• -Comprimés filmés: Lactosum monohydricum (37 mg par comprimé filmé de 25 mg ou 74 mg par comprimé filmé de 50 mg), Maydis amylum, Amylum pregelificatum, Magnesii stearas, Acidum stearicum.
• -Enrobage pellicule comprimés de 25 mg: Hypromellosum (E464), Macrogolum 400, Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxidatum flavum (E172), Ferrum oxidatum rubrum (E172); comprimés de 50 mg: Hypromellosum (E464), Macrogolum 400.
• +Comprimés filmés: Lactosum monohydricum (37 mg par comprimé filmé de 25 mg ou 74 mg par comprimé filmé de 50 mg), maydis amylum, amylum pregelificatum, magnesii stearas, acidum stearicum.
• +Pelliculage des comprimés de 25 mg: hypromellosum (E464), macrogolum 400, titanii dioxidum (E171), ferrum oxidatum flavum (E172), ferrum oxidatum rubrum (E172); comprimés de 50 mg: hypromellosum (E464), macrogolum 400.
• -Imurek peut être utilisé seul ou (plus souvent) en association avec des corticostéroïdes et/ou d’autres traitements dans les maladies suivantes:
• +Imurek peut être utilisé seul ou plus souvent en association avec des corticostéroïdes et/ou d’autres traitements dans les maladies suivantes:
• -Les comprimés filmés ne doivent être ni partagés ni écrasés. Se laver les mains immédiatement après le contact avec les comprimés filmés. Veiller à ne pas inhaler ou mettre en contact avec la peau ou les muqueuses d’éventuelles particules de comprimés (p.ex. en cas d’endommagement d’un comprimé filmé). En cas de contact cutané, laver la zone à l’eau et au savon et en cas de contact avec les yeux, rincer à l’eau.
• +Les comprimés filmés ne doivent être ni partagés ni écrasés. Se laver les mains immédiatement après le contact avec les comprimés filmés. Veiller à ne pas inhaler ou mettre en contact avec la peau ou les muqueuses d’éventuelles particules de comprimés (p. ex. en cas d’endommagement d’un comprimé filmé). En cas de contact cutané, laver la zone à l’eau et au savon et en cas de contact avec les yeux, rincer à l’eau.
• -Transplantations (adultes et enfants et adolescents)
• -Selon le schéma immunosuppresseur, on commence par une dose allant jusqu’à 5 mg/kg/jour généralement en une seule administration par jour. La posologie d’entretien par voie orale est comprise entre 1 et 3 mg/kg/jour. Il faut l’ajuster en fonction de l’évolution clinique et de la tolérance hématologique (voir «Mises en garde et précautions»). Il existe des données indiquant que l’administration d’Imurek doit être poursuivie en permanence, même à très faible dose, en raison du risque de rejet (voir «Mises en garde et précautions, Cancérogénicité»).
• -Autres affections (adultes et enfants et adolescents)
• -La posologie initiale est généralement de 1 à 3 mg/kg/jour par voie orale (prise unique ou fractionnement en 2 prises). Il faut l’ajuster en fonction de l’état clinique (évaluable au bout de quelques semaines) et de la tolérance hématologique (voir «Mises en garde et précautions»). Dès qu’un bénéfice clinique est visible, il faut réduire la posologie d’Imurek par paliers de 0,5 mg/kg jusqu’à l’obtention de la dose minimale encore efficace. Si aucune amélioration ne se dessine dans les 3 mois, il faut réévaluer l’intérêt de la poursuite du traitement par Imurek.
• +Transplantations (adultes, enfants et adolescents)
• +Selon le schéma immunosuppresseur, il convient de commencer par une dose allant jusqu’à 5 mg/kg par jour en une seule administration. La posologie d’entretien est comprise entre 1 et 3 mg/kg par jour. Il faut l’ajuster en fonction de l’évolution clinique et de la tolérance hématologique (voir «Mises en garde et précautions»). Il existe des données indiquant que l’administration d’Imurek doit être poursuivie en permanence, même à très faible dose, en raison du risque de rejet (voir «Mises en garde et précautions, Carcinogénicité»).
• +Autres affections (adultes, enfants et adolescents)
• +La posologie initiale est généralement de 1 à 3 mg/kg par jour (prise unique ou fractionnement en 2 prises). Il faut l’ajuster en fonction de l’état clinique (évaluable au bout de quelques semaines) et de la tolérance hématologique (voir «Mises en garde et précautions»). Dès qu’un bénéfice clinique est visible, il faut réduire la posologie d’Imurek par paliers de 0,5 mg/kg jusqu’à la dose minimale encore efficace. Si aucune amélioration ne se dessine dans les 3 mois, il faut réévaluer l’intérêt de la poursuite du traitement par Imurek.
