• -Principe actif
• +Principes actifs
• -Dragées: Lactosum, Excip. pro compr. obduct.
• -SR Divitabs comprimés retard: Excip. pro compr. obduct.
• +Dragées: lactosum, excip. pro compr. obduct.
• +SR Divitabs comprimés retard: excip. pro compr. obduct.
• -Etats dépressifs d'étiologie et de symptomatologie diverses:
• +États dépressifs d'étiologie et de symptomatologie diverses:
• -·Etats douloureux chroniques (principalement douleurs cancéreuses, douleurs neuropathiques et syndrome douloureux idiopathique).
• +·États douloureux chroniques (principalement douleurs cancéreuses, douleurs neuropathiques et syndrome douloureux idiopathique).
• -Enurésie nocturne à partir de 6 ans, après exclusion de toute cause organique et évaluation soignée des bénéfices et risques. De possibles traitements alternatifs devraient être envisagés.
• -On ne dispose pas de preuves suffisantes démontrant que le traitement est efficace et sûr lors d'états dépressifs des différentes étiologies, de phobies, d'attaques de panique, de cataplexie associée à la narcolepsie et d'états douloureux chroniques pour l'utilisation d'Anafranil chez les enfants et les adolescents. C'est pourquoi Anafranil ne doit pas être utilisé pour ces indications chez les enfants et adolescents de <18 ans.
• +Énurésie nocturne à partir de 6 ans, après exclusion de toute cause organique et évaluation soignée des bénéfices et risques. De possibles traitements alternatifs doivent être envisagés.
• +On ne dispose pas de preuves suffisantes démontrant que le traitement est efficace et sûr lors d'états dépressifs des différentes étiologies, de phobies, d'attaques de panique, de cataplexie associée à la narcolepsie et d'états douloureux chroniques pour l'utilisation d'Anafranil chez les enfants et les adolescents. C'est pourquoi Anafranil ne doit pas être utilisé pour ces indications chez les enfants et adolescents de < 18 ans.
• -Avant d'instaurer le traitement par Anafranil, une hypokaliémie éventuellement présente doit être traitée (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -La posologie et le mode d'administration doivent être fixés de manière individuelle et adaptés à l'état du patient. En principe, il faudra s'efforcer d'obtenir un effet optimal avec la posologie minimale que l'on augmentera prudemment, surtout chez les personnes âgées (à partir de 65 ans) et les adolescents qui généralement répondent de façon plus marquée à Anafranil que les sujets d'âge moyen (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Avant d'instaurer le traitement par Anafranil, une hypokaliémie éventuellement présente doit être traitée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La posologie doit être fixée de manière individuelle et adaptée à l'état du patient. En principe, il faudra s'efforcer d'obtenir un effet optimal avec la posologie minimale que l'on augmentera prudemment, surtout chez les personnes âgées (à partir de 65 ans) et les adolescents qui généralement répondent de façon plus marquée à Anafranil que les sujets d'âge moyen (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Par mesure de précaution, les possibles prolongements de l'intervalle QT et les réactions sérotoninergiques toxiques imposent que la posologie recommandée ne soit pas dépassée. Si d'autres médicaments prolongeant l'intervalle QT ou sérotoninergiques sont administrés simultanément, la prudence est de rigueur lors d'une augmentation de la dose de Anafranil (cf. «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Par mesure de précaution, les possibles prolongements de l'intervalle QT et les réactions sérotoninergiques toxiques imposent que la posologie recommandée ne soit pas dépassée. Si d'autres médicaments prolongeant l'intervalle QT ou sérotoninergiques sont administrés simultanément, la prudence est de rigueur lors d'une augmentation de la dose d'Anafranil (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Chez l'adulte, débuter avec 1 dragée à 25 mg 2-3×/j ou 1 comprimé retard Divitabs à 75 mg 1x/j (le soir de préférence).
• -Augmenter la dose par exemple par paliers de 25 mg par intervalle de quelques jours (selon la tolérance du produit) pour atteindre 4-6 dragées à 25 mg ou 2 comprimés retard Divitabs à 75 mg au cours de la première semaine de traitement. Dans les cas graves, la posologie peut être portée jusqu'à un maximum de 250 mg/j.
• -Après amélioration nette, passer à la dose d'entretien qui devrait se situer autour de 2-4 dragées à 25 mg ou 1 comprimé retard Divitabs à 75 mg.
• +Chez l'adulte, débuter avec 1 dragée à 25 mg 2–3 ×/j ou 1 comprimé retard Divitabs à 75 mg 1 x/j (le soir de préférence).
• +Augmenter la dose par exemple par paliers de 25 mg par intervalle de quelques jours (selon la tolérance du produit) pour atteindre 4–6 dragées à 25 mg ou 2 comprimés retard Divitabs à 75 mg au cours de la première semaine de traitement. Dans les cas graves, la posologie peut être portée jusqu'à un maximum de 250 mg/j.
• +Après amélioration nette, passer à la dose d'entretien qui devrait se situer autour de 2–4 dragées à 25 mg ou 1 comprimé retard Divitabs à 75 mg.
• -Pour le traitement des états douloureux chroniques chez l'adulte, la posologie sera individualisée (10-150 mg/j) en tenant compte d'une éventuelle médication analgésique concomitante (et en la diminuant éventuellement).
• +Pour le traitement des états douloureux chroniques chez l'adulte, la posologie sera individualisée (10–150 mg/j) en tenant compte d'une éventuelle médication analgésique concomitante (et en la diminuant éventuellement).
• -Les adolescents présentent généralement une réponse plus marquée à Anafranil que les patients d'âge moyen. Anafranil devra donc être instauré en augmentant prudemment la dose chez ces patients (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Les adolescents présentent généralement une réponse plus marquée à Anafranil que les patients d'âge moyen. Anafranil devra donc être instauré en augmentant prudemment la dose chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La posologie initiale est comme pour les adultes de 25 mg/j. La dose devrait être augmentée progressivement pendant les 2 premières semaines et si nécessaire être administrée en plusieurs prises, selon la tolérance, jusqu'à une dose journalière maximale correspondant à 3 mg/kg mais au plus de 100 mg. Ensuite, la dose peut être augmentée progressivement pendant les semaines suivantes jusqu'à une dose journalière maximale correspondant à 3 mg/kg mais au plus à 200 mg/j.
• -Enurésie nocturne chez l'enfant et l'adolescent (enfants à partir de 6 ans seulement)
• -Dose journalière initiale
• -Entre 6 et 8 ans: 2-3 dragées à 10 mg.
• -Entre 9 et 12 ans: 1-2 dragées à 25 mg.
• -Enfants au-delà de 12 ans: 1-3 dragées à 25 mg.
• +La posologie initiale est comme pour les adultes de 25 mg/j. La dose devra être augmentée progressivement pendant les 2 premières semaines et si nécessaire être administrée en plusieurs prises, selon la tolérance, jusqu'à une dose journalière maximale correspondant à 3 mg/kg mais au plus de 100 mg. Ensuite, la dose peut être augmentée progressivement pendant les semaines suivantes jusqu'à une dose journalière maximale correspondant à 3 mg/kg mais au plus à 200 mg/j.
• +Énurésie nocturne chez l'enfant et l'adolescent (enfants à partir de 6 ans seulement)
• +Dose journalière initiale:
• +Entre 6 et 8 ans: 2–3 dragées à 10 mg.
• +Entre 9 et 12 ans: 1–2 dragées à 25 mg.
• +Enfants au-delà de 12 ans: 1–3 dragées à 25 mg.
• -La durée maximale du traitement est de 3 mois, y compris une réduction progressive de la dose.
• +La durée maximale du traitement est de 3 mois, réduction progressive de la dose comprise.
