• -Principe actif: Diazepamum.
• +Principe actif
• +Diazepamum.
• -Formes orales
• +Comprimés
• -Forme parentérale
• +Ampoules
• -Traitement de l'état de mal épileptique et d'autres états convulsifs (y compris le tétanos).
• +Traitement de l'état de mal épileptique et d'autres états convulsifs.
• -Toutes formes d'administration
• -A titre d'adjuvant pour soulager les spasmes musculaires réflexes lors de traumatismes locaux (blessures, inflammations) et pour combattre des états spastiques en cas de lésion des interneurones spinaux et supraspinaux; de telles altérations peuvent par exemple survenir lors de spasmes d'origine cérébrale et de paraplégie ainsi que lors d'athétose et de syndrome de l'homme raide.
• +Relaxation musculaire
• +A titre d'adjuvant pour soulager les spasmes musculaires réflexes (y compris le tétanos) lors de traumatismes locaux (blessures, inflammations) et pour combattre des états spastiques en cas de lésion des interneurones spinaux et supraspinaux; de telles altérations peuvent par exemple survenir lors de spasmes d'origine cérébrale et de paraplégie ainsi que lors d'athétose et de syndrome de l'homme raide.
• -Posologie usuelle
• -Afin de tirer le plus grand avantage possible du produit, il convient que la dose soit soigneusement adaptée à chaque individu. Les doses journalières usuelles indiquées ci-dessous tiennent compte des besoins de la majorité des patients, une posologie plus élevée pouvant toutefois être nécessaire dans certains cas.
• -Voie orale
• -Posologie usuelle pour adultes lors d'administration orale: dose initiale: 5-10 mg; la dose quotidienne habituelle est de 5-20 mg, en fonction de l'intensité des symptômes. En règle générale, il convient que les doses orales unitaires ne dépassent pas 10 mg. Le moment de leur ingestion est déterminé en fonction des besoins individuels du patient; dans la plupart des cas, la prise du médicament le soir est le plus appropriée.
• -Voie parentérale
• -Lors de situations aiguës ou critiques ainsi que lors de réponse insuffisante aux formes orales, il convient le cas échéant d'administrer des doses plus élevées par voie parentérale.
• -Les doses parentérales généralement recommandées pour adultes et adolescents varient de 2 à 20 mg i.m. ou i.v., en fonction du poids corporel, de l'indication et de l'intensité des symptômes à traiter. Dans certaines indications (le tétanos, par exemple), des doses plus élevées peuvent s'avérer nécessaires.
• +Général
• +Après environ une semaine de traitement, il est conseillé de vérifier si la dose peut être réduite.
• +Comprimés
• +Afin de tirer le plus grand avantage possible du produit, il convient que la dose soit soigneusement adaptée à chaque individu. Posologie usuelle pour adultes lors d'administration orale: dose initiale: 5-10 mg; la dose quotidienne habituelle est de 5-20 mg, en fonction de l'intensité des symptômes. En règle générale, il convient que les doses orales unitaires ne dépassent pas 10 mg. Le moment de leur ingestion est déterminé en fonction des besoins individuels du patient; dans la plupart des cas, la prise du médicament le soir est le plus appropriée.
• +Durée du traitement:
• +La durée du traitement doit être aussi brève que possible (voir rubrique «Dépendance»). Le patient doit se soumettre à des contrôles réguliers au cours desquels la nécessité de poursuivre le traitement est réexaminée, surtout si le patient ne présente pas de symptômes. La durée du traitement - phase de sortie comprise - ne doit pas excéder deux à trois mois. Un traitement de plus longue durée ne doit être envisagé qu'après nouvelle évaluation de la situation. Au début du traitement, il peut s'avérer judicieux d'informer le patient de la durée limitée du traitement et de lui expliquer de manière précise comment la dose sera réduite par paliers.
• +Il est également important que le patient soit informé de la survenue éventuelle de phénomènes de rebond, afin qu'il ne soit pas trop inquiet si ceux-ci viennent à se produire. Certains éléments tendent à indiquer que l'administration de benzodiazépines à courte durée d'action peut s'accompagner de manifestations de sevrage, même au sein de l'intervalle posologique, surtout à une posologie élevée. Lors de l'utilisation de benzodiazépines à longue durée d'action telles que le diazépam, il convient absolument de mettre en garde contre le passage à une benzodiazépine à courte durée d'action, car des symptômes de sevrage pourraient alors apparaître.
• +Ampoules
• +Afin de tirer le plus grand avantage possible du produit, il convient que la dose soit soigneusement adaptée à chaque individu. Les doses quotidiennes habituelles données ci-dessous répondent aux besoins de la plupart des patients, bien que des doses plus élevées soient parfois nécessaires.
• +Les doses parentérales généralement recommandées pour adultes et adolescents varient de 2 à 20 mg i.m. ou i.v., en fonction du poids corporel, de l'indication et de l'intensité des symptômes à traiter. Dans certaines indications (le tétanos, par exemple), des doses plus élevées peuvent s'avérer nécessaires. Les patients âgés et les d'insuffisants hépatiques doivent recevoir une dose plus faible (voir «Instructions spéciales pour la posologie»). Au début du traitement, ces patients doivent être soumis à des contrôles réguliers afin que, le cas échéant, la posologie puisse être réduite et/ou l'intervalle posologique prolongé, dans le but d'éviter un surdosage par accumulation de la substance.
• -Formes orales:
• -Posologie chez l'enfant
• -0,1-0,3 mg par kg de poids corporel et par jour.
• -Les comprimés peuvent être partagés en deux moitiés égales afin de faciliter la posologie.
• -En cas de trouble de la fonction hépatique, il convient d'accorder une attention toute particulière à l'adaptation individuelle de la posologie.
• -Ampoules:
• -Il existe des indices selon lesquels le diazépam peut être adsorbé sur des poches et des sets de perfusion en plastique contenant du PVC, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de diazépam de 50% ou plus. Ceci se produit surtout lors du stockage pendant 24 heures ou plus de poches préparées, dans un environnement chaud, ou lors de l'emploi de sets de tubulure longs ou de vitesses de perfusion lentes. Il faut éviter d'utiliser des poches et sets de perfusion contenant du PVC lors de la perfusion de diazépam. La perfusion de diazépam devra être prudente lorsque l'on remplace des poches et sets de perfusion contenant du PVC par des poches et sets de perfusion sans PVC.
