• -Carbamazepinum.
• +Carbamazepinum
• -Une dose initiale de 100 mg 2 ×/j est recommandée.
• +Une dose initiale de 100 mg 2 x/j est recommandée.
• -Formes orales: commencer par 100 à 200 mg 1 ou 2 ×/j; augmenter lentement la dose jusqu'à obtention d'une réponse optimale, habituellement à 400 mg 2 à 3 ×/j (soit 800–1200 mg). Chez certains patients, la posologie adéquate pourra atteindre 1600 mg ou même 2000 mg par jour, ces doses élevées devant toutefois être évitées en raison des effets indésirables accrus.
• +Formes orales: commencer par 100 à 200 mg 1 ou 2 x/j; augmenter lentement la dose jusqu'à obtention d'une réponse optimale, habituellement à 400 mg 2 à 3 ×/j (soit 800–1200 mg). Chez certains patients, la posologie adéquate pourra atteindre 1600 mg ou même 2000 mg par jour, ces doses élevées devant toutefois être évitées en raison des effets indésirables accrus.
• +Lors de l'utilisation de la suspension buvable, la dose quotidienne maximale est limitée à 1200 mg en raison de la quantité de sorbitol (voir «Mises en garde et précautions»).
• +
• -·jusqu'à 1 an: 100 à 200 mg/j (= 5–10 ml = 1 à 2 cuillères graduées);
• -·de 1 à 5 ans: 200 à 400 mg/j (= 10–20 ml = 2 × 1 à 2 cuillères graduées);
• -·de 6 à 10 ans: 400 à 600 mg/j (= 20–30 ml = 2–3 × 2 cuillères graduées);
• -·de 11 à 15 ans: 600 à 1000 mg/j (= 30–50 ml = 3 × 2 à 3 cuillères graduées);
• +·jusqu'à 1 an: 100 à 200 mg/j (= 5 à 10 ml = 1 à 2 cuillères graduées);
• +·de 1 à 5 ans: 200 à 400 mg/j (= 10 à 20 ml = 2 × 1 à 2 cuillères graduées);
• +·de 6 à 10 ans: 400 à 600 mg/j (= 20 à 30 ml = 2 à 3 × 2 cuillères graduées);
• +·de 11 à 15 ans: 600 à 1000 mg/j (= 30 à 50 ml = 3 × 2 à 3 cuillères graduées);
• +Il n'existe aucune étude portant sur l'utilisation des comprimés de Tégrétol ou des CR comprimés retard de Tégrétol via des sondes d'alimentation.
• +
• -La posologie est de 200 mg 3–4 ×/j pendant les deux premiers jours. Dans les cas graves, la posologie peut être augmentée à 1200 mg/j durant les premiers jours. Ensuite, la dose doit être diminuée lentement par paliers jusqu'à l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions / Interruption du traitement»).
• +La posologie est de 200 mg 3 à 4 ×/j pendant les deux premiers jours. Dans les cas graves, la posologie peut être augmentée à 1200 mg/j durant les premiers jours. Ensuite, la dose doit être diminuée lentement par paliers jusqu'à l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions/Interruption du traitement»).
• -Intervalle de posologie: environ 400 à 1600 mg par jour; habituellement 400 à 600 mg/j en 2 à 3 prises. Dans les accès maniaques aigus, les doses doivent être augmentées assez rapidement alors que pour le traitement à long terme des troubles bipolaires, de légères augmentations posologiques sont recommandées afin de garantir une tolérance optimale.
• +Intervalle de posologie: environ 400 à 1600 mg par jour; habituellement 400 à 600 mg/j en 2 à 3 prises. La dose quotidienne maximale de la suspension buvable est toutefois limitée à 1200 mg en raison de la quantité de sorbitol (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans les accès maniaques aigus, les doses doivent être augmentées assez rapidement alors que pour le traitement à long terme des troubles bipolaires, de légères augmentations posologiques sont recommandées afin de garantir une tolérance optimale.
• +·Nouveau-nés (< 4 semaines) (voir «Mises en garde et précautions – Utilisation chez les nouveau-nés»);
• +Utilisation chez les nouveau-nés
• +Tégrétol, suspension buvable contient 125 mg de propylèneglycol par 5 ml (= 1 cuillère graduée). Tégrétol suspension buvable ne doit donc être utilisé chez les nouveau-nés (nés à terme et prématurés nés moins de 44 semaines après les dernières règles) qu'après une évaluation soignée des risques et des bénéfices, lorsque l'on ne dispose d'aucune alternative thérapeutique pour certaines formes de crises néonatales. Les clairances métabolique et rénale du propylèneglycol n'étant pas encore matures dans cette population, une surveillance étroite est nécessaire, avec une attention particulière pour les risques liés au propylèneglycol. La dose quotidienne maximale liée à l'âge ne doit pas être dépassée. De plus,l'administration concomitante avec n'importe quel substrat pour l'alcool déshydrogénase comme l'éthanol peut induire des effets indésirables graves chez les nouveau-nés.
