du diazépam. L'administration par voie intraveineuse, mais pas par voie orale, de métoclopramide accélère la vitesse de résorption du diazépam et augmente la concentration maximale atteinte après administration par voie orale.
• +Les narcotiques (morphine, péthidine) diminuent la vitesse de résorption et réduisent les concentrations maximales du diazépam administré par voie orale.
• +Effet du diazépam sur les paramètres pharmacocinétiques d'autres substances
• +Aucun effet inducteur ni inhibiteur du diazépam n'a été constaté sur les enzymes métabolisant le médicament. Cependant, le diazépam est responsable de certaines interactions apparaissant avec d'autres médicaments.
• +Un traitement concomitant par phénytoïne et diazépam a été associé à une augmentation des concentrations de phénytoïne et à une intoxication sévère à la phénytoïne. Certains auteurs n'ont, toutefois, trouvé aucune interaction ni même de diminution des concentrations plasmatiques en phénytoïne, lorsqu'elle a été administrée simultanément avec le diazépam.
• -La consommation d'alcool doit être évitée par les patients qui reçoivent Valium (voir «Mises en garde et précautions»).
• -D'autres remarques au sujet d'autres substances exerçant un effet dépresseur central, y compris l'alcool, sont par ailleurs mentionnées au paragraphe «Surdosage».
• -Une augmentation des effets secondaires, tels que la sédation et la dépression cardiorespiratoire, peuvent également survenir lorsque Valium est utilisé avec des substances exerçant un effet dépresseur central, y compris l'alcool.
• -Plusieurs cas d'hypotension grave, de dépression respiratoire ou de perte de conscience ont été rapportés chez des patients recevant un traitement combiné par la clozapine et les benzodiazépines, y compris le diazépam.
• -Lorsque l'on associe des phénothiazines à des benzodiazépines, il faut s'attendre à ce que l'effet dépresseur sur le SNC augmente; des cas de sédation, de dépression respiratoire et d'obstruction des voies respiratoires ont été rapportés lors d'utilisation combinée de lévopromazine et de diazépam.
• -L'olanzapine et le diazépam entraînent une augmentation de la sédation et de l'hypotension sans interaction pharmacocinétique. L'utilisation parentérale concomitante n'est pas recommandée.
• -Le diazépam renforce l'effet opioïde subjectif de la méthadone. Il renforce l'effet de la méthadone sur le diamètre de la pupille et la sédation, et provoque également un retard beaucoup plus long du temps de réaction qu'en utilisant uniquement la méthadone. Aucune interaction pharmacocinétique n'existe entre les deux médicaments.
• -Une perte réversible de contrôle de la maladie de Parkinson a été observée chez certains patients recevant en association la lévodopa et le diazépam. Cela pourrait être dû à une diminution des taux de dopamine striatale.
• -La xanthine théophylline et la caféine neutralisent partiellement les effets sédatifs et éventuellement anxiolytiques du diazépam en bloquant les récepteurs de l'adénosine.
• -Le prétraitement au diazépam modifie la pharmacodynamique et la pharmacocinétique de l'anesthésique kétamine. La N-déméthylation de la kétamine était inhibée, entraînant une prolongation de sa demi-vie et de la durée de l'anesthésie induite par la kétamine. En présence de diazépam, une concentration en kétamine plus faible est nécessaire pour obtenir une anesthésie adéquate.
• -La théophylline peut inhiber l'action du diazépam.
• -Aucune interaction n'est cependant connue avec les antidiabétiques courants, les anticoagulants et les diurétiques.
• -La rifampicine possède un fort pouvoir inducteur des enzymes hépatiques, ce qui accélère le métabolisme du diazépam dans le foie.
• -Il faut être attentif à un possible renforcement de l'effet dépresseur sur la respiration en cas d'association de Valium et d'opiacés exerçant une dépression respiratoire.
• +Les patients recevant Valium doivent éviter toute consommation d'alcool (voir «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi»).
• +Les informations relatives aux autres dépresseurs du SNC, y compris concernant la consommation d'alcool, sont mentionnées également dans la rubrique «Surdosage».
• +Une augmentation des effets indésirables, par exemple une sédation et une dépression cardio-respiratoire, peut également apparaître lorsque Valium est administré de manière concomitante avec des dépresseurs du SNC, y compris lors de la consommation d'alcool.
• +Plusieurs cas d'hypotonie sévère, de dépression respiratoire ou de perte de conscience ont été rapportés chez des patients prenant un traitement associant la clozapine à des benzodiazépines, y compris au diazépam.
• +Il faut s'attendre à ce que l'effet dépresseur du SNC augmente lorsque la phénothiazine est associée à une benzodiazépine; lors d'une administration concomitante de lévomépromazine et de diazépam, des cas de sédation, de dépression respiratoire et d'obstruction des voies respiratoires ont été rapportés.
• +En association l'olanzapine au diazépam, une exacerbation de la sédation et de l'hypotonie a été observée sans interaction pharmacocinétique. Une administration concomitante par voie parentérale est déconseillée.
• +Le diazépam accroît l'effet opioïde subjectif de la méthadone. Il augmente l'effet de la méthadone sur le diamètre de la pupille et la sédation et entraîne en outre un retard nettement plus marqué du temps de réponse par rapport à une monothérapie par méthadone. Aucune interaction pharmacocinétique n'a été constatée entre les deux médicaments.
• +Chez certains patients prenant un traitement associant lévodopa au diazépam, une perte réversible de la maîtrise de la maladie de Parkinson a été observée. Cet effet peut être dû à une diminution du taux de dopamine striatale.
• +Les xanthines, comme la théophylline et la caféine, neutralisent partiellement les effets sédatifs et éventuellement anxiolytiques du diazépam en bloquant les récepteurs de l'adénosine.
• +Un prétraitement par diazépam modifie la pharmacodynamique et la pharmacocinétique de la kétamine, un anesthésique. La N-déméthylation de la kétamine a été inhibée, entraînant ainsi un allongement de la demi-vie et de la durée de l'anesthésie induite par la kétamine. En présence de diazépam, une concentration en kétamine plus faible est requise afin d'obtenir une anesthésie suffisante.