• -Instructions spéciales pour le dosage
• -Personnes âgées, insuffisance rénale et/ou hépatique
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients âgés ou troubles de la fonction rénale et/ou hépatique
• -Chez les patients porteurs d’un gène NUDT15 muté congénital, il y a un risque accru de toxicité sévère à l’azathioprine. Une réduction de la dose est généralement nécessaire chez ces patients, en particulier chez les patients qui sont des porteurs homozygotes d’un variant du gène NUDT15. Il est donc possible d’envisager un génotypage avant le début du traitement avec l’azathioprine afin de déterminer le variant du gène NUDT15. Une surveillance étroite des valeurs sanguines est nécessaire dans chaque cas (voir sous «Mises en garde et précautions».).
• +Chez les patients porteurs d’un gène NUDT15 muté congénital, il y a un risque accru de toxicité sévère de l’azathioprine. Une réduction de la dose est généralement nécessaire chez ces patients, en particulier chez les patients qui sont des porteurs homozygotes d’un variant du gène NUDT15. Un génotypage peut donc être envisagé avant le début du traitement avec l’azathioprine afin de déterminer le variant du gène NUDT15. Une surveillance étroite des valeurs sanguines est nécessaire dans chaque cas (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• -Voir «Instructions spéciales pour le dosage»
• +Voir «Instructions posologiques particulières»
• -Voir «Instructions spéciales pour le dosage»
• +Voir «Instructions posologiques particulières»
• -Voir «Instructions spéciales pour le dosage»
• +Voir «Instructions posologiques particulières»
• -Pendant les 8 premières semaines du traitement, des contrôles hebdomadaires de la numération-formule sanguine complète (y compris plaquettes) s’imposent; ces contrôles seront plus fréquents si les doses sont élevées et en cas d’insuffisance rénale et/ou hépatique sévère. Par la suite, il faut contrôler la numération-formule sanguine au moins tous les 3 mois.
• -Il faut dire aux patients que s’il apparaît une infection, des hématomes, des hémorragies ou d’autres signes de dépression médullaire, ils doivent immédiatement consulter le médecin traitant.
• -En cas de déficit congénital en enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT), les patients peuvent être extrêmement sensibles à l’effet myélosuppresseur de l’azathioprine. Après le début du traitement par Imurek, ces patients sont prédisposés au développement d’une aplasie médullaire à évolution rapide. Le même phénomène peut se produire lors de l’administration concomitante d’un médicament qui inhibe l’enzyme TPMT (p.ex. olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) (voir «Interactions»). Certains laboratoires proposent certes des tests qui permettent de mesurer l’activité de la TPMT, mais pour l’instant il n’est pas prouvé que ces tests permettent d’identifier tous les patients exposés à des phénomènes toxiques graves. C’est pourquoi une surveillance étroite des paramètres hématologiques demeure indispensable.
• +Pendant les 8 premières semaines du traitement, des contrôles hebdomadaires de la formule sanguine complète (y compris les plaquettes) s’imposent; ces contrôles seront plus fréquents si les doses sont élevées et en cas d’insuffisance rénale et/ou hépatique sévère. Par la suite, il faut contrôler la formule sanguine au moins tous les 3 mois.
• +Les patients doivent immédiatement consulter le médecin traitant s’il apparaît une infection, des hématomes, des hémorragies ou d’autres signes de dépression médullaire.
• +En cas de déficit congénital en enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT), les patients peuvent être extrêmement sensibles à l’effet myélosuppresseur de l’azathioprine. Après le début du traitement par Imurek, ces patients sont prédisposés au développement d’une aplasie médullaire à évolution rapide. Le même effet secondaire peut se produire lors de l’administration concomitante d’un médicament qui inhibe l’enzyme TPMT (p. ex. olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) (voir «Interactions»). Certains laboratoires proposent certes des tests qui permettent de mesurer l’activité de la TPMT, mais pour l’instant il n’est pas prouvé que ces tests permettent d’identifier tous les patients exposés à des phénomènes toxiques graves. C’est pourquoi une surveillance étroite des paramètres hématologiques demeure indispensable.
• -Chez les patients porteurs d’un gène NUDT15 muté congénital, il y a un risque accru de toxicité sévère à l’azathioprine (par ex. leucopénie précoce et alopécie) aux doses usuelles d’un traitement de thiopurine. Une réduction de la dose est généralement nécessaire chez ces patients, en particulier chez les patients qui sont des porteurs homozygotes d’un variant du gène NUDT15 (voir sous «Posologie/Mode d’emploi»). L’incidence de la substitution NUDT15 c.415C>T présente une variabilité ethnique allant de 10% environ chez les Asiatiques de l’est, à 4% dans la population hispanique, à 0,2% chez les Européens et à 0% chez les Africains. Une surveillance étroite des valeurs sanguines est nécessaire dans chaque cas.
