• -1 capsule contient: 12,5 mg d’amitriptylinum et 5 mg de chlordiazepoxidum.
• +1 capsule contient: 12,5 mg d'amitriptylinum et 5 mg de chlordiazepoxidum.
• -Limbitrol est indiqué pour le traitement des syndromes dépressifs, surtout lorsque l’anxiété est un symptôme important.
• +Limbitrol est indiqué pour le traitement des syndromes dépressifs, surtout lorsque l'anxiété est un symptôme important.
• -En cas de traitement ambulatoire, la posologie usuelle peut aller jusqu’à trois fois 2 capsules par jour.
• -Ces doses correspondent à une directive générale, elles doivent être adaptées à chaque individu. Il est recommandé de commencer le traitement à faible dose, en augmentant celle-ci progressivement jusqu’à obtention de l’effet optimal.
• +En cas de traitement ambulatoire, la posologie usuelle peut aller jusqu'à trois fois 2 capsules par jour.
• +Ces doses correspondent à une directive générale, elles doivent être adaptées à chaque individu. Il est recommandé de commencer le traitement à faible dose, en augmentant celle-ci progressivement jusqu'à obtention de l'effet optimal.
• -En cas d’hospitalisation, il est possible de doubler la dose de Limbitrol.
• +En cas d'hospitalisation, il est possible de doubler la dose de Limbitrol.
• -L’administration de Limbitrol aux patients de moins de 18 ans n’a pas été étudiée et ne peut donc être recommandée.
• +L'administration de Limbitrol aux patients de moins de 18 ans n'a pas été étudiée et ne peut donc être recommandée.
• -Hypersensibilité à l’un des principes actifs ou à l’un des excipients.
• +Hypersensibilité à l'un des principes actifs ou à l'un des excipients.
• -Intoxications aiguës à l’alcool, aux barbituriques et aux opiacés.
• -Insuffisance respiratoire sévère, syndrome d’apnée du sommeil, insuffisance hépatique sévère.
• +Intoxications aiguës à l'alcool, aux barbituriques et aux opiacés.
• +Insuffisance respiratoire sévère, syndrome d'apnée du sommeil.
• +Insuffisance hépatique sévère.
• -Le traitement d’amitryptiline ne peut être instauré que 14 jours après la fin d’un traitement par des inhibiteurs irréversibles non sélectifs de la MAO ou au plus tôt un jour après la fin du traitement par le moclobémide et la sélégiline.
• -L’amitriptyline est contre-indiquée en cas de rétention urinaire aiguë, de sténose du pylore, d’iléus paralytique et de glaucome à angle fermé non traité. L’amitriptyline est également contre-indiquée chez les patients qui prennent du cisapride car des complications cardiaques indésirables sont possibles, y compris un allongement de l’intervalle QT, des arythmies et des troubles de la conduction.
• +Le traitement d'amitryptiline ne peut être instauré que 14 jours après la fin d'un traitement par des inhibiteurs irréversibles non sélectifs de la MAO ou au plus tôt un jour après la fin du traitement par le moclobémide et la sélégiline.
• +L'amitriptyline est contre-indiquée en cas de rétention urinaire aiguë, de sténose du pylore, d'iléus paralytique et de glaucome à angle fermé non traité. L'amitriptyline est également contre-indiquée chez les patients qui prennent du cisapride car des complications cardiaques indésirables sont possibles, y compris un allongement de l'intervalle QT, des arythmies et des troubles de la conduction.
• -Une dépression est associée à un risque accru de pensées suicidaires, d’automutilation et de suicide. Une aggravation des pensées et des comportements suicidaires peut survenir pendant un traitement antidépresseur. L’analyse d’études contrôlées montre en outre que ce risque est le plus élevé au début du traitement et en général chez les enfants et les adolescents.
• -Une méta-analyse d’études contrôlées par placebo sur l’utilisation d’antidépresseurs chez des adultes souffrant de troubles psychiatriques a mis en évidence un risque accru de comportement suicidaire chez les patients âgés de moins de 25 ans qui prenaient des antidépresseurs, par rapport aux patients qui prenaient un placebo.
• -Les patients traités avec des antidépresseurs doivent donc faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter les signes d’une aggravation de la dépression, en particulier du comportement suicidaire, ainsi que de l’inquiétude ou de l’agitation psychomotrice; ces symptômes surviennent surtout en début de traitement et lors des changements de doses. Cette surveillance doit cependant être maintenue même après l’arrêt du traitement, car de tels symptômes peuvent être le signe d’un manque lié au sevrage ou du début d’une rechute.
• +Une dépression est associée à un risque accru de pensées suicidaires, d'automutilation et de suicide. Une aggravation des pensées et des comportements suicidaires peut survenir pendant un traitement antidépresseur. L'analyse d'études contrôlées montre en outre que ce risque est le plus élevé au début du traitement et en général chez les enfants et les adolescents.
• +Une méta-analyse d'études contrôlées par placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez des adultes souffrant de troubles psychiatriques a mis en évidence un risque accru de comportement suicidaire chez les patients âgés de moins de 25 ans qui prenaient des antidépresseurs, par rapport aux patients qui prenaient un placebo.
• +Les patients traités avec des antidépresseurs doivent donc faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter les signes d'une aggravation de la dépression, en particulier du comportement suicidaire, ainsi que de l'inquiétude ou de l'agitation psychomotrice; ces symptômes surviennent surtout en début de traitement et lors des changements de doses. Cette surveillance doit cependant être maintenue même après l'arrêt du traitement, car de tels symptômes peuvent être le signe d'un manque lié au sevrage ou du début d'une rechute.
• -Un traitement antidépresseur n’est pas indiqué pour éviter une hospitalisation pour cause de mise en danger du patient par lui-même. Au début du traitement en particulier, il convient de prescrire le médicament dans le plus petit conditionnement disponible, afin de diminuer le risque de mise en danger du patient par lui-même.
• -Outre la dépression, d’autres diagnostics psychiatriques peuvent être associés à un risque accru de comportement suicidaire et il convient d’observer les mêmes mesures de précaution que dans le cadre du traitement d’une dépression.