• +La théophylline est susceptible d'inhiber l'effet du diazépam.
• +Cependant, aucune interaction n'est connue avec les antidiabétiques, les anticoagulants et les diurétiques courants.
• +La rifampicine possède un effet inducteur enzymatique puissant dans le foie, accélérant ainsi le métabolisme du diazépam dans le foie.
• +Il convient d'être vigilant lors de l'association de Valium à un opiacé ayant un effet sur la dépression respiratoire en raison d'une éventuelle exacerbation de cet effet.
• -Lorsque la préparation est prescrite à une femme en âge de procréer, elle doit contacter son médecin pour arrêter son traitement si elle souhaite être enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte.
• -Valium ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que cela ne s'avère clairement nécessaire.
• -Le diazépam et ses métabolites passent la barrière placentaire.
• -L'administration prolongée de benzodiazépines pendant la grossesse peut entraîner une hypotension, une insuffisance respiratoire et une hypothermie chez le nouveau-né (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»). Avec cette classe de médicaments, des symptômes de sevrage ont parfois été signalés chez le nouveau-né. Lorsque Valium est administré pendant les contractions et l'accouchement, la prudence est de rigueur, car des doses unitaires élevées peuvent s'accompagner d'irrégularités de la fréquence cardiaque chez l'enfant à naître et provoquer une hypotension, une paresse à téter, une hypothermie et une dépression respiratoire modérée chez le nouveau-né («floppy infant syndrome»). Il convient de tenir compte du fait que le système enzymatique impliqué dans la dégradation du diazépam n'est pas encore totalement développé chez le nouveau-né (a fortiori chez le prématuré).
• +En cas de prescription de ce médicament à une femme en âge de procréer, celle-ci doit consulter son médecin concernant l'arrêt du médicament si elle envisage une grossesse ou suspecte d'être enceinte.
• +Valium ne doit pas être pris pendant toute la durée de la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Le diazépam et ses métabolites traversent la barrière placentaire.
• +Une administration à plus long terme de benzodiazépines pendant la grossesse peut entraîner chez les nouveau-nés une hypotonie, une insuffisance respiratoire et un hypothermie (voir «Paramètres pharmacocinétiques des groupes de patients particuliers») Des symptômes de sevrage ont également été signalés occasionnellement chez les nouveau-nés avec cette classe phamacothérapeutique. Des précautions particulières doivent être prises lorsque Valium est utilisé pendant le travail et l'accouchement, car l'administration de fortes doses uniques peuvent entraîner un rythme cardiaque irrégulier chez l'enfant à naître, ainsi qu'une hypotonie, une mauvaise succion, une hypothermie et une dépression respiratoire d'intensité modérée chez le nouveau-né (syndrome du «nourrisson flasque»). Il convient de tenir compte du fait que le système enzymatique impliqué dans la dégradation du diazépam n'est pas encore totalement développé chez le nouveau-né (en particulier chez le prématuré).
• -Le diazépam et ses métabolites passent dans le lait maternel. Si le recours à Valium pendant la période d'allaitement est absolument nécessaire, il convient d'arrêter l'allaitement.
• +Le diazépam et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Si la nécessité d'utiliser Valium pendant la période d'allaitement a été clairement établie, il faut interrompre l'allaitement.
• -Valium a une forte influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Avant de recevoir Valium, les patients doivent être mis en garde de ne pas conduire ou utiliser une machine jusqu'à ce qu'ils aient récupéré. Le médecin doit décider du moment où ils peuvent reprendre ces activités.
• -Les patients prenant Valium doivent également être mis en garde contre la consommation simultanée de boissons alcooliques, étant donné qu'une telle association peut renforcer les effets indésirables de ces deux types de substances. Si le patient ne dort pas suffisamment ou s'il consomme de l'alcool, la probabilité que son attention soit altérée est plus élevée (voir «Interactions»).
• +L'utilisation de Valium a un effet prononcé sur l'aptitude à conduire des véhicules ou la capacité à utiliser des machines. Avant de recevoir Valium, il convient de mettre en garde les patients de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser des machines jusqu'à ce qu'ils soient totalement rétablis. Le médecin décidera quand le patient sera à nouveau en mesure de reprendre de telles activités.
• +Le patient doit, également, être mis en garde contre la consommation simultanée d'alcool, car une telle association peut potentialiser les effets indésirables des deux substances. Si la durée du sommeil est insuffisante ou si le patient a consommé de l'alcool, le risque d'une altération de l'attention peut augmenter (voir «Interactions»).
• -Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment sont la fatigue, l'obnubilation et la faiblesse musculaire; ces effets sont normalement dose-dépendants. Ces manifestations se produisent principalement au début du traitement et disparaissent d'habitude lors d'une utilisation sur une durée prolongée.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont la fatigue, la somnolence et la faiblesse musculaire. Ils dépendent, généralement, de la dose utilisée. Ils apparaissent principalement en début de traitement et ont tendance à disparaître en cas d'administration prolongée.
• -Sang et système lymphatique
• -Élévation du taux sanguin de phosphatase alcaline lors de l'administration par voie i.v.
• -Système nerveux
• -Ataxie, dysarthrie, langage confus, céphalées, tremor, vertiges, diminution de l'attention. Une amnésie antérograde peut se produire à des doses thérapeutiques et le risque s'accroît avec l'augmentation de la posologie. Les épisodes d'amnésie peuvent s'accompagner d'un comportement inadéquat.
• -Troubles psychiatriques
• -Au vu de l'expérience acquise, des réactions paradoxales telles qu'anxiété, agitation, irritabilité, désorientation, agressivité, nervosité, hostilité, anxiété, délire, colère, cauchemars, rêves anormaux, hallucinations, psychoses, hyperactivité, comportement inapproprié et d'autres effets indésirables sur le comportement peuvent survenir. L'administration du médicament doit être interrompue dans de tels cas. La probabilité qu'un tel effet se développe est plus élevée chez les enfants et les patients d'un certain âge.