• -Des données limitées suggèrent que l’utilisation d’Imurek est dangereuse en cas de déficit en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase (syndrome de Lesch-Nyhan). L’usage d’Imurek n’est pas recommandé chez ces patients, compte tenu des anomalies métaboliques.
• -On a parfois signalé des réactions d’hypersensibilité et une cholestase (voir «Effets indésirables»). On suppose que la chaîne latérale d’imidazole est responsable de l’hypersensibilité et que la cholestase est induite par la molécule de 6-mercaptopurine. Dans presque tous les cas, l’arrêt immédiat du traitement par l’azathioprine et la mise en œuvre d’un traitement symptomatique ont permis d’obtenir la guérison. Dans les quelques cas de décès enregistrés, d’autres états pathologiques sous-jacents avaient aussi joué un rôle. L’apparition de ces symptômes cliniques sous Imurek impose l’arrêt définitif du traitement.
• +Chez les patients porteurs d’un gène NUDT15 muté congénital, il y a un risque accru de toxicité sévère de l’azathioprine aux doses usuelles d’un traitement de thiopurine, comme une leucopénie et une alopécie précoces. Une réduction de la dose est généralement nécessaire chez ces patients, en particulier chez les patients qui sont des porteurs homozygotes d’un variant du gène NUDT15 (voir sous «Posologie/Mode d’emploi»). L’incidence de la substitution NUDT15 c.415C>T présente une variabilité ethnique allant de 10 % environ chez les Asiatiques de l’est, à 4 % dans la population hispanique, à 0,2 % chez les Européens et à 0 % chez les Africains. Une surveillance étroite des valeurs sanguines est nécessaire dans chaque cas.
• +Des données limitées suggèrent que l’utilisation d’Imurek est défavorable en cas de déficit en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase (syndrome de Lesch-Nyhan). L’usage d’Imurek n’est pas recommandé chez ces patients, compte tenu des anomalies métaboliques.
• +Des réactions d’hypersensibilité et une cholestase ont parfois été signalées (voir «Effets indésirables»). On suppose que la chaîne latérale d’imidazole est responsable de l’hypersensibilité et que la cholestase est induite par la molécule de 6-mercaptopurine. Dans presque tous les cas, l’arrêt immédiat du traitement par l’azathioprine et la mise en œuvre d’un traitement symptomatique ont permis d’obtenir la guérison. Dans les quelques cas de décès enregistrés, d’autres états pathologiques sous-jacents avaient aussi joué un rôle. L’apparition de ces symptômes cliniques sous Imurek impose l’arrêt définitif du traitement.
• +Une cholestase gravidique (voir rubrique «Grossesse, Allaitement») associée au traitement par l’azathioprine a été occasionnellement rapportée. Une surveillance des taux de 6-méthyl-mercaptopurine (6-MMP) doit être envisagée en présence d’un prurit associé à une élévation des taux sériques totaux d’acides biliaires maternels pendant le second trimestre de la grossesse afin d’établir un diagnostic précoce et de minimiser l’impact sur le fœtus. En présence d’une cholestase gravidique, une évaluation individuelle est nécessaire en tenant compte du rapport bénéfice/risque du produit (possibilité d’arrêt du traitement/de réduction de la dose).
• +Chez les patientes qui reçoivent de l’azathioprine, une mort fœtale associée à la cholestase gravidique a été rapportée.
• +Pellagre
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +L’administration d’analogues des purines (azathioprine et mercaptopurine) peut interférer avec la voie de la niacine et potentiellement donner lieu à un déficit en acide nicotinique/à une pellagre. Quelques cas ont été signalés avec l’utilisation d’azathioprine, en particulier chez des patientes atteintes de MICI (maladie de Crohn, rectocolite hémorragique). Le diagnostic de pellagre doit être envisagé chez toute patiente présentant une éruption cutanée pigmentée localisée (dermatite), une gastroentérite (diarrhée) et des déficits neurologiques généralisés, incluant un déclin cognitif (démence). Il se peut qu’une réduction de la dose ou un arrêt du traitement par azathioprine ne soit pas nécessaire si l’on instaure un traitement médical adéquat avec une supplémentation en niacine/nicotinamide. Une évaluation rigoureuse individuelle du rapport bénéfice/risque reste néanmoins nécessaire.
