• -Comprimés filmés: Lactosum monohydricum (37 mg par comprimé filmé de 25 mg ou 74 mg par comprimé filmé de 50 mg), maydis amylum, amylum pregelificatum, magnesii stearas, acidum stearicum.
• +Comprimés pelliculés: Lactosum monohydricum (37 mg par comprimé pelliculé de 25 mg ou 74 mg par comprimé pelliculé de 50 mg), maydis amylum, amylum pregelificatum, magnesii stearas, acidum stearicum.
• -Afin de réduire les effets secondaires gastro-intestinaux, il est recommandé de prendre les comprimés filmés d’Imurek après les repas et avec du liquide.
• -Les comprimés filmés ne doivent être ni partagés ni écrasés. Se laver les mains immédiatement après le contact avec les comprimés filmés. Veiller à ne pas inhaler ou mettre en contact avec la peau ou les muqueuses d’éventuelles particules de comprimés (p. ex. en cas d’endommagement d’un comprimé filmé). En cas de contact cutané, laver la zone à l’eau et au savon et en cas de contact avec les yeux, rincer à l’eau.
• +Afin de réduire les effets secondaires gastro-intestinaux, il est recommandé de prendre les comprimés pelliculés d’Imurek après les repas et avec du liquide.
• +Les comprimés pelliculés ne doivent être ni divisés ni écrasés. Se laver les mains immédiatement après le contact avec les comprimés pelliculés. Veiller à ne pas inhaler ou mettre en contact avec la peau ou les muqueuses d’éventuelles particules de comprimés (p. ex. en cas d’endommagement d’un comprimé pelliculé). En cas de contact cutané, laver la zone à l’eau et au savon et en cas de contact avec les yeux, rincer à l’eau.
• -Selon le schéma immunosuppresseur, il convient de commencer par une dose allant jusqu’à 5 mg/kg par jour en une seule administration. La posologie d’entretien est comprise entre 1 et 3 mg/kg par jour. Il faut l’ajuster en fonction de l’évolution clinique et de la tolérance hématologique (voir «Mises en garde et précautions»). Il existe des données indiquant que l’administration d’Imurek doit être poursuivie en permanence, même à très faible dose, en raison du risque de rejet (voir «Mises en garde et précautions, Carcinogénicité»).
• +Selon le schéma immunosuppresseur, il convient de commencer par une dose allant jusqu’à 5 mg/kg par jour en une seule administration. La dose d’entretien est comprise entre 1 et 3 mg/kg par jour. Il faut l’ajuster en fonction de l’évolution clinique et des paramètres hématologiques (voir «Mises en garde et précautions»). Il existe des données indiquant que l’administration d’Imurek doit être poursuivie en permanence, même à très faible dose, en raison du risque de rejet (voir «Mises en garde et précautions, Carcinogénicité»).
• -La posologie initiale est généralement de 1 à 3 mg/kg par jour (prise unique ou fractionnement en 2 prises). Il faut l’ajuster en fonction de l’état clinique (évaluable au bout de quelques semaines) et de la tolérance hématologique (voir «Mises en garde et précautions»). Dès qu’un bénéfice clinique est visible, il faut réduire la posologie d’Imurek par paliers de 0,5 mg/kg jusqu’à la dose minimale encore efficace. Si aucune amélioration ne se dessine dans les 3 mois, il faut réévaluer l’intérêt de la poursuite du traitement par Imurek.
• +La posologie initiale est généralement de 1 à 3 mg/kg par jour (prise unique ou fractionnement en 2 prises). Il faut l’ajuster en fonction de l’état clinique (évaluable au bout de quelques semaines) et des paramètres hématologiques (voir «Mises en garde et précautions»). Dès qu’un bénéfice clinique est visible, il faut réduire la posologie d’Imurek par paliers de 0,5 mg/kg jusqu’à la dose minimale encore efficace. Si aucune amélioration ne se dessine dans les 3 mois, il faut réévaluer l’intérêt de la poursuite du traitement par Imurek.