• -Lors du traitement d'enfants et d'adolescents, il faut être particulièrement attentif aux mises en garde et aux précautions concernant le risque de suicide mentionnées (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Lors du traitement d'enfants et d'adolescents, il faut être particulièrement attentif aux mises en garde et aux précautions concernant le risque de suicide mentionnées (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale
• -Anafranil doit être dosé avec prudence chez les patients insuffisants rénaux et hépatiques, en raison du risque d'augmentation de la concentration plasmatique des métabolites de la clomipramine (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique - Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique et rénale
• +Anafranil doit être dosé avec prudence chez les patients insuffisants rénaux et hépatiques, en raison du risque d'augmentation de la concentration plasmatique des métabolites de la clomipramine (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique - Cinétique pour certains groupes de patients»).
• -Les patients âgés de 65 ans et plus présentent généralement une réponse plus marquée à Anafranil que les patients d'âge moyen. Anafranil devra donc être instauré en augmentant prudemment la dose chez ces patients (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Les patients âgés de 65 ans et plus présentent généralement une réponse plus marquée à Anafranil que les patients d'âge moyen. Anafranil devra donc être instauré en augmentant prudemment la dose chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Anafranil ne doit pas être associé à un IMAO non sélectif irréversible ou sélectif irréversible ou être administré au cours des 2 semaines précédant ou suivant un tel traitement (cf. «Interactions»). Un traitement concomitant par un inhibiteur sélectif réversible de la MAO-A comme le moclobémide ou par un IMAO non sélectif réversible comme le linézolide est également contre-indiqué (cf. «Interactions»).
• +Anafranil ne doit pas être associé à un IMAO non sélectif irréversible ou sélectif irréversible ou être administré au cours des 2 semaines précédant ou suivant un tel traitement (voir «Interactions»). Un traitement concomitant par un inhibiteur sélectif réversible de la MAO-A comme le moclobémide ou par un IMAO non sélectif réversible comme le linézolide est également contre-indiqué (voir «Interactions»).
• -Anafranil ne doit pas être administré lors de
• +Anafranil ne doit pas être administré lors de:
• -Anafranil ne devrait pas être utilisé pour le traitement de dépressions chez des enfants et des adolescents de moins de 18 ans. Des études sur le traitement de dépressions n'ont pas montré de bénéfice thérapeutique des antidépresseurs tricycliques dans cette tranche d'âge.
• +Anafranil ne doit pas être utilisé pour le traitement de dépressions chez des enfants et des adolescents de moins de 18 ans. Des études sur le traitement de dépressions n'ont pas montré de bénéfice thérapeutique des antidépresseurs tricycliques dans cette tranche d'âge.
• -D'autres diagnostics psychiatriques que la dépression peuvent également s'accompagner d'un risque de comportement suicidaire plus marqué. C'est pourquoi il faut respecter les mêmes mesures de précaution que dans le traitement d'une dépression. Des membres de la famille et le personnel soignant des patients devraient être informés du fait qu'ils doivent veiller à l'apparition d'autres symptômes psychiatriques (cf. «Effets indésirables») et du risque de suicide, et qu'ils doivent les annoncer immédiatement au médecin traitant.
• +D'autres diagnostics psychiatriques que la dépression peuvent également s'accompagner d'un risque de comportement suicidaire plus marqué. C'est pourquoi il faut respecter les mêmes mesures de précaution que dans le traitement d'une dépression. Il faut demander aux membres de la famille et au personnel soignant des patients d'être attentifs à l'apparition d'autres symptômes psychiatriques (voir «Effets indésirables») et au risque de suicide, et de les signaler immédiatement au médecin traitant.
• -En ce qui concerne le risque de surdosage mortel, moins de décès ont été rapportés sous Anafranil que sous d'autres antidépresseurs tricycliques. Anafranil devrait être prescrit à la plus faible dose permettant une prise en charge optimale des patients, afin de réduire le risque de surdosage.
• +En ce qui concerne le risque de surdosage mortel, moins de décès ont été rapportés sous Anafranil que sous d'autres antidépresseurs tricycliques. Anafranil doit être prescrit à la plus faible dose permettant une prise en charge optimale des patients, afin de réduire le risque de surdosage.
• -De nombreux patients sujets à des attaques de panique voient les symptômes anxieux s'intensifier au début du traitement par Anafranil. Cet accroissement paradoxal de l'anxiété est plus marqué au cours des premiers jours du traitement, et disparaît généralement en l'espace de deux semaines.
• +De nombreux patients sujets à des attaques de panique voient les symptômes anxieux s'intensifier au début du traitement par Anafranil. Cet accroissement paradoxal de l'anxiété est particulièrement marqué au cours des premiers jours du traitement, et disparaît généralement en l'espace de deux semaines.
• -Les antidépresseurs tricycliques diminuent le seuil convulsif. Une prudence particulière s'impose chez les patients souffrant d'épilepsie ou présentant d'autres facteurs de prédisposition, p.ex. des lésions cérébrales d'étiologies diverses, une prise concomitante de neuroleptiques, un sevrage alcoolique ou d'un médicament ayant des propriétés anticonvulsives (p.ex. benzodiazépine). La survenue de crises convulsives est apparemment dose-dépendante. C'est pourquoi la dose journalière recommandée ne doit pas être dépassée.
• +Les antidépresseurs tricycliques diminuent le seuil convulsif. Une prudence particulière s'impose chez les patients souffrant d'épilepsie ou présentant d'autres facteurs de prédisposition, par ex. des lésions cérébrales d'étiologies diverses, une prise concomitante de neuroleptiques, un sevrage alcoolique ou d'un médicament ayant des propriétés anticonvulsives (par ex. benzodiazépine). La survenue de crises convulsives semble dose-dépendante. C'est pourquoi la dose journalière recommandée ne doit pas être dépassée.
• -Du fait de ses propriétés anticholinergiques, Anafranil doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant dans l'anamnèse une pression intraoculaire élevée, un glaucome à angle fermé et une rétention urinaire (p.ex. affections prostatiques).
• +Du fait de ses propriétés anticholinergiques, Anafranil doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant dans l'anamnèse une pression intraoculaire élevée, un glaucome à angle fermé et une rétention urinaire (par ex. affections prostatiques).
• -En raison du risque de réactions toxiques sérotoninergiques, il est conseillé de respecter la posologie recommandée. Un syndrome sérotoninergique (hyperpyrexie, myoclonies, agitation, convulsions épileptiques, délire et coma) est possible en cas d'administration simultanée de clomipramine et de médicaments sérotoninergiques comme les SSRI, les SNaRI, les antidépresseurs tricycliques, le lithium, les triptans, le L-tryptophane, le tramadol, le fentanyl, les extraits d'Hypericum (millepertuis) et la sibutramine (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»). Dans le cas de la fluoxétine, une période de sevrage thérapeutique d'une durée de deux à trois semaines avant et après le traitement par cette substance est recommandée.
• +En raison du risque de réactions toxiques sérotoninergiques, il est conseillé de respecter la posologie recommandée.
• +Anafranil a un faible effet sérotoninergique; des cas isolés d'effets secondaires et d'interactions avec d'autres médicaments, attribuables à cette caractéristique et pouvant provoquer un syndrome sérotoninergique, une maladie potentiellement mortelle (les signes peuvent être, entre autres: hypertension, confusion, délire, coma, fragilité végétative éventuellement accompagnée de variations rapides des paramètres vitaux, agitation, tremblements, bouffées de chaleur, transpiration, hyperpyrexie) ont été rapportés.
• +L'administration concomitante d'Anafranil et de médicaments sérotoninergiques, tels que des inhibiteurs de monoamine oxydase (MAO), des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), des antidépresseurs tricycliques, du Ltryptophane, du tramadol, du fentanyl, de la péthidine, de la buprénorphine, du dextrométhorphane, de la buspirone, du buproprion, du millepertuis ou de la sibutramine (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions») peut entraîner un syndrome sérotoninergique (voir «Interactions»).
• +Anafranil ne doit pas être utilisé chez les patients qui prennent un médicament inhibant la monoamine oxydase A ou B (par ex. la phénelzine, l'isocarboxazide, la sélégiline, le moclobémide), ou qui ont pris un tel médicament au cours des deux dernières semaines (cf. «Interactions»).
