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Accueil - Information professionnelle sur Leponex 25 mg - Changements - 19.07.2023
166 Changements de l'information professionelle Leponex 25 mg
  • -Principe actif: Clozapinum.
  • -Excipient: Excip. pro compr.
  • +Principes actifs
  • +Clozapinum.
  • +Excipients
  • +Lactosum monohydricum 48 mg (25 mg comprimés) resp. 192 mg (100 mg comprimés), maydis amylum, povidonum K 30, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, talcum.
  • -Léponex est indiqué uniquement chez les schizophrènes qui soit ne répondent pas soit présentent une intolérance aux neuroleptiques conventionnels, conformément aux définitions ci-après:
  • +Leponex est indiqué uniquement chez les schizophrènes qui soit ne répondent pas soit présentent une intolérance aux neuroleptiques conventionnels, conformément aux définitions ci-après:
  • -Léponex est indiqué pour diminuer à long terme le risque de comportement suicidaire récurrent chez les patients schizophréniques ou présentant un désordre schizoaffectif, chez qui un tel risque, sur la base de l'anamnèse et le tableau clinique du moment, est présent.
  • +Leponex est indiqué pour diminuer à long terme le risque de comportement suicidaire récurrent chez les patients schizophréniques ou présentant un désordre schizoaffectif, chez qui un tel risque, sur la base de l'anamnèse et le tableau clinique du moment, est présent.
  • -Léponex est indiqué lors de psychose liée à la maladie de Parkinson en cas d'échec de la thérapie conventionnelle.
  • +Leponex est indiqué lors de psychose liée à la maladie de Parkinson en cas d'échec de la thérapie conventionnelle.
  • -·arrêt des anticholinergiques y c. des antidépresseurs tricycliques;
  • +·arrêt des anticholinergiques y compris des antidépresseurs tricycliques;
  • -La posologie doit être adaptée à chaque cas particulier. Dans chaque cas, la dose efficace la plus faible sera administrée.
  • -Une titration prudente de la dose et un schéma répartissant bien les prises sont nécessaires pour minimiser le risque d'hypotension, de crises convulsives et de sédation. La dose quotidienne peut être fractionnée en doses uniques inégales, la dose la plus élevée devant cependant être administrée le soir au coucher.
  • -Les posologies suivantes sont recommandées:
  • +La posologie doit être adaptée à chaque cas particulier. Dans chaque cas, la dose efficace la plus faible sera administrée. Une titration prudente de la dose et un schéma répartissant bien les prises sont nécessaires pour minimiser le risque d'hypotension, de crises convulsives et de sédation. La dose quotidienne peut être fractionnée en doses uniques inégales, la dose la plus élevée devant cependant être administrée le soir au coucher.
  • +Les posologies suivantes sont recommandées.
  • -Le premier jour, 1 ou 2× 12.5 mg (un demi comprimé à 25 mg), puis 1 ou 2 comprimés à 25 mg le deuxième jour. Si cette posologie est bien tolérée, elle peut être augmentée graduellement de 25-50 mg/j en 2 à 3 semaines, jusqu'à 300 mg/j. Après quoi, si nécessaire, la posologie peut de nouveau être augmentée à intervalles bihebdomadaires ou de préférence hebdomadaires par paliers de 50 à 100 mg.
  • +Le premier jour, 1 ou 2× 12,5 mg (un demi comprimé à 25 mg), puis 1 ou 2 comprimés à 25 mg le deuxième jour. Si cette posologie est bien tolérée, elle peut être augmentée graduellement de 25-50 mg/j en 2 à 3 semaines, jusqu'à 300 mg/j. Après quoi, si nécessaire, la posologie peut de nouveau être augmentée à intervalles bihebdomadaires ou de préférence hebdomadaires par paliers de 50 à 100 mg.
  • -Dose d'entretien
  • +Traitement d'entretien
  • -En cas d'arrêt planifié de la thérapie, il est recommandé de réduire la dose progressivement sur une période de 1-2 semaines. Si le médicament doit être arrêté brusquement, par exemple en raison d'une leucopénie, le patient doit être surveillé attentivement concernant la réapparition de la psychose ainsi que les symptômes d'un rebond cholinergique (par ex. augmentation de la sudation, céphalées, nausées, vomissements et diarrhée).
  • +En cas d'arrêt planifié de la thérapie, il est recommandé de réduire la dose progressivement sur une période de 1-2 semaines. Si le médicament doit être arrêté brusquement, p.ex. en raison d'une leucopénie, le patient doit être surveillé attentivement concernant la réapparition de la psychose ainsi que les symptômes d'un rebond cholinergique (p.ex. augmentation de la sudation, céphalées, nausées, vomissements et diarrhée).
  • -Si la dernière prise de Léponex remonte à plus de 2 jours, le traitement sera rétabli à raison de 12.5 mg (un demi comprimé à 25 mg), 1 à 2× le premier jour. Si cette posologie est bien tolérée, elle peut être portée plus rapidement au niveau thérapeutique que lors de l'instauration initiale du traitement. Toutefois, chez les patients ayant subi un arrêt respiratoire ou cardiaque lors de la première utilisation du médicament (cf. «Autres précautions»), même si une dose thérapeutique avait pu être définie alors avec succès, la réinstauration du traitement exige une extrême prudence.
  • -Passage d'un autre neuroleptique à Léponex
  • -Il est généralement déconseillé d'associer Léponex à d'autres neuroleptiques. Si un patient utilisant un neuroleptique oral doit être placé sous Léponex, on recommande de supprimer préalablement l'autre neuroleptique, le cas échéant, par doses dégressives en l'espace d'une semaine environ. Dès que le neuroleptique a été supprimé depuis 24 h au minimum, le traitement avec Léponex peut être instauré comme décrit plus haut.
  • +Si la dernière prise de Leponex remonte à plus de 2 jours, le traitement sera rétabli à raison de 12,5 mg (un demi comprimé à 25 mg), 1 à 2× le premier jour. Si cette posologie est bien tolérée, elle peut être portée plus rapidement au niveau thérapeutique que lors de l'instauration initiale du traitement. Toutefois, chez les patients ayant subi un arrêt respiratoire ou cardiaque lors de la première utilisation du médicament (voir «Autres précautions»), même si une dose thérapeutique avait pu être définie alors avec succès, la réinstauration du traitement exige une extrême prudence.
  • +Passage d'un autre neuroleptique à Leponex
  • +Il est généralement déconseillé d'associer Leponex à d'autres neuroleptiques. Si un patient utilisant un neuroleptique oral doit être placé sous Leponex, on recommande de supprimer préalablement l'autre neuroleptique, le cas échéant, par doses dégressives en l'espace d'une semaine environ. Dès que le neuroleptique a été supprimé depuis 24 h au minimum, le traitement avec Leponex peut être instauré comme décrit plus haut.
  • -Une adaptation posologique est recommandée chez les patients recevant des médicaments qui interagissent avec Léponex comme par ex.: benzodiazépines, carbamazépine, inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (cf. «Interactions»).
  • +Une adaptation posologique est recommandée chez les patients recevant des médicaments qui interagissent avec Leponex comme p.ex. benzodiazépines, carbamazépine, inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (voir «Interactions»).
  • -Les recommandations de posologie et d'utilisation décrites ci-dessus concernant les patients schizophréniques réfractaires à la thérapie conventionnelle sont également valables lorsque Léponex est administré à des patients schizophréniques ou présentant un trouble schizoaffectif, chez qui un risque de comportement suicidaire récurrent est présent à long terme.
  • +Les recommandations de posologie et d'utilisation décrites ci-dessus concernant les patients schizophréniques réfractaires à la thérapie conventionnelle sont également valables lorsque Leponex est administré à des patients schizophréniques ou présentant un trouble schizoaffectif, chez qui un risque de comportement suicidaire récurrent est présent à long terme.
  • -La dose initiale ne doit pas excéder 12.5 mg par jour (un demi comprimé à 25 mg), administrés en une dose unique le soir. Par la suite, la posologie journalière doit être augmentée par palier de 12.5 mg avec un maximum de deux augmentations par semaine, pour atteindre un maximum de 50 mg, dose qui ne doit pas être atteinte avant la fin de la deuxième semaine. La dose journalière totale doit de préférence être administrée en une fois, le soir.
  • -Dose d'entretien
  • -La dose efficace moyenne usuelle est de 25-37.5 mg/j. Si le traitement par une dose de 50 mg/j pendant une semaine au moins ne procure pas d'efficacité suffisante, la posologie peut être augmentée prudemment par paliers de 12.5 mg/semaine.
  • +La dose initiale ne doit pas excéder 12,5 mg par jour (un demi comprimé à 25 mg), administrés en une dose unique le soir. Par la suite, la posologie journalière doit être augmentée par palier de 12,5 mg avec un maximum de deux augmentations par semaine, pour atteindre un maximum de 50 mg, dose qui ne doit pas être atteinte avant la fin de la deuxième semaine. La dose journalière totale doit de préférence être administrée en une fois, le soir.