• -Chez les patients porteurs d’un gène NUDT15 muté congénital, il y a un risque accru de toxicité sévère de l’azathioprine. Une réduction de la dose est généralement nécessaire chez ces patients, en particulier chez les patients qui sont des porteurs homozygotes d’un variant du gène NUDT15. Un génotypage peut donc être envisagé avant le début du traitement avec l’azathioprine afin de déterminer le variant du gène NUDT15. Une surveillance étroite des valeurs sanguines est nécessaire dans chaque cas (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients porteurs d’un gène NUDT15 muté congénital, il existe un risque accru de toxicité sévère de l’azathioprine. Une réduction de la dose est généralement nécessaire chez ces patients, en particulier chez les patients qui sont des porteurs homozygotes d’un variant du gène NUDT15. Un génotypage peut donc être envisagé avant le début du traitement avec l’azathioprine afin de déterminer le variant du gène NUDT15. Une surveillance étroite des valeurs sanguines est nécessaire dans chaque cas (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• -En cas de déficit congénital en enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT), les patients peuvent être extrêmement sensibles à l’effet myélosuppresseur de l’azathioprine. Après le début du traitement par Imurek, ces patients sont prédisposés au développement d’une aplasie médullaire à évolution rapide. Le même effet secondaire peut se produire lors de l’administration concomitante d’un médicament qui inhibe l’enzyme TPMT (p. ex. olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) (voir «Interactions»). Certains laboratoires proposent certes des tests qui permettent de mesurer l’activité de la TPMT, mais pour l’instant il n’est pas prouvé que ces tests permettent d’identifier tous les patients exposés à des phénomènes toxiques graves. C’est pourquoi une surveillance étroite des paramètres hématologiques demeure indispensable.
• +En cas de déficit congénital en enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT), les patients peuvent être particulièrement sensibles à l’effet myélosuppresseur de l’azathioprine. Après le début du traitement par Imurek, ces patients sont prédisposés au développement d’une aplasie médullaire à évolution rapide. Le même effet secondaire peut se produire lors de l’administration concomitante d’un médicament qui inhibe l’enzyme TPMT (p. ex. olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) (voir «Interactions»). Certains laboratoires proposent certes des tests qui permettent de mesurer l’activité de la TPMT, mais pour l’instant il n’est pas prouvé que ces tests permettent d’identifier tous les patients exposés à des phénomènes toxiques graves. C’est pourquoi une surveillance étroite des paramètres hématologiques demeure indispensable.
• +Agents bloquants neuromusculaires
• +Des précautions particulières sont nécessaires lorsque l’azathioprine est administrée en même temps que des agents bloquants neuromusculaires tels que l’atracurium, le rocuronium, le cisatracurium ou le suxaméthonium (également appelé succinylcholine) (voir rubrique «Interactions»). Les anesthésistes doivent demander à leurs patients s’ils reçoivent de l’azathioprine avant l’opération.
• +
• -Chez les patients porteurs d’un gène NUDT15 muté congénital, il y a un risque accru de toxicité sévère de l’azathioprine aux doses usuelles d’un traitement de thiopurine, comme une leucopénie et une alopécie précoces. Une réduction de la dose est généralement nécessaire chez ces patients, en particulier chez les patients qui sont des porteurs homozygotes d’un variant du gène NUDT15 (voir sous «Posologie/Mode d’emploi»). L’incidence de la substitution NUDT15 c.415C>T présente une variabilité ethnique allant de 10 % environ chez les Asiatiques de l’est, à 4 % dans la population hispanique, à 0,2 % chez les Européens et à 0 % chez les Africains. Une surveillance étroite des valeurs sanguines est nécessaire dans chaque cas.
• -Des données limitées suggèrent que l’utilisation d’Imurek est défavorable en cas de déficit en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase (syndrome de Lesch-Nyhan). L’usage d’Imurek n’est pas recommandé chez ces patients, compte tenu des anomalies métaboliques.
• -Des réactions d’hypersensibilité et une cholestase ont parfois été signalées (voir «Effets indésirables»). On suppose que la chaîne latérale d’imidazole est responsable de l’hypersensibilité et que la cholestase est induite par la molécule de 6-mercaptopurine. Dans presque tous les cas, l’arrêt immédiat du traitement par l’azathioprine et la mise en œuvre d’un traitement symptomatique ont permis d’obtenir la guérison. Dans les quelques cas de décès enregistrés, d’autres états pathologiques sous-jacents avaient aussi joué un rôle. L’apparition de ces symptômes cliniques sous Imurek impose l’arrêt définitif du traitement.