• -Limbitrol ne doit être utilisé qu’avec prudence chez les patients présentant des lésions cardio-vasculaires, une hyperthyroïdie, une fonction hépatique restreinte (insuffisance hépatique grave: voir «Contre-indications»), une épilepsie, un glaucome à angle fermé traité (il y a une contre-indication pour le glaucome à angle fermé non traité), des antécédents de rétention urinaire, une hypertrophie de la prostate ainsi que des états paranoïdes ou pré-délirants.
• -Une prudence particulière est également de mise en présence d’ataxies.
• -Une hyperpyrexie, surtout les jours de grande chaleur, a été rapportée lors de l’administration simultanée d’antidépresseurs tricycliques et d’anticholinergiques ou de neuroleptiques.
• -En relation avec la prise d’amitryptiline, il a été fait état d’un syndrome similaire au syndrome malin des neuroleptiques, qui peut mettre la vie du patient en danger.
• +Un traitement antidépresseur n'est pas indiqué pour éviter une hospitalisation pour cause de mise en danger du patient par lui-même. Au début du traitement en particulier, il convient de prescrire le médicament dans le plus petit conditionnement disponible, afin de diminuer le risque de mise en danger du patient par lui-même.
• +Outre la dépression, d'autres diagnostics psychiatriques peuvent être associés à un risque accru de comportement suicidaire et il convient d'observer les mêmes mesures de précaution que dans le cadre du traitement d'une dépression.
• +Limbitrol ne doit être utilisé qu'avec prudence chez les patients présentant des lésions cardio-vasculaires, une hypothyroïdie, une fonction hépatique restreinte (insuffisance hépatique grave: voir «Contre-indications»), une épilepsie, un glaucome à angle fermé traité (il y a une contre-indication pour le glaucome à angle fermé non traité), des antécédents de rétention urinaire, une hypertrophie de la prostate ainsi que des états paranoïdes ou pré-délirants.
• +Une prudence particulière est également de mise en présence d'ataxies.
• +Une hyperpyrexie, surtout les jours de grande chaleur, a été rapportée lors de l'administration simultanée d'antidépresseurs tricycliques et d'anticholinergiques ou de neuroleptiques.
• +En relation avec la prise d'amitryptiline, il a été fait état d'un syndrome similaire au syndrome malin des neuroleptiques, qui peut mettre la vie du patient en danger.
• -Comme avec les autres antidépresseurs, le traitement des états dépressifs des patients atteints de psychoses de type schizophrénique ou schizo-affectif avec du Limbitrol peut provoquer une exacerbation des symptômes de la schizophrénie. Il est donc recommandé de poursuivre tout traitement aux neuroleptiques existant depuis longtemps chez ces patients, en tenant compte de l’effet anticholinergique supplémentaire.
• +Comme avec les autres antidépresseurs, le traitement des états dépressifs des patients atteints de psychoses de type schizophrénique ou schizo-affectif avec du Limbitrol peut provoquer une exacerbation des symptômes de la schizophrénie. Il est donc recommandé de poursuivre tout traitement aux neuroleptiques existant depuis longtemps chez ces patients, en tenant compte de l'effet anticholinergique supplémentaire.
• -Il est recommandé d’effectuer des contrôles réguliers de l’hémogramme et des fonctions hépatiques en cas de traitement prolongé au Limbitrol.
• -Il existe des rapports selon lesquels des antidépresseurs tricycliques, y compris l’amitryptiline, peuvent entraîner des altérations de l’ECG (allongements de QT), des arythmies (notamment des torsades de pointe) et une tachycardie sinusale, notamment à des doses élevées.
• -Dans la mesure du possible, on suspendra l’administration d’amitriptyline quelques jours avant une intervention chirurgicale planifiée.
• +Il est recommandé d'effectuer des contrôles réguliers de l'hémogramme et des fonctions hépatiques en cas de traitement prolongé au Limbitrol.
• +Il existe des rapports selon lesquels des antidépresseurs tricycliques, y compris l'amitryptiline, peuvent entraîner des altérations de l'ECG (allongements de QT), des arythmies (notamment des torsades de pointe) et une tachycardie sinusale, notamment à des doses élevées.
• +Dans la mesure du possible, on suspendra l'administration d'amitriptyline quelques jours avant une intervention chirurgicale planifiée.
• -La prise de benzodiazépines peut entraîner une dépendance. Ce risque est majoré en cas de traitement prolongé ou à forte dose ainsi que chez les patients présentant une prédisposition. Le phénomène de sevrage survient principalement après interruption brutale du traitement et se limite, dans sa forme la moins sévère, à des tremblements, une agitation, des troubles du sommeil, de l’anxiété, des céphalées et des troubles de la concentration. Des symptômes comme des suées, des crampes musculaires et abdominales, des troubles de la perception ainsi que, dans de rares cas, des accès de délire et de convulsions peuvent survenir.
• -Les manifestations liées au phénomène de sevrage peuvent survenir, selon la durée d’action de la substance, entre quelques heures et une semaine ou plus après l’arrêt du traitement.
• -Afin de réduire au maximum le risque de dépendance, les benzodiazépines ne doivent être prescrites qu’après vérification soigneuse de l’indication et la durée du traitement doit être la plus brève possible (comme somnifère, en général pas au-delà de quatre semaines). Il est nécessaire d’évaluer périodiquement la nécessité de poursuivre le traitement. Un traitement prolongé n’est indiqué que chez certains patients (états de panique par exemple) et la balance bénéfice/risque est moins claire.
• -Afin d’éviter les manifestations du phénomène de sevrage, il est recommandé de toujours procéder à un arrêt progressif du traitement avec décroissance progressive des doses. Si un phénomène de sevrage survient, une surveillance médicale accrue et le soutien du patient son nécessaires.
• -L’administration de Limbitrol aux patients de moins de 18 ans n’a pas été étudiée et ne peut donc être recommandée.
• +La prise de benzodiazépines peut entraîner une dépendance. Ce risque est majoré en cas de traitement prolongé ou à forte dose ainsi que chez les patients présentant une prédisposition. Le phénomène de sevrage survient principalement après interruption brutale du traitement et se limite, dans sa forme la moins sévère, à des tremblements, une agitation, des troubles du sommeil, de l'anxiété, des céphalées et des troubles de la concentration. Des symptômes comme des suées, des crampes musculaires et abdominales, des troubles de la perception ainsi que, dans de rares cas, des accès de délire et de convulsions peuvent survenir.