  • +Traitement d'entretien
  • +La dose efficace moyenne usuelle est de 25-37,5 mg/j. Si le traitement par une dose de 50 mg/j pendant une semaine au moins ne procure pas d'efficacité suffisante, la posologie peut être augmentée prudemment par paliers de 12,5 mg/semaine.
  • -Après rémission complète des symptômes psychotiques après un traitement d'au moins 2 semaines, une augmentation de la posologie du traitement antiparkinsonien peut être tentée, si l'état moteur du patient le nécessite. Si une réapparition des symptômes psychotiques s'ensuit, la posologie de Léponex peut être augmentée par paliers de 12.5 mg/semaine jusqu'à la dose maximale de 100 mg/j, administrés en une ou deux prises (cf. ci-dessus).
  • +Après rémission complète des symptômes psychotiques après un traitement d'au moins 2 semaines, une augmentation de la posologie du traitement antiparkinsonien peut être tentée, si l'état moteur du patient le nécessite. Si une réapparition des symptômes psychotiques s'ensuit, la posologie de Leponex peut être augmentée par paliers de 12,5 mg/semaine jusqu'à la dose maximale de 100 mg/j, administrés en une ou deux prises (voir ci-dessus).
  • -Une réduction progressive de la dose par paliers de 12.5 mg sur une semaine (ou mieux, sur 2 semaines) est recommandée.
  • +Une réduction progressive de la dose par paliers de 12,5 mg sur une semaine (ou mieux, sur 2 semaines) est recommandée.
  • -Patients atteints de cardiopathies
  • -Pour les patients atteints de cardiopathies, il convient de commencer le traitement avec une dose plus basse (1× 12.5 mg le premier jour). La dose doit être augmentée lentement et par paliers de faible amplitude. Le traitement est contre-indiqué chez les patients atteints de cardiopathies sévères (cf. «Contre-indications»).
  • -Patients présentant une insuffisance rénale
  • -Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, il convient de commencer le traitement avec une dose plus basse (1× 12.5 mg le premier jour). La dose doit être augmentée lentement et par paliers de faible amplitude.
  • -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, Léponex ne doit être utilisé qu'avec prudence et sous surveillance régulière de la fonction hépatique (cf. «Mises en garde et précautions»).
  • -Enfants et adolescents
  • -Aucune étude n'a été conduite concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité de Léponex chez l'enfant et l'adolescent.
  • -
  • +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, Leponex ne doit être utilisé qu'avec prudence et sous surveillance régulière de la fonction hépatique (voir «Mises en garde et précautions»).
  • +Patients présentant une insuffisance rénale
  • +Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, il convient de commencer le traitement avec une dose plus basse (1× 12,5 mg le premier jour). La dose doit être augmentée lentement et par paliers de faible amplitude.
  • -Chez les patients âgés (≥60 ans) il est recommandé d'initier le traitement avec une posologie particulièrement faible (1× 12.5 mg le premier jour) et de limiter ensuite l'augmentation de la dose à 25 mg/j.
  • +Chez les patients âgés (≥60 ans) il est recommandé d'initier le traitement avec une posologie particulièrement faible (1× 12,5 mg le premier jour) et de limiter ensuite l'augmentation de la dose à 25 mg/j.
  • +Enfants et adolescents
  • +Aucune étude n'a été conduite concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité de Leponex chez l'enfant et l'adolescent.
  • +Patients atteints d'autres maladies sous-jacentes
  • +Patients atteints de cardiopathies
  • +Pour les patients atteints de cardiopathies, il convient de commencer le traitement avec une dose plus basse (1× 12,5 mg le premier jour). La dose doit être augmentée lentement et par paliers de faible amplitude. Le traitement est contre-indiqué chez les patients atteints de cardiopathies sévères (voir «Contre-indications»).
  • +
  • -·Hypersensibilité connue ou soupçonnée à la clozapine ou à d'autres composants de Léponex;
  • -·Patients ne pouvant être soumis à des analyses de sang régulières;
  • -·Granulocytopénie ou agranulocytose connue dans l'anamnèse (à l'exception de granulocytopénie ou agranulocytose due à des chimiothérapies précédentes);
  • -·Troubles de la fonction de la moelle osseuse;
  • -·Épilepsie non contrôlée;
  • -·Psychoses alcooliques, psychoses toxiques, intoxications médicamenteuses, état comateux;
  • -·Collapsus vasculaire et/ou dépression du SNC de toute étiologie;
  • -·Grave affection rénale ou cardiaque, myocardite;
  • -·Affections hépatiques aiguës accompagnées de nausées, anorexie ou ictère; maladies hépatiques progressives, atteinte hépatique;
  • -·Iléus paralytique;
  • -·Un traitement par Léponex ne doit pas être entrepris lorsque d'autres médicaments susceptibles de causer une agranulocytose sont administrés en même temps; l'administration concomitante de neuroleptiques à action prolongée (Dépôt) n'est pas recommandée.
  • +·Hypersensibilité connue ou soupçonnée à la clozapine ou à l'un des excipients selon la composition de Leponex.
  • +·Patients ne pouvant pas être soumis à des analyses de sang régulières.
  • +·Granulocytopénie ou agranulocytose connue dans l'anamnèse (à l'exception de granulocytopénie ou agranulocytose due à des chimiothérapies précédentes).
  • +·Troubles de la fonction de la moelle osseuse.
  • +·Épilepsie non contrôlée.
  • +·Psychoses alcooliques, psychoses toxiques, intoxications médicamenteuses, état comateux.
  • +·Collapsus vasculaire et/ou dépression du SNC de toute étiologie.
  • +·Grave affection rénale ou cardiaque, myocardite.
  • +·Affections hépatiques aiguës accompagnées de nausées, anorexie ou ictère; maladies hépatiques progressives, atteinte hépatique.
  • +·Iléus paralytique.
  • +·Un traitement par Leponex ne doit pas être entrepris lorsque d'autres médicaments susceptibles de causer une agranulocytose sont administrés en même temps; l'administration concomitante de neuroleptiques à action prolongée (dépôt) n'est pas recommandée.
  • -Les effets indésirables potentiellement graves dus à la thérapie avec Léponex sont la granulocytopénie et l'agranulocytose dont l'incidence est estimée à 3%, resp. 0.7%. Dans le cas de l'agranulocytose, l'évolution peut mettre la vie du patient en danger.
  • +Les effets indésirables potentiellement graves dus à la thérapie avec Leponex sont la granulocytopénie et l'agranulocytose dont l'incidence est estimée à 3%, resp. 0,7%. Dans le cas de l'agranulocytose, l'évolution peut mettre la vie du patient en danger.
  • -L'utilisation de Léponex est par conséquent uniquement indiquée pour les patients schizophréniques ou les patients qui présentent une psychose au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, qui ne répondent manifestement pas aux autres neuroleptiques, ou du moins pas de manière satisfaisante, ou qui réagissent aux autres neuroleptiques par de graves troubles extrapyramidaux, en particulier des dyskinésies tardives.
  • -En outre, Léponex peut être utilisé chez les patients schizophréniques ou présentant un désordre schizoaffectif, chez qui, sur la base de l'anamnèse ou du tableau clinique du moment, un risque récurrent de comportement suicidaire est présent à long terme.
  • -Pour tous les groupes de patients mentionnés, les conditions d'utilisation de Léponex sont:
  • -·un hémogramme normal et une formule leucocytaire normale [nombre de leucocytes ≥3.5× 109/l (3'500/mm³)] en début du traitement et
  • -·un contrôle régulier du nombre total de leucocytes, et si possible du nombre absolu de granulocytes neutrophiles, pendant toute la durée du traitement et encore un mois après l'arrêt complet de Léponex (hebdomadairement pendant les 18 premières semaines et au moins mensuellement par la suite).
  • -Les patients ayant des antécédents de troubles iatrogéniques de l'hématopoïèse ne doivent en aucun cas être traités avec Léponex (cf. «Contre-indications»).
  • -Les médecins qui prescrivent Léponex sont tenus d'appliquer à la lettre les directives de sécurité. A chaque consultation, le médecin rappellera à son patient que le moindre signe d'infection doit lui être signalé dans les plus brefs délais. Il sera particulièrement attentif aux troubles de type grippal ainsi qu'aux symptômes tels que fièvre et mal de gorge (angine), qui sont souvent les signes avant-coureurs d'une infection. Dans pareils cas, il convient de procéder sans délai à un contrôle de la formule sanguine.
  • +L'utilisation de Leponex est par conséquent uniquement indiquée pour les patients schizophréniques ou les patients qui présentent une psychose au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, qui ne répondent manifestement pas aux autres neuroleptiques, ou du moins pas de manière satisfaisante, ou qui réagissent aux autres neuroleptiques par de graves troubles extrapyramidaux, en particulier des dyskinésies tardives.