• +
• -Interrompre immédiatement Tégrétol en cas de symptômes évocateurs d'une réaction d'hypersensibilité.
• +De manière générale, il convient d'interrompre immédiatement Tégrétol en cas de symptômes évocateurs d'une réaction d'hypersensibilité.
• -Des réactions dermatologiques sévères, dont la nécrolyse épidermique toxique (NET ou syndrome de Lyell) et le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ont été observées dans de rares cas après utilisation de Tégrétol. Ces patients doivent être hospitalisés le cas échéant, car ces symptômes peuvent mettre leur vie en danger et être fatals. La plupart des cas de SJS/NET ont été observés dans les premiers mois de traitement par Tégrétol. Dans les pays dont la population est majoritairement caucasienne, la fréquence de ces réactions cutanées est estimée à 1–6 nouveaux patients sur 10 000. Dans certains pays asiatiques, le risque est cependant environ 10 fois plus élevé, selon les estimations.
• +Des réactions dermatologiques sévères, dont la nécrolyse épidermique toxique (NET ou syndrome de Lyell) et le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ont été observées dans de rares cas après utilisation de Tégrétol. Ces patients doivent être hospitalisés le cas échéant, car ces symptômes peuvent mettre leur vie en danger et être fatals. La plupart des cas de SJS/NET ont été observés dans les premiers mois de traitement par Tégrétol. Dans les pays dont la population est majoritairement caucasienne, la fréquence de ces réactions cutanées est estimée à 1 à 6 nouveaux patients sur 10 000. Dans certains pays asiatiques, le risque est cependant environ 10 fois plus élevé, selon les estimations.
• -La fréquence de cet allèle varie fortement au sein des différents groupes ethniques. Dans la population européenne, la fréquence est d'environ 2–5% et dans la population japonaise d'environ 10%. Au sein de la majorité des populations australienne, asiatique, africaine et nord-américaine, on estime la fréquence de cet allèle à moins de 5%. Dans la population de l'Europe de l'Ouest, la fréquence de l'allèle HLA-A*3101 est évaluée selon la région géographique à environ 6.7%. Il existe quelques exceptions avec une fréquence de 5–12%. Parmi les groupes ethniques suivants, la fréquence est estimée supérieure à 15%: Amérique du Sud (Argentine et Brésil), Amérique du Nord (Navajo et Sioux aux Etats-Unis, Indiens Seri de Sonora au Mexique) et Sud de l'Inde (Tamil Nadu).
• +La fréquence de cet allèle varie fortement au sein des différents groupes ethniques. Dans la population européenne, la fréquence est d'environ 2 à 5% et dans la population japonaise d'environ 10%. Au sein de la majorité des populations australienne, asiatique, africaine et nord-américaine, on estime la fréquence de cet allèle à moins de 5%. Dans la population de l'Europe de l'Ouest, la fréquence de l'allèle HLA-A*3101 est évaluée selon la région géographique à environ 6.7%. Il existe quelques exceptions avec une fréquence de 5 à 12%. Parmi les groupes ethniques suivants, la fréquence est estimée supérieure à 15%: Amérique du Sud (Argentine et Brésil), Amérique du Nord (Navajo et Sioux aux Etats-Unis, Indiens Seri de Sonora au Mexique) et Sud de l'Inde (Tamil Nadu).
• -Avant l'instauration d'un traitement par Tégrétol, il est recommandé d'examiner les patients dont l'origine représente un risque (par exemple les patients du Japon, les Caucasiens), et les populations indigènes d'Amérique, les patients d'origine espagnole ou portugaise ainsi que les patients originaires du sud de l'Inde ou de l'Arabie, afin d'établir la présence de l'allèle HLA-A*3101 (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En cas de résultat positif, il faut renoncer au traitement par Tégrétol, à moins que le bénéfice attendu ne dépasse le risque encouru. Un dépistage HLA-A*3101 n'est en général par recommandé chez les patients déjà traités depuis longtemps par Tégrétol, puisque les SJS/TEN, AGEP, DRESS et exanthèmes maculo-papuleux n'apparaissent la plupart du temps qu'au cours des premiers mois de traitement.
• +Avant l'instauration d'un traitement par Tégrétol, il est recommandé d'examiner les patients dont l'origine représente un risque (par exemple les patients du Japon, les Caucasiens), et les populations indigènes d'Amérique, les patients d'origine espagnole ou portugaise ainsi que les patients originaires du sud de l'Inde ou de l'Arabie, afin d'établir la présence de l'allèle HLA-A*3101 (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En cas de résultat positif, il faut renoncer au traitement par Tégrétol, à moins que le bénéfice attendu ne dépasse le risque encouru. Un dépistage HLA-A*3101 n'est en général pas recommandé chez les patients déjà traités depuis longtemps par Tégrétol, puisque les SJS/TEN, AGEP, DRESS et exanthèmes maculopapuleux n'apparaissent la plupart du temps qu'au cours des premiers mois de traitement.
