• -Poudre et solvant pour préparer une solution pour injection ou perfusion (i.v.): Praeparatio cryodesiccata: Acidum hydrochloricum et Polyvidonum K 12, Acidum hydrochloricum.
• +Poudre et solvant pour solution injectable/pour perfusion (i.v.): Praeparatio cryodesiccata: Acidum hydrochloricum et Polyvidonum K 12, Acidum hydrochloricum.
• -Ne pas fractionner ou réduire en poudre les comprimés filmés. Se laver les mains immédiatement après avoir touché les comprimés filmés. Eviter d’inspirer des particules de comprimés (p.ex. lorsqu’un comprimé a été endommagé) ainsi qu’un contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact avec la peau, laver la zone avec de l’eau et du savon et en cas de contact avec les yeux, les rincer avec de l’eau.
• +Ne pas fractionner ou réduire en poudre les comprimés filmés. Se laver les mains immédiatement après avoir touché les comprimés filmés. Éviter d’inspirer d’éventuelles particules de comprimés (p. ex. lorsqu’un comprimé a été endommagé) ainsi qu’un contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact avec la peau, laver la zone avec de l’eau et du savon et en cas de contact avec les yeux, les rincer avec de l’eau.
• -Le melphalan en association avec le lénalidomide et la prednisone ou le thalidomide (non autorisé en Suisse) et la prednisone ou la dexaméthasone est associé à un risque accru de thromboembolie veineuse. Une thromboprophylaxie doit être mise en œuvre au moins pendant les 5 premiers mois de traitement, en particulier chez les patients présentant d’autres facteurs de risque thrombogène. La décision quant à la mise en œuvre de mesures thromboprophylactiques doit être prise individuellement pour chaque patient après une évaluation minutieuse des facteurs de risque sous-jacents (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Le melphalan en association avec le lénalidomide et la prednisone ou le thalidomide (non autorisé en Suisse) et la prednisone ou la dexaméthasone est associé à un risque accru de thromboembolie veineuse. Une thromboprophylaxie doit être mise en œuvre au moins pendant les 5 premiers mois de traitement, en particulier chez les patients présentant d’autres facteurs de risque thrombogène. La décision quant à la mise en œuvre de mesures thromboprophylactiques doit être prise individuellement pour chaque patient après une évaluation minutieuse des facteurs de risque sous-jacents (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• -Si une posologie très élevée est requise par voie i.v., administrer la médication par doses unitaires de 100 à 200 mg/m² (2,5 à 5,0 mg/kg env.). Si la posologie choisie est supérieure à 140 mg/m², une transplantation de cellules-souches hématopoïétiques est indispensable. En présence d’une fonction rénale diminuée, il convient de réduire la posologie de 50%. Compte tenu de la myélosuppression sévère causée par l’administration à forte dose d’Alkeran i.v., le traitement ne doit être effectué que dans des centres spécialisés et par des spécialistes. Le traitement ne doit être mené en général que chez des patients de moins de 60 ans.
• +Si une posologie très élevée est requise par voie i.v., administrer la médication par doses unitaires de 100 à 200 mg/m² de surface corporelle (2,5 à 5,0 mg/kg env.). Si la posologie choisie est supérieure à 140 mg/m², une transplantation de cellules-souches hématopoïétiques est indispensable. En présence d’une fonction rénale diminuée, il convient de réduire la posologie de 50%. Compte tenu de la myélosuppression sévère causée par l’administration à forte dose d’Alkeran i.v., le traitement ne doit être effectué que dans des centres spécialisés et par des spécialistes. Le traitement ne doit être mené en général que chez des patients de moins de 60 ans.
• -Instructions posologiques spécifiques
• +Instructions posologiques particulières
• -Si Alkeran i.v. est administré à des doses élevées (100 à 240 mg/m²), une réduction éventuelle de la posologie sera subordonnée au degré d’insuffisance rénale, à une nouvelle perfusion de cellules-souches hématopoïétiques et à la nécessité thérapeutique.
• -Lors du traitement par Alkeran, utilisé à doses élevées et pratiqué en l’absence d’une transplantation de cellules-souches hématopoïétiques chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min), une réduction posologique de 50% est en général courante. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale plus sévère, un traitement par Alkeran fortement dosé, pratiqué sans association à une transplantation de cellules souches hématopoïétiques, n’est pas recommandé. Le traitement par Alkeran fortement dosé, associé à une transplantation de cellules souches hématopoïétiques, a été mis en oeuvre avec succès chez certains patients dialysés, ayant présenté une insuffisance rénale au stade terminal. Pour l’information détaillée, se reporter à la littérature spécialisée.