• -Nouveau-nés
• -Chez ces patients, n'utiliser les ampoules qu'en l'absence d'alternative thérapeutique (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• -Prémédication
• -10-20 mg (enfants: 0,1-0,2 mg par kg de poids corporel) par voie i.m., une heure avant l'induction de l'anesthésie.
• +Prémédication et induction de l'anesthésie
• +Prémédication: 10-20 mg (enfants: 0,1-0,2 mg par kg de poids corporel) par voie i.m., une heure avant l'induction de l'anesthésie.
• -Sédation de base avant des interventions et des examens stressants
• +Sédation de base avant des mesures thérapeutiques, des interventions et des examens stressants
• -La meilleure méthode pour adapter la posologie à chaque patient consiste en l'injection d'une dose initiale de 5 mg, soit 1 ml (ou 0,1 mg par kg de poids corporel), puis en l'injection de doses répétées de 2,5 mg (ou 0,05 mg par kg de poids corporel) à intervalle de 30 secondes jusqu'à la fermeture des paupières.
• +La meilleure méthode pour adapter la posologie à chaque patient consiste en l'injection d'une dose initiale de 5 mg, soit 1 ml (ou enfants: 0,1 mg par kg de poids corporel), puis en l'injection de doses répétées de 2,5 mg (ou enfants: 0,05 mg par kg de poids corporel) à intervalle de 30 secondes jusqu'à la fermeture des paupières.
• -0,1-0,3 mg par kg de poids corporel à intervalle d'une à quatre heures en injection i.v., ou perfusion continue (3-4 mg par kg de poids corporel en 24 heures); l'administration simultanée de la même dose par sonde naso-duodénale est également possible.
• +0,1-0,3 mg par kg de poids corporel à intervalle d'une à quatre heures en injection i.v., ou perfusion continue (3-4 mg par kg de poids corporel en 24 heures); l'administration orale simultanée de la même dose par sonde est également possible.
• -Toutes formes d'administration:
• -Les patients âgés et les insuffisants hépatiques doivent recevoir une dose plus faible. Au début du traitement, ces patients doivent être soumis à des contrôles réguliers afin que, le cas échéant, la posologie puisse être réduite et/ou l'intervalle posologique prolongé, dans le but d'éviter un surdosage par accumulation de la substance.
• -Après environ une semaine de traitement, il est conseillé de vérifier si la dose peut être réduite.
• -Durée du traitement:
• -La durée du traitement doit être aussi brève que possible. Le patient doit se soumettre à des contrôles réguliers au cours desquels la nécessité de poursuivre le traitement est réexaminée, surtout si le patient ne présente pas de symptômes. La durée du traitement – phase de sortie comprise – ne doit pas excéder deux à trois mois. Un traitement de plus longue durée ne doit être envisagé qu'après nouvelle évaluation de la situation. Au début du traitement, il peut s'avérer judicieux d'informer le patient de la durée limitée du traitement et de lui expliquer de manière précise comment la dose sera réduite par paliers.
• -Il est également important que le patient soit informé de la survenue éventuelle de phénomènes de rebond, afin qu'il ne soit pas trop inquiet si ceux-ci viennent à se produire. Certains éléments tendent à indiquer que l'administration de benzodiazépines à courte durée d'action peut s'accompagner de manifestations de sevrage, même au sein de l'intervalle posologique, surtout à une posologie élevée. Lors de l'utilisation de benzodiazépines à longue durée d'action telles que le diazépam, il convient absolument de mettre en garde contre le passage à une benzodiazépine à courte durée d'action, car des symptômes de sevrage pourraient alors apparaître.
• +Administration orale:
• +Les comprimés peuvent être divisés en moitiés égales afin de faciliter la posologie.
• +Administration intraveineuse:
• +Il existe des indices selon lesquels le diazépam peut être absorbé sur des poches à perfusion et des sets de perfusion en plastique, en particulier contenant du PVC, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de diazépam de 50% ou plus. Ceci se produit surtout lors du stockage pendant 24 heures ou plus de poches préparées, dans un environnement chaud, ou lors de l'emploi de sets de tubulure longs ou de vitesses de perfusion lentes. Si possible, il faut éviter d'utiliser des poches et sets de perfusion contenant du PVC lors de la perfusion de diazépam (voir «Remarques particulières»). La perfusion de diazépam devra être prudente lorsque l'on remplace des poches et sets de perfusion contenant du PVC par des poches et sets de perfusion sans PVC.
• +Patients âgés
• +Chez les personnes âgées, la dose la plus faible possible doit être utilisée. Au début du traitement, ces patients doivent être soumis à des contrôles réguliers afin que, le cas échéant, la posologie puisse être réduite et/ou l'intervalle posologique prolongé, dans le but d'éviter un surdosage par accumulation de la substance (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»). Les effets pharmacologiques de la benzodiazépine semblent être plus importants chez les patients âgés que chez les patients plus jeunes, même à des concentrations plasmatiques de benzodiazépine similaires. Cela est probablement dû aux modifications liées à l'âge des interactions médicament-récepteur, des mécanismes post-récepteur et du fonctionnement des organes.
• +Enfants et adolescents
• +0,1-0,3 mg par kg de poids corporel et par jour. Les benzodiazépines doivent être administrées aux enfants uniquement après une évaluation minutieuse de l'indication; la durée du traitement doit être aussi courte que possible.
• +Nouveau-nés
• +Chez ces patients, n'utiliser les ampoules qu'en l'absence d'alternative thérapeutique (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +Insuffisance hépatique
• +Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par des comprimés de Valium (voir «Contre-indications»). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, la dose la plus faible possible doit être utilisée.
• -Insuffisance respiratoire sévère, insuffisance hépatique sévère, syndrome d'apnée du sommeil et myasthénie grave. Les benzodiazépines ne sont pas recommandées pour le traitement primaire de troubles psychotiques. En cas de dépression ou d'états anxieux lors de dépression, les benzodiazépines ne doivent pas être utilisées, en raison du risque de suicide auquel sont exposés les patients.
• +Insuffisance respiratoire sévère, insuffisance hépatique sévère, car les benzodiazépines peuvent provoquer une encéphalopathie hépatique, syndrome d'apnée du sommeil et myasthénie grave. Les benzodiazépines ne sont pas recommandées pour le traitement primaire de troubles psychotiques. En cas de dépression ou d'états anxieux lors de dépression, les benzodiazépines ne doivent pas être utilisées seules, en raison du risque de suicide auquel sont exposés les patients.