• -Etat confusionnel, troubles psychiques et de l'humeur, dépression, modifications de la libido.
• -Une prise chronique (même à des posologies thérapeutiques) peut conduire au développement d'une dépendance physique. L'interruption du traitement peut conduire à des symptômes de sevrage ou à un phénomène de rebond (voir sous «Abus anamnestique d'alcool ou de médicaments» et «Dépendance»).
• -L'abus de benzodiazépines a été rapporté chez des consommateurs de plusieurs drogues (voir sous «Mises en garde et précautions» / « Dépendance »).
• -Système musculo-squelettique
• -Faiblesse musculaire. Davantage de chutes et de fractures ont été rapportées chez les patients prenant des benzodiazépines. Ce risque est augmenté en cas de prise simultanée de sédatifs (y compris des boissons alcoolisées) ainsi que chez les patients âgés.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Nausées, douleurs abdominales basses, sécheresse buccale ou sécrétion accrue de salive (hypersalivation), diarrhée, constipation et autres troubles gastro-intestinaux.
• -Yeux
• -Vision double, vision trouble.
• -Vaisseaux
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Augmentation des taux de phosphatases alcalines dans le sang lors d'une administration par voie IV.
• +Affections du système nerveux
• +Ataxie, dysarthrie, troubles de l'élocution, céphalées, tremblements, vertiges, diminution de l'attention. Une amnésie antérograde peut également apparaître aux doses thérapeutiques. Le risque augmente en augmentant les doses. Les amnésies peuvent s'accompagner de comportements inappropriés.
• +Affections psychiatriques
• +L'expérience a montré que des réactions paradoxales, telles qu'anxiété, agitation, irritabilité, désorientation, agressivité, nervosité, hostilité, états anxieux, idées délirantes, colère, cauchemars, rêves anormaux, hallucinations, psychoses, hyperactivité, comportement inapproprié, ainsi que d'autres effets indésirables sur le comportement peuvent survenir. Dans de tels cas, il convient d'arrêter la prise du médicament. La fréquence d'apparition de ces effets est plus élevée chez les enfants et les patients âgés.
• +État confusionnel, troubles de l'humeur, dépression, altération de la libido.
• +Une prise chronique (même à des doses thérapeutiques) peut conduire au développement d'une dépendance physique. Une interruption du traitement peut entraîner des symptômes de sevrage ou un phénomène de rebond (voir «Antécédents d'abus d'alcool ou de médicaments» et «Dépendance»).
• +Des cas d'abus de benzodiazépines ont été rapportés, notamment chez des personnes consommant plusieurs drogues (voir «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi» / «Dépendance»).
• +Affections musculo-squelettiques
• +Faiblesse musculaire. Chez les patients sous benzodiazépines, une augmentation des cas de chutes et de fractures a été rapportée. Le risque augmente en cas de prise concomitante de sédatifs (y compris en cas de consommation d'alcool), ainsi que chez les patients âgés.
• +Affections gastro-intestinales
• +Nausées, douleurs abdominales, sécheresse buccale ou production excessive de salive (hypersalivation), diarrhée, constipation et autres troubles gastro-intestinaux.
• +Affections oculaires
• +Diplopie, vision trouble.
• +Affections vasculaires
• -Pouls irrégulier, élévation des transaminases dans de rares cas, élévation de la phosphatase alcaline.
• -Reins et voies urinaires
• +Pouls irrégulier, taux de transaminases très rarement élevés, augmentation des taux de phosphatases alcalines.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Peau
• +Affections de la peau
• -Oreille
• +Affections de l'oreille
• -Cœur
• -Défaillance cardiaque, y compris arrêt cardiaque.
• -Organes de la respiration
• +Affections cardiaques
• +Insuffisance cardiaque, y compris arrêt cardiaque.
• +Affections des voies respiratoires
• -Foie et voies biliaires
• -Ictère dans de rares cas.
• -Ampoules seulement
• -Troubles généraux et réactions au site d'injection
• -Une thrombose veineuse, une phlébite, des irritations au site de l'injection, une tuméfaction locale et, moins fréquemment, des modifications des vaisseaux peuvent se produire, en particulier après une injection rapide par voie i.v.
• -Les très petites veines ne doivent pas être utilisées pour l'injection; les injections intra-artérielles et l'extravasation doivent en particulier être strictement évitées.
• -Une injection par voie i.m. peut conduire à des irritations locales et un érythème au lieu de l'injection peut se produire dans quelques cas. Une sensibilité à la pression s'observe relativement souvent.
• -Cœur et circulation/Respiration
• -Une dépression cardio-respiratoire peut se produire lors de l'application rectale de diazépam.
• -L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Affections du foie et des voies biliaires
• +Très rarement jaunisse.
• +Ampoules uniquement
• +Affections générales et anomalies au site d'administration
• +Thrombose veineuse, phlébite et irritation au point d'injection, gonflement local ou moins fréquemment, lésions vasculaires, en particulier après une injection intraveineuse rapide.
• +Ne pas injecter le traitement dans des très petites veines. Les injections intra-artérielles et les extravasations doivent être strictement évitées.
• +Les injections intramusculaires peuvent entraîner une douleur locale, parfois accompagnée d'un érythème au point d'injection. Une sensibilité à la pression est relativement fréquente.
• +Affections cardiovasculaires/respiratoires
• +Une dépression cardio-respiratoire peut apparaître lors d'une administration de diazépam par voie rectale.
• +La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable nouveau ou grave suspecté via le portail en ligne ElViS (système de pharmacovigilance électronique). Vous trouverez toutes les informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Dans le cas d'un surdosage, les benzodiazépines conduisent fréquemment à une obnubilation, à une ataxie, à une dysarthrie et à un nystagmus. Un surdosage de Valium ne représente que rarement une menace vitale si ce médicament a été pris isolément, mais il peut conduire à une aréflexie, à une apnée, à de l'hypotension, à une dépression cardio-respiratoire et à un coma. Si un coma survient, il ne dure en règle générale que quelques heures mais il peut également être plus long et cyclique, en particulier chez les patients âgés. Les effets dépresseurs des benzodiazépines sur la respiration sont plus graves chez les patients présentant une maladie des voies respiratoires.