• -Des études rétrospectives menées sur des patients de l'ethnie chinoise Han et sur des patients d'origine thaïlandaise ont montré une forte corrélation entre les réactions cutanées SJS/NET en relation avec l'utilisation de la carbamazépine et la présence de l'allèle HLA-B*1502 du Human Leucozyte Antigen. La fréquence de cet allèle est de 2–12% dans la population de l'ethnie chinoise Han et d'environ 8% en Thaïlande. Dans les pays asiatiques (p.ex. Taïwan, la Malaisie et les Philippines), où la fréquence de l'allèle HLA-B*1502 est plus élevée, l'effet indésirable SJS est rapporté plus souvent («occasionnel» au lieu de «rare»). La fréquence des porteurs de cet allèle est supérieure à 15% aux Philippines et dans certaines populations malaises. Des fréquences de cet allèle allant jusqu'à 2% et 6% ont été rapportées en Corée et en Inde. La fréquence de l'allèle HLA-B*1502 est négligeable chez les Caucasiens, tout comme chez les Africains, la population indigène d'Amérique, les Japonais et les personnes d'origine espagnole (< 1%).
• +Des études rétrospectives menées sur des patients de l'ethnie chinoise Han et sur des patients d'origine thaïlandaise ont montré une forte corrélation entre les réactions cutanées SJS/NET en relation avec l'utilisation de la carbamazépine et la présence de l'allèle HLA-B*1502 du Human Leucozyte Antigen. La fréquence de cet allèle est de 2 à 12% dans la population de l'ethnie chinoise Han et d'environ 8% en Thaïlande. Dans les pays asiatiques (p.ex. Taïwan, la Malaisie et les Philippines), où la fréquence de l'allèle HLA-B*1502 est plus élevée, l'effet indésirable SJS est rapporté plus souvent («occasionnel» au lieu de «rare»). La fréquence des porteurs de cet allèle est supérieure à 15% aux Philippines et dans certaines populations malaises. Des fréquences de cet allèle allant jusqu'à 2% et 6% ont été rapportées en Corée et en Inde. La fréquence de l'allèle HLA-B*1502 est négligeable chez les Caucasiens, tout comme chez les Africains, la population indigène d'Amérique, les Japonais et les personnes d'origine espagnole (< 1%).
• -Les patients dont l'origine représente un risque devraient, avant un traitement par Tégrétol, être examinés afin de déterminer s'ils sont porteurs de l'allèle HLA-B*1502. En cas de résultat positif, il faut renoncer au traitement par Tégrétol, sauf si l'avantage est significativement supérieur au risque. Il faut prendre en compte lors de l'évaluation du risque que HLA-B*1502 est aussi un facteur de risque pour d'autres antiépileptiques. Un dépistage de HLA-B*1502 dans les populations où la fréquence de l'allèle est faible n'est pas nécessaire. De même, le dépistage n'est pas non plus indiqué chez les patients qui utilisent Tégrétol depuis longtemps, car SJS et NET surviennent la plupart du temps dans les premiers mois de traitement.
• +Un examen des patients dont l'origine représente un risque est recommandé avant tout traitement par Tégrétol, afin de déterminer s'ils sont porteurs de l'allèle HLA-B*1502. En cas de résultat positif, il faut renoncer au traitement par Tégrétol, sauf si l'avantage est significativement supérieur au risque. Il faut prendre en compte lors de l'évaluation du risque que HLA-B*1502 est aussi un facteur de risque pour d'autres antiépileptiques. Un dépistage de HLA-B*1502 dans les populations où la fréquence de l'allèle est faible n'est pas nécessaire. De même, le dépistage n'est pas non plus indiqué chez les patients qui utilisent Tégrétol depuis longtemps, car SJS et NET surviennent la plupart du temps dans les premiers mois de traitement.
• -Le dépistage génétique ne peut pas remplacer l'observation attentive des patients, car de nombreux patients qui sont porteurs de l'allèle HLA-B*1502 ne développent pas un SJS/NET alors que des patients ne présentant aucun risque génétique peuvent être atteints d'un SJS/NET. La situation est similaire chez les patients porteurs de l'allèle HLA-A*3101 et traités par Tégrétol. Il est possible que ces patients ne développent pas de SJS/NET, DRESS, AGEP ou exanthèmes maculo-papuleux. Toutefois, des patients non porteurs de HLA-A*3101 peuvent aussi développer des réactions cutanées indésirables graves. Il n'a pas encore été étudié dans quelle mesure d'autres facteurs tels que la posologie, l'observance, la comédication et la co-morbidité favorisent l'apparition de ces effets indésirables cutanés graves.