• +Général
• +
• -L'utilisation simultanée de Valium et d'alcool ou d'autres substances exerçant un effet dépresseur central doit être évitée. Une telle utilisation simultanée peur renforcer l'effet clinique de Valium, ce qui peut avoir certaines répercussions telles qu'une sédation sévère ou une dépression cliniquement importante de la fonction respiratoire et/ou cardiovasculaire (voir la rubrique «Interactions»).
• +L'utilisation simultanée de Valium et d'alcool ou d'autres substances exerçant un effet dépresseur central doit être évitée. Une telle utilisation simultanée peur renforcer l'effet clinique de Valium, ce qui peut avoir certaines répercussions telles qu'une sédation sévère pouvant entraîner le coma ou la mort, ou une dépression cliniquement importante de la fonction respiratoire et/ou cardiovasculaire (voir rubriques «Interactions» et «Surdosage»).
• -Des posologies plus faibles doivent être utilisées chez les patients âgés ou affaiblis. Une prudence particulière s'impose lors de l'injection intraveineuse de Valium. Des cas d'apnée et d'arrêt cardiaque ont notamment été rapportés chez les patients âgés, les patients gravement malades ainsi que chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque ou respiratoire.
• -L'alcool benzylique contenu dans les ampoules Valium peut conduire à des lésions irréversibles chez les nouveau-nés et en particulier chez les prématurés. Pour cette raison, les ampoules ne doivent être utilisées chez ces patients que s'il n'existe aucune autre alternative thérapeutique.
• -La prudence est de mise en cas d'insuffisance cardio-respiratoire connue car les sédatifs comme Valium peuvent accentuer une dépression respiratoire préexistante. À l'inverse, l'effet sédatif peut se révéler bénéfique chez certains patients en diminuant l'effort qui leur est nécessaire pour respirer.
• -Les très petites veines ne doivent pas être utilisées pour l'injection. L'injection intra-artérielle et l'extravasation doivent en particulier être évitées dans toute la mesure du possible car des thromboses veineuses, des phlébites, des irritations locales, des tuméfactions et, dans de rares cas, des altérations vasculaires peuvent se produire, notamment après les injections intraveineuses rapides.
• -Les précautions habituelles doivent être observées lors du traitement des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
• -Les comprimés Valium contiennent du lactose. Les patients atteints de la rare intolérance congénitale au galactose, de déficit en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre de comprimés Valium.
• -Rebond d'anxiété
• -Le rebond d'anxiété désigne un syndrome transitoire au cours duquel les symptômes ayant conduit à l'instauration du traitement par Valium réapparaissent sous une forme accrue. Cela peut se produire à l'arrêt du traitement. Ce syndrome peut également être accompagné d'autres réactions telles que modifications de l'humeur, anxiété et agitation.
• -Etant donné que le risque de manifestations de sevrage et de phénomènes de rebond est plus grand après un arrêt brusque du traitement, il convient de réduire la posologie progressivement.
• +Insuffisance hépatique
• +En cas d'insuffisance hépatique sévère, les benzodiazépines peuvent potentiellement contribuer à provoquer des épisodes d'encéphalopathie hépatique. Par conséquent, des précautions particulières doivent être prises lors de l'administration de Valium chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir «Contre-indications»).
• +Réactions psychiatriques et «paradoxales»
• +Il est connu que l'administration de benzodiazépines peut entraîner des réactions paradoxales telles qu'agitation, irritabilité, agressivité, états anxieux, idées délirantes, accès de colère, cauchemars, hallucinations, psychoses, comportement étrange et autres troubles comportementaux. Dans de tels cas, l'administration du médicament doit être arrêtée. De telles réactions sont plus fréquentes chez l'enfant et les personnes âgées.
• -Réactions psychiatriques et «paradoxales»
• -Il est connu que l'administration de benzodiazépines peut entraîner des réactions paradoxales telles qu'agitation, irritabilité, agressivité, idées délirantes, accès de colère, cauchemars, hallucinations, psychoses, comportement étrange et autres troubles comportementaux. Dans de tels cas, l'administration du médicament doit être arrêtée. De telles réactions sont plus fréquentes chez l'enfant et les personnes âgées.
• +Patients âgés
• +Des posologies plus faibles doivent être utilisées chez les patients âgés ou affaiblis.
• +Insuffisance respiratoire
• +La prudence est de mise en cas d'insuffisance cardio-respiratoire connue car les sédatifs comme Valium peuvent accentuer une dépression respiratoire préexistante.
• +Comprimés
• +Les comprimés de Valium contiennent du lactose. Les patients atteints de la rare intolérance congénitale au galactose, de déficit en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre de comprimés Valium.
• +Ampoules
• +Comme pour toute substance ayant des propriétés dépressives du système nerveux central et/ou des propriétés relaxantes musculaires, Valium doit être administré avec une prudence particulière à des patients atteints de myasthénie grave due à une faiblesse musculaire préexistante (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Une prudence particulière s'impose lors de l'injection intraveineuse de Valium. Des cas d'apnée et d'arrêt cardiaque ont notamment été rapportés chez les patients âgés, les patients gravement malades ainsi que chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque ou respiratoire.
• +L'alcool benzylique contenu dans les ampoules Valium peut conduire à des lésions irréversibles chez les nouveau-nés et en particulier chez les prématurés. Pour cette raison, les ampoules ne doivent être utilisées chez ces patients que s'il n'existe aucune autre alternative thérapeutique.
• +Les très petites veines ne doivent pas être utilisées pour l'injection. L'injection intra-artérielle et l'extravasation doivent en particulier être évitées dans toute la mesure du possible car des thromboses veineuses, des phlébites, des irritations locales, des tuméfactions et, dans de rares cas, des altérations vasculaires peuvent se produire, notamment après les injections intraveineuses rapides.
• +Lors de l'administration d'ampoules de Valium à des patients souffrant d'apnée du sommeil, il convient d'être prudent, car cela pourrait augmenter la dépression respiratoire existante.
• -La prise de benzodiazépines peut conduire à une dépendance physique et psychique. Ce risque est accru lors de prise prolongée, de posologie élevée et chez les patients connus pour un alcoolisme et/ou un abus médicamenteux/une toxicomanie. Les symptômes de sevrage surviennent surtout après une brusque interruption du traitement et se limitent, dans les cas bénins, à des tremblements, de l'agitation, des troubles du sommeil, de l'anxiété, des céphalées et des troubles de la concentration. Toutefois, d'autres symptômes tels que sudation, crampes musculaires et abdominales, troubles de la perception et, dans de rares cas, délire et convulsions cérébrales peuvent se manifester.