• -Les benzodiazépines augmentent l'effet des autres substances exerçant un effet dépresseur central, y compris l'alcool.
• +En cas de surdosage de benzodiazépines, des cas de somnolence, d'ataxie, de dysarthrie et de nystagmus sont fréquemment rapportés. Un surdosage en Valium engage rarement le pronostic vital si le médicament est pris seul, mais il peut provoquer une aréflexie, une apnée, une hypotension artérielle, une dépression cardio-respiratoire et un coma. En cas de coma, celui-ci ne dure généralement que quelques heures, mais il peut aussi être de plus longue durée et cyclique, en particulier chez les patients âgés. Les effets dépresseurs respiratoires des benzodiazépines sont plus graves chez les patients atteints d'une maladie respiratoire.
• +Les benzodiazépines augmentent les effets des autres dépresseurs du système nerveux central, y compris l'alcool.
• -Surveiller les fonctions vitales du patient et mettre en œuvre les mesures de soutien indiquées en fonction de l'état clinique du patient. Un traitement symptomatique des effets cardio-respiratoires et des effets sur le système nerveux central peut notamment se révéler nécessaire chez ces patients.
• -Une résorption additionnelle doit être évitée par des méthodes appropriées, comme p.ex. par un traitement par le charbon actif dans un intervalle de 1-2 heures. Si le charbon actif est utilisé, une protection des voies aériennes est impérativement nécessaire chez les patients obnubilés. Un lavage gastrique peut être considéré en cas de prise mixte, mais toutefois pas comme mesure de routine.
• -Si la dépression du système nerveux central est sévère, l'administration de flumazénil (Anexate®), un antagoniste des benzodiazépines, doit être considérée. Cette administration doit toutefois s'effectuer sous une surveillance étroite. En effet, cette préparation possède une courte demi-vie (d'environ une heure) et, pour cette raison, les patients auxquels le flumazénil a été administré doivent être surveillés après que ses effets se sont dissipés. La prudence est de rigueur lors de l'utilisation du flumazénil chez les épileptiques traités par des benzodiazépines. Le flumazénil doit être utilisé avec la plus grande prudence après la prise de médicaments abaissant le seuil épileptogène (p.ex. antidépresseurs tricycliques). Pour de plus amples informations au sujet de l'utilisation correcte du flumazénil (Anexate®), consulter l'information professionnelle de cette préparation.
• +Surveiller les signes vitaux du patient et instaurer des mesures de soutien en fonction de l'état clinique du patient. Les patients peuvent notamment avoir besoin d'un traitement symptomatique des effets cardio-respiratoires et neurologiques centraux.
• +La poursuite de la résorption du médicament doit être évitée au moyen d'une méthode appropriée, par exemple l'administration de charbon activé dans un délai de 1 à 2 heures. L'administration de charbon activé doit impérativement s'accompagner d'une protection des voies respiratoires chez les patients somnolents. En cas d'ingestion mixte, un lavage gastrique peut être envisagé, mais pas de manière systématique.
• +En cas de dépression sévère du SNC, envisager l'utilisation de flumazénil (Anexate®), un antagoniste des benzodiazépines. L'administration doit, toutefois, être effectuée sous étroite surveillance. Le flumazénil ayant une demi-vie courte (environ une heure), les patients recevant flumazénil devront donc être surveillés après la disparition de ses effets. La prudence est de mise en cas d'utilisation de flumazénil chez des épileptiques traités par benzodiazépines. Le flumazénil doit être utilisé avec une extrême prudence après la prise de médicaments qui réduisent le seuil épileptogène (p.ex. les antidépresseurs tricycliques). Consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de flumazénil (Anexate®) pour plus d'informations sur le bon usage de ce médicament.
• -Le principe actif de Valium fait partie du groupe des tranquillisants benzodiazépiniques; ces substances ont des propriétés anxiolytiques, sédatives, myorelaxantes et anticonvulsivantes et amnestiques. Son action est renforcée par la production de métabolites actifs (principalement le desméthyldiazépam). Les effets centraux des benzodiazépines sont médiés par l'amélioration de la neurotransmission GABAergique au niveau des synapses inhibitrices. En présence de benzodiazépines, l'affinité du récepteur GABA pour le neurotransmetteur augmente par modulation allostérique positive, ce qui entraîne une augmentation de l'effet du GABA libéré sur le flux d'ions chlorures à travers la membrane postsynaptique.
• -Pharmacodynamique
• +Le principe actif de Valium appartient à la classe pharmacothérapeutique des tranquillisants (benzodiazépines), qui ont des propriétés anxiolytiques, sédatives, myorelaxantes, anticonvulsivantes et amnésiques. Son action est renforcée par la production de métabolites actifs (principalement le desméthyldiazépam). Les effets centraux des benzodiazépines sont médiés par une augmentation de la neurotransmission GABAergique au niveau de synapses inhibitrices. En présence de benzodiazépines, l'affinité du récepteur du GABA pour le neurotransmetteur est renforcée par une modulation allostérique positive, entraînant une augmentation du flux transmembranaire postsynaptique des ions chlore, due à l'augmentation de la libération de GABA.
• -Aucune donnée disponible
• +Aucune donnée disponible.
• -Le principe actif de Valium est rapidement et entièrement absorbé au niveau du tube digestif, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes 30-90 minutes après la prise orale du produit.
• -Lors d'injection intramusculaire, l'absorption est également complète. Le taux d'absorption est variable et dépend du site et de la profondeur d'injection.
• -Lorsqu'il est utilisé quotidiennement, le taux de diazépam atteint un état d'équilibre en environ 5 jours; le desméthyldiazépam met environ deux fois plus de temps à atteindre l'équilibre. Les concentrations moyennes de diazépam administré une fois par jour à l'état d'équilibre sont environ deux fois plus élevées que les concentrations maximales du médicament après la première dose.