  • +En outre, Leponex peut être utilisé chez les patients schizophréniques ou présentant un désordre schizoaffectif, chez qui, sur la base de l'anamnèse ou du tableau clinique du moment, un risque récurrent de comportement suicidaire est présent à long terme.
  • +Pour tous les groupes de patients mentionnés, les conditions d'utilisation de Leponex sont
  • +·un hémogramme normal et une formule leucocytaire normale [nombre de leucocytes ≥3,5× 109/l (3500/mm³)] en début du traitement et
  • +·un contrôle régulier du nombre total de leucocytes, et si possible du nombre absolu de granulocytes neutrophiles, pendant toute la durée du traitement et encore un mois après l'arrêt complet de Leponex (hebdomadairement pendant les 18 premières semaines et au moins mensuellement par la suite).
  • +Les patients ayant des antécédents de troubles iatrogéniques de l'hématopoïèse ne doivent en aucun cas être traités avec Leponex (voir «Contre-indications»).
  • +Les médecins qui prescrivent Leponex sont tenus d'appliquer à la lettre les directives de sécurité. A chaque consultation, le médecin rappellera à son patient que le moindre signe d'infection doit lui être signalé dans les plus brefs délais. Il sera particulièrement attentif aux troubles de type grippal ainsi qu'aux symptômes tels que fièvre et mal de gorge (angine), qui sont souvent les signes avant-coureurs d'une infection. Dans pareils cas, il convient de procéder sans délai à un contrôle de la formule sanguine.
  • -Compte tenu du risque d'agranulocytose, les précautions suivantes doivent être observées impérativement:
  • -Des médicaments potentiellement fortement myélosuppresseurs ne doivent pas être administrés en association avec Léponex. De plus, il faut éviter d'administrer des neuroleptiques à action prolongée (sous forme dépôt) en combinaison avec Léponex car dans les situations d'urgence, comme p.ex. une granulocytopénie, ces produits potentiellement myélotoxiques ne sont éliminés que lentement de l'organisme.
  • -Les patients dont l'anamnèse a mis en évidence des troubles primaires de la moelle osseuse ne doivent être traités avec Léponex que si le bénéfice attendu est plus grand que le risque encouru. Ils devraient être examinés par un hématologue avant le traitement.
  • +Compte tenu du risque d'agranulocytose, les précautions suivantes doivent être observées impérativement.
  • +Des médicaments potentiellement fortement myélosuppresseurs ne doivent pas être administrés en association avec Leponex. De plus, il faut éviter d'administrer des neuroleptiques à action prolongée (sous forme dépôt) en combinaison avec Leponex car dans les situations d'urgence, comme p.ex. une granulocytopénie, ces produits potentiellement myélotoxiques ne sont éliminés que lentement de l'organisme.
  • +Les patients dont l'anamnèse a mis en évidence des troubles primaires de la moelle osseuse ne doivent être traités avec Leponex que si le bénéfice attendu est plus grand que le risque encouru. Ils devraient être examinés par un hématologue avant le traitement.
  • -Surveillance des granulocytes neutrophiles/leucocytes:
  • -Afin de s'assurer que seuls des patients présentant des valeurs leucocytaires normales [nombre de leucocytes ≥3.5× 109/l (3'500/mm³) et nombre absolu des granulocytes neutrophiles ≥2.0× 109/l (2'000/mm3)] reçoivent un traitement par Léponex, il faut déterminer le nombre de leucocytes et établir une formule sanguine dans les 10 jours précédant le début du traitement. Pendant les 18 premières semaines de traitement, il faut effectuer une numération hebdomadaire des leucocytes et si possible compter le nombre absolu des granulocytes neutrophiles. Par la suite, et cela pendant toute la durée du traitement, un contrôle doit être effectué au moins une fois par mois, et encore pendant un mois après l'arrêt complet de Léponex. A chaque consultation, on rappellera au patient qu'il doit contacter sans attendre son médecin traitant au moindre signe de fièvre, de mal de gorge, de symptômes d'allure grippale et surtout d'une infection susceptible de suggérer une neutropénie. Un contrôle de la formule sanguine différentielle sera effectué immédiatement.
  • -Interruption du traitement pour des raisons autres qu'hématologiques:
  • -Chez les patients traités avec Léponex depuis plus de 18 semaines dont le traitement a été interrompu plus de 3 jours mais moins de 4 semaines, le contrôle des leucocytes doit être effectué hebdomadairement pendant les 6 semaines suivantes. Si aucune anomalie de la formule sanguine n'apparaît, les contrôles peuvent être espacés de 4 semaines au maximum. Dans le cas où le traitement aurait été interrompu plus de 4 semaines, il est nécessaire d'effectuer des contrôles hebdomadaires pendant les 18 semaines suivantes.
  • -Valeurs basses des leucocytes/granulocytes neutrophiles:
  • -Si au cours des 18 premières semaines d'un traitement avec Léponex le nombre des leucocytes chute à 3.5-3.0× 109/l (3'500-3'000/mm3) et/ou le nombre absolu des granulocytes neutrophiles à 2.0-1.5× 109/l (2'000-1'500/mm3), des contrôles hématologiques doivent être effectués au moins 2 fois par semaine. C'est aussi le cas lorsque, après les 18 semaines, les valeurs chutent à 3.0-2.5× 109/l (3'000-2'500/mm3) resp. 1.5-1.0× 109/l (1'500-1'000/mm3).
  • -De plus, une nouvelle numération leucocytaire et un contrôle de la formule sanguine différentielle doivent également être effectués lorsque le nombre des leucocytes chute sensiblement au-dessous de la valeur de départ. Par chute sensible on entend une baisse unique de 3.0× 109/l (3'000/mm3) ou plus de la numération leucocytaire ou une baisse cumulative de 3.0× 109/l (3'000/mm3) ou plus en l'espace de 3 semaines.
  • -Arrêt immédiat du traitement avec Léponex:
  • -Une interruption est impérative si, dans les 18 premières semaines, le nombre des leucocytes chute au-dessous de 3.0× 109/l (3'000/mm3) et les granulocytes neutrophiles au-dessous de 1.5× 109/l (1'500/mm3). C'est aussi le cas après 18 semaines lorsque les valeurs sont inférieures à 2.5× 109/l (2'500/mm3) resp. 1.0× 109/l (1'000/mm3). Il convient alors de contrôler quotidiennement la numération leucocytaire et la formule sanguine et de veiller aux moindres symptômes de type grippal ou à tout autre signe d'infection apparaissant chez le patient. Les contrôles hématologiques sont à poursuivre après l'arrêt du traitement avec Léponex jusqu'à ce que les valeurs de départ soient de nouveau atteintes.
  • -Si, malgré l'arrêt de Léponex, le nombre de leucocytes tombe au-dessous de 2.0× 109/l (2'000/mm3) et/ou le nombre de granulocytes neutrophiles au-dessous de 1.0× 109/l (1'000/mm3), la suite du traitement doit être confiée à un hématologue expérimenté.
  • -Si possible, le patient doit être transféré dans une clinique d'hématologie, où son isolement à titre préventif et l'administration de GM-CSF (facteur stimulant les colonies de granulocytes/macrophages) ou de G-CSF (facteur stimulant les colonies de granulocytes) peuvent être indiqués. Il est recommandé d'interrompre le traitement par les facteurs de stimulation lorsque la numération des neutrophiles est remontée au-dessus de 1.0× 109/l (1'000/mm3).
  • +Surveillance des granulocytes neutrophiles/leucocytes
  • +Afin de s'assurer que seuls des patients présentant des valeurs leucocytaires normales [nombre de leucocytes ≥3,5× 109/l (3500/mm³) et nombre absolu des granulocytes neutrophiles ≥2,0× 109/l (2000/mm3)] reçoivent un traitement par Leponex, il faut déterminer le nombre de leucocytes et établir une formule sanguine dans les 10 jours précédant le début du traitement. Pendant les 18 premières semaines de traitement, il faut effectuer une numération hebdomadaire des leucocytes et si possible compter le nombre absolu des granulocytes neutrophiles. Par la suite, et cela pendant toute la durée du traitement, un contrôle doit être effectué au moins une fois par mois, et encore pendant un mois après l'arrêt complet de Leponex. A chaque consultation, on rappellera au patient qu'il doit contacter sans attendre son médecin traitant au moindre signe de fièvre, de mal de gorge, de symptômes d'allure grippale et surtout d'une infection susceptible de suggérer une neutropénie. Un contrôle de la formule sanguine différentielle sera effectué immédiatement.
  • +Interruption du traitement pour des raisons autres qu'hématologiques
  • +Chez les patients traités avec Leponex depuis plus de 18 semaines dont le traitement a été interrompu plus de 3 jours mais moins de 4 semaines, le contrôle des leucocytes doit être effectué hebdomadairement pendant les 6 semaines suivantes. Si aucune anomalie de la formule sanguine n'apparaît, les contrôles peuvent être espacés de 4 semaines au maximum. Dans le cas où le traitement aurait été interrompu plus de 4 semaines, il est nécessaire d'effectuer des contrôles hebdomadaires pendant les 18 semaines suivantes.