• +Aux doses usuelles d’un traitement de thiopurine, il existe un risque accru de toxicité sévère de l’azathioprine, comme une leucopénie et une alopécie précoces, chez les patients porteurs d’un gène NUDT15 muté congénital. Une réduction de la dose est généralement nécessaire chez ces patients, en particulier chez les patients qui sont des porteurs homozygotes d’un variant du gène NUDT15 (voir sous «Posologie/Mode d’emploi»). L’incidence de la substitution NUDT15 c.415C>T présente une variabilité ethnique allant de 10 % environ chez les Asiatiques de l’est, à 4 % dans la population hispanique, à 0,2 % chez les Européens et à 0 % chez les Africains. Une surveillance étroite des valeurs sanguines est nécessaire dans chaque cas.
• +Des données limitées suggèrent que l’utilisation d’Imurek est défavorable en cas de déficit en hypoxanthine-guaninephosphoribosyl-transférase (syndrome de Lesch-Nyhan). L’usage d’Imurek n’est pas recommandé chez ces patients, compte tenu des anomalies métaboliques.
• +Des réactions d’hypersensibilité et une cholestase ont été signalées occasionnellement (voir «Effets indésirables»). On suppose que la chaîne latérale d’imidazole est responsable de l’hypersensibilité et que la cholestase est induite par la molécule de 6-mercaptopurine. Dans presque tous les cas, l’arrêt immédiat du traitement par l’azathioprine et la mise en œuvre de mesures de soutien ont permis d’obtenir la guérison. Dans les quelques cas de décès enregistrés, d’autres états pathologiques sous-jacents avaient aussi joué un rôle. L’apparition de ces symptômes cliniques sous Imurek impose l’arrêt définitif du traitement.
• -Une cholestase gravidique (voir rubrique «Grossesse, Allaitement») associée au traitement par l’azathioprine a été occasionnellement rapportée. Une surveillance des taux de 6-méthyl-mercaptopurine (6-MMP) doit être envisagée en présence d’un prurit associé à une élévation des taux sériques totaux d’acides biliaires maternels pendant le second trimestre de la grossesse afin d’établir un diagnostic précoce et de minimiser l’impact sur le fœtus. En présence d’une cholestase gravidique, une évaluation individuelle est nécessaire en tenant compte du rapport bénéfice/risque du produit (possibilité d’arrêt du traitement/de réduction de la dose).
• +Une cholestase gravidique (voir rubrique «Grossesse, Allaitement») associée au traitement par l’azathioprine a été occasionnellement rapportée. Une surveillance des taux de 6-méthyl-mercaptopurine (6-MMP) doit être envisagée en présence d’un prurit associé à une élévation des taux sériques totaux d’acides biliaires maternels pendant le deuxième trimestre de la grossesse afin d’établir un diagnostic précoce et de minimiser l’impact sur le fœtus. En présence d’une cholestase gravidique, une évaluation individuelle est nécessaire en tenant compte du rapport bénéfice/risque du produit (possibilité d’arrêt du traitement/de réduction de la dose).
• -Infection par le virus varicelle-zona (voir «Effets indésirables»):
• -Pendant un traitement immunosuppresseur, les infections par un virus varicelle-zona (abréviation anglaise: VZV, varicelle et zona) peuvent être graves. Avant d’instaurer un traitement immunosuppresseur, le médecin doit vérifier si le patient a des antécédents d’infection à VZV. À cet effet, il peut effectuer des tests sérologiques. Les patients qui n’ont pas eu de contact antérieur avec ce virus doivent éviter tout contact avec les patients atteints de varicelle ou de zona. Il faut être particulièrement prudent si le patient a déjà été exposé antérieurement au VZV. Pour éviter une varicelle ou un zona, on peut envisager une immunisation passive par des immunoglobulines anti-varicelle-zona (IGVZ). Si un patient présente une infection à VZV, il faut mettre en œuvre des mesures appropriées, notamment un traitement antiviral et des soins complémentaires.
• -Chez les sujets porteurs du virus de l’hépatite B (patients chez lesquels l’antigène de surface de l’hépatite B [HBsAg] a pu être détecté sur plus de six mois) ou chez les patients ayant des antécédents prouvés d’infection par le VHB qui ont reçu des immunosuppresseurs, il y a un risque de réactivation de la réplication du VHB avec élévation asymptomatique de l’ADN de VHB dans le sérum et des taux d’ALAT. Des directives nationales peuvent être intégrées, y compris celle d’un traitement prophylactique avec des médicaments oraux anti-VHB (voir «Effets indésirables»).