• +Les manifestations liées au phénomène de sevrage peuvent survenir, selon la durée d'action de la substance, entre quelques heures et une semaine ou plus après l'arrêt du traitement.
• +Afin de réduire au maximum le risque de dépendance, les benzodiazépines ne doivent être prescrites qu'après vérification soigneuse de l'indication et la durée du traitement doit être la plus brève possible (comme somnifère, en général pas au-delà de quatre semaines). Il est nécessaire d'évaluer périodiquement la nécessité de poursuivre le traitement. Un traitement prolongé n'est indiqué que chez certains patients (états de panique par exemple) et la balance bénéfice/risque est moins claire.
• +Afin d'éviter les manifestations du phénomène de sevrage, il est recommandé de toujours procéder à un arrêt progressif du traitement avec décroissance progressive des doses. Si un phénomène de sevrage survient, une surveillance médicale accrue et le soutien du patient son nécessaires.
• +L'administration de Limbitrol aux patients de moins de 18 ans n'a pas été étudiée et ne peut donc être recommandée.
• -Limbitrol peut renforcer l’effet sédatif d’autres médicaments agissant sur le système nerveux central. L’effet de l’alcool peut être renforcé par Limbitrol, raison pour laquelle on évitera de consommer de l’alcool pendant le traitement.
• -L’administration simultanée d’antidépresseurs tricycliques (comme l’amitryptiline) et des médicaments ci-dessous peut avoir les conséquences suivantes:
• -Agents adrénergiques – Augmentation de l’effet
• -action directe, effet de des agents
• -stimulation des récepteurs adrénergiques.
• -apha-adrénergiques (p.ex.
• -noradrénaline, adrénaline)
• -Agents adrénergiques – Augmentation du risque
• -action directe, effet de d’arythmie.
• -stimulation des récepteurs
• -bêta-adrénergiques (p.ex.
• -isoprénaline, adrénaline)
• -Agents adrénergiques – Réduction de l’effet de
• -action indirecte l’éphédrine.
• -(éphédrine)
• -Anticholinergiques Augmentation de l’effet
• - anticholinergique.
• -Inhibiteurs de la MAO, Risque de «syndrome
• -inhibiteurs non sélectifs sérotoninergique» (voir
• -et sélectifs de la MAO-A «Contre-indications»),
• - crise hypertensive et
• - hyperthermie.
• -Neuroleptiques Inhibition réciproque du
• - métabolisme. Renforce-
• - ment des effets secon-
• - daires des antidépres-
• - seurs/des neurolepti-
• - ques. Risque d’allonge-
• - ment de l’intervalle QT.
• - Il a déjà été fait état
• - de convulsions avec
• - cette association dans
• - la littérature.
• +Limbitrol peut renforcer l'effet sédatif d'autres médicaments agissant sur le système nerveux central. L'effet de l'alcool peut être renforcé par Limbitrol, raison pour laquelle on évitera de consommer de l'alcool pendant le traitement.
• +L'administration simultanée d'antidépresseurs tricycliques (comme l'amitryptiline) et des médicaments ci-dessous peut avoir les conséquences suivantes:
• +Agents adrénergiques – action directe, effet de stimulation des récepteurs apha-adrénergiques (p.ex. noradrénaline, adrénaline) Augmentation de l'effet des agents adrénergiques
• +Agents adrénergiques – action directe, effet de stimulation des récepteurs bêta-adrénergiques (p.ex. isoprénaline, adrénaline) Augmentation du risque d'arythmie
• +Agents adrénergiques – action indirecte (éphédrine) Réduction de l'effet de l'éphédrine
• +Anticholinergiques Augmentation de l'effet anticholinergique
• +Inhibiteurs de la MAO, inhibiteurs non sélectifs et sélectifs de la MAO-A Risque de «syndrome sérotoninergique» (voir «Contre-indications»), crise hypertensive et hyperthermie
• +Neuroleptiques Inhibition réciproque du métabolisme. Renforcement des effets secondaires des antidépresseurs/des neuroleptiques. Risque d'allongement de l'intervalle QT. Il a déjà été fait état de convulsions avec cette association dans la littérature
• -De rares cas d’effets secondaires englobant hypertension et dyskinésie lors d’une administration simultanée d’antidépresseurs tricycliques et de préparations à base de lévodopa ont été signalés.
• -Médicaments agissant au Renforcement de
• -niveau central, de type l’action sédative
• -neuroleptique, antiépi- centrale de ces
• -leptique, tranquillisant, médicaments. Il y a
• -antidépresseur, hypnotique, notamment un risque
• -analgésique et narcotique de dépression
• -et anesthésiques généraux respiratoire.
• -Cimétidine Renforcement des ef-
• - fets des antidépres-
• - seurs. Inhibition de la
• - dégradation du
• - chlordiazépoxyde.
• -Méthylphénidate Possibilité d’inhibi-
• - tion réciproque du
• - métabolisme.
• -Antihistaminiques Augmentation de l’ef-
• - fet antihistaminique.
• -Contraceptifs oraux, Accélération du méta-
• -barbituriques, bolisme hépatique et
• -carbamazépine, phénytoïne, abaissement des
• -nicotine concentrations de
• - l’amitriptyline.
• -Cisapride, antiarhythmiques Renforcement de
• -(p.ex. quinidine), antihis- l’efficacité, risque
• -taminiques, antipaludéens d’allongement de
• - l’intervalle QT.
• -Inhibiteurs de protéase du Risque d’élévation des
• -VIH taux plasmatiques
• - d’antidépresseurs
• - tricycliques.
• +De rares cas d'effets secondaires englobant hypertension et dyskinésie lors d'une administration simultanée d'antidépresseurs tricycliques et de préparations à base de lévodopa ont été signalés.
• +Médicaments agissant au niveau central, de type neuroleptique, antiépileptique, tranquillisant, antidépresseur, hypnotique, analgésique et narcotique et anesthésiques généraux Renforcement de l'action sédative centrale de ces médicaments. Il y a notamment un risque de dépression respiratoire.