• +La prise de benzodiazépines peut conduire à une dépendance physique et psychologique. Ce risque est accru lors de prise prolongée, de posologie élevée et chez les patients connus pour un alcoolisme et/ou un abus médicamenteux/une toxicomanie. Des cas d'abus ont été signalés chez des consommateurs de plusieurs drogues. Valium doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients ayant des antécédents d'alcoolisme et de toxicomanie. Les symptômes de sevrage surviennent surtout après une brusque interruption du traitement et se limitent, dans les cas bénins, à des tremblements, de l'agitation, des troubles du sommeil, une anxiété extrême, des tensions, des céphalées, des diarrhées, des douleurs musculaires, une confusion mentale, de l'irritabilité et des troubles de la concentration. Toutefois, d'autres symptômes tels que sudation, crampes musculaires et abdominales, troubles de la perception et, dans de rares cas, délire et convulsions peuvent se manifester. Dans les cas graves, les symptômes suivants peuvent apparaître: déréalisation, dépersonnalisation, hyperacousie, engourdissement et fourmillements aux extrémités, hypersensibilité à la lumière, au bruit et au contact physique ainsi que des hallucinations.
• +Lors de l'utilisation des benzodiazépines, le passage à une benzodiazépine avec une demi-vie significativement plus courte peut entraîner des symptômes de sevrage.
• +Rebond d'anxiété
• +Le rebond d'anxiété désigne un syndrome transitoire au cours duquel les symptômes ayant conduit à l'instauration du traitement par Valium réapparaissent sous une forme accrue. Cela peut se produire à l'arrêt du traitement. Ce syndrome peut également être accompagné d'autres réactions telles que modifications de l'humeur, anxiété, troubles du sommeil et agitation.
• +Etant donné que le risque de manifestations de sevrage et de phénomènes de rebond est plus grand après un arrêt brusque du traitement, il convient de réduire la posologie progressivement.
• -Le métabolisme oxydatif du diazépam, qui conduit à la formation de N-desméthyldiazépam, de 3-hydroxydiazépam (ténazépam) et d'oxazépam dépend des isoenzymes CYP2C19 et CYP3A du cytochrome P450. Les études in vitro ont montré que l'hydroxylation se produit principalement par l'isoforme CYP3A alors que la N-déméthylation s'effectue aussi bien par le CYP3A que le CYP2C19.
• -Les résultats d'études in vivo conduites auprès de volontaires ont confirmé les résultats in vitro. Les substrats qui modulent le CYP3A et/ou le CYP2C19 peuvent éventuellement influencer la pharmacocinétique du diazépam. Les inhibiteurs du CYP3A ou du CYP2C19 comme la cimétidine, le kétoconazole, la fluvoxamine, le topiramate, la fluoxétine et l'oméprazole peuvent conduire à une sédation plus forte et plus longue. En outre, selon certains rapports, le diazépam modifie l'élimination métabolique de la phénytoïne.
• -Comprimés
• -Le cisapride peut conduire à une augmentation transitoire de l'effet sédatif des benzodiazépines administrées par voie orale car il accélère leur résorption.
• +Le métabolisme du diazépam et de son principal métabolite, le DMDZ (desméthyldiazépam), dépend des isoenzymes CYP3A4 et le CYP2C19 du cytochrome P450. Les modulateurs de ces enzymes peuvent modifier l'exposition et les effets du diazépam. De fortes interactions sont observées avec les composés affectant simultanément les deux voies métaboliques oxydatives du diazépam. Cependant, même avec des inhibiteurs puissants, les effets sont modérés si ceux-ci n'affectent qu'une des voies de dégradation du diazépam.
• +Les inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2C19 ralentissent la dégradation métabolique et peuvent entraîner une augmentation des concentrations de diazépam et du métabolite desméthyle, renforçant/prolongeant ainsi les effets sédatifs et anxiolytiques. De tels changements peuvent renforcer les effets du diazépam chez les patients plus sensibles, par exemple en raison de leur âge, de l'altération de leur fonction hépatique ou d'un traitement par d'autres médicaments perturbant le taux d'oxydation. Les inducteurs du CYP3A4 et du CYP2C19 peuvent induire des concentrations inférieures aux attentes et ne pas avoir l'effet souhaité. Un ajustement de la posologie peut être nécessaire pour obtenir l'effet souhaité.
• +Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du diazépam
• +Inhibiteurs enzymatiques
• +Le jus de pamplemousse contient de puissants inhibiteurs du CYP3A4. Lorsque le diazépam était pris avec du jus de pamplemousse à la place de l'eau, l'exposition au diazépam était fortement augmentée (3,2 fois ASC, 1,5 fois Cmax) et le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale était plus long.
• +Les dérivés azolés antimycotiques inhibent les voies métaboliques du CYP3A4 et du CYP2C19 et ont entraîné une exposition accrue au diazépam (rapport de l'ASC du diazépam de 2,5 avec le fluconazole et de 2,2 avec le voriconazole). La demi-vie d'élimination du diazépam était prolongée (passant de 31 h à 73 h pour le fluconazole et de 31 h à 61 h pour le voriconazole). L'effet des antimycotiques sur les taux de diazépam a été observé dès 4 heures après l'administration et se poursuit ensuite. Des tests de performance psychomotrice ont montré que l'itraconazole avait des effets plus modérés, sans interaction cliniquement significative avec le diazépam.
• +La fluvoxamine, un inhibiteur de la recapture de la sérotonine, inhibe également les deux voies de dégradation du diazépam. Elle a non seulement augmenté de 180% l'exposition au diazépam et prolongé sa demi-vie d'élimination de 51 h à 118 h, mais a également prolongé l'exposition et le temps nécessaire au métabolite desméthyl pour atteindre l'état d'équilibre (Steady State). La fluoxétine a eu des effets plus modérés sur l'ASC du diazépam (augmentation d'environ 50%) et n'a eu aucun effet sur la réponse psychomotrice, car les concentrations combinées de diazépam et de desméthyldiazépam étaient comparables avec ou sans fluoxétine.
• +Les contraceptifs hormonaux combinés semblent réduire la clairance du diazépam (de 40%) et prolonger sa demi-vie d'élimination (de 47%). La déficience psychomotrice induite par le diazépam chez les utilisatrices de contraceptifs peut être plus marquée pendant la pause menstruelle de 7 jours au cours de laquelle la préparation hormonale n'est pas prise par rapport à la phase de prise du contraceptif. Certaines données semblent indiquer que les benzodiazépines pourraient augmenter l'incidence des saignements intermenstruels chez les utilisatrices de contraceptifs hormonaux. Une interaction médicamenteuse ayant entraîné une grossesse n'a pas été observée.