• +Dans le cas de la fluoxétine, une période de sevrage thérapeutique d'une durée de deux à trois semaines avant et après le traitement par cette substance est recommandée.
• +Si un traitement concomitant avec d'autres principes actifs sérotoninergiques est justifié d'un point de vue clinique, il est conseillé de surveiller étroitement le patient, notamment lors de l'instauration du traitement et lors des augmentations de doses.
• +En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement doivent être envisagés, selon la gravité des symptômes.
• +
• -Anafranil sera employé avec prudence chez les patients présentant une atteinte cardiovasculaire, particulièrement lors d'insuffisance cardiaque et/ou circulatoire, de troubles de la conduction (p.ex. bloc auriculo-ventriculaire du premier au troisième degré) ou d'arythmies. Dans ces cas-là, de même que chez les patients âgés, il conviendra de surveiller les fonctions cardiaque et circulatoire et de demander un ECG.
• -Lors de posologies ou de concentrations plasmatiques élevées de clomipramine un risque de prolongation de l'intervalle QTc et de tachycardie ventriculaire atypique peut exister, comme c'est le cas aussi lors de comédication avec les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (SSRI) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (SNaRI) (cf. «Interactions»). C'est pourquoi le traitement simultané par des médicaments pouvant conduire à une accumulation de clomipramine doit être évité. De même, l'administration simultanée de médicaments pouvant prolonger l'intervalle QTc doit être évitée.
• -Il est connu que l'hypokaliémie est un facteur de risque pour les prolongations de l'intervalle QTc ainsi que les torsades de pointes. C'est pourquoi les hypokaliémies doivent être traitées avant l'instauration d'un traitement par Anafranil et que celui-ci doit être administré avec prudence en combinaison avec des SSRI, des SNaRI ou des diurétiques (cf. «Interactions»).
• +Anafranil sera employé avec prudence chez les patients présentant une atteinte cardiovasculaire, particulièrement lors d'insuffisance cardiaque et/ou circulatoire, de troubles de la conduction (par ex. bloc auriculo-ventriculaire du premier au troisième degré) ou d'arythmies. Dans ces cas-là, de même que chez les patients âgés, il conviendra de surveiller les fonctions cardiaque et circulatoire et de demander un ECG.
• +Lors de posologies ou de concentrations plasmatiques élevées de clomipramine, un risque d'allongement de l'intervalle QTc et de tachycardie ventriculaire atypique peut exister, comme c'est le cas aussi lors de comédication avec les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (SSRI) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (SNaRI) (voir «Interactions»). C'est pourquoi le traitement simultané par des médicaments pouvant conduire à une accumulation de clomipramine doit être évité. De même, l'administration simultanée de médicaments pouvant prolonger l'intervalle QTc doit être évitée.
• +L'hypokaliémie est un facteur de risque connu d'allongement de l'intervalle QTc ainsi que des torsades de pointes. Pour cette raison, les hypokaliémies doivent être traitées avant l'instauration d'un traitement par Anafranil et celui-ci doit être administré avec prudence en combinaison avec des SSRI, des SNaRI ou des diurétiques (voir «Interactions»).
• -Groupes de patients particuliers et traitement à long terme
• +Groupes particuliers de patients et traitement à long terme
• -Il est recommandé de procéder à un contrôle régulier des enzymes hépatiques et de la fonction rénale et, le cas échéant, de la concentration plasmatique du principe actif et de ses métabolites chez les patients souffrant de maladies hépatiques ou rénales.
• -La prudence est de rigueur lors de l'administration d'antidépresseurs tricycliques à des patients présentant des atteintes hépatiques sévères et des tumeurs de la médullosurrénale (p.ex. phéochromocytome, neuroblastome), chez lesquels ces médicaments peuvent provoquer des crises hypertensives.
• +Il est recommandé de procéder à un contrôle régulier des enzymes hépatiques et de la fonction rénale et, le cas échéant, de la concentration plasmatique du principe actif et de ses métabolites chez les patients souffrant de maladies hépatiques ou rénales. La prudence est de rigueur lors de l'administration d'antidépresseurs tricycliques à des patients présentant des atteintes hépatiques sévères et des tumeurs de la médullosurrénale (par ex. phéochromocytome, neuroblastome), chez lesquels ces médicaments peuvent provoquer des crises hypertensives.
• -Bien que seuls des cas isolés de modifications de la formule leucocytaire aient été rapportés sous Anafranil, il est nécessaire de surveiller régulièrement la formule sanguine et de surveiller l'apparition de symptômes tels que fièvre et angine, particulièrement au cours des premiers mois de traitement et en cas de traitement au long cours. A l'apparition d'une diminution pathologique des granulocytes neutrophiles, on stoppera l'administration d'Anafranil.
• +Bien que seuls des cas isolés de modifications de la formule leucocytaire aient été rapportés sous Anafranil, il est nécessaire de surveiller régulièrement la formule sanguine et de surveiller l'apparition de symptômes tels que fièvre et angine, particulièrement au cours des premiers mois de traitement et en cas de traitement au long cours. À l'apparition d'une diminution pathologique des granulocytes neutrophiles, on stoppera l'administration d'Anafranil.
• -Avant toute narcose ou anesthésie locale, l'anesthésiste doit être informé que le patient est sous Anafranil.
• +Avant toute anesthésie générale ou locale, l'anesthésiste doit être informé que le patient est sous Anafranil.
• -Lors de la prise simultanée d'Anafranil et de neuroleptiques, on a rapporté des cas d'hyperthermie (symptôme d'un syndrome neuroleptique malin).
• +Des cas d'hyperthermie (symptôme d'un syndrome neuroleptique malin) ont été rapportés lors de la prise simultanée d'Anafranil et de neuroleptiques.
• -Une interruption brutale du traitement est à éviter, car l'apparition d'effets indésirables est possible. Si le traitement doit être arrêté, la dose doit être diminuée progressivement, aussi vite que possible. Il faudrait tenir compte du fait qu'un arrêt brutal pourrait être associé à certains symptômes (cf. «Effets indésirables»).
• +Une interruption brutale du traitement est à éviter, car l'apparition d'effets indésirables est possible. Si le traitement doit être arrêté, la dose doit être diminuée progressivement, aussi vite que possible. Il faudrait tenir compte du fait qu'un arrêt brutal pourrait être associé à certains symptômes (voir «Effets indésirables»).
• -Les dragées d'Anafranil contiennent du lactose et du sucrose. Les patients souffrant d'une forme rare et congénitale d'intolérance au galactose, d'intolérance au fructose, de déficit sévère de lactase, de malabsorption du glucose et du galactose ou d'insuffisance en sucrase-isomaltase ne devraient pas prendre les dragées d'Anafranil.
• +Les dragées d'Anafranil contiennent du lactose et du sucrose. Les patients présentant une intolérance au galactose, au fructose, un déficit sévère de lactase, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre les dragées d'Anafranil.
• -Inhibiteurs de la monoaminooxydase (MAO)
• -Après traitement par un IMAO non sélectif irréversible ou sélectif irréversible, il est absolument indispensable d'attendre 2 semaines au moins avant de commencer l'administration d'Anafranil, sous peine de voir apparaître des symptômes graves, p.ex. crise hypertensive, hyperpyrexie, ainsi que des symptômes associés au syndrome sérotoninergique tels que myoclonies, agitation, convulsions, délire et coma. Les mêmes précautions s'imposent quand un IMAO est administré après un traitement par Anafranil. Dans les deux cas, le traitement par Anafranil, resp. par un IMAO, débutera par des doses progressives faibles et en surveillant l'effet (cf. «Contre-indications»).
• -On dispose d'informations indiquant qu'Anafranil peut être administré 24 h déjà après un inhibiteur réversible de la MAO-A tel le moclobémide. Il est toutefois indispensable de respecter la période sans médicament de deux semaines lorsque que l'on veut passer à un inhibiteur de la MAO-A après un traitement par Anafranil.