• -Une leucoencéphalopathie multifocale progressive (PML), maladie infectieuse opportuniste causée par le virus JC (virus John Cunningham), a été signalée chez des patients qui ont reçu l’azathioprine en association avec d’autres immunosuppresseurs. Le traitement immunosuppresseur sera interrompu aux premiers signes ou symptômes d’une PML et l’on procèdera à une évaluation appropriée pour l’établissement du diagnostic (voir «Effets indésirables»).
• +Infection par le virus varicelle-zona (voir «Effets indésirables»)
• +Pendant un traitement immunosuppresseur, les infections par un virus varicelle-zona (abréviation anglaise: VZV, varicelle et zona) peuvent être graves. Avant d’instaurer un traitement immunosuppresseur, le médecin doit vérifier si le patient a des antécédents d’infection à VZV. À cet effet, il peut effectuer des tests sérologiques. Les patients qui n’ont pas eu de contact antérieur avec ce virus doivent éviter tout contact avec les patients atteints de varicelle ou de zona. Il faut être particulièrement prudent si le patient a déjà été exposé antérieurement au VZV. Pour éviter une infection par la varicelle ou le zona, on peut envisager une immunisation passive par des immunoglobulines anti-varicelle-zona (IGVZ). Si un patient présente une infection à VZV, il faut mettre en œuvre des mesures appropriées, notamment un traitement antiviral et des soins complémentaires.
• +Chez les sujets porteurs du virus de l’hépatite B (patients chez lesquels l’antigène de surface de l’hépatite B [HBsAg] a pu être détecté sur plus de six mois) ou chez les patients ayant des antécédents documentés d’infection par le VHB qui ont reçu des immunosuppresseurs, il y a un risque de réactivation de la réplication du VHB avec élévation asymptomatique de l’ADN de VHB dans le sérum et des taux d’ALAT. Des directives nationales peuvent être intégrées, y compris celle d’un traitement prophylactique avec des médicaments oraux anti-VHB (voir «Effets indésirables»).
• +Une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), maladie infectieuse opportuniste causée par le virus JC (virus John Cunningham), a été signalée chez des patients qui ont reçu l’azathioprine en association avec d’autres immunosuppresseurs. Le traitement immunosuppresseur sera interrompu aux premiers signes ou symptômes d’une LEMP et l’on procèdera à une évaluation appropriée pour l’établissement du diagnostic (voir «Effets indésirables»).
• -Carcinogénicité voir aussi la section «Effets indésirables»:Les patients qui reçoivent un traitement à base d’immunosuppresseurs, y compris d’azathioprine, présentent un risque accru de survenue de maladies lymphoprolifératives et d’autres affections malignes, notamment de cancers de la peau (mélanomes et autres), de sarcomes (sarcome de Kaposi et autres) et de carcinomes in situ du col de l’utérus. Ce risque accru semble être en rapport avec le degré et la durée de l’immunosuppression. Il a été rapporté qu’un arrêt de l’immunosuppression entraîne, selon les circonstances, une régression partielle de la maladie lymphoproliférative. Les patients doivent être mis en garde contre une exposition excessive au rayonnement solaire ou à la lumière UV et l’on procèdera à intervalles réguliers à un examen de la peau.
• -Le risque de développer des maladies lymphoprolifératives et d’autres tumeurs malignes, notamment des cancers de la peau (mélanomes et autres), des sarcomes (sarcome de Kaposi) et des carcinomes in situ du col de l’utérus est accru chez les patients qui reçoivent des médicaments immunosuppresseurs et, tout particulièrement, chez les receveurs d’une greffe sous traitement agressif. Les traitements de ce type seront donc poursuivis avec le plus faible dosage encore efficace.
• -Un schéma thérapeutique comprenant plusieurs immunosuppresseurs (y compris des thiopurines) sera donc administré avec prudence car il pourrait entraîner l’apparition de maladies lymphoprolifératives, pour certaines desquelles on a fait état de cas de décès. Une association de plusieurs immunosuppresseurs utilisés simultanément augmente le risque de maladies lymphoprolifératives causées par le virus d’Epstein-Barr (EBV).