• +Le dépistage génétique ne peut pas remplacer l'observation attentive des patients, car de nombreux patients qui sont porteurs de l'allèle HLA-B*1502 ne développent pas un SJS/NET alors que des patients ne présentant aucun risque génétique peuvent être atteints d'un SJS/NET. La situation est similaire chez les patients porteurs de l'allèle HLA-A*3101 et traités par Tégrétol. Il est possible que ces patients ne développent pas de SJS/NET, DRESS, AGEP ou exanthèmes maculopapuleux. Toutefois, des patients non porteurs de HLA-A*3101 peuvent aussi développer des réactions cutanées indésirables graves. Il n'a pas encore été étudié dans quelle mesure d'autres facteurs tels que la posologie, l'observance, la comédication et la comorbidité favorisent l'apparition de ces effets indésirables cutanés graves.
• -Les réactions cutanées légères, comme un exanthème maculeux ou maculo-papuleux isolé, sont généralement passagères et sans danger; elles disparaissent le plus souvent en quelques jours ou semaines sans que le traitement ne soit interrompu ou bien après une réduction de la posologie. Toutefois, comme il est difficile de faire la différence entre une réaction cutanée légère et les premiers signes d'une réaction cutanée sévère, le patient sera soumis à une surveillance attentive et le traitement sera interrompu immédiatement en cas d'aggravation ou de signes indiquant une réaction d'hypersensibilité systémique.
• +Les réactions cutanées légères, comme un exanthème maculeux ou maculopapuleux isolé, sont généralement passagères et sans danger; elles disparaissent le plus souvent en quelques jours ou semaines sans que le traitement ne soit interrompu ou bien après une réduction de la posologie. Toutefois, comme il est difficile de faire la différence entre une réaction cutanée légère et les premiers signes d'une réaction cutanée sévère, le patient sera soumis à une surveillance attentive et le traitement sera interrompu immédiatement en cas d'aggravation ou de signes indiquant une réaction d'hypersensibilité systémique.
• -Une association entre la présence de l'allèle HLA-A*3101 et des réactions indésirables légères dans un contexte d'utilisation de carbamazépine a été démontrée. L'allèle HLA-A*3101 est par conséquent un facteur de risque de développer un syndrome d'hypersensibilité sévère ou un exanthème maculo-papuleux léger sous traitement par la carbamazépine.
• +Une association entre la présence de l'allèle HLA-A*3101 et des réactions indésirables légères dans un contexte d'utilisation de carbamazépine a été démontrée. L'allèle HLA-A*3101 est par conséquent un facteur de risque de développer un syndrome d'hypersensibilité sévère ou un exanthème maculopapuleux léger sous traitement par la carbamazépine.
• -On procédera à une évaluation de la fonction hépatique avant le traitement puis de façon périodique, surtout en cas d'antécédents d'affection hépatique et chez les sujets âgés. Tégrétol devra être interrompu immédiatement en cas d'aggravation d'un dysfonctionnement hépatique ou d'hépatite active.
• +Une évaluation de la fonction hépatique doit avoir lieu avant le traitement puis de façon périodique, surtout en cas d'antécédents d'affection hépatique et chez les sujets âgés. Tégrétol devra être interrompu immédiatement en cas d'aggravation d'un dysfonctionnement hépatique ou d'hépatite active.
• -Des analyses complètes d'urine et une détermination de l'urée sanguine (BUN) sont recommandées avant le traitement puis périodiquement.
• +Il est recommandé de déterminer les valeurs initiales et de contrôler périodiquement les analyses urinaires complètes ainsi que de procéder à différents tests de la fonction rénale, par exemple la mesure de la créatinine sérique et l'azote uréique sanguin (BUN). Le type de test spécifique et leur fréquence seront individuellement déterminés par le médecin sur la base de son évaluation professionnelle de l'état clinique du patient.
• -Les patientes et les patients doivent donc être surveillés afin d'identifier tout comportement ou idée ou suicidaire et un traitement approprié doit être instauré le cas échéant. Il faut attirer l'attention des patientes et des patients ou de leur soignant sur le fait qu'ils doivent demander conseil à un médecin dans une telle situation.
• +Les patientes et les patients doivent donc être surveillés afin d'identifier tout comportement ou idée suicidaire et un traitement approprié doit être instauré le cas échéant. Il faut attirer l'attention des patientes et des patients ou de leur aidant sur le fait qu'ils doivent demander conseil à un médecin dans une telle situation.