• +Inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO)
• +Après traitement par un IMAO non sélectif irréversible ou sélectif irréversible, il est absolument indispensable d'attendre 2 semaines au moins avant de commencer l'administration d'Anafranil, sous peine de voir apparaître des symptômes graves, par ex. crise hypertensive, hyperpyrexie, ainsi que des symptômes associés au syndrome sérotoninergique tels que myoclonies, agitation, convulsions, délire et coma. Les mêmes précautions s'imposent quand un IMAO est administré après un traitement par Anafranil. Dans les deux cas, le traitement par Anafranil ou par un IMAO débutera par des doses progressives faibles et en surveillant l'effet (voir «Contre-indications»).
• +On dispose d'informations indiquant qu'Anafranil peut être administré dès 24 h après un inhibiteur réversible de la MAO-A tel le moclobémide. Il est toutefois indispensable de respecter la période de deux semaines sans médicament lorsque que l'on veut passer à un inhibiteur de la MAO-A après un traitement par Anafranil.
• -L'apparition d'un syndrome sérotoninergique est possible lorsque la clomipramine est associée à des médicaments sérotoninergiques comme les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (SSRI), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (SNaRI), les antidépresseurs tricycliques ou le lithium (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Dans le cas de la fluoxétine, une période de sevrage thérapeutique d'une durée de deux à trois semaines avant et après le traitement par cette substance est recommandée.
• +Un syndrome sérotoninergique peut apparaître lorsque de la clomipramine est administrée en même temps que des médicaments sérotoninergiques, tels que des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), des antidépresseurs tricycliques, du lithium, des triptans, de la buspirone, du bupropion, dont certains opioïdes (tramadol, péthidine, buprénorphine ou dextrométhorphane) (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions»).
• +Dans le cas de la fluoxétine, une période de sevrage thérapeutique d'une durée de deux à trois semaines avant et après le traitement par cette substance est recommandée.
• -Anafranil peut réduire ou supprimer l'effet antihypertenseur de la guanéthidine, la bétanidine, la réserpine, la clonidine et l'alpha-méthyldopa. Chez les patients devant suivre un traitement hypotenseur, il faudra donc avoir recours à des antihypertenseurs dont le mode d'action est différent (p.ex. vasodilatateurs, bêtabloquants).
• +Anafranil peut réduire ou supprimer l'effet antihypertenseur de la guanéthidine, la bétanidine, la réserpine, la clonidine et l'alpha-méthyldopa. Chez les patients devant suivre un traitement hypotenseur, il faudra donc avoir recours à des antihypertenseurs dont le mode d'action est différent (par ex. vasodilatateurs, bêtabloquants).
• -Les effets cardiovasculaires de l'adrénaline, la noradrénaline, l'isoprénaline, l'éphédrine et la phényléphrine (p.ex. dans les anesthésiques locaux) peuvent être potentialisés par Anafranil.
• +Les effets cardiovasculaires de sympathomimétiques tels que l'adrénaline, la noradrénaline, l'isoprénaline, l'éphédrine et la phényléphrine (par ex. dans les anesthésiques locaux) peuvent être potentialisés par Anafranil.
• -Les antidépresseurs tricycliques peuvent augmenter les effets de l'alcool et d'autres dépresseurs du système nerveux central (p.ex. opiacés, barbituriques, benzodiazépines ou anesthésiques généraux).
• +Les antidépresseurs tricycliques peuvent augmenter les effets de l'alcool et d'autres dépresseurs du système nerveux central (par ex. opiacés, barbituriques, benzodiazépines ou anesthésiques généraux).
• -Les antidépresseurs tricycliques peuvent potentialiser l'effet de ces médicaments (p.ex. phénothiazine, antiparkinsoniens, antihistaminiques, atropine, bipéridène) au niveau de l'oeil, des intestins et de la vessie. Il y a risque d'hyperthermie.
• +Les antidépresseurs tricycliques peuvent potentialiser l'effet de ces médicaments (par ex. phénothiazine, antiparkinsoniens, antihistaminiques, atropine, bipéridène) au niveau de l'œil, des intestins et de la vessie. Il existe un risque d'hyperthermie.
• -Le traitement concomitant par des diurétiques peut conduire à une hypokaliémie, celle-ci augmentant le risque de prolongation de l'intervalle QTc et de torsades de pointes. C'est pourquoi l'hypokaliémie en particulier doit être traitée avant l'instauration du traitement par Anafranil.
• +Le traitement concomitant par des diurétiques peut conduire à une hypokaliémie, celle-ci augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc et de torsades de pointes. C'est pourquoi l'hypokaliémie en particulier doit être traitée avant l'instauration du traitement par Anafranil.
• -Anafranil (clomipramine) est éliminé principalement sous forme métabolisée. La principale voie métabolique est la déméthylation en N-desméthylclomipramine, un métabolite actif, suivie par l'hydroxylation et la conjugaison de la N-desméthylclomipramine et de la substance-mère. Plusieurs cytochromes P450 participent à la déméthylation, en particulier les CYP3A4, CYP2C19 et CYP1A2. L'élimination des deux substances actives a lieu par hydroxylation, transformation catalysée par le CYP2D6.
• -L'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP2D6 peut conduire à une augmentation de la concentration des deux principes actifs; allant jusqu'à un facteur 3 chez les patients présentant un phénotype de métabolisation extensive débrisoquine/spartéine, ces patients devenant des métaboliseurs lents. L'administration simultanée d'inhibiteurs des CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4 conduit probablement à une augmentation de la concentration de clomipramine et à une baisse de la concentration de N-desméthylclomipramine, ce qui implique que l'effet pharmacologique n'est pas forcément modifié.
• -·Les IMAO comme le moclobémide, qui sont eux aussi des inhibiteurs in vivo puissants du CYP2D6, ne doivent pas être administrés en même temps que la clomipramine (cf. «Contre-indications»).
• +Anafranil (clomipramine) est éliminé principalement sous forme métabolisée. La principale voie métabolique est la déméthylation en Ndesméthylclomipramine, un métabolite actif, suivie par l'hydroxylation et la conjugaison de la Ndesméthylclomipramine et de la substance-mère. Plusieurs cytochromes P450 participent à la déméthylation, en particulier les CYP3A4, CYP2C19 et CYP1A2. L'élimination des deux substances actives a lieu par hydroxylation, transformation catalysée par le CYP2D6.
• +L'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP2D6 peut conduire à une augmentation de la concentration des deux principes actifs; allant jusqu'à un facteur 3 chez les patients présentant un phénotype de métabolisation extensive débrisoquine/spartéine, ces patients devenant des métaboliseurs lents. L'administration simultanée d'inhibiteurs des CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4 conduit probablement à une augmentation de la concentration de clomipramine et à une baisse de la concentration de Ndesméthylclomipramine, ce qui implique que l'effet pharmacologique n'est pas forcément modifié:
• +·Les IMAO comme le moclobémide, qui sont eux aussi des inhibiteurs in vivo puissants du CYP2D6, ne doivent pas être administrés en même temps que la clomipramine (voir «Contreindications»).
• -·Les SSRI comme la fluoxétine, la paroxétine ou la sertraline, qui sont des inhibiteurs du CYP2D6, ainsi que les SSRI comme la fluvoxamine, inhibiteur d'autres enzymes du CYP – entre autres CYP1A2 et CYP2C19 – peuvent également augmenter le taux plasmatique de clomipramine, conduisant aux effets indésirables correspondants. En cas d'administration concomitante de fluvoxamine, le niveau d'équilibre (steady state) a révélé un taux sérique de clomipramine environ 4 fois supérieur et un taux de N-desméthylclomipramine réduit de moitié environ (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -·Le traitement concomitant par des neuroleptiques, p.ex. phénothiazines, peut conduire à des taux plasmatiques accrus d'antidépresseurs tricycliques, à un abaissement du seuil épileptogène et à des crises convulsives. L'association de thioridazine peut provoquer des troubles graves du rythme cardiaque.