  • +Valeurs basses des leucocytes/granulocytes neutrophiles
  • +Si au cours des 18 premières semaines d'un traitement avec Leponex le nombre des leucocytes chute à 3,5-3,0× 109/l (3500-3000/mm3) et/ou le nombre absolu des granulocytes neutrophiles à 2,0-1,5× 109/l (2000-1500/mm3), des contrôles hématologiques doivent être effectués au moins 2 fois par semaine. C'est aussi le cas lorsque, après les 18 semaines, les valeurs chutent à 3,0-2,5× 109/l (3000-2500/mm3) resp. 1,5-1,0× 109/l (1500-1000/mm3).
  • +De plus, une nouvelle numération leucocytaire et un contrôle de la formule sanguine différentielle doivent également être effectués lorsque le nombre des leucocytes chute sensiblement au-dessous de la valeur de départ. Par chute sensible on entend une baisse unique de 3,0× 109/l (3000/mm3) ou plus de la numération leucocytaire ou une baisse cumulative de 3,0× 109/l (3000/mm3) ou plus en l'espace de 3 semaines.
  • +Arrêt immédiat du traitement avec Leponex
  • +Une interruption est impérative si, dans les 18 premières semaines, le nombre des leucocytes chute au-dessous de 3,0× 109/l (3000/mm3) et les granulocytes neutrophiles au-dessous de 1,5× 109/l (1500/mm3). C'est aussi le cas après 18 semaines lorsque les valeurs sont inférieures à 2,5× 109/l (2500/mm3) resp. 1,0× 109/l (1000/mm3). Il convient alors de contrôler quotidiennement la numération leucocytaire et la formule sanguine et de veiller aux moindres symptômes de type grippal ou à tout autre signe d'infection apparaissant chez le patient. Les contrôles hématologiques sont à poursuivre après l'arrêt du traitement avec Leponex jusqu'à ce que les valeurs de départ soient de nouveau atteintes.
  • +Si, malgré l'arrêt de Leponex, le nombre de leucocytes tombe au-dessous de 2,0× 109/l (2000/mm3) et/ou le nombre de granulocytes neutrophiles au-dessous de 1,0× 109/l (1000/mm3), la suite du traitement doit être confiée à un hématologue expérimenté.
  • +Si possible, le patient doit être transféré dans une clinique d'hématologie, où son isolement à titre préventif et l'administration de GM-CSF (facteur stimulant les colonies de granulocytes/macrophages) ou de G-CSF (facteur stimulant les colonies de granulocytes) peuvent être indiqués. Il est recommandé d'interrompre le traitement par les facteurs de stimulation lorsque la numération des neutrophiles est remontée au-dessus de 1,0× 109/l (1000/mm3).
  • -Léponex ne doit plus être administré à des patients qui ont dû interrompre leur traitement à la suite de mauvaises valeurs leucocytaires (cf. ci-dessus). Une confirmation des résultats hématologiques en procédant à une détermination sur 2 jours consécutifs est recommandée. Léponex devra toutefois être arrêté après le premier test.
  • -Lorsque le médecin rédige une ordonnance pour Léponex, il doit y apposer la mention «CFS» (CFS=contrôle de la formule sanguine).
  • -Lorsque le nombre des granulocytes éosinophiles s'élève à plus de 3.0× 109/l (3'000/mm3) (cf. «Effets indésirables»), le traitement avec Léponex doit être interrompu. Ce traitement ne peut être repris que lorsque les valeurs mesurées sont inférieures à 1.0× 109/l (1'000/mm3).
  • -Au cas où une thrombocytopénie apparaît (cf. «Effets indésirables»), le traitement avec Léponex doit être interrompu lorsque les valeurs sont inférieures à 50× 109/l (50'000/mm3).
  • +Leponex ne doit plus être administré à des patients qui ont dû interrompre leur traitement à la suite de mauvaises valeurs leucocytaires (voir ci-dessus). Une confirmation des résultats hématologiques en procédant à une détermination sur 2 jours consécutifs est recommandée. Leponex devra toutefois être arrêté après le premier test.
  • +Lorsque le médecin rédige une ordonnance pour Leponex, il doit y apposer la mention «CFS» (CFS=contrôle de la formule sanguine).
  • +Lorsque le nombre des granulocytes éosinophiles s'élève à plus de 3,0× 109/l (3000/mm3) (voir «Effets indésirables»), le traitement avec Leponex doit être interrompu. Ce traitement ne peut être repris que lorsque les valeurs mesurées sont inférieures à 1,0× 109/l (1000/mm3).
  • +Au cas où une thrombocytopénie apparaît (voir «Effets indésirables»), le traitement avec Leponex doit être interrompu lorsque les valeurs sont inférieures à 50× 109/l (50'000/mm3).
  • -Chez les patients atteints de cardiopathies, il convient de commencer le traitement avec une dose plus basse (1× 12.5 mg le premier jour). La dose doit être augmentée lentement et par paliers de faible amplitude. Le traitement est contre-indiqué chez les patients atteints de cardiopathies sévères (cf. «Contre-indications»).
  • -Les patients qui ont présenté une pathologie cardiaque dans leur anamnèse ou présentant des résultats anormaux à l'issue de l'auscultation devraient être dirigés vers un spécialiste aux fins de clarification, lesquelles devraient également comprendre un ECG (cf. «Contre-indications»). Ces patients ne devraient être traités que lorsque le bénéfice attendu l'emporte nettement sur le risque. Le médecin traitant devrait envisager la nécessité d'effectuer un ECG avant d'instituer le traitement.
  • -Le traitement avec Léponex peut induire une hypotension orthostatique avec ou sans syncope. Un collapsus, parfois marqué, avec arrêt cardiaque et/ou respiratoire, et issue fatale, a été rapporté dans de rares cas (environ 1 cas sur 3'000 sujets traités avec Léponex). Ces réactions risquent d'apparaître surtout pendant la phase d'ajustement initial de la posologie lorsque l'augmentation des doses est rapide. Dans des cas isolés, elles ont été observées dès la première prise. Ces complications semblent plutôt apparaître lors d'utilisation concomitante de benzodiazépines ou d'autres psychotropes (cf. «Interactions»). Une surveillance médicale rigoureuse du patient est donc impérative lors de l'instauration d'un traitement avec Léponex.
  • -Les patients chez qui on a diagnostiqué une cardiomyopathie durant le traitement par Léponex, sont à risque de développer une insuffisance mitrale. Il a été rapporté une insuffisance mitrale dans des cas de cardiomyopathie en relation avec un traitement par Léponex. Dans ces cas-là, il s'agissait d'une insuffisance de grade léger à modéré, qui avait été détectée par échocardiographie à 2 dimensions (Echo 2D).
  • +Chez les patients atteints de cardiopathies, il convient de commencer le traitement avec une dose plus basse (1× 12,5 mg le premier jour). La dose doit être augmentée lentement et par paliers de faible amplitude. Le traitement est contre-indiqué chez les patients atteints de cardiopathies sévères (voir «Contre-indications»).
  • +Les patients qui ont présenté une pathologie cardiaque dans leur anamnèse ou présentant des résultats anormaux à l'issue de l'auscultation devraient être dirigés vers un spécialiste aux fins de clarification, lesquelles devraient également comprendre un ECG (voir «Contre-indications»). Ces patients ne devraient être traités que lorsque le bénéfice attendu l'emporte nettement sur le risque. Le médecin traitant devrait envisager la nécessité d'effectuer un ECG avant d'instituer le traitement.
  • +Le traitement avec Leponex peut induire une hypotension orthostatique avec ou sans syncope. Un collapsus, parfois marqué, avec arrêt cardiaque et/ou respiratoire, et issue fatale, a été rapporté dans de rares cas (environ 1 cas sur 3000 sujets traités avec Leponex). Ces réactions risquent d'apparaître surtout pendant la phase d'ajustement initial de la posologie lorsque l'augmentation des doses est rapide. Dans des cas isolés, elles ont été observées dès la première prise. Ces complications semblent plutôt apparaître lors d'utilisation concomitante de benzodiazépines ou d'autres psychotropes (voir «Interactions»). Une surveillance médicale rigoureuse du patient est donc impérative lors de l'instauration d'un traitement avec Leponex.
  • +Les patients chez qui on a diagnostiqué une cardiomyopathie durant le traitement par Leponex, sont à risque de développer une insuffisance mitrale. Il a été rapporté une insuffisance mitrale dans des cas de cardiomyopathie en relation avec un traitement par Leponex. Dans ces cas-là, il s'agissait d'une insuffisance de grade léger à modéré, qui avait été détectée par échocardiographie à 2 dimensions (Echo 2D).