• +
• -Pendant un traitement immunosuppresseur, les infections par un virus varicelle-zona (abréviation anglaise: VZV, varicelle et zona) peuvent être graves. Avant d’instaurer un traitement immunosuppresseur, le médecin doit vérifier si le patient a des antécédents d’infection à VZV. A cet effet, il peut effectuer des tests sérologiques. Les patients qui n’ont pas eu de contact antérieur avec ce virus doivent éviter tout contact avec les patients atteints de varicelle ou de zona. Il faut être particulièrement prudent si le patient a déjà été exposé antérieurement au VZV. Pour éviter une varicelle ou un zona, on peut envisager une immunisation passive par des immunoglobulines anti-varicelle-zona (IGVZ). Si un patient présente une infection à VZV, il faut mettre en œuvre des mesures appropriées, notamment un traitement antiviral et des soins complémentaires.
• -Chez les sujets porteurs du virus de l’hépatite B (patients chez lesquels l’antigène de surface de l’hépatite B [HBsAg] a pu être détecté sur plus de six mois) ou chez les patients ayant des antécédents documentés d’infection par le VHB qui ont reçu des immunosuppresseurs, il y a un risque de réactivation de la réplication du VHB avec élévation asymptomatique de l’ADN de VHB dans le sérum et des taux d’ALAT. Des directives nationales peuvent être intégrées, y compris celle d’un traitement prophylactique avec des médicaments oraux anti-VHB (voir «Effets indésirables»).
• +Pendant un traitement immunosuppresseur, les infections par un virus varicelle-zona (abréviation anglaise: VZV, varicelle et zona) peuvent être graves. Avant d’instaurer un traitement immunosuppresseur, le médecin doit vérifier si le patient a des antécédents d’infection à VZV. À cet effet, il peut effectuer des tests sérologiques. Les patients qui n’ont pas eu de contact antérieur avec ce virus doivent éviter tout contact avec les patients atteints de varicelle ou de zona. Il faut être particulièrement prudent si le patient a déjà été exposé antérieurement au VZV. Pour éviter une varicelle ou un zona, on peut envisager une immunisation passive par des immunoglobulines anti-varicelle-zona (IGVZ). Si un patient présente une infection à VZV, il faut mettre en œuvre des mesures appropriées, notamment un traitement antiviral et des soins complémentaires.
• +Chez les sujets porteurs du virus de l’hépatite B (patients chez lesquels l’antigène de surface de l’hépatite B [HBsAg] a pu être détecté sur plus de six mois) ou chez les patients ayant des antécédents prouvés d’infection par le VHB qui ont reçu des immunosuppresseurs, il y a un risque de réactivation de la réplication du VHB avec élévation asymptomatique de l’ADN de VHB dans le sérum et des taux d’ALAT. Des directives nationales peuvent être intégrées, y compris celle d’un traitement prophylactique avec des médicaments oraux anti-VHB (voir «Effets indésirables»).
• -Fécondité:
• -La correction de l’insuffisance rénale chronique évolutive par la transplantation et le traitement par Imurek s’accompagnent d’une augmentation de la fécondité chez les transplantés des deux sexes et une grossesse est possible (voir «Grossesse/Allaitement»).
• -Mutagénicité:
• +Fertilité
• +La correction de l’insuffisance rénale chronique évolutive par la transplantation et le traitement par Imurek s’accompagnent d’une augmentation de la fertilité chez les transplantés des deux sexes et une grossesse est possible (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Mutagénicité
• -Le risque de développer des maladies lymphoprolifératives et d’autres tumeurs malignes, notamment des cancers de la peau (mélanomes et autres), des sarcomes (sarcome de Kaposi et autres) et des carcinomes in situ du col de l’utérus est accru chez les patients qui reçoivent des médicaments immunosuppresseurs et, tout particulièrement, chez les receveurs d’une greffe sous traitement agressif. Les traitements de ce type seront donc poursuivis avec le plus faible dosage encore efficace.
• +Le risque de développer des maladies lymphoprolifératives et d’autres tumeurs malignes, notamment des cancers de la peau (mélanomes et autres), des sarcomes (sarcome de Kaposi) et des carcinomes in situ du col de l’utérus est accru chez les patients qui reçoivent des médicaments immunosuppresseurs et, tout particulièrement, chez les receveurs d’une greffe sous traitement agressif. Les traitements de ce type seront donc poursuivis avec le plus faible dosage encore efficace.
• -Chez des patients atteints de maladies intestinales chroniques inflammatoires (IBD), des cas de lymphomes hépatospléniques à cellules T ont été signalés lorsque l’azathioprine a été utilisée en association avec des médicaments anti-TNF (voir «Effets indésirables»).