• -·La terbinafine orale, un puissant inhibiteur du CYP2D6, peut entraîner une augmentation de l'exposition et une accumulation de la clomipramine et des métabolites N-déméthylés de celle-ci. Un ajustement de la dose peut donc s'avérer nécessaire en cas d'administration simultanée d'Anafranil et de terbinafine.
• +·Les SSRI comme la fluoxétine, la paroxétine ou la sertraline, qui sont des inhibiteurs du CYP2D6, ainsi que les SSRI comme la fluvoxamine, inhibiteur d'autres enzymes du CYP – entre autres CYP1A2 et CYP2C19 – peuvent également augmenter le taux plasmatique de clomipramine, conduisant aux effets indésirables correspondants. En cas d'administration concomitante de fluvoxamine, le niveau d'équilibre (steady state) a révélé un taux sérique de clomipramine environ 4 fois supérieur et un taux de Ndesméthylclomipramine réduit de moitié environ (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +·Le traitement concomitant par des neuroleptiques, par ex. des phénothiazines, peut conduire à des taux plasmatiques accrus d'antidépresseurs tricycliques, à un abaissement du seuil épileptogène et à des crises convulsives. L'association de thioridazine peut provoquer des troubles graves du rythme cardiaque.
• +·La terbinafine orale, un puissant inhibiteur du CYP2D6, peut entraîner une augmentation de l'exposition et une accumulation de la clomipramine et des métabolites Ndéméthylés de celle-ci. Un ajustement de la dose peut donc s'avérer nécessaire en cas d'administration simultanée d'Anafranil et de terbinafine.
• -·Aucune interaction n'a été détectée entre Anafranil (25 mg par jour) et des contraceptifs oraux pris à long terme (15 ou 30 µg d'éthinylestradiol par jour). Selon les connaissances actuelles, les estrogènes ne provoquent aucune inhibition du CYP2D6, l'enzyme le plus important dans le processus d'élimination de la clomipramine; c'est pourquoi aucune interaction n'est attendue. Lors de la prise simultanée d'une dose élevée d'estrogène (50 µg par jour) et de l'antidépresseur tricyclique imipramine, une augmentation de la biodisponibilité de l'imipramine, un renforcement de l'effet thérapeutique, ainsi qu'un accroissement des effets indésirables ont été observés. La signification de ces observations n'est cependant pas éclaircie pour la clomipramine et une dose moins élevée d'estrogène. Lors de l'administration d'une dose élevée d'estrogène (50 µg par jour), il est recommandé de surveiller la réponse aux antidépresseurs tricycliques et, le cas échéant, d'adapter la posologie.
• +·Aucune interaction n'a été identifiée entre Anafranil (25 mg par jour) et des contraceptifs oraux pris à long terme (15 ou 30 µg d'éthinylestradiol par jour). Selon les connaissances actuelles, les estrogènes ne provoquent aucune inhibition du CYP2D6, l'enzyme le plus important dans le processus d'élimination de la clomipramine; c'est pourquoi aucune interaction n'est attendue. Lors de la prise simultanée d'une dose élevée d'estrogène (50 µg par jour) et de l'antidépresseur tricyclique imipramine, une augmentation de la biodisponibilité de l'imipramine, un renforcement de l'effet thérapeutique, ainsi qu'une augmentation des effets indésirables ont été observés. La signification de ces observations n'est cependant pas éclaircie pour la clomipramine et une dose moins élevée d'estrogène. Lors de l'administration d'une dose élevée d'estrogène (50 µg par jour), il est recommandé de surveiller la réponse aux antidépresseurs tricycliques et, le cas échéant, d'adapter la posologie.
• -·Quelques antidépresseurs tricycliques peuvent renforcer l'action anticoagulante des dérivés coumariniques, p.ex. warfarine, probablement en inhibant le métabolisme du CYP2C9. On ne dispose d'aucun indice révélant une inhibition par la clomipramine du métabolisme des anticoagulants comme la warfarine. Toutefois, pour cette classe de médicaments, une surveillance étroite de la prothrombine plasmatique est recommandée. L'administration simultanée de substances qui induisent les enzymes du cytochrome P450, en particulier le CYP3A4, CYP2C19 et/ou CYP1A2, peuvent accélérer le métabolisme de la clomipramine et diminuer l'efficacité d'Anafranil.
• -·Les inducteurs du CYP3A4 et du CYP2C19 comme la rifampicine ou des anticonvulsivants (p.ex. les barbituriques, la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne) peuvent diminuer la concentration plasmatique de la clomipramine.
• -·Les inducteurs du CYP1A2 (p.ex. la nicotine/composants de la fumée de cigarette) diminuent la concentration plasmatique d'antidépresseurs tricycliques. Chez les fumeurs de cigarette, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre atteignaient la moitié de celle chez les non-fumeurs (pas de modification de la concentration plasmatique de la N-desméthyl-clomipramine). La clomipramine est également un inhibiteur in-vitro (Ki=2.2 µM) et in-vivo de l'activité du CYP2D6 (oxydation spartéine), et peut donc entraîner une hausse des concentrations de substances administrées en même temps, qui sont dégradées principalement par le CYP2D chez les métaboliseurs rapides.
• +·Quelques antidépresseurs tricycliques peuvent renforcer l'action anticoagulante des dérivés coumariniques, par ex. la warfarine, probablement en inhibant le métabolisme du CYP2C9. On ne dispose d'aucun indice révélant une inhibition par la clomipramine du métabolisme des anticoagulants comme la warfarine. Toutefois, pour cette classe de médicaments, une surveillance étroite de la prothrombine plasmatique est recommandée. L'administration simultanée de substances qui induisent les enzymes du cytochrome P450, en particulier le CYP3A4, CYP2C19 et/ou CYP1A2, peut accélérer le métabolisme de la clomipramine et diminuer l'efficacité d'Anafranil.
• +·Les inducteurs du CYP3A4 et du CYP2C19 comme la rifampicine ou des anticonvulsivants (par ex. les barbituriques, la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne) peuvent diminuer la concentration plasmatique de la clomipramine.
• +·Les inducteurs du CYP1A2 (par ex. la nicotine/composants de la fumée de cigarette) diminuent la concentration plasmatique d'antidépresseurs tricycliques. Chez les fumeurs de cigarettes, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre atteignaient la moitié de celle constatée chez les non-fumeurs (pas de modification de la concentration plasmatique de la N-desméthyl-clomipramine). La clomipramine est également un inhibiteur in vitro (Ki = 2,2 µM) et in vivo de l'activité du CYP2D6 (oxydation spartéine), et peut donc entraîner une hausse des concentrations de substances administrées en même temps, qui sont dégradées principalement par le CYP2D6 chez les métaboliseurs rapides.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Anafranil ne devrait pas être utilisé par les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthodes contraceptives.
• -Il existe des évidences positives de risque pour le fœtus humain, mais le bénéfice thérapeutique pour la mère peut l'emporter. Des rapports isolés établissent une éventuelle corrélation entre l'utilisation des antidépresseurs tricycliques et des effets indésirables sur le fœtus (troubles du développement), c'est pourquoi il faut éviter d'employer Anafranil au cours de la grossesse et réserver son emploi aux cas d'indication majeure n'offrant pas d'alternative moins risquée.
• -Durant les premières heures ou les premiers jours de leur vie, certains nouveau-nés dont les mères avaient pris des antidépresseurs tricycliques jusqu'à l'accouchement, ont présenté des symptômes tels que troubles respiratoires, léthargie, colique, irritabilité, hypotension, hypertension, tremblements ou spasmes et convulsions épileptiques.
• +Anafranil ne doit pas être utilisé par les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthodes contraceptives.
• +Il existe des indices faisant clairement apparaître un risque pour le fœtus humain, mais le bénéfice thérapeutique pour la mère peut l'emporter. Des rapports isolés établissent une éventuelle corrélation entre l'utilisation des antidépresseurs tricycliques et des effets indésirables sur le fœtus (troubles du développement), c'est pourquoi il faut éviter d'utiliser Anafranil au cours de la grossesse et réserver son emploi aux cas d'indication majeure n'offrant pas d'alternative moins risquée.