• +Si Alkeran i.v. est administré à des doses élevées (100 à 240 mg/m²), la nécessité d’une réduction éventuelle de la posologie sera subordonnée au degré d’insuffisance rénale, à une nouvelle perfusion de cellules-souches hématopoïétiques et à la nécessité thérapeutique.
• +Lors du traitement par Alkeran, utilisé à doses élevées et pratiqué en l’absence d’une transplantation de cellules-souches hématopoïétiques chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min), une réduction posologique de 50% est en général courante. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale plus sévère, un traitement par Alkeran fortement dosé, pratiqué sans association à une transplantation de cellules souches hématopoïétiques, n’est pas recommandé. Le traitement par Alkeran fortement dosé, associé à une transplantation de cellules souches hématopoïétiques, a été mis en œuvre avec succès chez certains patients dialysés, ayant présenté une insuffisance rénale au stade terminal. Pour l’information détaillée, se reporter à la littérature spécialisée.
• -Un épanchement extravasculaire d’Alkeran i.v. peut provoquer une lésion de tissus mous avoisinants;il convient donc de ne pas pratiquer directement l’injection dans une veine périphérique. Il est conseillé d’injecter la solution d’Alkeran dans la tubulure d’une perfusion rapide ou de l’appliquer diluée dans du chlorure de sodium à 0,9%. Si les veines périphériques sont de mauvaise qualité, le recours à un cathéter veineux central peut être envisagé.
• +Un épanchement extravasculaire d’Alkeran i.v. peut provoquer une lésion de tissus mous avoisinants; il convient donc de ne pas pratiquer directement l’injection dans une veine périphérique. Il est conseillé d’injecter la solution d’Alkeran dans la tubulure d’une perfusion rapide ou de l’appliquer diluée dans du chlorure de sodium à 0,9%. Si les veines périphériques sont de mauvaise qualité, le recours à un cathéter veineux central peut être envisagé.
• -Avant de mettre en oeuvre Alkeran i.v. à doses élevées, il convient de s’assurer de l’état général et des fonctions organiques du patient.
• +Avant de mettre en œuvre Alkeran i.v. à doses élevées, il convient de s’assurer de l’état général et des fonctions organiques du patient.
• -L’abaissement des paramètres hématologiques pouvant se poursuivre après l’arrêt du traitement, il convient d’interrompre les prises dès l’apparition de signes évoquant une chute anormale de la numération leucocytaire ou thrombocytaire.
• -De par sa toxicité médullaire élevée, Alkeran sera administré avec une prudence particulière aux patients traités préalablement sous radiothérapie ou chimiothérapie.
• +L’abaissement des paramètres hématologiques pouvant se poursuivre après l’arrêt de l’administration d’Alkeran, il convient d’interrompre le traitement dès l’apparition de signes évoquant une chute anormale de la numération leucocytaire ou thrombocytaire.
• +De par sa toxicité médullaire élevée, Alkeran sera administré avec une prudence particulière aux patients traités préalablement par radiothérapie ou chimiothérapie.
• -Comme d’autres substances alkylantes, le melphalan est leucémogène chez l’être humain, en particulier chez les patients âgés ayant subi un traitement combiné et une radiothérapie de longue durée. Des leucémies aiguës ont été décrites après administration prolongée d’Alkeran lors du traitement du amylose, du mélanome malin, du myélome multiple, du Macroglobulinémie, du maladie des agglutinines froides et du carcinome ovarien. Une comparaison portant sur le carcinome ovarien traité ou non par des alcoylants, melphalan compris, a révélé un accroissement significatif de l’incidence de leucémies aiguës à la suite du traitement (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Comme d’autres substances alkylantes, le melphalan est leucémogène chez l’être humain, en particulier chez les patients âgés ayant subi un traitement combiné et une radiothérapie de longue durée. Des leucémies aiguës ont été décrites après administration prolongée d’Alkeran lors du traitement de l’amyloϊdose, du mélanome malin, du myélome multiple, de la macroglobulinémie, de la maladie des agglutinines froides et du carcinome ovarien. Une comparaison portant sur le carcinome ovarien traité ou non par des alcoylants, melphalan compris, a révélé un accroissement significatif de l’incidence de leucémies aiguës à la suite du traitement (voir rubrique «Données précliniques»).