• -Pendant le traitement, la demi-vie d'élimination du diazépam peut augmenter de 50% en raison d'une diminution de la clairance hépatique. Les rapports sur l'évolution des concentrations plasmatiques dans le traitement à long terme sont contradictoires. D'une part, une diminution importante des taux de diazépam a été constatée au cours d'un traitement à long terme, probablement en raison d'une auto-induction métabolique. D'autre part, dans d'autres études, les concentrations plasmatiques du diazépam et de son métabolite desméthyl étaient indépendantes de la durée du traitement.
• +Le principe actif de Valium est absorbé rapidement et totalement au niveau du tube digestif, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes 30 à 90 minutes après l'administration par voie orale du médicament.
• +L'absorption est totale en cas d'injection par voie intramusculaire. La vitesse d'absorption est variable et dépend du site et de la profondeur d'injection.
• +Dans le cadre d'une utilisation journalière, le taux de diazépam atteint un état d'équilibre dans un délai d'environ 5 jours; le desméthyldiazépam mettant environ deux fois plus de temps à atteindre l'état d'équilibre. Les concentrations moyennes en diazépam à l'état d'équilibre sont environ deux fois plus élevées, en cas d'administration d'une dose quotidienne unique, que les concentrations maximales du principe actif après la première dose.
• +Au cours de la période de traitement, la demi-vie d'élimination du diazépam peut augmenter de 50 % en raison d'une diminution de la clairance dans le foie. Les rapports sur l'évolution de la concentration plasmatique lors d'un traitement à long terme sont contradictoires. D'une part, une diminution importante des taux de diazépam a été constatée au cours d'un traitement à long terme, probablement en raison d'une auto-induction du métabolisme. D'autre part, il a été montré dans d'autres études qu'aussi bien les concentrations plasmatiques du diazépam que celles de son métabolite desméthyle ne dépendent pas de la durée du traitement.
• -Même si le diazépam se lie dans une forte proportion aux protéines plasmatiques (98 à 99%, principalement à l'albumine et, dans une moindre mesure, à l'α1-glycoprotéine acide), le diazépam est largement distribué dans les tissus. Après administration intraveineuse, une phase de distribution prononcée est observée aux concentrations plasmatiques avec une demi-vie de distribution allant jusqu'à 3 heures. Selon les mesures de la concentration plasmatique, le volume de distribution à l'état d'équilibre est en moyenne compris entre 0,88 et 1,1 l/kg. La liaison aux protéines et le volume de distribution du desméthyldiazépam sont comparables à ceux du diazépam.
• -La forte liaison aux protéines limite l'absorption de diazépam dans le liquide cérébro-spinal (liquide céphalo-rachidien). Les taux dans le LCS chez l'homme après l'administration de doses unique ou multiples sont proches des taux plasmatiques du principe actif libre. Une accumulation marquée de desméthyldiazépam peut se produire dans le LCS après plusieurs administrations, mais pas du diazépam. Des études chez l'homme et chez l'animal ont montré que le diazépam est rapidement absorbé par les tissus cérébraux et y atteint très rapidement l'équilibre, avec des concentrations d'équilibre dans le cerveau supérieures à celles du plasma. Dans l'ensemble, chez les souris mâles, l'évolution temporelle de l'occupation des récepteurs était corrélée à l'évolution temporelle de la somme des concentrations de diazépam et de ses métabolites dans le cerveau.
• +Même si le diazépam se lie fortement aux protéines plasmatiques (98 à 99 %, principalement à l'albumine et, dans une moindre mesure, à l'α1-glycoprotéine acide), il est distribué largement dans les tissus. Après une administration par voie intraveineuse, une phase de distribution prononcée est observée aux concentrations plasmatiques avec une demi-vie de distribution allant jusqu'à 3 heures. Selon les mesures de la concentration plasmatique, le volume de distribution à l'état d'équilibre est en moyenne compris entre 0,88 et 1,1 l/kg. La liaison aux protéines et le volume de distribution du desméthyldiazépam sont comparables à ceux du diazépam.
• +La forte liaison aux protéines limite l'absorption du diazépam dans le liquide cérébrospinal (LCS) (liquide céphalo-rachidien). Les volumes de liquide cérébrospinal chez l'Homme, après administration d'une dose unique ou de doses multiples sont proches de la concentration plasmatique du principe actif libre. Une accumulation significative de desméthyldiazépam peut se produire dans le LCS après une administration répétée, mais pas de diazépam. Des études menées chez l'Homme et chez l'animal ont montré que le diazépam est rapidement absorbé par les tissus cérébraux et y atteint très rapidement un état d'équilibre, les concentrations d'équilibre dans le cerveau étant supérieures à celles du plasma. Dans l'ensemble, chez les souris mâles, l'évolution temporelle de l'occupation des récepteurs est corrélée à l'évolution temporelle de la somme des concentrations du diazépam et de ses métabolites dans le cerveau.
• -Le diazépam est principalement métabolisé en métabolites actifs sur le plan pharmacologique, comme le desméthyldiazépam, une voie de dégradation qui représente 50 à 60% de la clairance totale du diazépam; la 3-hydroxylation (27% de la clairance totale du diazépam est lente et n'entraîne que de faibles concentrations plasmatiques des produits d'oxydation témazépam et oxazépam). L'oxazépam et le témazépam sont alors conjugués en glucuronides. Après plusieurs doses de diazépam, les rapports des concentrations plasmatiques de desméthyldiazépam/diazépam étaient à 1,1 ± 0,2, de témazépam/diazépam à 0,11 ± 0,05 et d'oxazépam/diazépam à 0,09 ± 0,03.
• -L'oxydation du diazépam est médiée par les isoenzymes du cytochrome P450: la formation de desméthyldiazépam principalement par le CYP2C19 et le CYP3A et celle du 3-hydroxydiazépam (témazépam) et de l'oxazépam par le CYP3A. Le CYP2C19 étant polymorphe, il est possible de distinguer les métaboliseurs rapides (EM) des métaboliseurs lents (PM) du diazépam. Pour les PM du diazépam, la clairance du diazépam était significativement plus faible après administration d'une dose unique (12 vs 26 ml/min) et la demi-vie d'élimination était plus longue (88 vs 41 heures) que pour les EM. En outre, les PM présentent après administration de doses uniques (5 à 10 mg) une clairance plus basse, une ASC plus élevée et une demi-vie d'élimination du desméthyldiazépam plus longue. Il existe des différences ethniques dans ce polymorphisme.