• +Chez des patients atteints de maladies intestinales chroniques inflammatoires (MICI), des cas de lymphomes hépatospléniques à cellules T ont été signalés lorsque l’azathioprine a été utilisée en association avec des médicaments anti-TNF (voir «Effets indésirables»).
• -Allopurinol: L’allopurinol inhibe l’activité de la xanthine-oxydase, ce qui réduit la conversion de la 6-mercaptopurine biologiquement active en acide 6-thiourique inactif. Lorsque l’allopurinol est administré en même temps que la 6-mercaptopurine ou l’azathioprine, il faut réduire la dose de 6-mercaptopurine et d’azathioprine au quart de la dose initiale.
• +Allopurinol: l’allopurinol inhibe l’activité de la xanthine-oxydase, ce qui réduit la conversion de la 6-mercaptopurine biologiquement active en acide 6-thiourique inactif. Lorsque l’allopurinol est administré en même temps que la 6-mercaptopurine ou l’azathioprine, il faut réduire la dose de 6-mercaptopurine et d’azathioprine au quart de la dose initiale.
• -Cytostatiques: Il faut utiliser Imurek avec prudence chez les patients traités simultanément ou récemment par un autre médicament myélosuppresseur.
• -Aminosalicylates: In vitro, les aminosalicylates (par exemple olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) inhibent la thiopurine méthyltransférase (TPMT). Il faut donc les utiliser avec prudence chez les patients recevant Imurek (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Divers: On prétend qu’il existe des interactions entre Imurek et la cimétidine, la pénicillamine et le furosémide, mais ni leur nature et ni leur signification clinique n’ont été étudiées.
• +Cytostatiques: il faut utiliser Imurek avec prudence chez les patients traités simultanément ou qui ont été traités récemment par un autre médicament myélosuppresseur.
• +Aminosalicylates: in vitro, les aminosalicylates (par exemple olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) inhibent la thiopurine méthyltransférase (TPMT). Il faut donc les utiliser avec prudence chez les patients recevant Imurek (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Divers: il existe prétendument des interactions entre Imurek et la cimétidine, la pénicillamine et le furosémide, mais ni leur nature et ni leur signification clinique n’ont été étudiées.
• -Dans l’espèce humaine, des cas rarissimes de malformations ont été observés chez des enfants. On a signalé des accouchements prématurés et un faible poids de naissance chez des enfants dont la mère avait été traitée par l’azathioprine, en particulier en association avec des corticoïdes. On a également rapporté des avortements spontanés à la suite d’une exposition maternelle ou paternelle. L’azathioprine et/ou ses métabolites ont été mis en évidence à de faibles concentrations dans le sang fœtal et dans le liquide amniotique.
• -Il ne faut pas instaurer de traitement par Imurek en cas de grossesse planifiée ou avérée.
• -Pendant la prise d’azathioprine, et au moins pendant 3 mois après la fin du traitement, les femmes, de même que les hommes en âge de procréation doivent prendre des mesures contraceptives.
• +Dans l’espèce humaine, des cas rarissimes de malformations ont été observés chez des enfants. Des accouchements prématurés et un faible poids de naissance chez des enfants dont la mère avait été traitée par l’azathioprine, en particulier en association avec des corticoïdes, ont été signalés. Des avortements spontanés à la suite d’une exposition maternelle ou paternelle ont également été rapportés. L’azathioprine et/ou ses métabolites ont été mis en évidence à de faibles concentrations dans le sang fœtal et dans le liquide amniotique.
• +Il ne faut pas instaurer de traitement par Imurek en cas de grossesse planifiée ou avérée. Pendant la prise d’azathioprine, et au moins pendant 3 mois après la fin du traitement, les femmes, de même que les hommes en âge de procréation doivent prendre des mesures contraceptives.
• -On peut prévenir une leucopénie et/ou une thrombopénie néonatale, qui peuvent être cliniquement muettes, en réduisant la posologie, si le nombre de leucocytes est égal ou inférieur à 8’600/mm³ à la 32e semaine de la grossesse.
• +Il est possible de prévenir une leucopénie et/ou une thrombopénie néonatale, qui peuvent être cliniquement muettes, en réduisant la posologie, si le nombre de leucocytes est égal ou inférieur à 8600/mm³ à la 32e semaine de la grossesse.
• +Une cholestase gravidique associée au traitement par l’azathioprine a été occasionnellement rapportée. Un diagnostic précoce et un arrêt du traitement par l’azathioprine peuvent minimiser l’impact sur le fœtus. Néanmoins, une évaluation rigoureuse des bénéfices pour la mère et de l’impact sur le fœtus doit être réalisée si le diagnostic de cholestase gravidique est confirmé (voir «Mises en garde et précautions»).