• -Alkeran peut affecter la fertilité. Il est donc recommandé aux hommes traités par Alkeran d’utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels pendant le traitement par Alkeran et de s’abstenir de procréer jusqu’à 6 mois après la fin du traitement. En raison de la possibilité d’une infertilité irréversible à la suite d’un traitement au melphalan, une consultation sur la préservation du sperme est recommandée avant le début du traitement. (voir rubriques «Grossesse, allaitement» et «Données précliniques»).
• +Alkeran peut affecter la fertilité. Il est donc recommandé aux hommes traités par Alkeran d’utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels pendant le traitement par Alkeran et de s’abstenir de procréer jusqu’à 6 mois après la fin du traitement. En raison de la possibilité d’une infertilité irréversible à la suite d’un traitement au melphalan, une consultation sur la préservation du sperme est recommandée avant le début du traitement. (voir «Grossesse, allaitement» et «Données précliniques»).
• +Il est recommandé aux femmes d’utiliser des contraceptifs jusqu’à la fin de l’exposition systémique correspondante ou pendant les 6 mois qui suivent (voir «Grossesse/Allaitement» et «Fertilité»).
• +
• -Ingrédients d'intérêt particulier
• +L’utilisation de melphalan à des doses élevées peut éventuellement entraîner une lésion aiguë des reins, notamment chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sous-jacente.
• +Ingrédients d’intérêt particulier
• -Ce médicament contient 46,9 mg de sodium par 10 ml de flacon-ampoule de solvant, cela équivaut à 2,35 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte. Alkeran Injection/Perfusion est considéré comme riche en sodium. Il convient d'en tenir compte, en particulier chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.
• -Ethanol
• -Ce médicament contient 0,4 g d'alcool (éthanol) par 10 ml de solvant, cela équivaut à 0,04 g/ml (4 % p/v). La quantité en 10 ml de ce médicament équivaut à moins de 10 ml de bière ou 4 ml de vin.
• +Ce médicament contient 46,9 mg de sodium par 10 ml de flacon-ampoule de solvant, ce qui équivaut à 2,35% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte. Alkeran Injection/Perfusion est considéré comme riche en sodium. Il convient d’en tenir compte, notamment chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.
• +Éthanol
• +Ce médicament contient 0,4 g d’alcool (éthanol) par 10 ml de solvant, équivalent à 0,04 g/ml (4% p/v). La quantité en 10 ml de ce médicament équivaut à moins de 10 ml de bière ou 4 ml de vin.
• -Grossesse, Allaitement
• +Grossesse/Allaitement
• -Aucune donnée clinique sur l’utilisation du melphalan chez la femme enceinte n’est actuellement disponible. Sur la base des résultats d’études menées sur les animaux et de la similarité avec d’autres substances alkylantes à potentiel tératogène, le risque de malformations chez l’être humain ne peut être exclu (voir rubrique «Contre-indications»). D’autres études réalisées chez l’animal ont révélé des indices de toxicité sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Femmes en âge de procréer
• +Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer de réaliser un test de grossesse avant de débuter le traitement par Alkeran.
• +Contraception chez les femmes et les hommes
• +Comme dans tous les traitements cytotoxiques, les patients de sexe masculin et féminin recevant du melphalan doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces et fiables pour une période de six mois après l’arrêt du traitement. Si une patiente tombe enceinte pendant le traitement, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Grossesse
• +Aucune donnée clinique sur l’utilisation du melphalan chez la femme enceinte n’est actuellement disponible. Sur la base des résultats d’études menées sur les animaux et de la similitude avec d’autres substances alkylantes à potentiel tératogène, le risque de malformations chez l’être humain ne peut être exclu. Alkeran est contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). D’autres études réalisées chez l’animal ont révélé des indices de toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• -Des études réalisées chez l’animal ont révélé un effet sur la fertilité (voir rubrique «Données précliniques»). Comme dans toute chimiothérapie cytotoxique, une contraception est recommandée si l’un des partenaires est traité par Alkeran (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Des études réalisées chez l’animal ont révélé un effet sur la fertilité (voir rubrique «Données précliniques»). Comme dans toute chimiothérapie cytotoxique, une contraception est recommandée si l’un des partenaires est traité par Alkeran (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Les effets indésirables observés ont été classés, en raison de leur fréquence, comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1’000 et <1/100), rares (≥1/10’000 et <1/1’000), très rares (<1/10’000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant les kystes et les polypes)
• +Les effets indésirables observés ont été classés, en raison de leur fréquence, comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• -Troubles du système immunitaire
• -Occasionnels: Hypersensibilité (voir rubrique «Effets indésirables - Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés») avec symptômes de types urticaire, oedèmes, exanthèmes cutanés et choc anaphylactique après l’administration d’une dose initiale ou d’une dose d’entretien, notamment après application intraveineuse.