• +Carcinogénicité (voir aussi la section «Effets indésirables»)Les patients qui reçoivent un traitement à base d’immunosuppresseurs, y compris d’azathioprine, présentent un risque accru de survenue de maladies lymphoprolifératives et d’autres affections malignes, notamment de cancers de la peau (mélanomes et autres), de sarcomes (sarcome de Kaposi et autres) et de carcinomes in situ du col de l’utérus. Ce risque accru semble être en rapport avec le degré et la durée de l’immunosuppression. Il a été rapporté qu’un arrêt de l’immunosuppression entraîne, selon les circonstances, une régression partielle de la maladie lymphoproliférative. Les patients doivent être mis en garde contre une exposition excessive au rayonnement solaire ou à la lumière UV et l’on procèdera à intervalles réguliers à un examen de la peau.
• +Le risque de développer des maladies lymphoprolifératives et d’autres tumeurs malignes, notamment des cancers de la peau (mélanomes et autres), des sarcomes (sarcome de Kaposi) et des carcinomes in situ du col de l’utérus est accru chez les patients qui reçoivent des médicaments immunosuppresseurs, et en particulier chez les receveurs d’une greffe sous traitement agressif. Les traitements de ce type seront donc poursuivis avec le plus faible dosage encore efficace.
• +Un schéma thérapeutique comprenant plusieurs immunosuppresseurs (y compris des thiopurines) sera donc administré avec prudence, car il pourrait entraîner l’apparition de maladies lymphoprolifératives, pour certaines desquelles on a fait état de cas de décès. Une association de plusieurs immunosuppresseurs utilisés simultanément augmente le risque de maladies lymphoprolifératives causées par le virus d’Epstein-Barr (EBV).
• -Le syndrome d’activation macrophagique (SAM) est une maladie connue engageant le pronostic vital, qui peut survenir chez des patients atteints de maladies auto-immunes, en particulier chez ceux qui souffrent de maladie inflammatoire de l’intestin (Imurek n’est pas indiqué pour le traitement de la maladie inflammatoire de l’intestin). Il se peut que, lors de l’utilisation d’azathioprine, la susceptibilité à la survenue de cette affection soit augmentée. En cas de survenue ou de suspicion d’un SAM, l’examen et le traitement doivent se faire dès que possible et le traitement par l’azathioprine doit être arrêté. Les médecins surveilleront l’apparition de symptômes d’infections par des agents pathogènes tels qu’EBV et le cytomégalovirus (CMV), car ce sont là des virus connus pour déclencher un SAM.
• +Le syndrome d’activation macrophagique (SAM) est une maladie connue engageant le pronostic vital, qui peut survenir chez des patients atteints de maladies auto-immunes, en particulier chez ceux qui souffrent de maladie inflammatoire de l’intestin (Imurek n’est pas indiqué pour le traitement des patients présentant une maladie inflammatoire de l’intestin). Il se peut que, lors de l’utilisation d’azathioprine, la susceptibilité à la survenue de cette affection soit augmentée. En cas de survenue ou de suspicion d’un SAM, l’examen et le traitement doivent se faire dès que possible et le traitement par l’azathioprine doit être arrêté. Les médecins surveilleront l’apparition de symptômes d’infections par des agents pathogènes tels qu’EBV et le cytomégalovirus (CMV), car ce sont là des virus connus pour déclencher un SAM.
• -Excipients présentant un intérêt particulier:
• +Excipients
• -Allopurinol: l’allopurinol inhibe l’activité de la xanthine-oxydase, ce qui réduit la conversion de la 6-mercaptopurine biologiquement active en acide 6-thiourique inactif. Lorsque l’allopurinol est administré en même temps que la 6-mercaptopurine ou l’azathioprine, il faut réduire la dose de 6-mercaptopurine et d’azathioprine au quart de la dose initiale.
• -Myorelaxants: Imurek peut potentialiser le blocage neuromusculaire provoqué par les substances dépolarisantes (par exemple suxaméthonium) et au contraire réduire le blocage provoqué par des substances non dépolarisantes comme les dérivés du curare.
• -Cytostatiques: il faut utiliser Imurek avec prudence chez les patients traités simultanément ou qui ont été traités récemment par un autre médicament myélosuppresseur.
• -Aminosalicylates: in vitro, les aminosalicylates (par exemple olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) inhibent la thiopurine méthyltransférase (TPMT). Il faut donc les utiliser avec prudence chez les patients recevant Imurek (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Divers: il existe prétendument des interactions entre Imurek et la cimétidine, la pénicillamine et le furosémide, mais ni leur nature et ni leur signification clinique n’ont été étudiées.