• +Durant les premières heures ou les premiers jours de leur vie, certains nouveau-nés dont les mères avaient pris des antidépresseurs tricycliques jusqu'à l'accouchement, ont présenté des symptômes tels que troubles respiratoires, léthargie, colique, irritabilité accrue, hypotension, hypertension, tremblements ou spasmes et convulsions épileptiques.
• -On avisera les patients que sous Anafranil une vision troublée, une somnolence et d'autres symptômes nerveux centraux sont possibles (cf. «Effets indésirables») et qu'ils ne doivent en conséquence ni conduire de véhicules, ni utiliser de machines, ni exécuter d'activités nécessitant une attention soutenue. On rappellera en outre aux patients que ces effets peuvent être renforcés par l'alcool ou d'autres médicaments (cf. «Interactions»).
• +On avisera les patients que sous Anafranil une vision trouble, une somnolence et d'autres symptômes nerveux centraux sont possibles (voir «Effets indésirables») et qu'ils ne doivent en conséquence ni conduire de véhicules, ni utiliser de machines, ni exécuter d'activités nécessitant une attention soutenue. On rappellera en outre aux patients que ces effets peuvent être renforcés par l'alcool ou d'autres médicaments (voir «Interactions»).
• -La plupart des effets indésirables sont généralement passagers et disparaissent au cours du traitement ou en réduisant la posologie. Une corrélation avec les concentrations plasmatiques ou avec la dose administrée n’est pas toujours présente. Il est souvent difficile de faire la différence entre certains effets indésirables et les symptômes de la dépression, p.ex. fatigue, troubles du sommeil, agitation, anxiété, constipation et sécheresse de la bouche.
• -Des effets secondaires neurologiques ou psychiques sévères nécessitent l’arrêt de la médication.
• +La plupart des effets indésirables sont généralement passagers et disparaissent au cours du traitement ou en réduisant la posologie. Une corrélation avec les concentrations plasmatiques ou avec la dose administrée n'est pas toujours présente. Il est souvent difficile de faire la différence entre certains effets indésirables et les symptômes de la dépression, tels que fatigue, troubles du sommeil, agitation, anxiété, constipation et sécheresse de la bouche.
• +Le traitement par Anafranil doit être arrêté en cas d'effets secondaires neurologiques ou psychiques sévères.
• -Il n’existe aucune donnée provenant d’études cliniques. Il faut tenir compte par principe du fait que les patients âgés sont particulièrement sensibles aux effets anticholinergiques, neurologiques, psychiques et cardiovasculaires. La métabolisation et l’élimination des médicaments étant modifiées avec l’âge, le danger existe de voir apparaître des concentrations plasmatiques trop élevées, même à des doses thérapeutiques.
• +Il n'existe aucune donnée provenant d'études cliniques. De manière générale, les patients âgés sont particulièrement sensibles aux effets anticholinergiques, neurologiques, psychiques et cardiovasculaires. La métabolisation et l'élimination des médicaments étant modifiées avec l'âge, le risque existe de voir apparaître des concentrations plasmatiques trop élevées, même à des doses thérapeutiques.
• -«Très fréquents» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1’000, «rares» (<1/1’000, ≥1/10’000), «très rares» (<1/10’000) y compris les rapports spontanés après la commercialisation.
• +«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100), «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000) y compris les rapports spontanés après la commercialisation.
• -Très rares: leucopénie, agranulycytose, thrombocytopénie, éosinophilie et purpura.
• +Très rares: leucopénie, agranulocytose, thrombocytopénie, éosinophilie et purpura.
• -Très rares: alvéolite allergique (pneumopathie) avec ou sans éosinophilie, réactions systémiques anaphylactiques/anaphylactoïdes, y c. hypotension.
• +Très rares: alvéolite allergique (pneumopathie) avec ou sans éosinophilie, réactions systémiques anaphylactiques/anaphylactoïdes, y compris hypotension.
• -Très rare: SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique).
• +Très rare: SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique).
• -Très fréquents: somnolence, fatigue passagère, sentiments d’inquiétude et augmentation de l’appétit.
• -Fréquents: état confusionnel s’accompagnant de désorientation et d’hallucinations (particulièrement chez les patients âgés et les parkinsoniens), états anxieux, agitation, troubles du sommeil, manie, hypomanie, agressivité, troubles amnésiques, bâillements, modifications du comportement, insomnie, cauchemars, aggravation de la dépression, troubles de la concentration.
• -Occasionnel: activation de symptômes psychotiques.
• +Très fréquents: somnolence, fatigue passagère, sentiments d'inquiétude et augmentation de l'appétit.
• +Fréquents: état confusionnel s'accompagnant de désorientation et d'hallucinations (particulièrement chez les patients âgés et les parkinsoniens), états anxieux, agitation, troubles du sommeil, manie, hypomanie, agressivité, troubles amnésiques, bâillements, modifications du comportement, insomnie, cauchemars, aggravation de la dépression, troubles de la concentration.
• +Occasionnels: activation de symptômes psychotiques.
• -Fréquents: états délirants, troubles de l’élocution, paresthésies, faiblesse ou hypertonie musculaires.
• +Fréquents: délire, troubles de l'élocution, paresthésies, faiblesse musculaire, hypertonie musculaire.
• -Très rares: modifications de l’EEG, hyperpyrexie, symptômes extrapyramidaux (également dyskinésie tardive), fièvre médicamenteuse, syndrome neuroleptique malin.
• +Très rares: modifications de l'EEG, hyperpyrexie, symptômes extrapyramidaux (également dyskinésie tardive), fièvre médicamenteuse, syndrome neuroleptique malin.
• -Très fréquents: troubles de l’accommodation, vision trouble.
• -Très rare: glaucome.
• +Très fréquents: troubles de l'accommodation, vision trouble.
• +Très rares: glaucome.
• -Fréquent: acouphène.
• +Fréquents: acouphène.
• -Fréquents: tachycardie sinusale, palpitations, modifications de l’ECG (par ex. altérations de T et ST) sans signification clinique chez les patients présentant un état cardiaque normal.
• +Fréquents: tachycardie sinusale, palpitations, modifications de l'ECG (par ex. altérations de T et ST) sans signification clinique chez les patients présentant un état cardiaque normal.
• -Très rares: troubles de la conduction (par ex. élargissement du complexe QRS, prolongation de l’intervalle QT, modification de l’intervalle PQ, bloc de branche), torsades de pointes lors d’hypokaliémie.
• +Très rares: troubles de la conduction (par ex. élargissement du complexe QRS, allongement de l'intervalle QT, modification de l'intervalle PQ, bloc de branche), torsades de pointes lors d'hypokaliémie.
• -Fréquent: hypotension orthostatique.
• +Fréquents: hypotension orthostatique.
• -Très fréquent: constipation
• +Très fréquents: constipation
• -Fréquent: élévation des transaminases.
• -Très rare: hépatite avec ou sans ictère.
• +Fréquents: élévation des transaminases.
• +Très rares: hépatite avec ou sans ictère.
• -Très rare: chute de cheveux.
• +Très rares: chute de cheveux.
• -Très rare: rétention hydrique.
• +Très rares: rétention hydrique.
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• -Les symptômes suivants se manifestent occasionnellement après interruption brutale du traitement ou réduction posologique: nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhées, insomnie, céphalées, nervosité et anxiété (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Effets indésirables après commercialisation
• -Les effets indésirables suivants ont été identifiés à l’aide de rapports spontanés après la commercialisation. La taille de la population exposée étant inconnue dans ces rapports, il est impossible de déterminer avec fiabilité leur fréquence.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Les symptômes suivants se manifestent occasionnellement après interruption brutale du traitement ou réduction posologique: nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhées, insomnie, céphalées, nervosité et anxiété (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• +Les effets indésirables suivants ont été identifiés à l'aide de rapports spontanés après la commercialisation. La taille de la population exposée étant inconnue dans ces rapports, il est impossible de déterminer avec fiabilité leur fréquence.