• +L'oméprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, est un inhibiteur du CYP2C19 et du CYP3A4. L'administration d'une dose de 20 mg une fois par jour a causé une augmentation de 40% de l'ASC du diazépam et une augmentation de 36% de la demi-vie. À la dose de 40 mg une fois par jour, l'oméprazole a augmenté de 122% l'ASC du diazépam et la demi-vie de 130%. L'élimination du desméthyldiazépam a également été réduite. L'effet de l'oméprazole n'a été observé que chez les métaboliseurs rapides du CYP2C19, mais pas chez les lents. L'ésoméprazole (mais pas le lansoprazole ni le pantoprazole) a le potentiel d'inhiber le métabolisme du diazépam de manière similaire à l'oméprazole.
• +La cimétidine, un antagoniste des récepteurs H2 à l'histamine, inhibe plusieurs isoenzymes du CYP, notamment le CYP3A4 et le CYP2C19, et réduit de 40 à 50% la clairance du diazépam et du desméthyldiazépam. L'effet est comparable après une administration d'un jour et une administration chronique de cimétidine et conduit après administration d'une dose unique de diazépam à une exposition accrue au diazépam et à son principal métabolite et à la prolongation de leur demi-vie d'élimination et, après plusieurs administrations de diazépam, à des concentrations plus élevées à l'état d'équilibre. Une sédation accrue a été observée lors de l'utilisation concomitante de cimétidine. Aucune interaction pharmacocinétique de ce type n'a été observée avec les antagonistes H2, ranitidine et famotidine.
• +Le disulfirame inhibe le métabolisme du diazépam (réduction moyenne de 41% de la clairance et allongement de 37% de la demi-vie) et probablement également la dégradation ultérieure des métabolites actifs du diazépam. Par conséquent, les effets sédatifs peuvent être renforcés.
• +Un traitement de la tuberculose peut modifier le maintien du diazépam. En présence d'isoniazide, l'exposition moyenne au diazépam (ASC) et la demi-vie de ce dernier ont été augmentées (de 33 à 35% en moyenne); les changements les plus importants étant observés chez les patients présentant un phénotype acétyleur lent.
• +Le diltiazem, un inhibiteur calcique, substrat des mêmes isoenzymes du CYP que le diazépam et inhibiteur du CYP3A4, a augmenté l'ASC (d'environ 25%) et a prolongé la demi-vie (de 43% pour les métaboliseurs rapides du CYP2C19) du diazépam, alors que les différences étaient faibles entre les patients avec des phénotypes CYP2C19 différents. En présence de diltiazem, l'exposition au desméthyldiazépam a également tendance à augmenter.
• +Le principal métabolite de l'idélalisib est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et a augmenté les concentrations sériques de diazépam, ce qui suggère d'envisager une réduction de la dose.
• +Les psychostimulants modafinil et armodafinil ont un effet inducteur sur le CYP3A4 et un effet inhibiteur sur le CYP2C19; ainsi ils pourraient prolonger l'élimination du diazépam et induire une sédation excessive.
• +Inducteurs enzymatiques
• +La rifampicine a un effet inducteur très puissant sur le CYP3A4 et un effet accélérateur significatif sur la voie du CYP2C19. A un dosage de 600 mg par jour pendant 7 jours, la clairance du diazépam a été multipliée par 4,3 et l'ASC réduite de 77%. De plus, une réduction significative de l'exposition à tous les métabolites du diazépam a été observée. Doubler la dose quotidienne de rifampicine n'a pas augmenté les effets de cette substance.
• +La carbamazépine est un inducteur connu du CYP3A4 et a accéléré l'élimination (augmentation de la clairance, réduction de la demi-vie) du diazépam de 3 fois, tout en augmentant les concentrations de desméthyldiazépam.
• +Aliments et antiacides
• +Les aliments et les antiacides peuvent diminuer la vitesse de résorption du comprimé de diazépam (réduction d'environ 30% de la Cmax), mais ne réduisent pas le degré de résorption (ASC); cela peut entraîner un affaiblissement de l'effet après une dose unique. Cependant, le traitement avec des doses multiples n'affecte pas les concentrations à l'état d'équilibre.
• +Les substances procinétiques, par exemple le métoclopramide, peuvent accélérer la résorption du diazépam. Le métoclopramide par voie intraveineuse, mais pas par voie orale, accélère la résorption du diazépam et augmente la concentration maximale atteinte après administration orale.Les narcotiques (morphine, péthidine) réduisent le taux de résorption et les concentrations maximales de diazépam administré par voie orale.
• +Effet du diazépam sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +Aucun effet inducteur ou inhibiteur du diazépam sur les enzymes métabolisantes n'a été observé. Cependant, il est à l'origine de certaines interactions avec d'autres médicaments.
• +Le traitement par la phénytoïne en association avec le diazépam a été associé à une augmentation des concentrations et à une augmentation de l'intoxication à la phénytoïne. Cependant, certains auteurs n'ont trouvé aucune interaction ni même de diminution des concentrations plasmatiques de phénytoïne lorsqu'il était utilisé avec du diazépam.
• -Une augmentation des effets sur la sédation, la respiration et l'hémodynamique est possible lorsque Valium est utilisé en même temps que des substances exerçant un effet dépresseur central telles que les neuroleptiques, les anxiolytiques/sédatifs, les antidépresseurs, les hypnotiques, les anticonvulsivants, les narco-analgésiques, les anesthésiques et les antihistaminiques sédatifs, tout comme lors de la prise simultanée de Valium et d'alcool.
• +Une augmentation des effets secondaires, tels que la sédation et la dépression cardiorespiratoire, peuvent également survenir lorsque Valium est utilisé avec des substances exerçant un effet dépresseur central, y compris l'alcool.
• +Plusieurs cas d'hypotension grave, de dépression respiratoire ou de perte de conscience ont été rapportés chez des patients recevant un traitement combiné par la clozapine et les benzodiazépines, y compris le diazépam.
• +Lorsque l'on associe des phénothiazines à des benzodiazépines, il faut s'attendre à ce que l'effet dépresseur sur le SNC augmente; des cas de sédation, de dépression respiratoire et d'obstruction des voies respiratoires ont été rapportés lors d'utilisation combinée de lévopromazine et de diazépam.