  • -Une tachycardie de repos accompagnée d'arythmie, de dyspnée ou de symptômes d'insuffisance cardiaque peut apparaître rarement pendant les deux premiers mois de traitement et apparaître très rarement ensuite (cf. «Effets indésirables»). En cas d'apparition de ces symptômes, des mesures diagnostiques doivent être entreprises au plus vite afin d'exclure une myocardite. En particulier lorsque ces symptômes apparaissent pendant la phase d'augmentation de la dose de Léponex. Les symptômes de la myocardite induite par la clozapine peuvent aussi ressembler aux troubles apparaissant lors d'un infarctus du myocarde ou à la grippe. Des cas de myocardite ont été signalés durant la période suivant la commercialisation, y compris certains ayant eu une issue fatale. Des cas fatals d'infarctus du myocarde ont également été observés. En raison des cardiopathies sévères préexistantes, l'évaluation de la relation de causalité était toutefois très difficile.
  • -En cas de soupçon de myocardite ou de cardiomyopathie, le traitement par Léponex doit être interrompu immédiatement et le patient doit être adressé au plus vite à un cardiologue.
  • -Ces mêmes signes et symptômes peuvent aussi apparaître dans les phases tardives du traitement et peuvent alors être en relation avec une cardiomyopathie. Une clarification de la situation doit alors être entreprise et au cas où le diagnostic d'une cardiomyopathie était confirmé, le traitement doit être interrompu. Les patients qui ont présenté une myocardite ou une cardiomyopathie induite par la clozapine ne doivent pas être re-traités par Léponex.
  • +Une tachycardie de repos accompagnée d'arythmie, de dyspnée ou de symptômes d'insuffisance cardiaque peut apparaître rarement pendant les deux premiers mois de traitement et apparaître très rarement ensuite (voir «Effets indésirables»). En cas d'apparition de ces symptômes, des mesures diagnostiques doivent être entreprises au plus vite afin d'exclure une myocardite. En particulier lorsque ces symptômes apparaissent pendant la phase d'augmentation de la dose de Leponex. Les symptômes de la myocardite induite par la clozapine peuvent aussi ressembler aux troubles apparaissant lors d'un infarctus du myocarde ou à la grippe. Des cas de myocardite ont été signalés durant la période suivant la commercialisation, y compris certains ayant eu une issue fatale. Des cas fatals d'infarctus du myocarde ont également été observés. En raison des cardiopathies sévères préexistantes, l'évaluation de la relation de causalité était toutefois très difficile.
  • +En cas de soupçon de myocardite ou de cardiomyopathie, le traitement par Leponex doit être interrompu immédiatement et le patient doit être adressé au plus vite à un cardiologue.
  • +Ces mêmes signes et symptômes peuvent aussi apparaître dans les phases tardives du traitement et peuvent alors être en relation avec une cardiomyopathie. Une clarification de la situation doit alors être entreprise et au cas où le diagnostic d'une cardiomyopathie était confirmé, le traitement doit être interrompu. Les patients qui ont présenté une myocardite ou une cardiomyopathie induite par la clozapine ne doivent pas être re-traités par Leponex.
  • -Comme avec d'autres neuroleptiques, Léponex doit être prescrit avec prudence en association avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc.
  • +Comme avec d'autres neuroleptiques, Leponex doit être prescrit avec prudence en association avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc.
  • -Dans la population atteinte de démence, un risque d'événements cérébrovasculaires env. trois fois plus élevé a été observé avec certains neuroleptiques atypiques. La cause de ce risque accru est inconnue. Une augmentation de ce risque ne peut être exclue avec d'autres neuroleptiques ou chez d'autres groupes de patients. Léponex doit donc être utilisé avec une prudence particulière chez les patients présentant des facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral.
  • +Dans la population atteinte de démence, un risque d'événements cérébrovasculaires env. trois fois plus élevé a été observé avec certains neuroleptiques atypiques. La cause de ce risque accru est inconnue. Une augmentation de ce risque ne peut être exclue avec d'autres neuroleptiques ou chez d'autres groupes de patients. Leponex doit donc être utilisé avec une prudence particulière chez les patients présentant des facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral.
  • -Léponex peut abaisser le seuil pour les convulsions. Les patients présentant une épilepsie dans l'anamnèse doivent être surveillés étroitement lors d'un traitement par Léponex car des convulsions en rapport avec la dose ont été rapportées (cf. «Interactions»). Dans de tels cas, la dose doit être réduite et un traitement anticonvulsivant doit être institué si nécessaire.
  • -Chez les patients présentant des antécédents de convulsions, le traitement doit être instauré à raison de 1× 12.5 mg le premier jour et la posologie doit ensuite être augmentée lentement par petits paliers (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
  • +Leponex peut abaisser le seuil pour les convulsions. Les patients présentant une épilepsie dans l'anamnèse doivent être surveillés étroitement lors d'un traitement par Leponex car des convulsions en rapport avec la dose ont été rapportées (voir «Interactions»). Dans de tels cas, la dose doit être réduite et un traitement anticonvulsivant doit être institué si nécessaire.
  • +Chez les patients présentant des antécédents de convulsions, le traitement doit être instauré à raison de 1× 12,5 mg le premier jour et la posologie doit ensuite être augmentée lentement par petits paliers (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
  • -Des poussées fébriles transitoires supérieures à 38 °C peuvent s'observer sous Léponex, notamment lors des 3 premières semaines de traitement. Ces réactions sont généralement bénignes. Occasionnellement, elles peuvent être associées à une augmentation ou à une diminution du nombre des leucocytes. L'origine de tout état fébrile doit être identifiée soigneusement afin d'exclure une infection sous-jacente ou une agranulocytose. En cas de fièvre élevée, envisager l'éventualité d'un syndrome neuroleptique malin (SNM). Lorsque le diagnostic de SNM est posé, le traitement par Léponex doit être immédiatement interrompu et les mesures thérapeutiques nécessaires doivent être mises en œuvre.
  • -Léponex pouvant provoquer une sédation et une prise de poids qui augmentent le risque thromboembolique, une immobilisation du patient est à éviter.
  • +Des poussées fébriles transitoires supérieures à 38 °C peuvent s'observer sous Leponex, notamment lors des 3 premières semaines de traitement. Ces réactions sont généralement bénignes. Occasionnellement, elles peuvent être associées à une augmentation ou à une diminution du nombre des leucocytes. L'origine de tout état fébrile doit être identifiée soigneusement afin d'exclure une infection sous-jacente ou une agranulocytose. En cas de fièvre élevée, envisager l'éventualité d'un syndrome neuroleptique malin (SNM). Lorsque le diagnostic de SNM est posé, le traitement par Leponex doit être immédiatement interrompu et les mesures thérapeutiques nécessaires doivent être mises en œuvre.
  • +Leponex pouvant provoquer une sédation et une prise de poids qui augmentent le risque thromboembolique, une immobilisation du patient est à éviter.
  • -Léponex peut provoquer des convulsions, une somnolence, une hypotonie posturale, une instabilité motrice et sensorielle, qui peuvent conduire à des chutes et, de fait, à des fractures osseuses, ou à d'autres blessures. Chez les patients exposés en raison de maladies, d'états ou de médicaments pouvant aggraver ces effets, il convient d'effectuer une évaluation globale du risque de chutes lors de l'instauration d'une thérapie antipsychotique. Une telle évaluation doit être répétée régulièrement chez les patients suivant une thérapie antipsychotique de longue durée.
  • +Leponex peut provoquer des convulsions, une somnolence, une hypotonie posturale, une instabilité motrice et sensorielle, qui peuvent conduire à des chutes et, de fait, à des fractures osseuses, ou à d'autres blessures. Chez les patients exposés en raison de maladies, d'états ou de médicaments pouvant aggraver ces effets, il convient d'effectuer une évaluation globale du risque de chutes lors de l'instauration d'une thérapie antipsychotique. Une telle évaluation doit être répétée régulièrement chez les patients suivant une thérapie antipsychotique de longue durée.
  • -Léponex possède des propriétés anticholinergiques ce qui peut conduire à l'apparition d'effets indésirables sur le corps entier. C'est pourquoi, en présence d'une hypertrophie de la prostate ou d'un glaucome à angle fermé, une surveillance étroite du patient s'impose. En raison probablement de ses propriétés anticholinergiques, Léponex peut, dans des mesures variables, diminuer le péristaltisme intestinal et provoquer des symptômes tels que constipation, coprostase et occlusion intestinale jusqu'à l'iléus paralytique, au mégacôlon, à l'infarctus intestinal/ischémie intestinale. Dans de rares cas, ces évènements ont eu une issue fatale (cf. «Effets indésirables»).
  • -Pour éviter les complications, une surveillance attentive est recommandée pendant le traitement par Léponex afin de pouvoir détecter une constipation au stade précoce et la traiter alors de façon efficace.