• -Des métrorragies ont été signalées chez des patientes sous contraceptifs hormonaux; l'efficacité des contraceptifs hormonaux peut être annulée par la prise concomitante de Tégrétol. C'est pourquoi des méthodes de contraception alternatives non hormonales devraient être recommandées aux patientes en âge de procréer recevant un traitement par Tégrétol.
• +Des métrorragies ont été signalées chez des patientes sous contraceptifs hormonaux; l'efficacité des contraceptifs hormonaux peut être annulée par la prise concomitante de Tégrétol. C'est pourquoi des méthodes de contraception alternatives non hormonales doivent être recommandées aux patientes en âge de procréer recevant un traitement par Tégrétol.
• -Des cas isolés concernant des troubles de la fertilité masculine et/ou une spermatogenèse anormale ont été rapportés, mais aucune relation de cause à effet n'a été établie.
• +Des cas isolés de troubles de la fertilité masculine et/ou de spermatogenèse anormale ont été rapportés, mais aucune relation de cause à effet n'a été établie.
• -L'utilisation concomitante de la carbamazépine et d'anticoagulants oraux à action directe (rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban) peut conduire à des concentrations plasmatiques réduites des anticoagulants oraux à action directe et augmenter ainsi le risque de thrombose. Si une utilisation concomitante est nécessaire, une surveillance étroite est par conséquent recommandée afin d'identifier les éventuels signes et symptômes d'une thrombose.
• +L'utilisation concomitante de la carbamazépine et d'anticoagulants oraux à action directe (rivaroxaban, dabigatran, apixaban, édoxaban) peut conduire à des concentrations plasmatiques réduites des anticoagulants oraux à action directe et augmenter ainsi le risque de thrombose. Si une utilisation concomitante est nécessaire, une surveillance étroite est par conséquent recommandée afin d'identifier les éventuels signes et symptômes d'une thrombose.
• -Bien que la corrélation entre la posologie et les taux plasmatiques de carbamazépine, ainsi qu'entre les taux plasmatiques et l'efficacité clinique ou la tolérance, soit assez faible, la détermination des concentrations plasmatiques peut néanmoins s'avérer utile dans les cas suivants: augmentation subite et importante de la fréquence des crises; vérification de l'observance du traitement; pendant une grossesse; chez l'enfant ou l'adolescent; lors de suspicion de troubles de l'absorption; lorsqu'un effet toxique est suspecté lors de polymédication (voir «Interactions»).
• +Bien que la corrélation entre la posologie et les taux plasmatiques de carbamazépine, ainsi qu'entre les taux plasmatiques et l'efficacité clinique ou la tolérance, soit assez faible, la surveillance des concentrations plasmatiques peut néanmoins s'avérer utile dans les cas suivants: nette augmentation de la fréquence des crises; vérification de l'observance du traitement; pendant une grossesse; chez l'enfant ou l'adolescent; lors de suspicion de troubles de l'absorption; lorsqu'un effet toxique est suspecté lors de polymédication (voir «Interactions»).
• -En raison de la possibilité de photosensibilisation, les patients devraient se protéger d'un fort ensoleillement pendant le traitement par carbamazépine.
• +En raison de la possibilité de photosensibilisation, il est recommandé aux patients de se protéger d'un fort ensoleillement pendant le traitement par carbamazépine.
• -Tégrétol Suspension buvable contient 125 mg de propylène glycol par dose de 5 ml (= 1 cuillère graduée). L'administration concomitante avec n'importe quel substrat de l'alcool déshydrogénase comme l'éthanol peut induire des effets indésirables graves chez les nouveau-nés.
• +Tégrétol Suspension buvable contient 125 mg de propylène glycol par dose de 5 ml (= 1 cuillère graduée) (voir «Mises en garde et précautions – Utilisation chez les nouveau-nés»).
• +L'administration concomitante avec n'importe quel substrat de l'alcool déshydrogénase comme l'éthanol peut induire des effets indésirables graves chez les nouveau-nés.
• -Tégrétol Suspension buvable contient 875 mg de sorbitol par dose de 5 ml (= 1 cuillère graduée) et ne doit donc pas être administrée à des personnes présentant une rare intolérance héréditaire au fructose. L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol ou de fructose doit être pris en compte. La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d'autres médicaments à usage oral administrés de façon concomitante.
• +Tégrétol Suspension buvable contient 875 mg de sorbitol par dose de 5 ml (= 1 cuillère graduée) et ne doit donc pas être administrée à des personnes présentant une rare intolérance héréditaire au fructose. L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol ou de fructose doit être pris en compte. La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d'autres médicaments à usage oral administrés de façon concomitante. Lors de l'utilisation de la suspension buvable, la dose quotidienne maximale est limitée à 1200 mg en raison de la quantité de sorbitol.
• -Anticoagulants: anticoagulants oraux (warfarine, phenprocoumone, dicoumarol, acénocoumarol, rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban).