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels: hypersensibilité (voir rubrique «Effets indésirables - Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés») avec symptômes de types urticaire, œdèmes, exanthèmes cutanés et choc anaphylactique après l’administration d’une dose initiale ou d’une dose d’entretien, notamment après application intraveineuse.
• -Organes respiratoires
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles hépato-biliaires
• +Affections hépatobiliaires
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Troubles musculosquelettiques
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Troubles des organes de reproduction et des seins
• +Fréquence inconnue: lésion aiguë des reins
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• -Très fréquents: brûlure légère au site d’injection et/ou sensation de chaleur subjective et passagère (66%).
• +Très fréquents: sensation subjective et passagère de chaleur et/ou brûlure légère au site d’injection (66%).
• -L’activation des deux groupes 2-chloro-éthyle induit une liaison covalente entre les N7 de l’ADN-guanine. L’interconnexion de deux chaînes ADN prévient la réplication cellulaire.
• +L’activation des deux groupes 2-chloro-éthyle induit une liaison covalente entre les N7 de la guanine de l’ADN. L’interconnexion de deux chaînes ADN prévient la réplication cellulaire.
• -Groupe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques et immunomodulateurs, agents alkylants, analogues de la chlorméthine.
• +Groupe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques et immunomodulateurs, agents alkylants, analogues de moutarde azotée.
• -La résorption orale du melphalan varie considérablement d’un sujet à l’autre. La biodisponibilité absolue est comprise entre 56 et 85%. Un pic plasmatique est atteint au bout de 0,5 à 2 heures. La prise d’Alkeran immédiatement après un repas retarde l’apparition du pic plasmatique et réduit de 39 à 54% l’aire sous la courbe de concentration (AUC).
• +La résorption orale du melphalan varie considérablement d’un sujet à l’autre. La biodisponibilité absolue est comprise entre 56 et 85%. Un pic plasmatique est atteint au bout de 0,5 à 2 heures. La prise d’Alkeran immédiatement après un repas retarde l’apparition du pic plasmatique et réduit de 39 à 54% l’aire sous la courbe de concentration en fonction du temps (AUC).
• -Le volume moyen de distribution en état d’équilibre varie largement en fonction de la posologie s’élevant à 40 ± 18 l environ. La diffusion dans le liquide céphalorachidien est faible. La liaison aux protéines plasmatiques est de 69–78%, notamment à l’albumine (55–60%) et moins à la glycoprotéine α1 acide (20%). Quelque 30% de la substance sont liés irréversiblement aux protéines plasmatiques (alcoylation). Avec la posologie conventionnelle, la liaison aux protéines plasmatiques est indépendante de la concentration, avec le traitement à doses élevées, elle peut en être fonction. On ignore si le melphalan franchit la barrière placentaire ou s’il diffuse dans le lait maternel.
• +Le volume moyen de distribution à l’état d’équilibre varie largement en fonction de la posologie s’élevant à 40 ± 18 l environ. La diffusion dans le liquide céphalorachidien est faible. La liaison aux protéines plasmatiques est de 69–78%, essentiellement à l’albumine (55–60%) et moins à la glycoprotéine α1 acide (20%). Quelque 30% de la substance sont liés irréversiblement aux protéines plasmatiques (alcoylation). Avec la posologie conventionnelle, la liaison aux protéines plasmatiques est indépendante de la concentration, avec le traitement à doses élevées, elle peut en être dépendante. On ignore si le melphalan franchit la barrière placentaire ou s’il diffuse dans le lait maternel.