• +Le diazépam est principalement métabolisé en métabolites actifs sur le plan pharmacologique, comme le desméthyldiazépam, une voie de dégradation qui représente 50 à 60 % de la clairance totale du diazépam; la 3-hydroxylation (27 % de la clairance totale du diazépam est lente et n'entraîne que de faibles concentrations plasmatiques des produits d'oxydation témazépam et oxazépam). L'oxazépam et le témazépam sont alors conjugués en glucuronides. Après l'administration de plusieurs doses de diazépam, les rapports des concentrations plasmatiques en desméthyldiazépam/diazépam s'élevaient à 1,1 ± 0,2, en témazépam/diazépam à 0,11 ± 0,05 et en oxazépam/diazépam à 0,09 ± 0,03.
• +L'oxydation du diazépam est médiée par les isoenzymes du cytochrome P450: la formation du desméthyldiazépam principalement par le CYP2C19 et CYP3A et celle du 3-hydroxydiazépam (témazépam) et oxazépam par le CYP3A. Le CYP2C19 étant polymorphe, il est possible de distinguer les métaboliseurs rapides (EM) des métaboliseurs lents (PM) du diazépam. Pour les PM du diazépam, la clairance du diazépam était significativement plus faible après l'administration d'une dose unique (12 vs 26 ml/min.) et la demi-vie d'élimination était plus longue (88 vs 41 heures) que pour les EM. De plus, les PM présentent, après l'administration d'une dose unique (5 à 10 mg) une clairance plus faible, une ASC plus élevée et une demi-vie d'élimination du desméthyldiazépam plus longue. Il existe des différences ethniques pour ce polymorphisme.
• -La courbe d'élimination du diazépam comporte deux phases: une phase de distribution, initiale, avec une demi-vie pouvant atteindre 3 heures, et une phase d'élimination, terminale. Les valeurs typiques de demi-vie d'élimination sont de 24 à 48 heures pour le diazépam et de 40 à 100 heures pour le métabolite actif, le desméthyldiazépam. La clairance du diazépam est de 20 à 40 ml/min.
• -Le diazépam est excrété sous forme inchangée en petites quantités, ce qui indique que le principe actif est presque complètement métabolisé avant d'être excrété. Dans les urines, l'oxazépam glucuronide est le métabolite principal.
• -Cinétique pour certains groupes de patients
• -Troubles de la fonction hépatique
• -Lors de maladie hépatique, la disposition du diazépam et du desméthyldiazépam est modifiée. En cas d'hépatite virale aiguë, la demi-vie du diazépam est multipliée par 2 environ, mais redevient lentement normale une fois le patient rétabli. Chez les patients atteints de cirrhose alcoolique, l'allongement de la demi-vie d'élimination est marqué (augmentation de 2 à 5 fois). Ces changements sont principalement dus à une altération du métabolisme du foie; éventuellement, la modification de la distribution due à la modification de la liaison aux protéines y contribue également. La clairance réduite du diazépam et du desméthyldiazépam entraîne l'augmentation de leur accumulation lors de l'administration à long terme. Cela est associé à une sédation accrue.
• -Troubles de la fonction rénale
• -En cas d'insuffisance rénale chronique, l'élimination du diazépam, suivant la clairance du principe actif non lié, était similaire à celle des volontaires sains; par conséquent, les concentrations à l'état d'équilibre du diazépam non lié à n'importe quelle dose quotidienne chez les patients insuffisants rénaux ne devraient pas être différentes en moyenne de ceux des sujets en bonne santé. En raison de modifications de la liaison aux protéines plasmatiques et de la distribution tissulaire du diazépam, sa demi-vie d'élimination a été raccourcie de (moyenne ± DS) 92 ± 23 heures dans le groupe contrôle à 37 ± 7 heures chez les patients présentant une insuffisance rénale.
• +La courbe d'élimination du diazépam est biphasique et se compose d'une phase de distribution initiale avec une demi-vie allant jusqu'à 3 heures et d'une phase d'élimination terminale. Les valeurs habituelles de la demi-vie d'élimination pour le diazépam se situent dans la plage allant de 24 à 48 heures et pour le métabolite actif desméthyldiazépam de 40 à 100 heures. La clairance du diazépam va de 20 à 40 ml/min.
• +Le diazépam est excrété uniquement sous forme inchangée en petites quantités, ce qui indique que le principe actif est presqu'entièrement métabolisé avant d'être excrété. L'oxazépam-glucuronide est le principal métabolite présent dans les urines.
• +Paramètres pharmacocinétiques des groupes de patients particuliers
• +Insuffisance hépatique
• +La disposition du diazépam et du desméthyldiazépam est modifiée en cas de maladie hépatique. Lors d'une d'hépatite virale aiguë, la demi-vie du diazépam est multipliée environ par 2, mais redevient lentement normale une fois le patient rétabli. Chez les patients atteints de cirrhose alcoolique, l'allongement de la demi-vie d'élimination est prononcé (augmentation de 2 à 5 fois). Ces changements sont principalement dus à l'altération du métabolisme hépatique; il se peut également que l'altération de la distribution du médicament due aux modifications de la liaison aux protéines contribue à cet effet. La réduction de la clairance du diazépam et du desméthyldiazépam au cours d'un traitement à long terme augmente l'accumulation de ces deux composés, ce qui est associée à un accroissement de la sédation.