• +L'olanzapine et le diazépam entraînent une augmentation de la sédation et de l'hypotension sans interaction pharmacocinétique. L'utilisation parentérale concomitante n'est pas recommandée.
• +Le diazépam renforce l'effet opioïde subjectif de la méthadone. Il renforce l'effet de la méthadone sur le diamètre de la pupille et la sédation, et provoque également un retard beaucoup plus long du temps de réaction qu'en utilisant uniquement la méthadone. Aucune interaction pharmacocinétique n'existe entre les deux médicaments.
• +Une perte réversible de contrôle de la maladie de Parkinson a été observée chez certains patients recevant en association la lévodopa et le diazépam. Cela pourrait être dû à une diminution des taux de dopamine striatale.
• +La xanthine théophylline et la caféine neutralisent partiellement les effets sédatifs et éventuellement anxiolytiques du diazépam en bloquant les récepteurs de l'adénosine.
• +Le prétraitement au diazépam modifie la pharmacodynamique et la pharmacocinétique de l'anesthésique kétamine. La N-déméthylation de la kétamine était inhibée, entraînant une prolongation de sa demi-vie et de la durée de l'anesthésie induite par la kétamine. En présence de diazépam, une concentration en kétamine plus faible est nécessaire pour obtenir une anesthésie adéquate.
• +Lorsque la préparation est prescrite à une femme en âge de procréer, elle doit contacter son médecin pour arrêter son traitement si elle souhaite être enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte.
• -L'administration prolongée de benzodiazépines pendant la grossesse peut entraîner une hypotension, une insuffisance respiratoire et une hypothermie chez le nouveau-né. Avec cette classe de médicaments, des symptômes de sevrage ont parfois été signalés chez le nouveau-né. Lorsque Valium est administré pendant les contractions et l'accouchement, la prudence est de rigueur, car des doses unitaires élevées peuvent s'accompagner d'irrégularités de la fréquence cardiaque chez l'enfant à naître et provoquer une hypotension, une paresse à téter, une hypothermie et une dépression respiratoire modérée chez le nouveau-né («floppy infant syndrome»). Il convient de tenir compte du fait que le système enzymatique impliqué dans la dégradation du diazépam n'est pas encore totalement développé chez le nouveau-né (a fortiori chez le prématuré).
• +L'administration prolongée de benzodiazépines pendant la grossesse peut entraîner une hypotension, une insuffisance respiratoire et une hypothermie chez le nouveau-né (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»). Avec cette classe de médicaments, des symptômes de sevrage ont parfois été signalés chez le nouveau-né. Lorsque Valium est administré pendant les contractions et l'accouchement, la prudence est de rigueur, car des doses unitaires élevées peuvent s'accompagner d'irrégularités de la fréquence cardiaque chez l'enfant à naître et provoquer une hypotension, une paresse à téter, une hypothermie et une dépression respiratoire modérée chez le nouveau-né («floppy infant syndrome»). Il convient de tenir compte du fait que le système enzymatique impliqué dans la dégradation du diazépam n'est pas encore totalement développé chez le nouveau-né (a fortiori chez le prématuré).
• -Valium a une forte influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Les patients prenant Valium doivent être mis en garde contre la pratique de toute activité nécessitant une attention soutenue, par exemple la commande de machines dangereuses ou la conduite de véhicules à moteur. Les patients prenant Valium doivent également être mis en garde contre la consommation simultanée de boissons alcooliques, étant donné qu'une telle association peut renforcer les effets indésirables de ces deux types de substances.
• +Valium a une forte influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Avant de recevoir Valium, les patients doivent être mis en garde de ne pas conduire ou utiliser une machine jusqu'à ce qu'ils aient récupéré. Le médecin doit décider du moment où ils peuvent reprendre ces activités.
• +Les patients prenant Valium doivent également être mis en garde contre la consommation simultanée de boissons alcooliques, étant donné qu'une telle association peut renforcer les effets indésirables de ces deux types de substances. Si le patient ne dort pas suffisamment ou s'il consomme de l'alcool, la probabilité que son attention soit altérée est plus élevée (voir «Interactions»).
• -Ataxie, dysarthrie, langage confus, céphalées, tremor, vertiges. Une amnésie antérograde peut se produire à des doses thérapeutiques et le risque s'accroît avec l'augmentation de la posologie. Les épisodes d'amnésie peuvent s'accompagner d'un comportement inadéquat.
• +Ataxie, dysarthrie, langage confus, céphalées, tremor, vertiges, diminution de l'attention. Une amnésie antérograde peut se produire à des doses thérapeutiques et le risque s'accroît avec l'augmentation de la posologie. Les épisodes d'amnésie peuvent s'accompagner d'un comportement inadéquat.
• -Au vu de l'expérience acquise, des réactions paradoxales telles qu'anxiété, agitation, irritabilité, agressivité, délire, colère, cauchemars, hallucinations, psychoses, comportement étrange et d'autres effets indésirables sur le comportement peuvent survenir lors de l'utilisation de benzodiazépines. L'administration du médicament doit être interrompue dans de tels cas. La probabilité qu'un tel effet se développe est plus élevée chez les enfants et les patients d'un certain âge.
• -Confusion, appauvrissement émotionnel, diminution de l'attention, dépression, augmentation ou diminution de la libido.
• +Au vu de l'expérience acquise, des réactions paradoxales telles qu'anxiété, agitation, irritabilité, désorientation, agressivité, nervosité, hostilité, anxiété, délire, colère, cauchemars, rêves anormaux, hallucinations, psychoses, hyperactivité, comportement inapproprié et d'autres effets indésirables sur le comportement peuvent survenir. L'administration du médicament doit être interrompue dans de tels cas. La probabilité qu'un tel effet se développe est plus élevée chez les enfants et les patients d'un certain âge.
• +Etat confusionnel, troubles psychiques et de l'humeur, dépression, modifications de la libido.
• -L'abus de benzodiazépines a été rapporté (voir sous «Mises en garde et précautions»/«Dépendance»).
• +L'abus de benzodiazépines a été rapporté chez des consommateurs de plusieurs drogues (voir sous «Mises en garde et précautions»/«Dépendance»).
• -Coeur
• +Cœur
• -Le principe actif de Valium fait partie du groupe des tranquillisants benzodiazépiniques; ces substances ont des propriétés anxiolytiques, sédatives, myorelaxantes et anticonvulsivantes. On sait aujourd'hui que ces effets reposent sur un renforcement de l'action de l'acide γ-aminobutyrique (GABA), principal neuromédiateur inhibiteur dans le cerveau.