• +Allopurinol/oxypurinol/thiopurinol et autres inhibiteurs de la xanthine oxydase
• +L’allopurinol inhibe l’activité de la xanthine-oxydase, ce qui réduit la conversion de la 6-mercaptopurine biologiquement active en acide 6-thiourique inactif. Lorsque l’allopurinol est administré en même temps que la 6-mercaptopurine ou l’azathioprine, il faut réduire la dose de 6-mercaptopurine et d’azathioprine au quart de la dose initiale.
• +Selon des données non cliniques, d’autres inhibiteurs de la xanthine oxydase tels que le fébuxostat peuvent prolonger l’effet de l’azathioprine, ce qui peut entraîner une suppression accrue de la moelle osseuse. L’administration simultanée n’est pas recommandée, car les données sont insuffisantes pour déterminer une réduction appropriée de la dose d’azathioprine.
• +Agents bloquants neuromusculaires
• +Imurek peut potentialiser le blocage neuromusculaire provoqué par les substances dépolarisantes (par exemple suxaméthonium) et au contraire réduire le blocage provoqué par des substances non dépolarisantes comme les dérivés du curare.
• +Des indices cliniques suggèrent que l’azathioprine antagonise l’action des myorelaxants non dépolarisants. Des données expérimentales confirment que l’azathioprine inverse le blocage neuromusculaire par des myorelaxants non dépolarisants et montrent que l’azathioprine amplifie le blocage neuromusculaire par des myorelaxants dépolarisants (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Cytostatiques
• +Il faut utiliser Imurek avec prudence chez les patients traités simultanément ou qui ont été traités récemment par un autre médicament myélosuppresseur.
• +Aminosalicylés
• +In vitro, les aminosalicylates (par exemple olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) inhibent la thiopurine méthyltransférase (TPMT). Il faut donc les utiliser avec prudence chez les patients recevant Imurek (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Divers
• +Il existe prétendument des interactions entre Imurek et la cimétidine, la pénicillamine et le furosémide, mais ni leur nature et ni leur signification clinique n’ont été étudiées.
• -Dans l’espèce humaine, des cas rarissimes de malformations ont été observés chez des enfants. Des accouchements prématurés et un faible poids de naissance chez des enfants dont la mère avait été traitée par l’azathioprine, en particulier en association avec des corticoïdes, ont été signalés. Des avortements spontanés à la suite d’une exposition maternelle ou paternelle ont également été rapportés. L’azathioprine et/ou ses métabolites ont été mis en évidence à de faibles concentrations dans le sang fœtal et dans le liquide amniotique.
• +Dans l’espèce humaine, très peu de cas de malformations ont été observés chez des enfants. Des accouchements prématurés et un faible poids de naissance chez des enfants dont la mère avait été traitée par l’azathioprine, en particulier en association avec des corticoïdes, ont été signalés. Des avortements spontanés à la suite d’une exposition maternelle ou paternelle ont également été rapportés. L’azathioprine et/ou ses métabolites ont été mis en évidence à de faibles concentrations dans le sang fœtal et dans le liquide amniotique.
• -La prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicules et l’utilisation de machines car Imurek peut provoquer des effets indésirables tels que vertiges et nausées.
• +La prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicules et l’utilisation de machines, car Imurek peut provoquer des effets indésirables tels que vertiges et nausées.
• -L’incidence des effets indésirables peut varier selon l’indication. Pour classer la fréquence de ces effets, la convention suivante a été adoptée: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000) et très rares (<1/10 000).
