• -Des données limitées suggèrent que l’utilisation d’Imurek est dangereuse en cas de déficit en hypoxanthine-guaninephosphoribosyl-transférase (syndrome de Lesch-Nyhan). L’usage d’Imurek n’est pas recommandé chez ces patients, compte tenu des anomalies métaboliques.
• +Des données limitées suggèrent que l’utilisation d’Imurek est dangereuse en cas de déficit en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase (syndrome de Lesch-Nyhan). L’usage d’Imurek n’est pas recommandé chez ces patients, compte tenu des anomalies métaboliques.
• -Cancérogénicité: Les traitements immunosuppresseurs augmentent le risque de développement de lymphomes non-hodgkiniens ou d’autres tumeurs malignes, essentiellement cancers de la peau (mélanomes et non mélanomes), sarcomes (de Kaposi ou autre) et cancers de l’utérus/du col utérin in situ (voir «Effets indésirables»). Cela s’applique tout particulièrement aux patients transplantés, soumis à un traitement agressif. Ce risque semble dépendre de l’intensité et de la durée de l’immunosuppression et ne se limite pas à un principe actif spécifique. Il convient donc de maintenir ce traitement à la dose minimale encore efficace (voir «Posologie/Mode d’emploi, Posologie usuelle dans les transplantations»). Chez les immunodéprimés souffrant de polyarthrite rhumatoïde, le risque de développement de lymphomes non-hodgkiniens est plus élevé que dans la population générale, mais ce phénomène semble imputable, au moins en partie, à la maladie elle-même. On a signalé que la réduction de la dose ou l’arrêt du traitement immunosuppresseur pouvait s’accompagner d’une régression partielle ou complète des lymphomes non-hodgkiniens et des sarcomes de Kaposi.
• +Carcinogénicité voir aussi la section «Effets indésirables»:Les patients qui reçoivent un traitement à base d’immunosuppresseurs, y compris d’azathioprine, présentent un risque accru de survenue de maladies lymphoprolifératives et d’autres affections malignes, notamment de cancers de la peau (mélanomes et autres), de sarcomes (sarcome de Kaposi et autres) et de carcinomes in situ du col de l’utérus. Ce risque accru semble être en rapport avec le degré et la durée de l’immunosuppression. Il a été rapporté qu’un arrêt de l’immunosuppression entraîne, selon les circonstances, une régression partielle de la maladie lymphoproliférative. Les patients doivent être mis en garde contre une exposition excessive au rayonnement solaire ou à la lumière UV et l’on procèdera à intervalles réguliers à un examen de la peau.
• +Le risque de développer des maladies lymphoprolifératives et d’autres tumeurs malignes, notamment des cancers de la peau (mélanomes et autres), des sarcomes (sarcome de Kaposi et autres) et des carcinomes in situ du col de l’utérus est accru chez les patients qui reçoivent des médicaments immunosuppresseurs et, tout particulièrement, chez les receveurs d’une greffe sous traitement agressif. Les traitements de ce type seront donc poursuivis avec le plus faible dosage encore efficace.
• +Un schéma thérapeutique comprenant plusieurs immunosuppresseurs (y compris des thiopurines) sera donc administré avec prudence car il pourrait entraîner l’apparition de maladies lymphoprolifératives, pour certaines desquelles on a fait état de cas de décès. Une association de plusieurs immunosuppresseurs utilisés simultanément augmente le risque de maladies lymphoprolifératives causées par le virus d’Epstein-Barr (EBV).
• +Chez les immunodéprimés souffrant de polyarthrite rhumatoïde, le risque de développement de lymphomes non-hodgkiniens est plus élevé que dans la population générale, mais ce phénomène semble imputable, au moins en partie, à la maladie elle-même.