• +Cimétidine Renforcement des effets des antidépresseurs Inhibition de la dégradation du chlordiazépoxyde
• +Méthylphénidate Possibilité d'inhibition réciproque du métabolisme
• +Antihistaminiques Augmentation de l'effet antihistaminique
• +Contraceptifs oraux, barbituriques, carbamazépine, phénytoïne, nicotine Accélération du métabolisme hépatique et abaissement des concentrations de l'amitriptyline
• +Cisapride, antiarhythmiques (p.ex. quinidine), antihistaminiques, antipaludéens Renforcement de l'efficacité, risque d'allongement de l'intervalle QT
• +Inhibiteurs de protéase du VIH Risque d'élévation des taux plasmatiques d'antidépresseurs tricycliques
• -L’amitriptyline peut allonger le temps de prothrombine des patients sous anticoagulants.
• -La prudence est de mise chez les patients présentant une hyperthyroïdie, ou sous traitement à base d’hormone thyroïdienne ou de thyréostatique (voir «Mises en garde et précautions»), (risque d’arythmie).
• -Le chlordiazépoxide est hydroxylé par l’isoenzyme CYP450 3A4. Bien qu’il n’existe aucune étude spécifique d’interaction, la prudence est recommandée en cas d’association à des médicaments inhibant cette isoenzyme ou qui sont métabolisés par celle-ci (antibiotiques macrolides, antimycosiques de type Azol, antagonistes du calcium, inhibiteurs de la protéase, alcaloïdes dérivés de l’ergot de seigle, antidépresseurs).
• -Lors de la prise de contraceptifs et de disulfiram, l’effet du chlordiazépoxyde peut être renforcé et prolongé.
• -L’effet de myorelaxants peut être renforcé par la prise de chlordiazépoxyde.
• +L'amitriptyline peut allonger le temps de prothrombine des patients sous anticoagulants.
• +La prudence est de mise chez les patients présentant une hyperthyroïdie, ou sous traitement à base d'hormone thyroïdienne ou de thyréostatique (voir «Mises en garde et précautions»), (risque d'arythmie).
• +Le chlordiazépoxide est hydroxylé par l'isoenzyme CYP450 3A4. Bien qu'il n'existe aucune étude spécifique d'interaction, la prudence est recommandée en cas d'association à des médicaments inhibant cette isoenzyme ou qui sont métabolisés par celle-ci (antibiotiques macrolides, antimycosiques de type Azol, antagonistes du calcium, inhibiteurs de la protéase, alcaloïdes dérivés de l'ergot de seigle, antidépresseurs).
• +Lors de la prise de contraceptifs et de disulfiram, l'effet du chlordiazépoxyde peut être renforcé et prolongé.
• +L'effet de myorelaxants peut être renforcé par la prise de chlordiazépoxyde.
• +L'utilisation simultanée d'amitriptyline et de fentanyl peut entraîner l'apparition d'un syndrome sérotoninergique.
• +
• -Des études d’expérimentation animale ont montré une toxicité de reproduction après l’administration de hautes doses d’amitriptyline (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu. Après l’administration de doses assez élevées d’antidépresseurs avant la naissance, des symptômes de sevrage ont été observés chez le nouveau-né, sous la forme de troubles de la fonction cardiaque et respiratoire, de troubles de la miction et de la défécation ainsi que d’agitation.
• -Le chlordiazépoxyde passe la barrière placentaire. Chez le nouveau-né, la demi-vie est augmentée d’environ 20% par rapport aux valeurs mesurées chez l’adulte.
• -Une prise prolongée de chlordiazépoxyde pendant la grossesse peut entraîner l’apparition d’un syndrome de sevrage chez le nouveau-né.
• -L’administration de doses assez fortes de chlordiazépoxyde immédiatement avant ou pendant la naissance peut provoquer une hypothermie, une hypotension, une légère dépression respiratoire et une faiblesse de la succion chez le nourrisson («floppy infant syndrom» ou syndrome du «bébé mou»).
• -Limbitrol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, a moins qu’il ne soit absolument nécessaire.
• -Comme l’amitriptyline et le chlordiazépoxide passent dans le lait maternel, Limbitrol ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent. En cas d’indication absolue, l’allaitement sera interrompu.
• +Des études d'expérimentation animale ont montré une toxicité de reproduction après l'administration de hautes doses d'amitriptyline (voir «Données précliniques»). On ignore le risque potentiel pour l'être humain. Après l'administration de doses assez élevées d'antidépresseurs avant la naissance, des symptômes de sevrage ont été observés chez le nouveau-né, sous la forme de troubles de la fonction cardiaque et respiratoire, de troubles de la miction et de la défécation ainsi que d'agitation.
• +Le chlordiazépoxyde passe la barrière placentaire. Chez le nouveau-né, la demi-vie est augmentée d'environ 20% par rapport aux valeurs mesurées chez l'adulte.
• +Une prise prolongée de chlordiazépoxyde pendant la grossesse peut entraîner l'apparition d'un syndrome de sevrage chez le nouveau-né.
• +L'administration de doses assez fortes de chlordiazépoxyde immédiatement avant ou pendant la naissance peut provoquer une hypothermie, une hypotension, une légère dépression respiratoire et une faiblesse de la succion chez le nourrisson («floppy infant syndrom» ou syndrome du «bébé mou»).
• +Limbitrol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, a moins qu'il ne soit absolument nécessaire.
• +Comme l'amitriptyline et le chlordiazépoxide passent dans le lait maternel, Limbitrol ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent. En cas d'indication absolue, l'allaitement sera interrompu.
• -Limbitrol exerce un effet sédatif et, de ce fait, peut avoir une influence importance sur l’aptitude à la conduite et la capacité d’utiliser des machines, en particulier en cas de consommation simultanée d’alcool.
• +Limbitrol exerce un effet sédatif et, de ce fait, peut avoir une influence importance sur l'aptitude à la conduite et la capacité d'utiliser des machines, en particulier en cas de consommation simultanée d'alcool.
• -Les effets indésirables mentionnés ci-dessous se réfèrent aussi bien au médicament d’association qu’aux principes actifs individuels.
• -très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10’000), très rares (<1/10’000).
• -Sang et système lymphatique
• +Les effets indésirables mentionnés ci-dessous se réfèrent aussi bien au médicament d'association qu'aux principes actifs individuels.