• +Anticoagulants: anticoagulants oraux (warfarine, phenprocoumone, dicoumarol, acénocoumarol, rivaroxaban, dabigatran, apixaban, édoxaban).
• -Hormones thyroïdiennes: lévothyroxine
• +Hormones thyroïdiennes: lévothyroxine.
• -Pour prévenir une intoxication à la phénytoïne et des concentrations subthérapeutiques de carbamazépine, il est recommandé d'ajuster la concentration plasmatique de phénytoïne à 13 µg/ml avant de commencer le traitement par la carbamazépine. Dans de rares cas, une élévation des taux plasmatiques de méphénytoïne a été décrite, pouvant conduire dans des cas exceptionnels à des états confusionnels et même jusqu'au coma.
• +Pour prévenir une intoxication à la phénytoïne et des concentrations subthérapeutiques de carbamazépine, il est recommandé d'ajuster la concentration plasmatique de phénytoïne à 13 µg/ml avant de commencer le traitement par la carbamazépine. De rares cas d'élévation des taux plasmatiques de méphénytoïne ont été décrits, pouvant conduire dans des cas exceptionnels à des états confusionnels et même au coma.
• -Une traitement de longue durée par la carbamazépine et le paracétamol (acétaminophène) pourrait entrainer une hépatotoxicité. Selon certains rapports, le traitement concomitant par la carbamazépine et l'isoniazide augmente l'hépatotoxicité de l'isoniazide.
• +Un traitement de longue durée par la carbamazépine et le paracétamol (acétaminophène) pourrait entraîner une hépatotoxicité. Selon certains rapports, le traitement concomitant par la carbamazépine et l'isoniazide augmente l'hépatotoxicité de l'isoniazide.
• -Lors de l'utilisation concomitante de Tégrétol et du brivaracétam, une réduction du taux plasmatique du brivaracétam et une augmentation du taux plasmatique de son métabolite, l'hydroxy-brivaracétam, peuvent se développer.
• -Tégrétol ne devrait pas être utilisé en association avec des IMAO. Avant l'administration de Tégrétol, les IMAO doivent être arrêtés pendant au moins 2 semaines, et plus si la situation clinique le permet (voir «Contre-indications»).
• +Lors de l'utilisation concomitante de Tégrétol et du brivaracétam, une réduction du taux plasmatique du brivaracétam et une augmentation du taux plasmatique de son métabolite, l'hydroxybrivaracétam, peuvent se développer.
• +Tégrétol ne doit pas être utilisé en association avec des IMAO. Avant l'administration de Tégrétol, les IMAO doivent être arrêtés pendant au moins 2 semaines, et plus si la situation clinique le permet (voir «Contre-indications»).
• -Sous contraceptifs hormonaux, des métrorragies soudaines peuvent se produire en sus de la diminution d'effet des contraceptifs hormonaux. Par conséquent, le contraceptif devrait contenir plus de 50 µg d'estrogène ou d'autres méthodes contraceptives non hormonales doivent être recommandées.
• +Sous contraceptifs hormonaux, des métrorragies soudaines peuvent se produire en sus de la diminution d'effet des contraceptifs hormonaux. Par conséquent, le contraceptif doit contenir plus de 50 µg d'estrogène ou d'autres méthodes contraceptives non hormonales doivent être recommandées.
• -La carbamazépine peut diminuer le taux plasmatique du bupropion et augmenter celui du métabolite, l'hydroxybupropion, avec pour effet de diminuer l'efficacité et la sécurité cliniques du bupropion.
• -L'utilisation concomitante de la carbamazépine et d'anticoagulants oraux à action directe (rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban) peut conduire à des concentrations plasmatiques réduites des anticoagulants oraux à action directe et augmenter ainsi le risque de thrombose. Si une utilisation concomitante est nécessaire, une surveillance étroite est par conséquent recommandée afin d'identifier les éventuels signes et symptômes d'une thrombose.
• +La carbamazépine peut diminuer le taux plasmatique du bupropion et augmenter celui de son métabolite, l'hydroxybupropion, avec pour effet de diminuer l'efficacité et la sécurité cliniques du bupropion.
• +L'utilisation concomitante de la carbamazépine et d'anticoagulants oraux à action directe (rivaroxaban, dabigatran, apixaban, édoxaban) peut conduire à des concentrations plasmatiques réduites des anticoagulants oraux à action directe et augmenter ainsi le risque de thrombose. Si une utilisation concomitante est nécessaire, une surveillance étroite est par conséquent recommandée afin d'identifier les éventuels signes et symptômes d'une thrombose.
• -Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement avec la carbamazépine et jusqu'à 2 semaines après la dernière dose.
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par la carbamazépine et jusqu'à 2 semaines après la dernière dose.