• +Le principe actif de Valium fait partie du groupe des tranquillisants benzodiazépiniques; ces substances ont des propriétés anxiolytiques, sédatives, myorelaxantes et anticonvulsivantes et amnestiques. Son action est renforcée par la production de métabolites actifs (principalement le desméthyldiazépam). Les effets centraux des benzodiazépines sont médiés par l'amélioration de la neurotransmission GABAergique au niveau des synapses inhibitrices. En présence de benzodiazépines, l'affinité du récepteur GABA pour le neurotransmetteur augmente par modulation allostérique positive, ce qui entraîne une augmentation de l'effet du GABA libéré sur le flux d'ions chlorures à travers la membrane postsynaptique.
• -Le principe actif de Valium est rapidement et entièrement absorbé au niveau du tube digestif, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes 30-90 minutes après la prise orale du produit. Lors d'injection intramusculaire, l'absorption est également complète, mais n'intervient pas toujours plus rapidement que lors d'administration orale.
• +Le principe actif de Valium est rapidement et entièrement absorbé au niveau du tube digestif, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes 30-90 minutes après la prise orale du produit.
• +Lors d'injection intramusculaire, l'absorption est également complète. Le taux d'absorption est variable et dépend du site et de la profondeur d'injection.
• +Lorsqu'il est utilisé quotidiennement, le taux de diazépam atteint un état d'équilibre en environ 5 jours; le desméthyldiazépam met environ deux fois plus de temps à atteindre l'équilibre. Les concentrations moyennes de diazépam administré une fois par jour à l'état d'équilibre sont environ deux fois plus élevées que les concentrations maximales du médicament après la première dose.
• +Pendant le traitement, la demi-vie d'élimination du diazépam peut augmenter de 50% en raison d'une diminution de la clairance hépatique. Les rapports sur l'évolution des concentrations plasmatiques dans le traitement à long terme sont contradictoires. D'une part, une diminution importante des taux de diazépam a été constatée au cours d'un traitement à long terme, probablement en raison d'une auto-induction métabolique. D'autre part, dans d'autres études, les concentrations plasmatiques du diazépam et de son métabolite desméthyl étaient indépendantes de la durée du traitement.
• -Le diazépam et ses métabolites se lient dans une forte proportion aux protéines plasmatiques (diazépam: 98%).
• -Le diazépam et ses métabolites passent la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire. Ils sont également mis en évidence dans le lait maternel, à des concentrations correspondant à respectivement 10-20% (diazépam) et 10-30% (nordiazépam) environ des concentrations plasmatiques mesurées chez la mère. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 0,8-1,0 l/kg. La demi-vie de la phase de distribution peut atteindre 3 heures.
• +Même si le diazépam se lie dans une forte proportion aux protéines plasmatiques (98 à 99%, principalement à l'albumine et, dans une moindre mesure, à l'α1-glycoprotéine acide), le diazépam est largement distribué dans les tissus. Après administration intraveineuse, une phase de distribution prononcée est observée aux concentrations plasmatiques avec une demi-vie de distribution allant jusqu'à 3 heures. Selon les mesures de la concentration plasmatique, le volume de distribution à l'état d'équilibre est en moyenne compris entre 0,88 et 1,1 l/kg. La liaison aux protéines et le volume de distribution du desméthyldiazépam sont comparables à ceux du diazépam.
• +La forte liaison aux protéines limite l'absorption de diazépam dans le liquide cérébro-spinal (liquide céphalo-rachidien). Les taux dans le LCS chez l'homme après l'administration de doses unique ou multiples sont proches des taux plasmatiques du principe actif libre. Une accumulation marquée de desméthyldiazépam peut se produire dans le LCS après plusieurs administrations, mais pas du diazépam. Des études chez l'homme et chez l'animal ont montré que le diazépam est rapidement absorbé par les tissus cérébraux et y atteint très rapidement l'équilibre, avec des concentrations d'équilibre dans le cerveau supérieures à celles du plasma. Dans l'ensemble, chez les souris mâles, l'évolution temporelle de l'occupation des récepteurs était corrélée à l'évolution temporelle de la somme des concentrations de diazépam et de ses métabolites dans le cerveau.
• -Le diazépam est métabolisé en nordiazépam (t½β = 96 heures), pharmacologiquement actif, en hydroxydiazépam et en oxazépam.
• -Le métabolisme oxydatif du diazépam dépend des isoenzymes CYP3A et CYP2C19. L'oxazépam et le témazépam sont ensuite conjugués à l'acide glucuronique.
• +Le diazépam est principalement métabolisé en métabolites actifs sur le plan pharmacologique, comme le desméthyldiazépam, une voie de dégradation qui représente 50 à 60% de la clairance totale du diazépam; la 3-hydroxylation (27% de la clairance totale du diazépam est lente et n'entraîne que de faibles concentrations plasmatiques des produits d'oxydation témazépam et oxazépam). L'oxazépam et le témazépam sont alors conjugués en glucuronides. Après plusieurs doses de diazépam, les rapports des concentrations plasmatiques de desméthyldiazépam/diazépam étaient à 1,1 ± 0,2, de témazépam/diazépam à 0,11 ± 0,05 et d'oxazépam/diazépam à 0,09 ± 0,03.
• +L'oxydation du diazépam est médiée par les isoenzymes du cytochrome P450: la formation de desméthyldiazépam principalement par le CYP2C19 et le CYP3A et celle du 3-hydroxydiazépam (témazépam) et de l'oxazépam par le CYP3A. Le CYP2C19 étant polymorphe, il est possible de distinguer les métaboliseurs rapides (EM) des métaboliseurs lents (PM) du diazépam. Pour les PM du diazépam, la clairance du diazépam était significativement plus faible après administration d'une dose unique (12 vs 26 ml/min) et la demi-vie d'élimination était plus longue (88 vs 41 heures) que pour les EM. En outre, les PM présentent après administration de doses uniques (5 à 10 mg) une clairance plus basse, une ASC plus élevée et une demi-vie d'élimination du desméthyldiazépam plus longue. Il existe des différences ethniques dans ce polymorphisme.
• -La courbe d'élimination du diazépam fait apparaître deux phases: une phase de distribution, initiale, avec une demi-vie pouvant atteindre 3 heures, et une phase d'élimination, terminale, avec une demi-vie pouvant atteindre 48 heures.
• -Le produit est éliminé essentiellement avec l'urine (à raison de 70% environ), sous forme de métabolites libres ou (principalement) de métabolites conjugués. La clairance du diazépam est de 20-30 ml/min.