• +
• -La prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicules et l’utilisation de machines car Imurek peut provoquer des effets indésirables, tels que vertiges et nausées.
• +La prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicules et l’utilisation de machines car Imurek peut provoquer des effets indésirables tels que vertiges et nausées.
• -L’incidence des effets indésirables peut varier selon l’indication. Pour classer la fréquence de ces effets, on a adopté la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1’000, <1/100), rares (≥1/10’000, </1’000) et très rares (<1/10’000).
• -Infections
• -Très fréquents: Infections virales, fongiques et bactériennes chez les patients greffés qui reçoivent de l’azathioprine en association avec d’autres immunosuppresseurs (62,3%).
• -Occasionnels: Infections virales, fongiques et bactériennes dans les autres groupes de patients.
• +L’incidence des effets indésirables peut varier selon l’indication. Pour classer la fréquence de ces effets, la convention suivante a été adoptée: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000) et très rares (<1/10 000).
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: infections virales, fongiques et bactériennes chez les patients greffés qui reçoivent de l’azathioprine en association avec d’autres immunosuppresseurs (62,3 %).
• +Occasionnels: infections virales, fongiques et bactériennes dans les autres groupes de patients.
• -Très rares: Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (PML) associée au virus JC ont été signalés lorsque l’azathioprine a été utilisée en association avec d’autres immunosuppresseurs (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Très rares: des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (PML) associée au virus JC ont été signalés lorsque l’azathioprine a été utilisée en association avec d’autres immunosuppresseurs (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Rares: Néoplasies, notamment maladies lymphoprolifératives, cancers de la peau (mélanomes et autres), sarcomes (sarcome de Kaposi et autres) et cancers in situ du col de l’utérus, leucémies myéloïdes aiguës et myélodysplasies.
• -Très rares: Lymphomes hépatospléniques à cellules T chez des patients atteints de maladies intestinales chroniques inflammatoires (IBD), lorsque l’azathioprine a été utilisée dans l’indication non autorisée en association avec des médicaments anti-TNF (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• -Très fréquents: Troubles de la fonction médullaire, leucopénie (15%).
• -Fréquents: Thrombopénie.
• -Occasionnels: Anémie.
• -Rares: Agranulocytose, pancytopénie, anémie aplasique, anémie mégaloblastique, hypoplasie érythroïde.
• +Rares: néoplasies, notamment maladies lymphoprolifératives, cancers de la peau (mélanomes et autres), sarcomes (sarcome de Kaposi et autres) et carcinomes in situ du col de l’utérus, leucémies myéloïdes aiguës et myélodysplasies (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Très rares: lymphomes hépatospléniques à cellules T chez des patients atteints de maladies intestinales chroniques inflammatoires (MICI), lorsque l’azathioprine a été utilisée dans l’indication non autorisée en association avec des médicaments anti-TNF (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: dépression médullaire, leucopénie (15 %).
• +Fréquents: thrombopénie.
• +Occasionnels: anémie.
• +Rares: agranulocytose, pancytopénie, anémie aplasique, anémie mégaloblastique, hypoplasie érythroïde.
• -Troubles immunitaires
• -Occasionnels: Réactions d’hypersensibilité.
• -Très rare: Syndrome d’activation macrophagique
• -On a décrit différents symptômes correspondant visiblement à des réactions d’hypersensibilité sans aucune sensibilisation précédente. Il s’agit des symptômes suivants: malaise général, vertiges, nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, rigidité, douleurs musculaires, arthralgies, éruptions cutanées, érythème noueux, vascularite, troubles de la fonction rénale, troubles de la fonction hépatique et cholestase, ictère cholestatique (voir «Troubles hépatobiliaires»), pancréatite, arythmies et hypotension artérielle. Dans de nombreux cas, une réexposition a confirmé le lien de causalité avec Imurek.
• -Organes respiratoires
• -Très rares: Pneumonie interstitielle réversible.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquents: Nausées.
• -Occasionnels: Pancréatite.
• -Très rares: Colite, diverticulite et perforation de l’intestin, diarrhée sévère chez des patients prédisposés.
• -Troubles hépatobiliaires
• -Occasionnels: Cholestase et altération de la fonction hépatique, généralement réversibles à l’arrêt du traitement et pouvant s’accompagner de symptômes d’hypersensibilité (voir «Troubles immunitaires»).