• +Insuffisance rénale
• +Chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique, l'élimination du diazépam, mesurée par la clairance du principe actif non lié, était semblable à celle observée chez des volontaires sains. C'est pourquoi, les concentrations à l'état d'équilibre du diazépam non lié quelle que soit la dose journalière administrée chez les patients atteints d'insuffisance rénale ne devraient, en moyenne, pas être différentes de celles des personnes saines. En raison de modifications relatives à la liaison aux protéines plasmatiques et à la distribution tissulaire du diazépam, sa demi-vie d'élimination a été réduite de (valeur moyenne ± écart-type) 92 ± 23 heures chez les témoins à 37 ± 7 heures chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
• -Le diazépam et le desméthyldiazépam traversent facilement la barrière placentaire. La N-déméthylation du diazépam peut également avoir lieu chez le fœtus. Un traitement à long terme conduit à la cumulation des deux composés chez le fœtus, avec des concentrations élevées dans le cœur, les poumons et le cerveau du fœtus.
• -La liaison du diazépam aux protéines plasmatiques est réduite pendant la grossesse, en particulier au cours du dernier trimestre, en partie à cause de la diminution de la concentration en albumine sérique. Après une posologie aiguë, les effets pharmacologiques peuvent être renforcés (voir «Grossesse»).
• +Le diazépam et le desméthyldiazépam traversent facilement la barrière placentaire. Une N-déméthylation du diazépam peut également avoir lieu dans le fœtus. Un traitement à long terme entraîne une accumulation des deux composés dans le fœtus, avec des concentrations élevés dans le cœur, les poumons et le cerveau.
• +La liaison plasmatique du diazépam diminue pendant la grossesse, en particulier au cours du dernier trimestre, due en partie à la chute de la concentration sérique en albumine. Après l'administration de fortes doses, une exacerbation des effets pharmacologiques peut survenir (voir «Grossesse»).
• -La fraction non liée de diazépam est en corrélation positive avec l'âge et était plus importante chez les patients plus âgés que chez les patients plus jeunes. Avec l'âge, la capacité du foie à faire une N-déméthylation et une 3-hydroxylation du diazépam diminue. La clairance du principe actif non lié diminue avec l'âge, attribuable à la prolongation de la demi-vie d'élimination observée de 2 à 4 fois chez les personnes âgées; cet effet étant plus prononcé chez les hommes que chez les femmes. Par conséquent, le degré d'accumulation de diazépam actif pharmacologiquement non lié est plus élevé chez les patients âgés recevant plusieurs doses que chez les adultes plus jeunes.
• +La fraction non liée du diazépam est corrélée positivement à l'âge et s'est révélée plus élevée chez les patients âgés que chez les patients jeunes. La capacité du foie à réaliser une N-déméthylation et une 3-hydroxylation du diazépam diminue avec l'âge. La clairance du principe actif non lié diminue ainsi avec l'âge, attribuable à l'allongement de la demi-vie d'élimination de 2 à 4 fois observée chez les personnes âgés, cet effet étant nettement plus prononcé chez les hommes que chez les femmes. C'est pourquoi, le degré d'accumulation du diazépam actif pharmacologiquement et non lié est plus élevé chez les patients âgés recevant plusieurs doses que chez les adultes plus jeunes.
• -Au premier jour de vie, les fractions non liées du diazépam et du desméthyldiazépam étaient deux fois plus élevées qu'à la naissance. Par la suite, les taux sont progressivement revenus dans la plage des valeurs de contrôle à la fin de la première semaine de vie. Ces changements sont comparables à ceux des concentrations en acides gras libres.
• -Les nouveau-nés et les prématurés métabolisent le diazépam à un rythme plus lent que les enfants plus âgés et les adultes, entraînant la prolongation de la demi-vie (en particulier chez les prématurés), sauf si l'exposition à des substances inductives a eu lieu avant ou immédiatement après la naissance. La capacité des nouveau-nés à exécuter les processus métaboliques impliqués dans la biotransformation du diazépam, par exemple l'hydroxylation, la déméthylation et la glucuronidation, est limitée avant le cinquième mois de vie; après cela, les enzymes hépatiques développent une activité similaire, voire supérieure, à celle des adultes.
• -Le diazépam et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, le lait maternel ne contient que 10% des concentrations de diazépam dans le sang maternel. Après normalisation du poids corporel, environ 5% de la dose de la mère atteint l'enfant. Cependant, après l'administration répétée de doses supérieures à 10 mg par jour, les quantités ingérées par le nourrisson peuvent être suffisamment élevées pour être efficaces (voir «Allaitement»).
• +Au premier jour de vie, les fractions non liées du diazépam et du desméthyldiazépam étaient deux fois plus élevées qu'à la naissance. Par la suite, les taux sont revenus progressivement dans la plage des valeurs de référence à la fin de la première semaine de vie. Ces changements sont comparables à ceux des concentrations en acides gras libres.
• +Les nouveau-nés et les prématurés métabolisent le diazépam à un rythme plus lent que les enfants plus âgés et les adultes, entraînant ainsi un allongement de la demi-vie (en particulier chez les prématurés), sauf si l'exposition à des médicaments inducteurs a eu lieu avant ou immédiatement après la naissance. La capacité des nouveau-nés à réaliser les processus métaboliques participant à la biotransformation du diazépam, par exemple l'hydroxylation, la déméthylation et la glucuronoconjugaison, est limitée avant le cinquième mois de vie; les enzymes hépatiques développent ensuite une activité similaire, voire supérieure, à celle des adultes.
• +Le diazépam et son métabolite sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, le lait maternel ne contient que 10 % des concentrations en diazépam dans le sang maternel. Après normalisation du poids corporel, environ 5 % de la dose de la mère sont transmis à l'enfant. Cependant, après l'administration répétée de doses supérieures à 10 mg par jour, les quantités ingérées par le nourrisson sont suffisamment élevées pour être efficaces (voir «Allaitement»).
• -Carcinogénicité
• -Le potentiel carcinogène du diazépam administré par voie orale a été examiné chez différentes espèces de rongeurs. Une augmentation de la fréquence des carcinomes hépatocellulaires s'est produite chez les souris mâles. Aucune augmentation significative n'a été observée en ce qui concerne la fréquence des tumeurs chez les souris femelles, les rats, les hamsters ainsi que chez les gerbilles de Mongolie.