• +très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Système immunitaire
• -Très rares: réactions allergiques (p.ex.: éruptions cutanées).
• +Affections du système immunitaire
• +Très rares: réactions allergiques (p. ex.: éruptions cutanées).
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Sans indication de fréquence: réactions paradoxales (agitation, agressivité, entre autres), troubles de la mémoire.
• -Système nerveux
• +Fréquence indéterminée: réactions paradoxales (agitation, agressivité, entre autres), troubles de la pensée.
• +Affections du système nerveux
• -Sans indication de fréquence: syndrome extrapyramidal, dystonie, dyskinésie, faiblesse musculaire, syndrome lié à la sécrétion anormale d’hormone antidiurétique.
• -Troubles oculaires
• -Très fréquents: troubles de la vision (troubles de l’accommodation) (48%).
• +Fréquence indéterminée: syndrome extrapyramidal, dystonie, dyskinésie, faiblesse musculaire, syndrome lié à la sécrétion anormale d'hormone antidiurétique.
• +Affections oculaires
• +Très fréquents: troubles de la vision (troubles de l'accommodation) (48%).
• -Oreille et conduit auditif
• -Occasionnels: acouphènes.
• -Troubles cardiaques, troubles vasculaires
• -Très fréquents: palpitations, tachycardie, hypotension orthostatique.
• -Fréquents: modifications de l’ECG (allongement de l’intervalle QT, élargissement du complexe QRS), bloc AV, troubles de la conduction myocardique).
• -Occasionnels: hypertension.
• -Rares: arythmie, chute de tension.
• +Affections de l'oreille et du labryrinthe
• +Occasionnels: acouphènes
• +Affections cardiaques
• +Très fréquents: palpitations, tachycardie.
• +Fréquents: modifications de l'ECG (allongement de l'intervalle QT, élargissement du complexe QRS), bloc AV, troubles de la conduction myocardique.
• +Rares: arythmie.
• -Organes respiratoires
• -Sans indication de fréquence: dépression respiratoire.
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: hypotension orthostatique.
• +Occasionnels: hypertension.
• +Rares: chute de tension.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquence indéterminée: dépression respiratoire.
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles hépato-biliaires
• +Affections hépatobiliaires
• -Troubles cutanés
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Occasionnels: exanthème, urticaire, oedème facial, oedème de la langue.
• +Occasionnels: exanthème, urticaire, œdème facial, œdème de la langue.
• -Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os
• -Rares: Baisse du tonus musculaire.
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Rares: Baisse du tonus musculaire
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Organes de reproduction et seins
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• -Sans indication de fréquence: troubles de la menstruation, anovulation, galactorrhée.
• -Troubles généraux
• +Fréquence indéterminée: troubles de la menstruation, anovulation, galactorrhée.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Les effets indésirables apparaissant au début du traitement, comme la fatigue passagère ainsi que les effets anticholinergiques dépendant de la dose administrée (sécheresse buccale, constipation, tachycardie modérée et troubles de l’accommodation) diminuent le plus souvent avec la poursuite du traitement.
• -Certains effets indésirables dépendent de la dose et peuvent être atténués par une réduction de la dose. Les états graves des effets secondaires mentionnés ci-dessus exigent l’arrêt immédiat de la prise du médicament.
• -Symptômes de sevrage: un arrêt abrupt du traitement après une thérapie prolongée peut provoquer des nausées, des céphalées et un malaise. Il a été rapporté que, lors d’une réduction progressive de la dose sur une période de deux semaines, des symptômes passagers englobant une agitation, une irritabilité, des rêves anormaux et des troubles du sommeil peuvent se manifester. Dans de rares cas, une manie ou une hypomanie ont été observées 2 à 7 jours après l’instauration d’un traitement au long cours avec des antidépresseurs tricycliques.
• -Effet de classe
• -Des études épidémiologiques menées principalement auprès de patients âgés de 50 ans ou plus ont montré qu’il y avait un risque accru de fractures osseuses sous ISRS (inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine) et d’ATC (antidépresseurs tricycliques). Le mécanisme à l’origine de ce risque n’est pas connu.
• +Les effets indésirables apparaissant au début du traitement, comme la fatigue passagère ainsi que les effets anticholinergiques dépendant de la dose administrée (sécheresse buccale, constipation, tachycardie modérée et troubles de l'accommodation) diminuent le plus souvent avec la poursuite du traitement.
• +Certains effets indésirables dépendent de la dose et peuvent être atténués par une réduction de la dose. Les états graves des effets secondaires mentionnés ci-dessus exigent l'arrêt immédiat de la prise du médicament.
• +Symptômes de sevrage: un arrêt abrupt du traitement après une thérapie prolongée peut provoquer des nausées, des céphalées et un malaise. Il a été rapporté que, lors d'une réduction progressive de la dose sur une période de deux semaines, des symptômes passagers englobant une agitation, une irritabilité, des rêves anormaux et des troubles du sommeil peuvent se manifester. Dans de rares cas, une manie ou une hypomanie ont été observées 2 à 7 jours après l'instauration d'un traitement au long cours avec des antidépresseurs tricycliques.
• +Effet de classe:
• +Des études épidémiologiques menées principalement auprès de patients âgés de 50 ans ou plus ont montré qu'il y avait un risque accru de fractures osseuses sous ISRS (inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine) et d'ATC (antidépresseurs tricycliques). Le mécanisme à l'origine de ce risque n'est pas connu.
• -Limbitrol peut provoquer des symptômes d’intoxication aussi bien par la benzodiazépine qu’il contient, le chlordiazépoxyde, que par son antidépresseur tricyclique, l’amitriptyline. En termes de toxicité, c’est l’antidépresseur tricyclique qui est au premier plan.
• +Limbitrol peut provoquer des symptômes d'intoxication aussi bien par la benzodiazépine qu'il contient, le chlordiazépoxyde, que par son antidépresseur tricyclique, l'amitriptyline. En termes de toxicité, c'est l'antidépresseur tricyclique qui est au premier plan.
• -Les symptômes peuvent apparaître de façon lente et insidieuse ou subite et inopinée. Pendant les premières heures: somnolence ou excitation, agitation et hallucinations, mydriase, tachycardie, rétention urinaire, dessèchement des muqueuses, diminution de la motilité intestinale, crampes et fièvre; plus tard: dépressions du SNC d’apparition subite. Obnubilation allant jusqu’au coma profond avec dépression respiratoire.