• +L’incidence des effets indésirables peut varier selon l’indication. Pour classifier la fréquence de ces effets, la convention suivante a été adoptée: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Les patients traités par Imurek, administré seul ou en association avec d’autres immunosuppresseurs, surtout des corticostéroïdes, présentent une vulnérabilité accrue aux infections virales, fongiques et bactériennes, y compris à des infections sévères ou atypiques ainsi qu’à une réactivation du VZV, du virus de l’hépatite B et d’autres agents pathogènes infectieux (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Très rares: des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (PML) associée au virus JC ont été signalés lorsque l’azathioprine a été utilisée en association avec d’autres immunosuppresseurs (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Néoplasies
• +Les patients traités par Imurek, administré seul ou en association avec d’autres immunosuppresseurs, surtout des corticostéroïdes, présentent une vulnérabilité accrue aux infections virales, fongiques et bactériennes, y compris à des infections sévères ou atypiques, ainsi qu’à une réactivation du VZV, du virus de l’hépatite B et d’autres agents pathogènes infectieux (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Très rares: des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC ont été signalés lorsque l’azathioprine a été utilisée en association avec d’autres immunosuppresseurs (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• -Très rares: lymphomes hépatospléniques à cellules T chez des patients atteints de maladies intestinales chroniques inflammatoires (MICI), lorsque l’azathioprine a été utilisée dans l’indication non autorisée en association avec des médicaments anti-TNF (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Très rares: lymphomes hépatospléniques à cellules T chez des patients atteints de maladies intestinales chroniques inflammatoires (MICI), lorsque l’azathioprine a été utilisée dans l’association non autorisée avec des médicaments anti-TNF (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Très rare: syndrome d’activation macrophagique
• -Différents symptômes correspondant visiblement à des réactions d’hypersensibilité sans aucune sensibilisation précédente ont été décrits. Il s’agit des symptômes suivants: malaise général, vertiges, nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, rigidité, douleurs musculaires, arthralgies, éruptions cutanées, érythème noueux, vasculite, troubles de la fonction rénale, troubles de la fonction hépatique et cholestase, ictère cholestatique (voir «Troubles hépatobiliaires»), pancréatite, arythmies et hypotension artérielle. Dans de nombreux cas, une réexposition a confirmé le lien de causalité avec Imurek.
• +Très rares: syndrome d’activation macrophagique
• +Différents symptômes correspondant visiblement à des réactions d’hypersensibilité sans aucune sensibilisation précédente ont été décrits. Il s’agit des symptômes suivants: malaise général, vertiges, nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, rigidité, douleurs musculaires, arthralgies, rashes cutanés, érythème noueux, vasculite, troubles de la fonction rénale, troubles de la fonction hépatique et cholestase, ictère cholestatique (voir «Troubles hépatobiliaires»), pancréatite, arythmies et hypotension artérielle. Dans de nombreux cas, une réexposition a confirmé le lien de causalité avec Imurek.
• -Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles): Pellagre avec éruption cutanée pigmentée localisée (dermatite), gastro-entérite (diarrhée) et déficits neurologiques généralisés, incluant un déclin cognitif (démence).
• +Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles): pellagre avec rash cutané pigmenté localisé (dermatite), gastro-entérite (diarrhée) et déficits neurologiques généralisés, incluant un déclin cognitif (démence).
• -Très rares: pneumonie interstitielle réversible.
• +Très rares: pneumopathie interstitielle réversible.
• -Très rares: colite, diverticulite et perforation de l’intestin, diarrhée sévère chez des patients prédisposés.
• +Très rares: colite, diverticulite et perforation intestinale, diarrhée sévère chez des patients prédisposés.
• +Fréquence inconnue: dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet)
• +
• -Mécanisme d’action/ Pharmacodynamique
• +Mécanisme d’action/Pharmacodynamique
• -L’azathioprine est rapidement et presque entièrement (environ 88 %) résorbée dans le tractus gastro-intestinal. La substance apparaît dans le plasma en quelques minutes et atteint un pic de concentration au bout de 2 h (azathioprine marquée par le 35S). Il n’y a pas de corrélation entre les taux plasmatiques d’azathioprine et de 6-mercaptopurine, d’une part, et l’efficacité thérapeutique ou la toxicité d’Imurek, d’autre part.
• +L’azathioprine est rapidement et presque entièrement (environ 88 %) résorbée dans le tractus gastro-intestinal. La substance apparaît dans le plasma en quelques minutes et atteint un pic de concentration au bout de 2 h (azathioprine marquée au 35S). Il n’y a pas de corrélation entre les taux plasmatiques d’azathioprine et de 6-mercaptopurine, d’une part, et l’efficacité thérapeutique ou la toxicité d’Imurek, d’autre part.
• -La distribution tissulaire n’a jamais été évaluée avec précision chez l’être humain, mais des études menées chez la souris avec de l’azathioprine marquée par le 35S ont montré une répartition du produit pratiquement uniforme dans tous les tissus. L’azathioprine et ses métabolites ne franchissent pratiquement pas la barrière hémato-encéphalique. De faibles concentrations d’azathioprine et/ou de ses métabolites ont été trouvées dans le sang fœtal et dans le liquide amniotique; de la 6-mercaptopurine a été retrouvée dans le lait maternel. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 30 %.