  • +Leponex possède des propriétés anticholinergiques ce qui peut conduire à l'apparition d'effets indésirables sur le corps entier. C'est pourquoi, en présence d'une hypertrophie de la prostate ou d'un glaucome à angle fermé, une surveillance étroite du patient s'impose. En raison probablement de ses propriétés anticholinergiques, Leponex peut, dans des mesures variables, diminuer le péristaltisme intestinal et provoquer des symptômes tels que constipation, coprostase et occlusion intestinale jusqu'à l'iléus paralytique, au mégacôlon, à l'infarctus intestinal/ischémie intestinale. Dans de rares cas, ces évènements ont eu une issue fatale (voir «Effets indésirables»).
  • +Pour éviter les complications, une surveillance attentive est recommandée pendant le traitement par Leponex afin de pouvoir détecter une constipation au stade précoce et la traiter alors de façon efficace.
  • -Lorsque l'administration concomitante de benzodiazépines (ou d'autres substances à action centrale) est envisagée, des mesures de précaution particulières (cf. «Interactions») doivent être observées.
  • +Lorsque l'administration concomitante de benzodiazépines (ou d'autres substances à action centrale) est envisagée, des mesures de précaution particulières (voir «Interactions») doivent être observées.
  • -Les médicaments de la classe des antipsychotiques atypiques, y compris Léponex, ont été associés à des modifications métaboliques pouvant augmenter le risque cardiovasculaire et cérébrovasculaire. Ces modifications métaboliques peuvent inclure l'hyperglycémie, la dyslipidémie et la prise pondérale. Alors que les antipsychotiques atypiques peuvent provoquer certaines modifications métaboliques, chaque médicament possède au sein de sa classe son propre profil de risque spécifique.
  • +Les médicaments de la classe des antipsychotiques atypiques, y compris Leponex, ont été associés à des modifications métaboliques pouvant augmenter le risque cardiovasculaire et cérébrovasculaire. Ces modifications métaboliques peuvent inclure l'hyperglycémie, la dyslipidémie et la prise pondérale. Alors que les antipsychotiques atypiques peuvent provoquer certaines modifications métaboliques, chaque médicament possède au sein de sa classe son propre profil de risque spécifique.
  • -Des cas de diabète sucré et d'hyperglycémies sévères pouvant aller jusqu'à l'acidocétose ou à un coma hyperosmolaire ont été rapportés, même chez des patients sans anamnèse d'hyperglycémie ou de diabète. La relation causale avec Léponex n'est pas certaine mais néanmoins la plupart des patients ont présenté une normalisation de la glycémie après l'arrêt de Léponex. Dans quelques cas, la réexposition s'est avérée positive. Il n'existe aucune étude concernant les effets de Léponex sur le métabolisme glucidique chez les patients présentant un diabète sucré préexistant. La glycémie doit être régulièrement contrôlée chez les patients atteints de diabète sucré chez lesquels un traitement par des antipsychotiques atypiques est commencé. Chez les patients présentant un facteur de risque de diabète sucré (par ex. surcharge pondérale, anamnèse familiale de diabète) et chez lesquels un traitement par un antipsychotique atypique est instauré, les glycémies à jeun doivent être régulièrement mesurées avant et pendant le traitement. Chez les patients traités par Léponex et chez lesquels une hyperglycémie survient, accompagnée de symptômes tels que polydipsie, polyurie, polyphagie ou état de faiblesse, la possibilité d'une détérioration de la tolérance au glucose doit être envisagée. La glycémie à jeun doit être mesurée chez les patients qui développent des symptômes d'hyperglycémie pendant le traitement par un antipsychotique atypique. Dans certains cas, la glycémie a pu être normalisée après l'arrêt du traitement par un antipsychotique atypique, mais dans d'autres cas il a été nécessaire de poursuivre le traitement de l'hyperglycémie malgré l'arrêt de l'antipsychotique atypique. L'arrêt de Léponex doit être envisagé chez les patients présentant une hyperglycémie significative liée au traitement.
  • +Des cas de diabète sucré et d'hyperglycémies sévères pouvant aller jusqu'à l'acidocétose ou à un coma hyperosmolaire ont été rapportés, même chez des patients sans anamnèse d'hyperglycémie ou de diabète. La relation causale avec Leponex n'est pas certaine mais néanmoins la plupart des patients ont présenté une normalisation de la glycémie après l'arrêt de Leponex. Dans quelques cas, la réexposition s'est avérée positive. Il n'existe aucune étude concernant les effets de Leponex sur le métabolisme glucidique chez les patients présentant un diabète sucré préexistant. La glycémie doit être régulièrement contrôlée chez les patients atteints de diabète sucré chez lesquels un traitement par des antipsychotiques atypiques est commencé. Chez les patients présentant un facteur de risque de diabète sucré (p.ex. surcharge pondérale, anamnèse familiale de diabète) et chez lesquels un traitement par un antipsychotique atypique est instauré, les glycémies à jeun doivent être régulièrement mesurées avant et pendant le traitement. Chez les patients traités par Leponex et chez lesquels une hyperglycémie survient, accompagnée de symptômes tels que polydipsie, polyurie, polyphagie ou état de faiblesse, la possibilité d'une détérioration de la tolérance au glucose doit être envisagée. La glycémie à jeun doit être mesurée chez les patients qui développent des symptômes d'hyperglycémie pendant le traitement par un antipsychotique atypique. Dans certains cas, la glycémie a pu être normalisée après l'arrêt du traitement par un antipsychotique atypique, mais dans d'autres cas il a été nécessaire de poursuivre le traitement de l'hyperglycémie malgré l'arrêt de l'antipsychotique atypique. L'arrêt de Leponex doit être envisagé chez les patients présentant une hyperglycémie significative liée au traitement.
  • -Des modifications indésirables des lipides ont été observées chez les patients traités par des antipsychotiques atypiques, y compris par Léponex. Une surveillance clinique, y compris au début du traitement, incluant des examens de suivi réguliers est recommandée.
  • +Des modifications indésirables des lipides ont été observées chez les patients traités par des antipsychotiques atypiques, y compris par Leponex. Une surveillance clinique, y compris au début du traitement, incluant des examens de suivi réguliers est recommandée.
  • -Une prise de poids a été observée chez les patients traités par des antipsychotiques atypiques, y compris par Léponex. Une surveillance clinique du poids est recommandée.
  • +Une prise de poids a été observée chez les patients traités par des antipsychotiques atypiques, y compris par Leponex. Une surveillance clinique du poids est recommandée.
  • -Pathologies hépatiques
  • -Les patients présentant une hépatopathie préexistante stable peuvent recevoir Léponex mais la fonction hépatique doit être régulièrement contrôlée. Chez les patients qui développent, pendant le traitement par Léponex, des symptômes d'une possible perturbation de la fonction hépatique tels que nausées, vomissements ou anorexie, des tests de la fonction hépatique doivent immédiatement être effectués. Si l'augmentation des paramètres hépatiques est cliniquement pertinente ou si des signes d'ictère apparaissent, Léponex doit être arrêté. Le traitement par Léponex ne peut être repris qu'après la normalisation des paramètres hépatiques. Une surveillance étroite est indiquée dans de tels cas.
  • -Pathologies rénales
  • -Le traitement doit être commencé avec une dose plus basse (1× 12.5 mg le premier jour) chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
  • +Troubles de la fonction hépatique
  • +Les patients présentant une hépatopathie préexistante stable peuvent recevoir Leponex mais la fonction hépatique doit être régulièrement contrôlée. Chez les patients qui développent, pendant le traitement par Leponex, des symptômes d'une possible perturbation de la fonction hépatique tels que nausées, vomissements ou anorexie, des tests de la fonction hépatique doivent immédiatement être effectués. Si l'augmentation des paramètres hépatiques est cliniquement pertinente ou si des signes d'ictère apparaissent, Leponex doit être arrêté. Le traitement par Leponex ne peut être repris qu'après la normalisation des paramètres hépatiques. Une surveillance étroite est indiquée dans de tels cas.
  • +Troubles de la fonction rénale
  • +Le traitement doit être commencé avec une dose plus basse (1× 12,5 mg le premier jour) chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
  • -Chez les patients âgés, il est recommandé de commencer le traitement avec une dose plus faible (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
  • -Un traitement par Léponex peut provoquer une hypotonie orthostatique. De rares cas de tachycardie pouvant persister ont été rapportés. Les patients âgés (≥60 ans), en particulier ceux qui présentent une insuffisance cardio-vasculaire, peuvent réagir à ces effets de façon plus sensible.
  • -Les patients âgés peuvent aussi en partie se montrer plus sensibles aux effets anticholinergiques de Léponex (p.ex. rétention urinaire et constipation).
  • +Chez les patients âgés, il est recommandé de commencer le traitement avec une dose plus faible (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
  • +Un traitement par Leponex peut provoquer une hypotonie orthostatique. De rares cas de tachycardie pouvant persister ont été rapportés. Les patients âgés (≥60 ans), en particulier ceux qui présentent une insuffisance cardio-vasculaire, peuvent réagir à ces effets de façon plus sensible.
  • +Les patients âgés peuvent aussi en partie se montrer plus sensibles aux effets anticholinergiques de Leponex (p.ex. rétention urinaire et constipation).