• -Symptômes cardiaques: arythmies (tachyarythmie ventriculaire, fibrillation ventriculaire); insuffisance cardiaque, chute de tension, choc cardiogène. Les troubles du rythme cardiaque se manifestent dans les ECG pathologiques par une extension du complexe QRS. Un allongement de l’intervalle QT figure également au nombre des modifications typiques de l’ECG. Acidose métabolique, hypokaliémie. Au moment du réveil, on observe éventuellement à nouveau confusion, agitation, hallucinations et ataxie.
• +Les symptômes peuvent apparaître de façon lente et insidieuse ou subite et inopinée.
• +Les symptômes apparaissant généralement pendant les premières heures sont: somnolence ou excitation, agitation et hallucinations, mydriase, tachycardie, rétention urinaire, dessèchement des muqueuses, diminution de la motilité intestinale, crampes et fièvre; plus tard peuvent apparaître des dépressions subites du SNC et une obnubilation allant jusqu'au coma profond avec dépression respiratoire.
• +Symptômes cardiaques: arythmies (tachyarythmie ventriculaire, fibrillation ventriculaire); insuffisance cardiaque, chute de tension, choc cardiogène. Les troubles du rythme cardiaque se manifestent dans les ECG pathologiques par une extension du complexe QRS. Un allongement de l'intervalle QT figure également au nombre des modifications typiques de l'ECG. Acidose métabolique, hypokaliémie. Au moment du réveil, on observe éventuellement à nouveau confusion, agitation, hallucinations et ataxie.
• -Lors d’intoxications avec des doses élevées, une décontamination primaire au charbon actif ou un lavage d’estomac au cours des premières heures suivant la prise du médicament sont indiqués.
• -En raison du risque accru de crampes, on préférera le charbon actif au lavage d’estomac.
• -Lors d’intoxications graves ou de diminution des réflexes de protection, le patient sera intubé temporairement.
• -Pour accélérer l’élimination (décontamination secondaire), l’administration orale répétée de charbon actif peut s’avérer efficace dans le cas de certains antidépresseurs tricycliques. L’hémodialyse aux fins de décontamination secondaire est inefficace.
• +Lors d'intoxications avec des doses élevées, une décontamination primaire au charbon actif ou un lavage d'estomac au cours des premières heures suivant la prise du médicament sont indiqués.
• +En raison du risque accru de crampes, on préférera le charbon actif au lavage d'estomac.
• +Lors d'intoxications graves ou de diminution des réflexes de protection, le patient sera intubé temporairement.
• +Pour accélérer l'élimination (décontamination secondaire), l'administration orale répétée de charbon actif peut s'avérer efficace dans le cas de certains antidépresseurs tricycliques. L'hémodialyse aux fins de décontamination secondaire est inefficace.
• -En cas d’hypotension artérielle et/ou d’arythmies ventriculaires avec extension du complexe QRS à l’ECG (>100 ms), le traitement au bicarbonate de sodium (adultes 50–100 mmol, enfants 1–2 mmol/kg i.v. en bolus (en moins de 5 min) sous contrôle étroit de l’ABGA) est indiqué. Ce traitement peut être répété jusqu’à ce que la tension artérielle s’élève et que les modifications de l’ECG s’améliorent, sans toutefois que le pH artériel maximal ne dépasse une valeur de 7,50–7,55. On ajoutera éventuellement de la lidocaïne i.v. En cas de bradyarythmies, la pose d’un stimulateur cardiaque provisoire est indiquée. En cas de tachycardie ventriculaire polymorphe de type torsades de pointe: administrer lentement du sulfate de magnésium 8 mmol par voie i.v., répéter éventuellement au bout de 10 à 15 minutes; faire suivre éventuellement d’une perfusion prolongée de 0,6–4,8 mmol/h.
• +En cas d'hypotension artérielle et/ou d'arythmies ventriculaires avec extension du complexe QRS à l'ECG (>100 ms), le traitement au bicarbonate de sodium (adultes 50-100 mmol, enfants 1-2 mmol/kg i.v. en bolus (en moins de 5 min) sous contrôle étroit de l'ABGA) est indiqué. Ce traitement peut être répété jusqu'à ce que la tension artérielle s'élève et que les modifications de l'ECG s'améliorent, sans toutefois que le pH artériel maximal ne dépasse une valeur de 7,50-7,55. On ajoutera éventuellement de la lidocaïne i.v. En cas de bradyarythmies, la pose d'un stimulateur cardiaque provisoire est indiquée. En cas de tachycardie ventriculaire polymorphe de type torsades de pointe: administrer lentement du sulfate de magnésium 8 mmol par voie i.v., répéter éventuellement au bout de 10 à 15 minutes; faire suivre éventuellement d'une perfusion prolongée de 0,6-4,8 mmol/h.
• -Le flumazénil, un antidote spécifique des benzodiazépines, est contre-indiqué dans le cas du présent médicament d’association qui contient une substance induisant des convulsions car cet antidote diminue l’effet anticonvulsivant de la benzodiazépine.
• -En cas de coma et/ou d’insuffisance respiratoire: intubation et ventilation artificielle.
• -On n’appliquera une hyperventilation pour élever le pH artériel que si du bicarbonate n’est pas administré simultanément (risque d’alcalose massive).
• +Le flumazénil, un antidote spécifique des benzodiazépines, est contre-indiqué dans le cas du présent médicament d'association qui contient une substance induisant des convulsions car cet antidote diminue l'effet anticonvulsivant de la benzodiazépine.
• +En cas de coma et/ou d'insuffisance respiratoire: intubation et ventilation artificielle.
• +On n'appliquera une hyperventilation pour élever le pH artériel que si du bicarbonate n'est pas administré simultanément (risque d'alcalose massive).
• -L’amitriptyline, un antidépresseur tricyclique entraîne habituellement au bout de quelques jours une amélioration de l’état dépressif et de ses manifestations.
• -Pour la réalisation des effets antidépresseurs, on accorde une signification centrale à l’inhibition de la reprise d’amines biogéniques libérées dans les récepteurs concernés (hypothèse amine), le mécanisme d’action n’est toutefois pas encore complètement expliqué.