• -Très rare: leucocytose, agranulocytose, anémie aplastique, pancytopénie, érythroblastopénie, anémie, anémie mégaloblastique, réticulocytose et anémie hémolytique.
• +Très rare: leucocytose, agranulocytose, anémie aplastique, pancytopénie, aplasie de la lignée rouge, anémie, anémie mégaloblastique, réticulocytose et anémie hémolytique.
• -Fréquent: œdème, rétention liquidienne, prise de poids; hyponatrémie et diminution de l'osmolalité plasmatique dues à un effet comparable à celui de l'hormone antidiurétique (ADH) et ayant conduit dans des cas isolés à une intoxication par l'eau accompagnée de léthargie, nausées, vomissements, céphalées, confusion, anomalies neurologiques, convulsions, désorientation, diminution de la perception, troubles visuels ou encéphalopathie («syndrome de sécrétion inappropriée d'ADH»).
• +Fréquent: œdème, rétention liquidienne, prise de poids; hyponatrémie et diminution de l'osmolalité plasmatique dues à un effet comparable à celui de l'hormone antidiurétique (ADH) et ayant conduit dans des cas isolés à une intoxication par l'eau accompagnée de léthargie, nausées, vomissements, céphalées, confusion, troubles neurologiques, convulsions, désorientation, diminution de la perception, troubles visuels ou encéphalopathie («syndrome de sécrétion inappropriée d'ADH»).
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Très rare: troubles de la libido/dysfonction érectile, troubles de la spermatogenèse (avec réduction du nombre de spermatozoïdes et/ou de leur motilité).
• -De très rares cas de diminution de la fertilité masculine et/ou de pathologie de la spermatogenèse ont été rapportés (voir aussi «Données précliniques»).
• +Très rare: troubles de la libido/dysfonction érectile, troubles de la spermatogenèse (avec réduction du nombre de spermatozoïdes et/ou de leur motilité). De très rares cas de diminution de la fertilité masculine et/ou de pathologie de la spermatogenèse ont été rapportés (voir aussi «Données précliniques»).
• -Les signes d'intoxication se manifestent généralement au niveau des systèmes nerveux central, cardiovasculaire, de l'appareil respiratoire et par les effets indésirables décrits sous «Effets indésirables».
• +Les signes du surdosage se manifestent généralement au niveau des systèmes nerveux central, cardiovasculaire, de l'appareil respiratoire et par les effets indésirables décrits sous «Effets indésirables».
• -Système cardiovasculaire: tachycardie, hypotension, quelquefois hypertension, troubles de conduction avec élargissement du complexe QRS; syncope par arrêt cardiaque.
• +Système cardiovasculaire: tachycardie, hypotension, quelquefois hypertension, troubles de conduction avec élargissement du complexe QRS; syncope par inhibition de la fonction cardiaque.
• -Troubles musculosquelettiques: quelques cas de rhabdomyolyse ont été signalés en rapport avec la toxicité de la carbamazépine.
• +Système musculosquelettique: quelques cas de rhabdomyolyse ont été signalés en rapport avec la toxicité de la carbamazépine.
• -Biodisponibilité: elle est de près de 100% pour les comprimés; pour les CR comprimés retard elle est inférieure de 15% environ. L'ingestion de nourriture est sans influence sur la biodisponibilité.
• +Biodisponibilité: elle est pratiquement de 100% pour les comprimés et inférieure de 15% environ pour les CR comprimés retard. L'ingestion de nourriture est sans influence sur la biodisponibilité.
• -Avec les CR comprimés retard, une baisse statistiquement significative de l'index de fluctuation et de la Cmax à l'état d'équilibre ainsi qu'une diminution non significative de la Cmin ont été observées. La concentration plasmatique à l'intérieur de l'intervalle thérapeutique à l'état d'équilibre est d'environ 4 à 12 µg/ml, correspondant à 17–50 µmol/l de carbamazépine. Les concentrations d'époxy-10,11carbamazépine (métabolite pharmacologiquement actif) étaient d'environ 30% de celles de la carbamazépine.
• +Avec les CR comprimés retard, une baisse statistiquement significative de l'index de fluctuation et de la Cmax à l'état d'équilibre ainsi qu'une diminution non significative de la Cmin ont été observées. La concentration plasmatique à l'intérieur de l'intervalle thérapeutique à l'état d'équilibre est d'environ 4 à 12 µg/ml, correspondant à 17 à 50 µmol/l de carbamazépine. Les concentrations d'époxy-10,11carbamazépine (métabolite pharmacologiquement actif) étaient d'environ 30% de celles de la carbamazépine.
• -La liaison de la carbamazépine aux protéines sériques est de 70–80%. Les concentrations de substance inchangée dans le LCR et la salive correspondent à la part de substance non liée aux protéines (20–30%). Les concentrations mesurées dans le lait maternel représentent le 25–60% des concentrations plasmatiques. La carbamazépine passe la barrière placentaire.