• +La courbe d'élimination du diazépam comporte deux phases: une phase de distribution, initiale, avec une demi-vie pouvant atteindre 3 heures, et une phase d'élimination, terminale. Les valeurs typiques de demi-vie d'élimination sont de 24 à 48 heures pour le diazépam et de 40 à 100 heures pour le métabolite actif, le desméthyldiazépam. La clairance du diazépam est de 20 à 40 ml/min.
• +Le diazépam est excrété sous forme inchangée en petites quantités, ce qui indique que le principe actif est presque complètement métabolisé avant d'être excrété. Dans les urines, l'oxazépam glucuronide est le métabolite principal.
• -La demi-vie d'élimination peut être prolongée chez le nouveau-né, les personnes âgées ainsi que chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique; en conséquence, il convient de tenir compte du fait que les concentrations plasmatiques peuvent, selon les cas, n'atteindre l'état d'équilibre qu'avec un certain retard.
• -En cas d'insuffisance rénale, la demi-vie du diazépam est inchangée.
• -Après administration réitérée, il se produit une accumulation du diazépam et de son métabolite actif, le nordiazépam.
• -Après environ une semaine de traitement, il est conseillé de vérifier si la dose peut être réduite.
• +Patients âgés
• +La fraction non liée de diazépam est en corrélation positive avec l'âge et était plus importante chez les patients plus âgés que chez les patients plus jeunes. Avec l'âge, la capacité du foie à faire une N-déméthylation et une 3-hydroxylation du diazépam diminue. La clairance du principe actif non lié diminue avec l'âge, attribuable à la prolongation de la demi-vie d'élimination observée de 2 à 4 fois chez les personnes âgées; cet effet étant plus prononcé chez les hommes que chez les femmes. Par conséquent, le degré d'accumulation de diazépam actif pharmacologiquement non lié est plus élevé chez les patients âgés recevant plusieurs doses que chez les adultes plus jeunes.
• +L'élimination du desméthyldiazépam est plus lente chez les hommes âgés, mais pas chez les femmes.
• +Insuffisance hépatique
• +Lors de maladie hépatique, la disposition du diazépam et du desméthyldiazépam est modifiée. En cas d'hépatite virale aiguë, la demi-vie du diazépam est multipliée par 2 environ, mais redevient lentement normale une fois le patient rétabli. Chez les patients atteints de cirrhose alcoolique, l'allongement de la demi-vie d'élimination est marqué (augmentation de 2 à 5 fois). Ces changements sont principalement dus à une altération du métabolisme du foie; éventuellement, la modification de la distribution due à la modification de la liaison aux protéines y contribue également. La clairance réduite du diazépam et du desméthyldiazépam entraîne l'augmentation de leur accumulation lors de l'administration à long terme. Cela est associé à une sédation accrue.
• +Insuffisance rénale
• +En cas d'insuffisance rénale chronique, l'élimination du diazépam, suivant la clairance du principe actif non lié, était similaire à celle des volontaires sains; par conséquent, les concentrations à l'état d'équilibre du diazépam non lié à n'importe quelle dose quotidienne chez les patients insuffisants rénaux ne devraient pas être différentes en moyenne de ceux des sujets en bonne santé. En raison de modifications de la liaison aux protéines plasmatiques et de la distribution tissulaire du diazépam, sa demi-vie d'élimination a été raccourcie de (moyenne ± DS) 92 ± 23 heures dans le groupe contrôle à 37 ± 7 heures chez les patients présentant une insuffisance rénale.
• +Grossesse
• +Le diazépam et le desméthyldiazépam traversent facilement la barrière placentaire. La N-déméthylation du diazépam peut également avoir lieu chez le fœtus. Un traitement à long terme conduit à la cumulation des deux composés chez le fœtus, avec des concentrations élevées dans le cœur, les poumons et le cerveau du fœtus.
• +La liaison du diazépam aux protéines plasmatiques est réduite pendant la grossesse, en particulier au cours du dernier trimestre, en partie à cause de la diminution de la concentration en albumine sérique. Après une posologie aiguë, les effets pharmacologiques peuvent être renforcés (voir «Grossesse»).
• +Enfants et adolescents
• +Au premier jour de vie, les fractions non liées du diazépam et du desméthyldiazépam étaient deux fois plus élevées qu'à la naissance. Par la suite, les taux sont progressivement revenus dans la plage des valeurs de contrôle à la fin de la première semaine de vie. Ces changements sont comparables à ceux des concentrations en acides gras libres.
• +Les nouveau-nés et les prématurés métabolisent le diazépam à un rythme plus lent que les enfants plus âgés et les adultes, entraînant la prolongation de la demi-vie (en particulier chez les prématurés), sauf si l'exposition à des substances inductives a eu lieu avant ou immédiatement après la naissance. La capacité des nouveau-nés à exécuter les processus métaboliques impliqués dans la biotransformation du diazépam, par exemple l'hydroxylation, la déméthylation et la glucuronidation, est limitée avant le cinquième mois de vie; après cela, les enzymes hépatiques développent une activité similaire, voire supérieure, à celle des adultes.
• +Le diazépam et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, le lait maternel ne contient que 10% des concentrations de diazépam dans le sang maternel. Après normalisation du poids corporel, environ 5% de la dose de la mère atteint l'enfant. Cependant, après l'administration répétée de doses supérieures à 10 mg par jour, les quantités ingérées par le nourrisson peuvent être suffisamment élevées pour être efficaces (voir «Allaitement»).
• -Le diazépam s'est révélé être tératogène lorsqu'il a été administré à des souris à des doses de 45-50 mg/kg/jour, 100 mg/kg/jour et 140 mg/kg/jour ainsi qu'à des hamsters à une dose de 280 mg/kg. Aucune tératogénicité n'a par contre été observée lorsque le diazépam a été administré à des rats à des doses de 80 et 300 mg/kg/jour ainsi qu'à des lapins à des doses de 20 et 50 mg/kg/jour.
• +Le diazépam s'est révélé être tératogène lorsqu'il a été administré à des souris à des doses de 45–50 mg/kg/jour, 100 mg/kg/jour et 140 mg/kg/jour ainsi qu'à des hamsters à une dose de 280 mg/kg. Aucune tératogénicité n'a par contre été observée lorsque le diazépam a été administré à des rats à des doses de 80 et 300 mg/kg/jour ainsi qu'à des lapins à des doses de 20 et 50 mg/kg/jour.
• -Août 2015.
• +Septembre 2018.