• -La cinétique n’est pas modifiée à la posologie usuelle chez la personne âgée;on ne dispose à ce jour d’aucune donnée sur Alkeran i.v. administré à posologie élevée.
• +La cinétique n’est pas modifiée à la posologie usuelle chez la personne âgée; on ne dispose à ce jour d’aucune donnée sur Alkeran i.v. administré à posologie élevée.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• -La solution (diluée ou non) ayant une stabilité limitée doit être reconstituée immédiatement avant son utilisation. L’intervalle compris entre la préparation de la solution perfusable diluée et la fin de la perfusion ne doit pas excéder 1 heure et demie. La solution inutilisée doit être éliminée dans les règles.
• +La solution (diluée ou non) ayant une stabilité limitée doit être reconstituée immédiatement avant son utilisation. L’intervalle compris entre la préparation de la solution pour perfusion diluée et la fin de la perfusion ne doit pas excéder 1 heure et demie. La solution inutilisée doit être éliminée dans les règles.
• -Poudre pour préparer une solution pour injection ou perfusion: Conserver Alkeran i.v. en dessous de 30 °C et à l’abri de la lumière dans son emballage d’origine. Ne pas le garder au réfrigérateur, faute de quoi le melphalan risque de floculer lors de la préparation du soluté perfusable.
• +Poudre pour solution injectable/pour perfusion: ne pas conserver au-dessus de 30 °C et conserver à l’abri de la lumière dans son emballage d’origine. Ne pas conserver au réfrigérateur, faute de quoi le melphalan risque de floculer lors de la préparation de la solution pour perfusion.
• -Lorsque les circonstances n’exigent pas de perfusion artérielle régionale, n’administrer Alkeran que par voie intraveineuse. Il est recommandé d’injecter lentement Alkeran i.v. dans la tubulure d’une perfusion i.v. rapide;si cette méthode est inapplicable, incorporer Alkeran dans un soluté perfusable par voie i.v.. Pour ce faire, utiliser du chlorure de sodium à 0,9% de manière que la concentration de melphalan ne dépasse pas 0,45 mg/ml. N’utiliser que du chlorure de sodium à 0,9% comme solution de perfusion et renoncer aux solutés glucosés. Si Alkeran est de nouveau dilué dans un soluté perfusable, sa stabilité diminue et il se dégrade rapidement en fonction de la température croissante. Si Alkeran est perfusé à température ambiante (25 °C env.), l’intervalle compris entre la mise en solution et la fin de la perfusion ne doit pas excéder 1 heure et demie.
• +Lorsque les circonstances n’exigent pas de perfusion artérielle régionale, n’administrer Alkeran que par voie intraveineuse. Il est recommandé d’injecter lentement Alkeran i.v. dans la tubulure d’une perfusion i.v. rapide; si cette méthode est inapplicable, incorporer Alkeran dans une solution pour perfusion i.v. Pour ce faire, diluer la solution reconstituée dans du chlorure de sodium à 0,9% de manière que la concentration de melphalan ne dépasse pas 0,45 mg/ml. N’utiliser que du chlorure de sodium à 0,9% comme solution pour perfusion et renoncer aux solutés glucosés. Si Alkeran est de nouveau dilué dans une solution pour perfusion, sa stabilité diminue et il se dégrade rapidement en fonction de la température croissante. Si Alkeran est perfusé à température ambiante (25 °C env.), l’intervalle compris entre la mise en solution et la fin de la perfusion ne doit pas excéder 1 heure et demie.
• -Observer les consignes relatives aux produits cytostatiques lors de la manipulation d’Alkeran, de la préparation de la solution injectable/perfusable et de son élimination (pour les comprimés filmés, voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Observer les consignes relatives aux produits cytostatiques lors de la manipulation d’Alkeran, de la préparation de la solution injectable/pour perfusion et de son élimination (pour les comprimés filmés, voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Comprimés filmés 2mg: 25 (A)
• -Poudre et solvant pour préparer une solution pour injection ou perfusion:
• -1 flacon ampoule contenant la poudre; melphalan 50 mg
• -1 flacon ampoule contenant 10 ml solvant. (A)
• +Comprimés filmés 2 mg: 25 (A)
• +Poudre et solvant pour solution injectable/pour perfusion:
• +1 flacon contenant la poudre; melphalan 50 mg
• +1 flacon contenant 10 ml de solvant. (A)
• -Janvier 2022
• +Août 2024