• -Rares: Lésions hépatiques compromettant le pronostic vital, dans le cadre d’une administration chronique d’azathioprine, surtout chez les greffés. Sur le plan histologique, on a constaté une dilatation des sinusoïdes hépatiques, une péliose hépatique, une maladie veineuse occlusive et une hyperplasie régénérative nodulaire. Dans certains cas, l’arrêt du traitement par l’azathioprine a induit une amélioration temporaire ou durable des anomalies histologiques et des symptômes hépatiques.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Très fréquents: Alopécie (50%) chez les transplantés rénaux, en général réversible malgré la poursuite du traitement.
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels: réactions d’hypersensibilité.
• +Très rare: syndrome d’activation macrophagique
• +Différents symptômes correspondant visiblement à des réactions d’hypersensibilité sans aucune sensibilisation précédente ont été décrits. Il s’agit des symptômes suivants: malaise général, vertiges, nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, rigidité, douleurs musculaires, arthralgies, éruptions cutanées, érythème noueux, vasculite, troubles de la fonction rénale, troubles de la fonction hépatique et cholestase, ictère cholestatique (voir «Troubles hépatobiliaires»), pancréatite, arythmies et hypotension artérielle. Dans de nombreux cas, une réexposition a confirmé le lien de causalité avec Imurek.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles): Pellagre avec éruption cutanée pigmentée localisée (dermatite), gastro-entérite (diarrhée) et déficits neurologiques généralisés, incluant un déclin cognitif (démence).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très rares: pneumonie interstitielle réversible.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: nausées.
• +Occasionnels: pancréatite.
• +Très rares: colite, diverticulite et perforation de l’intestin, diarrhée sévère chez des patients prédisposés.
• +Affections hépatobiliaires
• +Occasionnels: cholestase et altération de la fonction hépatique, généralement réversibles à l’arrêt du traitement et pouvant s’accompagner de symptômes d’hypersensibilité (voir «Affections du système immunitaire»).
• +Rares: lésions hépatiques compromettant le pronostic vital, dans le cadre d’une administration chronique d’azathioprine, surtout chez les greffés. Sur le plan histologique, on a constaté une dilatation des sinusoïdes hépatiques, une péliose hépatique, une maladie veineuse occlusive et une hyperplasie régénérative nodulaire. Dans certains cas, l’arrêt du traitement par l’azathioprine a induit une amélioration temporaire ou durable des anomalies histologiques et des symptômes hépatiques.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: alopécie (50 %) chez les transplantés rénaux, en général réversible malgré la poursuite du traitement.
• -Très rares: Syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique.
• +Très rares: syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique.
• -Les principaux signes d’un surdosage en Imurek sont des infections inexpliquées, des ulcérations pharyngées, des hématomes et des hémorragies. Ces phénomènes résultent de l’effet myélosuppresseur, qui est maximal au bout de 9 à 14 jours. Ces signes sont plus fréquents en cas de surdosage chronique qu’après une dose excessive unique. On a occasionnellement signalé l’ingestion de doses de 0,5 à 7,5 g en une seule fois, sans complications particulières.
• +Les principaux signes d’un surdosage en Imurek sont des infections inexpliquées, des ulcérations pharyngées, des hématomes et des hémorragies. Ces phénomènes résultent de l’effet myélosuppresseur, qui est maximal au bout de 9 à 14 jours. Ces signes sont plus fréquents en cas de surdosage chronique qu’après une dose excessive unique. L’ingestion de doses de 0,5 à 7,5 g en une seule fois, sans complications particulières, a été signalée occasionnellement.
• +Efficacité clinique
• +Aucune donnée n’est disponible.
• -L’azathioprine est rapidement et presque entièrement (environ 88%) résorbée dans le tractus gastro-intestinal. La substance apparaît dans le plasma en quelques minutes et atteint un pic de concentration au bout de 2 h (azathioprine marquée par le S35). Il n’y a pas de corrélation entre les taux plasmatiques d’azathioprine et de 6-mercaptopurine, d’une part, et l’efficacité thérapeutique ou la toxicité d’Imurek, d’autre part.
• +L’azathioprine est rapidement et presque entièrement (environ 88 %) résorbée dans le tractus gastro-intestinal. La substance apparaît dans le plasma en quelques minutes et atteint un pic de concentration au bout de 2 h (azathioprine marquée par le 35S). Il n’y a pas de corrélation entre les taux plasmatiques d’azathioprine et de 6-mercaptopurine, d’une part, et l’efficacité thérapeutique ou la toxicité d’Imurek, d’autre part.
• -La distribution tissulaire n’a jamais été évaluée avec précision chez l’être humain, mais des études menées chez la souris avec de l’azathioprine marquée par le S35 ont montré une répartition du produit pratiquement uniforme dans tous les tissus. L’azathioprine et ses métabolites ne franchissent pratiquement pas la barrière hémato-encéphalique. On a trouvé de faibles concentrations d’azathioprine et/ou de ses métabolites dans le sang fœtal et dans le liquide amniotique; de la 6-mercaptopurine a été retrouvée dans le lait maternel. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 30%.