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif: rhabdomyolyse (comme complication d’un syndrome malin des neuroleptiques).
• -Affections des organes de reproduction et du sein: absence d’éjaculation, éjaculation retardée.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif: rhabdomyolyse (comme complication d'un syndrome malin des neuroleptiques).
• +Affections des organes de reproduction et du sein: absence d'éjaculation, éjaculation retardée
• -Des études épidémiologiques, réalisées essentiellement chez des patients âgés de 50 ans et plus, montrent un risque accru de fractures osseuses chez des patients recevant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des antidépresseurs tricycliques (ATC). Le mécanisme à l’origine de ce risque est inconnu.
• -L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Des études épidémiologiques, réalisées essentiellement chez des patients âgés de 50 ans et plus, montrent un risque accru de fractures osseuses chez des patients recevant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des antidépresseurs tricycliques (ATC). Le mécanisme à l'origine de ce risque est inconnu.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch
• -En lien avec des surdosages de comprimés retard d'Anafranil, de rares cas de pharmacobézoards (accumulations de substances non digérées ou non digestibles) de différents niveaux de gravité, y compris des cas à l'issue fatale, ont été signalés. Le pharmacobézoard peut être radio-opaque, ce qui permet une confirmation radiologique (radiographie ou tomographie), mais pas une exclusion de ce diagnostic. La formation d'un pharmacobézoard peut provoquer la libération et l'absorption lente mais continue de clomipramine, ce qui peut entraîner des complications de surdosage, y compris la mort quelques heures après l'absorption du médicament et un traitement initial par vidange gastrique et charbon actif. Comme une vidange gastrique peut être inefficace et même augmenter le taux systémique du médicament, le retrait physique du pharmacobézoard par une intervention endoscopique ou chirurgicale doit être envisagé chez certains patients. Étant donné que ces cas sont très rares, on ne dispose que de données cliniques insuffisantes pour déterminer quel est le traitement optimal, dans le cadre duquel la taille et la localisation du pharmacobézoard, les symptômes et l'état du patient ainsi que le taux de médicament doivent être pris en compte.
• -Système nerveux central: somnolence, stupeur, coma, ataxie, nervosité, agitation, hyperréflexie, rigidité musculaire, mouvements athétoïdes ou choréo-athétosiques, convulsions. En outre, des symptômes probablement en relation avec le syndrome sérotoninergique comme p.ex. hyperpyrexie, myoclonies, délire et coma ont été observés.
• -Système cardiovasculaire: hypotension, tachycardie, arythmie, prolongation QTc, troubles de la conduction, choc, insuffisance cardiaque; très rarement arrêt cardiaque.
• -Dépression respiratoire, cyanose, vomissements, fièvre, mydriase, sudation ainsi que oligurie ou anurie peuvent également être observés.
• +En lien avec des surdosages de comprimés retard d'Anafranil, de rares cas de pharmacobézoards (accumulations de substances non digérées ou non digestibles) de différents niveaux de gravité, y compris des cas à l'issue fatale, ont été signalés. Le pharmacobézoard peut être radio-opaque, ce qui permet une confirmation radiologique (radiographie ou tomographie), mais pas une exclusion de ce diagnostic. La formation d'un pharmacobézoard peut provoquer la libération et l'absorption lentes mais continues de clomipramine, ce qui peut entraîner des complications de surdosage, y compris la mort quelques heures après l'absorption du médicament et un traitement initial par vidange gastrique et charbon actif. Une vidange gastrique pouvant être inefficace et même augmenter le taux systémique du médicament, le retrait physique du pharmacobézoard par une intervention endoscopique ou chirurgicale doit être envisagé chez certains patients. Étant donné que ces cas sont très rares, on ne dispose que de données cliniques insuffisantes pour déterminer quel est le traitement optimal, dans le cadre duquel la taille et la localisation du pharmacobézoard, les symptômes et l'état du patient ainsi que le taux de médicament doivent être pris en compte.
• +Système nerveux central: somnolence, stupeur, coma, ataxie, nervosité, agitation, hyperréflexie, rigidité musculaire, mouvements athétoïdes ou choréo-athétosiques, convulsions. En outre, des symptômes probablement en relation avec le syndrome sérotoninergique tels qu'hyperpyrexie, myoclonies, délire et coma ont été observés.
• +Système cardiovasculaire: hypotension, tachycardie, arythmie, allongement de l'intervalle QTc, troubles de la conduction, choc, insuffisance cardiaque; très rarement arrêt cardiaque.
• +Dépression respiratoire, cyanose, vomissements, fièvre, mydriase, sudation ainsi qu'oligurie ou anurie peuvent également être observés.
• -Lors d'une intoxication avec des doses élevées d'antidépresseurs tricycliques, une décontamination primaire au charbon actif ou une vidange gastrique sont indiquées en l'espace des premières heures après la prise de préparations non retardées. Dans le cas des préparations retard, ces mesures ne doivent être prises qu'après une évaluation clinique-diagnostique concernant la présence possible d'un pharmacobézoard, car si un bézoard est présent, un surdosage pourrait être aggravé par l'utilisation de charbon actif et d'une vidange gastrique.
• -En raison du potentiel convulsif élevé, le charbon actif est préférable au lavage gastrique. Lors d'intoxications sévères ou d'une altération des réflexes protecteurs, le patient sera intubé au préalable. La méthode de décontamination de premier choix pour les préparations retard est la vidange gastrique orthograde au moyen d'une solution de polyéthylène glycol équilibrée en électrolytes (p.ex. la solution de Fordtran).
• +Lors d'une intoxication avec des doses élevées d'antidépresseurs tricycliques, une décontamination primaire au charbon actif ou une vidange gastrique sont indiquées en l'espace des premières heures après la prise de préparations non retardées. Dans le cas des préparations retard, ces mesures ne doivent être prises qu'après une évaluation clinique et diagnostique concernant la présence éventuelle d'un pharmacobézoard, car si un bézoard est présent, un surdosage pourrait être aggravé par l'utilisation de charbon actif et d'une vidange gastrique.
• +En raison du potentiel convulsif élevé, le charbon actif est préférable au lavage gastrique. Lors d'intoxications sévères ou d'une altération des réflexes protecteurs, le patient sera intubé au préalable. La méthode de décontamination de premier choix pour les préparations retard est la vidange gastrique orthograde au moyen d'une solution de polyéthylène glycol équilibrée en électrolytes (par ex. la solution de Fordtran).
• -En cas d'hypertension artérielle et/ou d'arythmies ventriculaires avec augmentation de l'espace du complexe QRS dans l'ECG (>100 msec), un traitement au bicarbonate de sodium (1 mmol/kg) sous forme de bolus ou de perfusion brève (5 min.) est indiqué. Ce traitement peut être répété jusqu'à ce que la pression artérielle augmente et que les modifications de l'ECG s'améliorent, mais au maximum jusqu'à un pH artériel de 7.55. L'administration supplémentaire de lidocaïne par voie intraveineuse peut éventuellement être indiquée. En cas de bradyarythmies, il convient de poser un pacemaker provisoire. Lors de tachycardie ventriculaire polymorphe du type torsades de pointe: administration de 0,5 à 1,5 g de sulfate de magnésium par voie intraveineuse sous forme d'injection unique.
• +En cas d'hypertension artérielle et/ou d'arythmies ventriculaires avec augmentation de l'espace du complexe QRS dans l'ECG (> 100 msec), un traitement au bicarbonate de sodium (1 mmol/kg) sous forme de bolus ou de perfusion brève (5 min.) est indiqué. Ce traitement peut être répété jusqu'à ce que la pression artérielle augmente et que les modifications de l'ECG s'améliorent, mais au maximum jusqu'à un pH artériel de 7,55. L'administration supplémentaire de lidocaïne par voie intraveineuse peut éventuellement être indiquée. En cas de bradyarythmies, il convient de poser un pacemaker provisoire. Lors de tachycardie ventriculaire polymorphe du type torsades de pointe: administration de 0,5 à 1,5 g de sulfate de magnésium par voie intraveineuse sous forme d'injection unique.