• -Le chlordiazépoxide, une benzodiazépine, agit dès la première prise; il a un effet sédatif, de protection affective et anxiolytique. Le mécanisme d’action caractéristique de cette classe de produits repose essentiellement sur la potentialisation de l’inhibition neuronale dont le médiateur est l’acide gamma-aminobutyrique.
• -Dans cette association, le chlordiazépoxide calme l’anxiété, la tension et l’agitation qui, pour le patient, surtout au début du traitement, sont au premier plan des symptômes dépressifs.
• +L'amitriptyline, un antidépresseur tricyclique entraîne habituellement au bout de quelques jours une amélioration de l'état dépressif et de ses manifestations.
• +Pour la réalisation des effets antidépresseurs, on accorde une signification centrale à l'inhibition de la reprise d'amines biogéniques libérées dans les récepteurs concernés (hypothèse amine), le mécanisme d'action n'est toutefois pas encore complètement expliqué.
• +Le chlordiazépoxide, une benzodiazépine, agit dès la première prise; il a un effet sédatif, de protection affective et anxiolytique. Le mécanisme d'action caractéristique de cette classe de produits repose essentiellement sur la potentialisation de l'inhibition neuronale dont le médiateur est l'acide gamma-aminobutyrique.
• +Dans cette association, le chlordiazépoxide calme l'anxiété, la tension et l'agitation qui, pour le patient, surtout au début du traitement, sont au premier plan des symptômes dépressifs.
• -L’amitriptyline apportée par le Limbitrol est rapidement résorbée dans l’intestin. Le pic de concentration plasmatique du principe actif non modifié se situe dans les 6 heures. En cas de surdosage, la résorption peut être retardée à la suite de l’inhibition du péristaltisme. En raison d’une métabolisation importante dès le premier passage dans le foie, la biodisponibilité de l’amitriptyline ne représente que quelques 45%. L’élément chlordiazépoxide est bien résorbé lors de l’administration orale du Limbitrol; il est totalement disponible du point de vue systémique. La concentration plasmatique maximale est généralement atteinte en 2 à 4 heures.
• +L'amitriptyline apportée par le Limbitrol est rapidement résorbée dans l'intestin. Le pic de concentration plasmatique du principe actif non modifié se situe dans les 6 heures. En cas de surdosage, la résorption peut être retardée à la suite de l'inhibition du péristaltisme. En raison d'une métabolisation importante dès le premier passage dans le foie, la biodisponibilité de l'amitriptyline ne représente que quelques 45%. L'élément chlordiazépoxide est bien résorbé lors de l'administration orale du Limbitrol; il est totalement disponible du point de vue systémique. La concentration plasmatique maximale est généralement atteinte en 2 à 4 heures.
• -Le volume de distribution à l’équilibre se situe, pour l’amitriptyline, à 14 litres par kg; pour le chlordiazépoxide, à 0,3–0,4 litre par kg. La liaison aux protéines plasmatiques s’élève, pour l’amitriptyline comme pour le chlordiazépoxide, à environ 95%. L’amitriptyline et le chlordiazépoxide ou leurs métabolites traversent les barrières hémato-encéphalique et placentaire et passent également partiellement dans le lait maternel.
• -Il n’existe pas de corrélation directe certaine entre les concentrations plasmatiques d’amitriptyline ou de chlordiazépoxide, ou de leurs métabolites actifs, et l’effet clinique. Après un traitement réussi de deux semaines au Limbitrol en comprimés à dose quotidienne moyenne de 50 à 80 mg d’amitriptyline et de 20 à 30 mg de chlordiazépoxide, les concentrations plasmatiques mesurées après l’équilibre sont de 10 à 70 ng par ml pour l’amitriptyline et de 200 à 1100 ng par ml pour le chlordiazépoxide.
• +Le volume de distribution à l'équilibre se situe, pour l'amitriptyline, à 14 litres par kg; pour le chlordiazépoxide, à 0,3-0,4 litre par kg. La liaison aux protéines plasmatiques s'élève, pour l'amitriptyline comme pour le chlordiazépoxide, à environ 95%. L'amitriptyline et le chlordiazépoxide ou leurs métabolites traversent les barrières hémato-encéphalique et placentaire et passent également partiellement dans le lait maternel.
• +Il n'existe pas de corrélation directe certaine entre les concentrations plasmatiques d'amitriptyline ou de chlordiazépoxide, ou de leurs métabolites actifs, et l'effet clinique. Après un traitement réussi de deux semaines au Limbitrol en comprimés à dose quotidienne moyenne de 50 à 80 mg d'amitriptyline et de 20 à 30 mg de chlordiazépoxide, les concentrations plasmatiques mesurées après l'équilibre sont de 10 à 70 ng par ml pour l'amitriptyline et de 200 à 1100 ng par ml pour le chlordiazépoxide.
• -L’amitriptyline, comme le chlordiazépoxide sont longuement déméthylisés et hydroxylés dans le foie. Les métabolites pharamacologiquement actifs de l’amitriptyline qui passent dans le sang sont principalement la nortriptyline, la 10-hydroxynortriptyline et la 10-hydroxyamitriptyline. Le chlordiazépoxide est principalement transformé en métabolites actifs comme le desméthylchlordiazépoxide, le démoxépam et le desméthyldiazépam.
• +L'amitriptyline, comme le chlordiazépoxide sont longuement déméthylisés et hydroxylés dans le foie. Les métabolites pharamacologiquement actifs de l'amitriptyline qui passent dans le sang sont principalement la nortriptyline, la 10-hydroxynortriptyline et la 10-hydroxyamitriptyline. Le chlordiazépoxide est principalement transformé en métabolites actifs comme le desméthylchlordiazépoxide, le démoxépam et le desméthyldiazépam.
• -La demi-vie d’élimination moyenne de l’amitriptyline est de 15 heures à grande diffusion, elle est de 10 heures pour le chlordiazépoxide. L’amitriptyline est éliminée à environ 5% sous sa forme initiale dans les urines, elle est toutefois principalement éliminées sous forme de métabolites libres ou conjugués. Le chlordiazépoxide apparaît dans les urines à moins de 1% sous sa forme initiale.