• +La liaison de la carbamazépine aux protéines sériques est de 70 à 80%. Les concentrations de substance inchangée dans le LCR et la salive correspondent à la part de substance non liée aux protéines (20 à 30%). Les concentrations mesurées dans le lait maternel représentent 25 à 60% des concentrations plasmatiques. La carbamazépine passe la barrière placentaire.
• -La carbamazépine est métabolisée principalement par la voie époxyde-diol dans le foie. En premier lieu par oxydation en époxy-10,11carbamazépine, principalement par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450. L'époxyde hydrolase microsomale humaine est considérée comme responsables de la formation du métabolite actif, époxy-10,11carbamazépine. Ce dernier est ensuite transformé presque complètement en dérivé transdiol-10,11 et ses glucuronides. Environ 30% de la dose orale de carbamazépine apparaît dans les urines comme produit issu de la dégradation de l'époxyde.
• +La carbamazépine est métabolisée principalement par la voie époxyde-diol dans le foie. En premier lieu par oxydation en époxy-10,11carbamazépine, principalement par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450. L'époxyde hydrolase microsomale humaine est considérée comme responsable de la formation du métabolite actif, époxy-10,11carbamazépine. Ce dernier est ensuite transformé presque complètement en dérivé transdiol-10,11 et ses glucuronides. Environ 30% de la dose orale de carbamazépine apparaît dans les urines comme produit issu de la dégradation de l'époxyde.
• -La demi-vie d'élimination plasmatique après une dose unique est de 36 h en moyenne; après prises multiples (auto-induction du système enzymatique de la mono-oxygénase hépatique), elle est de 16–24 h en moyenne; lors d'association avec d'autres médicaments inducteurs des enzymes hépatiques (p.ex. phénytoïne, phénobarbital) elle est de 9–10 h en moyenne. Après une prise unique de 400 mg, l'excrétion est de 72% dans les urines (2% sous forme inchangée; 1% sous forme d'époxyde; env. 30% sous forme de carbamazépinetransdiol-10,11 et autres métabolites inactifs) et de 28% dans les fèces.
• +La demi-vie d'élimination plasmatique après une dose unique est de 36 h en moyenne; après prises multiples (auto-induction du système enzymatique de la mono-oxygénase hépatique), elle est de 16 à 24 h en moyenne; lors d'association avec d'autres médicaments inducteurs des enzymes hépatiques (p.ex. phénytoïne, phénobarbital) elle est de 9 à 10 h en moyenne. Après une prise unique de 400 mg, l'excrétion est de 72% dans les urines (2% sous forme inchangée; 1% sous forme d'époxyde; env. 30% sous forme de carbamazépinetransdiol-10,11 et autres métabolites inactifs) et de 28% dans les fèces.
• -Dans une étude de cancérogénicité menée pendant 2 ans sur le rat avec la carbamazépine, on a observé une augmentation des incidences de tumeurs hépatocellulaires chez les rats femelles ainsi que des tumeurs bénignes des testicules chez les rats mâles. Toutefois, rien n'indique que ces observations soient significatives pour l'utilisation thérapeutique chez l'homme.
• +Dans une étude de cancérogénicité menée pendant 2 ans sur le rat avec la carbamazépine, une augmentation des incidences de tumeurs hépatocellulaires a été observée chez les rats femelles ainsi que des tumeurs bénignes des testicules chez les rats mâles. Toutefois, rien n'indique que ces observations soient significatives pour l'utilisation thérapeutique chez l'homme.
• -Dans différentes études sur la toxicité pour le développement réalisées chez le rat et la souris, une réduction du poids des fœtus et des retards d'ossification ont été observés à des doses de carbamazépine en partie à partir de la fourchette thérapeutique. La fréquence des avortements et des malformations viscérales et squelettiques a été plus élevée à des doses plus élevées de carbamazépine (200–600 mg/kg de poids corporel/jour) qui ont entraîné une réduction de la prise de poids chez les mères.
• +Dans différentes études sur la toxicité pour le développement réalisées chez le rat et la souris, une réduction du poids des fœtus et des retards d'ossification ont été observés à des doses de carbamazépine en partie à partir de la fourchette thérapeutique. La fréquence des avortements et des malformations viscérales et squelettiques a été plus élevée à des doses plus élevées de carbamazépine (200 à 600 mg/kg de poids corporel/jour) qui ont entraîné une réduction de la prise de poids chez les mères.
• -Suspension buvable: protéger de la lumière et ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Utiliser dans les trois mois suivant l'ouverture.
• +Suspension buvable: protéger de la lumière et ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Utiliser dans les trois mois après ouverture.
• -Juin 2023
• +Juin 2025