• -On suppose que l'effet thérapeutique d'Anafranil repose sa faculté d'inhiber la recapture neuronale de la noradrénaline (NA) et de la sérotonine (5-HT) au niveau de la fente synaptique, l'inhibition de la recapture de la 5-HT étant toutefois la composante dominante de son activité. Anafranil possède des propriétés alpha-1-adrénolytiques, anticholinergiques, antihistaminiques et antisérotoninergiques (bloc des récepteurs 5-HT-2).
• +On suppose que l'effet thérapeutique d'Anafranil repose sur sa faculté d'inhiber la recapture neuronale de la noradrénaline (NA) et de la sérotonine (5-HT) au niveau de la fente synaptique, l'inhibition de la recapture de la 5-HT étant toutefois la composante dominante de son activité. Anafranil possède des propriétés alpha-1adrénolytiques, anticholinergiques, antihistaminiques et antisérotoninergiques (bloc des récepteurs 5-HT-2).
• -La biodisponibilité systémique de la clomipramine (CP) inchangée se trouve réduite d'env. 50% du fait de la métabolisation en N-desméthylclomipramine (DMC, un métabolite actif), lors du premier passage hépatique.
• +La biodisponibilité systémique de la clomipramine (CP) inchangée se trouve réduite d'env. 50% du fait de la métabolisation en Ndesméthylclomipramine (DMC, un métabolite actif), lors du premier passage hépatique.
• -La dose de 75 mg, administrée sous forme d'une dragée à 25 mg 3x/j ou d'un comprimé retard Divitabs à 75 mg 1x/j, produit un niveau d'équilibre plasmatique s'échelonnant entre 20 et 175 ng/ml.
• +La dose quotidienne de 75 mg, administrée sous forme d'une dragée à 25 mg 3 ×/j ou d'un comprimé retard Divitabs à 75 mg 1 ×/j, produit un niveau d'équilibre plasmatique s'échelonnant entre 20 et 175 ng/ml.
• -La principale voie métabolique de la clomipramine est la déméthylation en N-desméthylclomipramine, un métabolite actif, qui peut être formé par plusieurs enzymes P450, essentiellement CYP3A4, CYP2C19 et CYP1A2. De plus, la clomipramine et la N-desméthylclomipramine sont hydroxylées en 8-hydroxy-clomipramine et 8-hydroxy-N-desméthylclomipramine, substances pour lesquelles on ne dispose que de peu d'informations sur l'activité in vivo. La clomipramine est aussi hydroxylée en position 2 et la N-desméthylclomipramine peut encore être déméthylée en di-desméthylclomipramine. Les métabolites 2- et 8-hydroxy sont essentiellement éliminés sous forme de glucuronides dans l'urine.
• -Le CYP2D6 catalyse l'élimination des composants actifs clomipramine et N-desméthylclomipramine par la formation de 2- et de 8-hydroxy-clomipramine. Comme pour la débrisoquine, l'hydroxylation de la clomipramine et de la desméthylclomipramine est influencée génétiquement. Chez les métaboliseurs lents de la débrisoquine peuvent apparaître des concentrations élevées de desméthylclomipramine; la concentration de clomipramine est quant à elle moins influencée par ce phénomène.
• +La principale voie métabolique de la clomipramine est la déméthylation en Ndesméthylclomipramine, un métabolite actif, qui peut être formé par plusieurs enzymes P450, essentiellement CYP3A4, CYP2C19 et CYP1A2. De plus, la clomipramine et la Ndesméthylclomipramine sont hydroxylées en 8hydroxyclomipramine et 8hydroxy-Ndesméthylclomipramine, substances pour lesquelles on ne dispose que de peu d'informations sur l'activité in vivo. La clomipramine est aussi hydroxylée en position 2 et la Ndesméthylclomipramine peut encore être déméthylée en di-desméthylclomipramine. Les métabolites 2- et 8hydroxy sont essentiellement éliminés sous forme de glucuronides dans l'urine.
• +Le CYP2D6 catalyse l'élimination des composants actifs clomipramine et N-desméthylclomipramine par la formation de 2- et de 8hydroxyclomipramine. Comme pour la débrisoquine, l'hydroxylation de la clomipramine et de la desméthylclomipramine est influencée génétiquement. Chez les métaboliseurs lents de la débrisoquine peuvent ainsi apparaître des concentrations élevées de desméthylclomipramine; la concentration de clomipramine est quant à elle moins influencée par ce phénomène.
• -Deux tiers environ d'une dose unitaire de clomipramine sont excrétés dans les urines sous forme de conjugués hydrosolubles et approximativement un tiers dans les fèces. La quantité de clomipramine inchangée et de desméthylclomipramine excrétée par voie urinaire s'élève à environ 2% resp. 0,5% de la dose administrée.
• +Deux tiers environ d'une dose unitaire de clomipramine sont excrétés dans les urines sous forme de conjugués hydrosolubles et approximativement un tiers dans les fèces. La quantité de clomipramine inchangée et de desméthylclomipramine excrétée par voie urinaire s'élève respectivement à environ 2% et 0,5% de la dose administrée.
• -Des patients âgés: La clairance métabolique étant diminuée chez les sujets âgés, ceux-ci présentent, indépendamment de la dose administrée, des concentrations plasmatiques de clomipramine plus élevées que les patients plus jeunes.
• -Insuffisance hépatique: La clomipramine est métabolisée par les enzymes CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19 et CYP1A2.
• +Patients âgés: la clairance métabolique étant diminuée chez les sujets âgés, ceux-ci présentent, indépendamment de la dose administrée, des concentrations plasmatiques de clomipramine plus élevées que les patients plus jeunes.
• +Insuffisance hépatique: la clomipramine est métabolisée par les enzymes CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19 et CYP1A2.
• -La clomipramine n'a été contrôlée qu'insuffisamment du point de vue d'éventuels effets mutagènes. À côté de résultats in-vitro négatifs, la clomipramine a montré un effet mutagène lors d'essais sur la drosophile. La signification de ces résultats pour l'utilisation clinique n'est pas encore connue.
• +La clomipramine n'a été contrôlée qu'insuffisamment du point de vue d'éventuels effets mutagènes. À côté de résultats in vitro négatifs, la clomipramine a montré un effet mutagène lors d'essais sur la drosophile. La signification de ces résultats pour l'utilisation clinique n'est pas encore connue.
• -Toxicité pour la reproduction
• +Toxicité sur la reproduction
• -Dans les études d'expérimentation animale portant sur le développement embryo-fœtal, il n'a pas été observé d'effets tératogènes. Chez la souris et le ras, une embryotoxicité a été indiquée (augmentation de l'embryolétalité).
• +Dans les études d'expérimentation animale portant sur le développement embryo-fœtal, il n'a pas été observé d'effets tératogènes. Chez la souris et le rat, une embryotoxicité a été indiquée (augmentation de l'embryolétalité).
• -Conservation
• +Stabilité
• -Dragées et comprimés retard Divitabs: Conserver à l'abri de l'humidité et pas au-dessus de 25 °C.
• -Tenir les médicaments hors de portée des enfants.
• +Dragées et comprimés retard Divitabs: conserver à l'abri de l'humidité et ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• -32934, 44815 (Swissmedic).
• +32 934, 44 815 (Swissmedic)
• -Anafranil 10 mg: Dragées à 10 mg: 30 et 200. [B]
• -Anafranil 25 mg: Dragées à 25 mg: 30 et 200. [B]
• -Anafranil SR 75 mg Divitabs Comprimés retard à 75 mg: 20 et 100. [B]
• +Anafranil 10 mg: dragées à 10 mg: 30 et 200. [B]
• +Anafranil 25 mg: dragées à 25 mg: 30 et 200. [B]
• +Anafranil SR 75 mg Divitabs: comprimés retard à 75 mg: 20 et 100. [B]
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz
• -Novembre 2019.
• +Février 2021