• +La demi-vie d'élimination moyenne de l'amitriptyline est de 15 heures à grande diffusion, elle est de 10 heures pour le chlordiazépoxide. L'amitriptyline est éliminée à environ 5% sous sa forme initiale dans les urines, elle est toutefois principalement éliminées sous forme de métabolites libres ou conjugués. Le chlordiazépoxide apparaît dans les urines à moins de 1% sous sa forme initiale.
• -Chez les sujets âgés ou présentant des lésions hépatiques ou rénales, une ou plusieurs fonctions métaboliques pharmacocinétiques peuvent être altérées. En fonction des comportements qui en découlent, la disponibilité de principe actif et de métabolites actifs ou l’effet pharmacologique d’une dose définie de Limbitrol peut éventuellement être diminué ou retardé ou encore majoré et prolongé.
• +Chez les sujets âgés ou présentant des lésions hépatiques ou rénales, une ou plusieurs fonctions métaboliques pharmacocinétiques peuvent être altérées. En fonction des comportements qui en découlent, la disponibilité de principe actif et de métabolites actifs ou l'effet pharmacologique d'une dose définie de Limbitrol peut éventuellement être diminué ou retardé ou encore majoré et prolongé.
• -Des études de toxicité de reproduction ont été effectuées sur le rat afin de définir l’embryotoxicité, la tératogénicité, l’incidence sur la fertilité et la reproduction ainsi que les effets périnataux et postnataux de l’association de ces deux principes actifs. Aucun effet tératogène n’a été constaté; aucune incidence sur la fertilité et la reproduction n’a été constatée. En revanche, dans une partie des études chez le rat et chez le lapin, on a constaté une augmentation de la mortalité du foetus qui pouvait partiellement être expliquée par la toxicité maternelle.
• +Des études de toxicité de reproduction ont été effectuées sur le rat afin de définir l'embryotoxicité, la tératogénicité, l'incidence sur la fertilité et la reproduction ainsi que les effets périnataux et postnataux de l'association de ces deux principes actifs. Aucun effet tératogène n'a été constaté; aucune incidence sur la fertilité et la reproduction n'a été constatée. En revanche, dans une partie des études chez le rat et chez le lapin, on a constaté une augmentation de la mortalité du fœtus qui pouvait partiellement être expliquée par la toxicité maternelle.
• -Les effets mutagènes de l’amitriptyline n’ont été examinés que de façon insuffisante. Les études menées à ce jour n’ont pas fourni d’indices d’un potentiel mutagène présentant une importance pour l’utilisation de la substance. Il n’a pas été réalisé d’études au long cours sur un éventuel potentiel carcinogène.
• +Les effets mutagènes de l'amitriptyline n'ont été examinés que de façon insuffisante. Les études menées à ce jour n'ont pas fourni d'indices d'un potentiel mutagène présentant une importance pour l'utilisation de la substance. Il n'a pas été réalisé d'études au long cours sur un éventuel potentiel carcinogène.
• -Dans des études de toxicité de reproduction réalisées chez le hamster et le lapin, des effets foeto-toxiques et tératogènes ont été observés après l’administration de doses très élevées parfois toxiques pour la mère. Des expérimentations animales effectuées avec d’autres antidépresseurs ont suggéré l’apparition de troubles du comportement chez les progénitures exposées avant la naissance. On n’a pas connaissance de données correspondantes pour l’amitriptyline.
• +Dans des études de toxicité de reproduction réalisées chez le hamster et le lapin, des effets fœto-toxiques et tératogènes ont été observés après l'administration de doses très élevées parfois toxiques pour la mère. Des expérimentations animales effectuées avec d'autres antidépresseurs ont suggéré l'apparition de troubles du comportement chez les progénitures exposées avant la naissance. On n'a pas connaissance de données correspondantes pour l'amitriptyline.
• -Des études in vivo et in vitro avec le chlordiazépoxyde ont fourni de claires indications d’effets mutagènes mais des résultats négatifs ont également été obtenus dans des systèmes expérimentaux similaires. La signification des résultats positifs reste pour l’heure peu claire.
• -Dans des études de carcinogénicité chez la souris, de fortes doses ont induit des tumeurs hépatiques en plus grand nombre, surtout chez la souris mâle, alors qu’il n’a pas été observé d’augmentation de l’incidence de tumeurs chez le rat.
• +Des études in vivo et in vitro avec le chlordiazépoxyde ont fourni de claires indications d'effets mutagènes mais des résultats négatifs ont également été obtenus dans des systèmes expérimentaux similaires. La signification des résultats positifs reste pour l'heure peu claire.
• +Dans des études de carcinogénicité chez la souris, de fortes doses ont induit des tumeurs hépatiques en plus grand nombre, surtout chez la souris mâle, alors qu'il n'a pas été observé d'augmentation de l'incidence de tumeurs chez le rat.
• -Le chlordiazépoxyde traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel. La demi-vie est augmentée d’environ 20% chez le nouveau-né, par rapport à la valeur mesurée chez l’adulte.
• -Les observations faites à ce jour chez l’être humain n’ont pas fourni d’indications claires d’un effet tératogène, bien que, dans des études expérimentales réalisées chez l’animal, l’on ait observé des modifications au niveau du tractus urogénital, des anomalies au niveau des poumons et des malformations au niveau du crâne (exencéphalie, fentes palatines) ainsi que des troubles du comportement dans la progéniture et des altérations neurochimiques.
• +Le chlordiazépoxyde traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel. La demi-vie est augmentée d'environ 20% chez le nouveau-né, par rapport à la valeur mesurée chez l'adulte.
• +Les observations faites à ce jour chez l'être humain n'ont pas fourni d'indications claires d'un effet tératogène, bien que, dans des études expérimentales réalisées chez l'animal, l'on ait observé des modifications au niveau du tractus urogénital, des anomalies au niveau des poumons et des malformations au niveau du crâne (exencéphalie, fentes palatines) ainsi que des troubles du comportement dans la progéniture et des altérations neurochimiques.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Conserver le médicament à une température inférieure à 30 °C.
• +Tenir hors de la portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• -Limbitrol caps 30. (B)
• -Limbitrol caps 100. (B)
• +Limbitrol capsules: Emballages de 30 et 100 capsules (B).
• -Septembre 2010.
• +Août 2016.