• +Cancérogénicité
• +Le potentiel cancérogène du diazépam administré par voie orale a été étudié. Une augmentation de l'incidence des tumeurs hépatocellulaires a été observée chez la souris mâle. Aucune augmentation significative de l'incidence des tumeurs n'a été observée chez la souris, le rat, le hamster ou la gerbille femelle.
• -Les études portant sur la reproduction conduites chez des rats auxquels des doses orales de 100 mg/kg/jour ont été administrées avant et pendant l'accouplement, pendant toute la durée de la gestation et pendant l'allaitement ont révélé une diminution du nombre de gestations ainsi qu'un nombre plus bas de survivants parmi la progéniture.
• +Des études sur la reproduction menées chez des rats auxquels des doses orales de 100 mg/kg/jour ont été administrées avant et pendant l'accouplement, pendant toute la durée de la gestation et pendant l'allaitement, ont révélé une diminution du nombre de gestations, ainsi qu'un nombre plus bas de survivants parmi la progéniture.
• -Mutagenicité
• -Plusieurs investigations ont révélé de faibles signes pour un potentiel mutagène à des concentrations élevées qui se trouvaient toutefois largement au-dessus de la posologie thérapeutique chez l'être humain.
• -Teratogénicité
• -Le diazépam s'est révélé être tératogène lorsqu'il a été administré à des souris à des doses de 45–50 mg/kg/jour, 100 mg/kg/jour et 140 mg/kg/jour ainsi qu'à des hamsters à une dose de 280 mg/kg. Aucune tératogénicité n'a par contre été observée lorsque le diazépam a été administré à des rats à des doses de 80 et 300 mg/kg/jour ainsi qu'à des lapins à des doses de 20 et 50 mg/kg/jour.
• +Mutagénicité
• +Plusieurs études n'ont obtenu que de faibles résultats concernant un potentiel mutagène à des concentrations élevées, qui se trouvaient toutefois largement au-dessus des doses thérapeutiques chez l'être humain.
• +Tératogénicité
• +Le diazépam s'est révélé être tératogène lorsqu'il a été administré à des souris à des doses allant de 45 à 50 mg/kg/jour, 100 mg/kg/jour et 140 mg/kg/jour, ainsi qu'à des hamsters à une dose de 280 mg/kg. En revanche, aucune tératogénicité n'a été observée lorsque le diazépam a été administré à des rats à des doses de 80 et 300 mg/kg/jour, ainsi qu'à des lapins à des doses de 20 et 50 mg/kg/jour.
• -Les ampoules de Valium peuvent être diluées avec les solutions de perfusion suivantes: chlorure de sodium à 0,9%, glucose à 5% et glucose à 10%.
• -La stabilité chimique et physique après le descellement a été démontrée pendant une période de 24 heures à température ambiante.
• -D'un point de vue microbiologique, le produit devrait cependant être utilisé immédiatement à moins que la solution diluée n'ait été préparée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
• -L'utilisation de récipients et sets de perfusion contenant du PVC peut entraîner une diminution des concentrations de diazépam (voir «Instructions spéciales pour la posologie, Ampoules»).
• -Stabilité
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. Le contenu ne doit pas être utilisé s'il présente un aspect trouble.
• -Remarques particulières concernant le stockage
• -Comprimés de Valium à 5 et 10 mg: Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• -Ampoules Valium (2 ml) à 10 mg: À conserver en dessous de 30°C et à l'abri de la lumière.
• -Remarques concernant l'élimination
• -Rapporter les médicaments non utilisés à la fin du traitement ou périmés, dans leur emballage d'origine, au point de vente (médecin ou pharmacien) pour leur élimination adéquate.
• +Le médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés dans les instructions de manipulation.
• +L'utilisation de récipients et de kits de perfusion contenant du PVC peut diminuer les concentrations en diazépam (voir «Instructions posologiques particulières», «Ampoules»).
• +Durée de conservation
• +Le médicament ne doit pas être utilisé après la date de péremption indiquée par «EXP» sur l'emballage. Ne pas utiliser le contenu si celui-ci devient trouble.
• +Durée de conservation après ouverture
• +La conservation chimique et physique après ouverture a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante.
• +Toutefois, sur le plan microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement à moins que la solution diluée n'ait été préparée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
• +Précautions particulières de conservation
• +Valium Comprimés à 5 mg et 10 mg: Ne pas conserver à une température supérieure à 30 °C.
• +Valium Ampoules (2 ml) à 10 mg: Ne pas conserver à une température supérieure à 30 °C et conserver à l'abri de la lumière.
• +Tenir hors de la portée des enfants.
• +Instructions de manipulation
• +Valium Ampoules peuvent être dilués avec les solutions pour perfusion suivantes: Chlorure de sodium à 0,9 %, glucose à 5 % ou glucose à 10 %.
• +Il convient de rapporter les médicaments non utilisés à la fin du traitement ou les médicaments périmés dans leur emballage d'origine à l'endroit où ils vous ont été délivrés (médecin ou pharmacien) pour être éliminés conformément aux réglementations en vigueur.
• -28'840 (comprimés), 30'433 (solutions pour injection); (Swissmedic)
• +28'840 (comprimés), 30'433 (solutions injectables); (Swissmedic).
• -Comprimés de Valium (avec sillon de sécabilité, sécables) à 5 mg: 25 et 100 [B]
• -Comprimés de Valium (avec sillon de sécabilité, sécables) à 10 mg: 25 et 100 [B]
• -Ampoules de Valium de 2 ml à 10 mg: 5 [B]
• +Valium Comprimés (sécables, avec barre de cassure) à 5 mg: 25 et 100 [B].
• +Valium Comprimés (sécables, avec barre de cassure) à 10 mg: 25 et 100 [B].
• +Valium Solution injectable en ampoules (2 ml) à 10 mg: 5 [B].
• -Atnahs Pharma Switzerland AG, Zug
• +Atnahs Pharma Switzerland AG, Zoug (Suisse).
• -Juillet 2022.
• +Juin 2023.