  • -Des patients âgés (≥60 ans) atteints de psychose/trouble du comportement associés à une démence ont présenté un risque de mortalité accru lors de la prise de neuroleptiques atypiques par rapport au placebo. Des analyses de 17 études contrôlées contre placebo ont montré une augmentation d'un facteur 1.6 à 1.7 du risque de mortalité dans ce groupe de patients par rapport au placebo. Les facteurs de risque d'une mortalité accrue sous neuroleptiques sont: sédation, maladies cardiovasculaires (p.ex. arythmies, mort subite d'origine cardiaque) ou maladies pulmonaires (p.ex. pneumonie avec ou sans aspiration). Léponex n'est pas autorisé pour le traitement de psychoses/troubles du comportement chez les patients âgés (≥60 ans) atteints de démence.
  • +Des patients âgés (≥60 ans) atteints de psychose/trouble du comportement associés à une démence ont présenté un risque de mortalité accru lors de la prise de neuroleptiques atypiques par rapport au placebo. Des analyses de 17 études contrôlées contre placebo ont montré une augmentation d'un facteur 1,6 à 1,7 du risque de mortalité dans ce groupe de patients par rapport au placebo. Les facteurs de risque d'une mortalité accrue sous neuroleptiques sont: sédation, maladies cardiovasculaires (p.ex. arythmies, mort subite d'origine cardiaque) ou maladies pulmonaires (p.ex. pneumonie avec ou sans aspiration). Leponex n'est pas autorisé pour le traitement de psychoses/troubles du comportement chez les patients âgés (≥60 ans) atteints de démence.
  • -Lorsqu'un arrêt brusque du traitement par Léponex est nécessaire (par ex. en cas de leucopénie), les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de la réapparition de symptômes psychotiques et de symptômes associés à un rebond cholinergique tels que des accès de sudation, des céphalées, des nausées, des vomissements et des diarrhées.
  • +Lorsqu'un arrêt brusque du traitement par Leponex est nécessaire (p.ex. en cas de leucopénie), les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de la réapparition de symptômes psychotiques et de symptômes associés à un rebond cholinergique tels que des accès de sudation, des céphalées, des nausées, des vomissements et des diarrhées.
  • +Lactose
  • +Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
  • +
  • -Interactions pharmacodynamiques
  • -Les médicaments connus pour leur potentiel myélosuppresseur élevé ne doivent pas être associés à Léponex. Les neuroleptiques (potentiellement myélosuppresseurs) à durée d'action prolongée (Dépôt), ne devraient pas être administrés en même temps que Léponex car ces substances ne peuvent pas être éliminées rapidement de l'organisme en cas de nécessité, par ex. en cas de neutropénie (cf. «Mises en garde et précautions, Précautions particulières»).
  • -Léponex peut renforcer les effets centraux de l'alcool et des IMAO sur le SNC ainsi que l'effet dépresseur des narcotiques, des antihistaminiques et des benzodiazépines. Des cas de décès lors de combinaison de clozapine avec ces substances y compris la méthadone ont été observés.
  • -Une prudence particulière s'impose lors de l'administration simultanée d'une benzodiazépine ou d'autres psychotropes, ainsi que chez les patients qui ont reçu récemment des médicaments de cette catégorie, cela en raison d'un risque accru de collapsus cardiovasculaire, lequel peut s'avérer profond dans de rares cas et entraîner un arrêt cardiaque ou respiratoire. Il n'est pas certain qu'un ajustement posologique puisse prévenir l'apparition d'un collapsus cardiovasculaire ou respiratoire.
  • -L'utilisation concomitante de lithium ou d'autres médicaments agissant au niveau central peut augmenter le risque de syndrome neuroleptique malin.
  • -En raison d'effets cumulatifs possibles, une grande prudence s'impose lors de l'administration concomitante de médicaments ayant des propriétés anticholinergiques, hypotensives ou de dépression respiratoire.
  • -En raison de ses propriétés anti-alpha-adrénergiques Léponex peut diminuer l'effet hémopresseur de la noradrénaline ou d'autres produits à effet alpha-adrénergique prépondérant et peut également inverser l'effet presseur de l'adrénaline.
  • -Comme Léponex peut abaisser le seuil convulsif, l'adaptation de la médication anti-épileptique est nécessaire. De rares cas de crises épileptiques graves, y compris l'apparition de novo de convulsions, ainsi que des cas isolés de delirium ont été décrits lorsque Léponex est administré en même temps que l'acide valproïque. Cet effet repose probablement sur une interaction pharmacodynamique dont le mécanisme n'est pas connu.
  • -Léponex peut augmenter la concentration plasmatique de substances se liant fortement aux protéines (par ex. la warfarine et la digoxine) en raison de leur déplacement à partir des protéines plasmatiques. Si nécessaire, la posologie de la substance liée aux protéines devra être corrigée.
  • -Comme avec d'autres neuroleptiques, Léponex doit être prescrit avec prudence en association avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc ou pour entraîner un déséquilibre électrolytique.
  • -La combinaison de Léponex avec des substances connues pour influencer l'activité des isoenzymes CYP450 peut conduire à une augmentation ou une diminution des taux plasmatiques de clozapine:
  • +La combinaison de Leponex avec des substances connues pour influencer l'activité des isoenzymes CYP450 peut conduire à une augmentation ou une diminution des taux plasmatiques de clozapine:
  • -·L'administration concomitante d'inhibiteurs enzymatiques comme la cimétidine (inhibiteur du CYP1A2, 3A4 et 2D6), d'érythromycine (inhibiteur du CYP3A4), de clarithromycine, d'azithromycine, de fluvoxamine (1A2), de pérazine (1A2), de ciprofloxacine (1A2) ou d'un contraceptif oral (1A2, 3A4, 2C19) lors d'une thérapie par Léponex à fortes doses a été corrélée avec une élévation du taux sanguin de clozapine et l'apparition d'effets indésirables.
  • +·L'administration concomitante d'inhibiteurs enzymatiques comme la cimétidine (inhibiteur du CYP1A2, 3A4 et 2D6), d'érythromycine (inhibiteur du CYP3A4), de clarithromycine, d'azithromycine, de fluvoxamine (1A2), de pérazine (1A2), de ciprofloxacine (1A2) ou d'un contraceptif oral (1A2, 3A4, 2C19) lors d'une thérapie par Leponex à fortes doses a été corrélée avec une élévation du taux sanguin de clozapine et l'apparition d'effets indésirables.
  • -·Lors d'administration concomitante de phénytoïne une diminution des taux plasmatiques de clozapine ayant conduit à une diminution de l'efficacité la dose de Léponex auparavant efficace a été constatée.
  • +·Lors d'administration concomitante de phénytoïne une diminution des taux plasmatiques de clozapine ayant conduit à une diminution de l'efficacité la dose de Leponex auparavant efficace a été constatée.
  • -Grossesse/Allaitement
  • +Interactions pharmacodynamiques
  • +Les médicaments connus pour leur potentiel myélosuppresseur élevé ne doivent pas être associés à Leponex. Les neuroleptiques (potentiellement myélosuppresseurs) à durée d'action prolongée (dépôt), ne devraient pas être administrés en même temps que Leponex car ces substances ne peuvent pas être éliminées rapidement de l'organisme en cas de nécessité, p.ex. en cas de neutropénie (voir «Mises en garde et précautions, Précautions particulières»).
  • +Leponex peut renforcer les effets centraux de l'alcool et des IMAO sur le SNC ainsi que l'effet dépresseur des narcotiques, des antihistaminiques et des benzodiazépines. Des cas de décès lors de combinaison de clozapine avec ces substances y compris la méthadone ont été observés.
  • +Une prudence particulière s'impose lors de l'administration simultanée d'une benzodiazépine ou d'autres psychotropes, ainsi que chez les patients qui ont reçu récemment des médicaments de cette catégorie, cela en raison d'un risque accru de collapsus cardiovasculaire, lequel peut s'avérer profond dans de rares cas et entraîner un arrêt cardiaque ou respiratoire. Il n'est pas certain qu'un ajustement posologique puisse prévenir l'apparition d'un collapsus cardiovasculaire ou respiratoire.
  • +L'utilisation concomitante de lithium ou d'autres médicaments agissant au niveau central peut augmenter le risque de syndrome neuroleptique malin.
  • +En raison d'effets cumulatifs possibles, une grande prudence s'impose lors de l'administration concomitante de médicaments ayant des propriétés anticholinergiques, hypotensives ou de dépression respiratoire.
  • +En raison de ses propriétés anti-alpha-adrénergiques Leponex peut diminuer l'effet hémopresseur de la noradrénaline ou d'autres produits à effet alpha-adrénergique prépondérant et peut également inverser l'effet presseur de l'adrénaline.