• +La distribution tissulaire n’a jamais été évaluée avec précision chez l’être humain, mais des études menées chez la souris avec de l’azathioprine marquée par le 35S ont montré une répartition du produit pratiquement uniforme dans tous les tissus. L’azathioprine et ses métabolites ne franchissent pratiquement pas la barrière hémato-encéphalique. De faibles concentrations d’azathioprine et/ou de ses métabolites ont été trouvées dans le sang fœtal et dans le liquide amniotique; de la 6-mercaptopurine a été retrouvée dans le lait maternel. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 30 %.
• -L’azathioprine est fortement métabolisée dans le foie et les reins et rapidement scindée en 6-mercaptopurine et en un dérivé méthyl-nitro-imidazole. La 6-mercaptopurine franchit aisément les membranes cellulaires et est convertie en thiopurines dans les cellules, et ainsi en acide 6-thioinosinique, principal nucléotide actif, qui reste dans la cellule. Le taux de transformation varie d’un sujet à l’autre. La 6-mercaptopurine est essentiellement transformée en un métabolite inactif et oxydé, l’acide 6-thiourique. Cette oxydation est catalysée par la xanthine-oxydase, une enzyme bloquée par l’allopurinol. Il existe une autre voie de dégradation de la 6-mercaptopurine, qui fait intervenir une méthylation par l’enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT). Pour la TPMT, il existe un polymorphisme: 0,3% des sujets de race blanche présentent un déficit en cette enzyme.
• +L’azathioprine est fortement métabolisée dans le foie et les reins et rapidement scindée en 6-mercaptopurine et en un dérivé méthyl-nitro-imidazole. La 6-mercaptopurine franchit aisément les membranes cellulaires et est convertie en thiopurines dans les cellules, et ainsi en acide 6-thioinosinique, principal nucléotide actif, qui reste dans la cellule. Le taux de transformation varie d’un sujet à l’autre. La 6-mercaptopurine est essentiellement transformée en un métabolite inactif et oxydé, l’acide 6-thiourique. Cette oxydation est catalysée par la xanthine-oxydase, une enzyme bloquée par l’allopurinol. Il existe une autre voie de dégradation de la 6-mercaptopurine, qui fait intervenir une méthylation par l’enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT). Pour la TPMT, il existe un polymorphisme: 0,3 % des sujets de race blanche présentent un déficit en cette enzyme.
• -Quelques 12% de la dose orale d’azathioprine sont éliminés sous forme inchangée dans les selles et 20 à 50% (selon la méthode de marquage) en l’espace de 24 h dans les urines, essentiellement sous forme métabolisée (acide 6-thiourique). Les quantités éliminées sous forme d’azathioprine inchangée et de 6-mercaptopurine dans les urines sont faibles. La demi-vie plasmatique de l’azathioprine marquée par le S35 est de 4,5 h.
• +Quelques 12 % de la dose orale d’azathioprine sont éliminés sous forme inchangée dans les selles et 20 à 50 % (selon la méthode de marquage) en l’espace de 24 h dans les urines, essentiellement sous forme métabolisée (acide 6-thiourique). Les quantités éliminées sous forme d’azathioprine inchangée et de 6-mercaptopurine dans les urines sont faibles. La demi-vie plasmatique de l’azathioprine marquée par le 35S est de 4,5 h.
• -Insuffisance rénale et hépatique
• +Troubles de la fonction rénale et hépatique
• -Des études à long terme sur la cancérogénicité de l’azathioprine chez des souris et des rats ayant reçu de l’azathioprine à une dose 2 fois plus élevée que la dose thérapeutique correspondante chez l’être humain, ont révélé une incidence accrue de lymphosarcomes (souris) et de tumeurs épidermoïdes (rat).
• +Des études à long terme sur la carcinogénicité de l’azathioprine chez des souris et des rats ayant reçu de l’azathioprine à une dose 2 fois plus élevée que la dose thérapeutique correspondante chez l’être humain, ont révélé une incidence accrue de lymphosarcomes (souris) et de tumeurs épidermoïdes (rat).
• -Conserver les comprimés filmés d’Imurek à l’abri de la lumière, dans l’emballage original, à une température inférieure à 25 °C et hors de la portée des enfants.
• +Conserver les comprimés filmés d’Imurek à l’abri de la lumière, dans l’emballage d’origine, à une température inférieure à 25 °C et hors de portée des enfants.
• -Février 2022
• +Février 2023