• +Syndrome d’activation macrophagique
• +Le syndrome d’activation macrophagique (SAM) est une maladie connue engageant le pronostic vital, qui peut survenir chez des patients atteints de maladies auto-immunes, en particulier chez ceux qui souffrent de maladie inflammatoire de l’intestin (Imurek n’est pas indiqué pour le traitement de la maladie inflammatoire de l’intestin). Il se peut que, lors de l’utilisation d’azathioprine, la susceptibilité à la survenue de cette affection soit augmentée. En cas de survenue ou de suspicion d’un SAM, l’examen et le traitement doivent se faire dès que possible et le traitement par l’azathioprine doit être arrêté. Les médecins surveilleront l’apparition de symptômes d’infections par des agents pathogènes tels qu’EBV et le cytomégalovirus (CMV), car ce sont là des virus connus pour déclencher un SAM.
• -Comme chez les patients exposés à un risque élevé de cancer de la peau, il faut limiter l’exposition à la lumière solaire et aux rayons UV. Les patients doivent porter des vêtements bien couvrants et utiliser des produits solaires ayant un indice de protection élevé.
• -Tumeurs bénignes et malignes
• +Néoplasies
• +Rares: néoplasies, notamment maladies lymphoprolifératives, cancers de la peau (mélanomes et autres), sarcomes (sarcome de Kaposi et autres) et cancers in situ du col de l’utérus, leucémies myéloïdes aiguës et myélodysplasies.
• +Très rare: syndrome d’activation macrophagique
• -L’azathioprine est un dérivé imidazolé de la 6-mercaptopurine qui possède un effet immunosuppresseur. Le mécanisme de son effet immunosuppresseur n’est pas élucidé, mais il pourrait s’agir d’un effet antimétabolite – inhibition de la synthèse de l’acide nucléique – sous la forme de 6-mercaptopurine ou d’un blocage des groupes thiol (SH) par le méthylnitro-imidazole formé.
• +L’azathioprine est un dérivé imidazolé de la 6-mercaptopurine qui possède un effet immunosuppresseur. Le mécanisme de son effet immunosuppresseur n’est pas élucidé, mais il pourrait s’agir d’un effet antimétabolite – inhibition de la synthèse de l’acide nucléique – sous la forme de 6-mercaptopurine ou d’un blocage des groupes thiol (SH) par le méthyl-nitro-imidazole formé.
• -L’azathioprine est fortement métabolisée dans le foie et les reins et rapidement scindée en 6-mercaptopurine et en un dérivé méthylnitro-imidazole. La 6-mercaptopurine franchit aisément les membranes cellulaires et est convertie en thiopurines dans les cellules, et ainsi en acide 6-thioinosinique, principal nucléotide actif, qui reste dans la cellule. Le taux de transformation varie d’un sujet à l’autre. La 6-mercaptopurine est essentiellement transformée en un métabolite inactif et oxydé, l’acide 6-thiourique. Cette oxydation est catalysée par la xanthine-oxydase, une enzyme bloquée par l’allopurinol. Il existe une autre voie de dégradation de la 6-mercaptopurine, qui fait intervenir une méthylation par l’enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT). Pour la TPMT, il existe un polymorphisme: 0,3% des sujets de race blanche présentent un déficit en cette enzyme.
• +L’azathioprine est fortement métabolisée dans le foie et les reins et rapidement scindée en 6-mercaptopurine et en un dérivé méthyl-nitro-imidazole. La 6-mercaptopurine franchit aisément les membranes cellulaires et est convertie en thiopurines dans les cellules, et ainsi en acide 6-thioinosinique, principal nucléotide actif, qui reste dans la cellule. Le taux de transformation varie d’un sujet à l’autre. La 6-mercaptopurine est essentiellement transformée en un métabolite inactif et oxydé, l’acide 6-thiourique. Cette oxydation est catalysée par la xanthine-oxydase, une enzyme bloquée par l’allopurinol. Il existe une autre voie de dégradation de la 6-mercaptopurine, qui fait intervenir une méthylation par l’enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT). Pour la TPMT, il existe un polymorphisme: 0,3% des sujets de race blanche présentent un déficit en cette enzyme.
• -Décembre 2012
• +Mai 2017