• +La distribution tissulaire n’a jamais été évaluée avec précision chez l’être humain, mais des études menées chez la souris avec de l’azathioprine marquée au 35S ont montré une répartition du produit pratiquement uniforme dans tous les tissus. L’azathioprine et ses métabolites ne franchissent pratiquement pas la barrière hémato-encéphalique. De faibles concentrations d’azathioprine et/ou de ses métabolites ont été trouvées dans le sang fœtal et dans le liquide amniotique ; de la 6mercaptopurine a été retrouvée dans le lait maternel. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 30 %.
• -L’azathioprine est fortement métabolisée dans le foie et les reins et rapidement scindée en 6-mercaptopurine et en un dérivé méthyl-nitro-imidazole. La 6-mercaptopurine franchit aisément les membranes cellulaires et est convertie en thiopurines dans les cellules, et ainsi en acide 6-thioinosinique, principal nucléotide actif, qui reste dans la cellule. Le taux de transformation varie d’un sujet à l’autre. La 6-mercaptopurine est essentiellement transformée en un métabolite inactif et oxydé, l’acide 6-thiourique. Cette oxydation est catalysée par la xanthine-oxydase, une enzyme bloquée par l’allopurinol. Il existe une autre voie de dégradation de la 6-mercaptopurine, qui fait intervenir une méthylation par l’enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT). Pour la TPMT, il existe un polymorphisme: 0,3 % des sujets de race blanche présentent un déficit en cette enzyme.
• +L’azathioprine est fortement métabolisée dans le foie et les reins, et rapidement scindée en 6-mercaptopurine et en un dérivé méthyl-nitro-imidazole. La 6-mercaptopurine franchit aisément les membranes cellulaires et est convertie en thiopurines dans les cellules, et ainsi en acide 6-thioinosinique, principal nucléotide actif, qui reste dans la cellule. Le taux de transformation varie d’un sujet à l’autre. La 6-mercaptopurine est essentiellement transformée en un métabolite inactif et oxydé, l’acide 6-thiourique. Cette oxydation est catalysée par la xanthine-oxydase, une enzyme bloquée par l’allopurinol. Il existe une autre voie de dégradation de la 6-mercaptopurine, qui fait intervenir une méthylation par l’enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT). Pour la TPMT, il existe un polymorphisme: 0,3 % des sujets de race blanche présentent un déficit en cette enzyme.
• -Quelques 12 % de la dose orale d’azathioprine sont éliminés sous forme inchangée dans les selles et 20 à 50 % (selon la méthode de marquage) en l’espace de 24 h dans les urines, essentiellement sous forme métabolisée (acide 6-thiourique). Les quantités éliminées sous forme d’azathioprine inchangée et de 6-mercaptopurine dans les urines sont faibles. La demi-vie plasmatique de l’azathioprine marquée par le 35S est de 4,5 h.
• +Quelque 12 % de la dose orale d’azathioprine sont éliminés sous forme inchangée dans les selles et 20 à 50 % (selon la méthode de marquage) en l’espace de 24 h dans les urines, essentiellement sous forme métabolisée (acide 6-thiourique). Les quantités éliminées sous forme d’azathioprine inchangée et de 6-mercaptopurine dans les urines sont faibles. La demi-vie plasmatique de l’azathioprine marquée au 35S est de 4,5 h.
• -Il n’existe pas données sur la pharmacocinétique chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques. L’azathioprine est fortement métabolisée dans le foie et les reins. La fonction hépatique et la fonction rénale n’ont pas d’influence sur l’étape de transformation de la 6-mercaptopurine en acide 6-thiourique par la xanthine-oxydase.
• +Il n’existe pas de données sur la pharmacocinétique chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques. L’azathioprine est fortement métabolisée dans le foie et les reins. La fonction hépatique et la fonction rénale n’ont pas d’influence sur l’étape de transformation de la 6-mercaptopurine en acide 6-thiourique par la xanthine-oxydase.
• -Conserver les comprimés filmés d’Imurek à l’abri de la lumière, dans l’emballage d’origine, à une température inférieure à 25 °C et hors de portée des enfants.
• +Conserver les comprimés pelliculés d’Imurek à l’abri de la lumière, dans l’emballage d’origine, à une température n’excédant pas 25 °C et hors de portée des enfants.
• -Comprimés filmés à 25 mg : 50. (B)
• -Comprimés filmés à 50 mg : 50 et 100. (B)
• +Comprimés pelliculés à 25 mg: 50. (B)
• +Comprimés pelliculés à 50 mg: 50 et 100. (B)
• -Février 2023
• +Février 2024.