  • +Comme Leponex peut abaisser le seuil convulsif, l'adaptation de la médication anti-épileptique est nécessaire. De rares cas de crises épileptiques graves, y compris l'apparition de novo de convulsions, ainsi que des cas isolés de delirium ont été décrits lorsque Leponex est administré en même temps que l'acide valproïque. Cet effet repose probablement sur une interaction pharmacodynamique dont le mécanisme n'est pas connu.
  • +Leponex peut augmenter la concentration plasmatique de substances se liant fortement aux protéines (p.ex. la warfarine et la digoxine) en raison de leur déplacement à partir des protéines plasmatiques. Si nécessaire, la posologie de la substance liée aux protéines devra être corrigée.
  • +Comme avec d'autres neuroleptiques, Leponex doit être prescrit avec prudence en association avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc ou pour entraîner un déséquilibre électrolytique.
  • +Grossesse, allaitement
  • -Certains effets toxiques ont été observés dans des études chez l'animal (cf. «Données précliniques»). Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi chez la femme enceinte.
  • -Étant donné que l'on ne dispose d'aucune étude contrôlée chez l'être humain, l'innocuité de Léponex n'est pas démontrée pendant la grossesse. Il est donc indiqué de bien peser les avantages et les risques du traitement avant de prescrire Léponex à une femme enceinte.
  • -Le fait de remplacer un autre neuroleptique par Léponex peut entraîner une normalisation du cycle menstruel. C'est pourquoi les femmes en âge de procréer doivent adopter des mesures contraceptives adéquates.
  • -Effets non tératogènes
  • -
  • +Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi chez la femme enceinte.
  • +Étant donné que l'on ne dispose d'aucune étude contrôlée chez l'être humain, l'innocuité de Leponex n'est pas démontrée pendant la grossesse. Il est donc indiqué de bien peser les avantages et les risques du traitement avant de prescrire Leponex à une femme enceinte.
  • +Le fait de remplacer un autre neuroleptique par Leponex peut entraîner une normalisation du cycle menstruel. C'est pourquoi les femmes en âge de procréer doivent adopter des mesures contraceptives adéquates.
  • -Les médicaments antipsychotiques, dont Léponex, ne devraient pas être administrés pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Si un arrêt du traitement s'avère nécessaire pendant la grossesse, il ne doit pas être brutal.
  • +Les médicaments antipsychotiques, dont Leponex, ne devraient pas être administrés pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Si un arrêt du traitement s'avère nécessaire pendant la grossesse, il ne doit pas être brutal.
  • -L'expérimentation animale a montré que ce médicament passe dans le lait maternel. Comme Léponex exerce des effets sur le nourrisson, les femmes traitées avec Léponex ne doivent pas allaiter.
  • +L'expérimentation animale a montré que ce médicament passe dans le lait maternel. Comme Leponex exerce des effets sur le nourrisson, les femmes traitées avec Leponex ne doivent pas allaiter.
  • +Fertilité
  • +Certains effets toxiques ont été observés dans des études chez l'animal (voir «Données précliniques»).
  • +
  • -Léponex entrave la capacité de réaction, l'aptitude à la conduite et l'aptitude à l'utilisation de véhicules et de machines.
  • -Étant donné que Léponex a un effet sédatif et qu'il peut abaisser le seuil convulsif, le patient devrait renoncer à des activités telles que la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines, surtout pendant les premières semaines de traitement.
  • +Leponex entrave la capacité de réaction, l'aptitude à la conduite et l'aptitude à l'utilisation de véhicules et de machines.
  • +Étant donné que Leponex a un effet sédatif et qu'il peut abaisser le seuil convulsif, le patient devrait renoncer à des activités telles que la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines, surtout pendant les premières semaines de traitement.
  • +Non pertinent.
  • +
  • -Les effets indésirables sont classés selon la définition de fréquence suivante:
  • -«très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1'000, <1/100), «rare» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rare» (<1/10'000), y compris les cas isolés.
  • -Les réactions indésirables les plus graves causées par la clozapine sont l'agranulocytose, les crises convulsives, les événements cardiovasculaires et la fièvre (cf. «Mises en garde et précautions»). Les effets indésirables les plus fréquents sont la somnolence/sédation, les vertiges, la tachycardie, la constipation et l'hypersécrétion salivaire.
  • -Les données provenant des études cliniques montrent qu'une proportion variable des patients traités par la clozapine (de 7.1 à 15.6%) ont arrêté le traitement en raison de ses effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents qui ont provoqué un arrêt du traitement étaient la leucopénie, la somnolence, les vertiges légers (mais pas les vertiges intenses) et les maladies psychotiques.
  • +Résumé du profil de sécurité
  • +Les réactions indésirables les plus graves causées par la clozapine sont l'agranulocytose, les crises convulsives, les événements cardiovasculaires et la fièvre (voir «Mises en garde et précautions»). Les effets indésirables les plus fréquents sont la somnolence/sédation, les vertiges, la tachycardie, la constipation et l'hypersécrétion salivaire.
  • +Les données provenant des études cliniques montrent qu'une proportion variable des patients traités par la clozapine (de 7,1 à 15,6%) ont arrêté le traitement en raison de ses effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents qui ont provoqué un arrêt du traitement étaient la leucopénie, la somnolence, les vertiges légers (mais pas les vertiges intenses) et les maladies psychotiques.
  • +Les effets indésirables sont classés par classe d'organe du système MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
  • +
  • -Fréquent: leucopénie, diminution des leucocytes, neutropénie.
  • -Occasionnel: agranulocytose.
  • -Rare: lymphopénie.
  • -Très rare: thrombocytopénie, thrombocytose, anémie.
  • -Un risque inhérent au traitement avec Léponex est le développement d'une granulocytopénie ou d'une agranulocytose. Bien que généralement réversible après l'arrêt de Léponex, l'agranulocytose peut entraîner une septicémie qui peut s'avérer fatale.
  • -La plupart des cas d'agranulocytose (env. 70%) dus à Léponex, survient au cours des 18 premières semaines de traitement.
  • -L'interruption immédiate du traitement étant indispensable pour prévenir le développement d'une agranulocytose éventuellement fatale, la numération leucocytaire doit donc absolument être contrôlée régulièrement (cf. «Précautions particulières»).
  • -Une éosinophilie et/ou une leucocytose inexplicables peuvent survenir sous Léponex, en particulier au cours des premières semaines de traitement.
  • +Fréquent: Leucopénie, diminution des leucocytes, neutropénie.
  • +Occasionnel: Agranulocytose.
  • +Rare: Lymphopénie.
  • +Très rare: Thrombocytopénie, thrombocytose, anémie.
  • +Un risque inhérent au traitement avec Leponex est le développement d'une granulocytopénie ou d'une agranulocytose. Bien que généralement réversible après l'arrêt de Leponex, l'agranulocytose peut entraîner une septicémie qui peut s'avérer fatale.
  • +La plupart des cas d'agranulocytose (env. 70%) dus à Leponex, survient au cours des 18 premières semaines de traitement.
  • +L'interruption immédiate du traitement étant indispensable pour prévenir le développement d'une agranulocytose éventuellement fatale, la numération leucocytaire doit donc absolument être contrôlée régulièrement (voir «Précautions particulières»).
  • +Une éosinophilie et/ou une leucocytose inexplicables peuvent survenir sous Leponex, en particulier au cours des premières semaines de traitement.
  • -Fréquent à très fréquent: prise de poids (4-31%), importante dans certains cas.
  • -Rare: tolérance au glucose diminuée, diabète sucré même chez les patients qui ne présentaient pas d'hyperglycémie resp. de diabète sucré dans leur anamnèse.
  • -Très rare: hyperglycémie sévère allant jusqu'à la cétoacidose resp. jusqu'au coma hyperosmolaire, ceci aussi chez les patients qui ne présentaient pas d'hyperglycémie resp. de diabète sucré dans leur anamnèse, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie.
  • +Fréquent à très fréquent: Prise de poids (4-31%), importante dans certains cas.
  • +Rare: Tolérance au glucose diminuée, diabète sucré même chez les patients qui ne présentaient pas d'hyperglycémie resp. de diabète sucré dans leur anamnèse.
  • +Très rare: Hyperglycémie sévère allant jusqu'à la cétoacidose resp. jusqu'au coma hyperosmolaire, ceci aussi chez les patients qui ne présentaient pas d'hyperglycémie resp. de diabète sucré dans leur anamnèse, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie.
  • -Fréquent: troubles de l'élocution.
  • -Occasionnel: bégaiement (dysphémie).
  • -Rare: excitation, agitation.
  • -Très rare: trouble compulsif obsessionnel.
  • +Fréquent: Troubles de l'élocution.
  • +Occasionnel: Bégaiement (dysphémie).
  • +Rare: Excitation, agitation.
  • +Très rare: Trouble compulsif obsessionnel.
  • -Très fréquent: somnolence et sédation (39-46%), vertiges (19-27%), avec ou sans obnubilation).
  • -Fréquent: céphalées, tremblements, rigidité, acathésie, symptômes extrapyramidaux, convulsions, contractions myocloniques.
  • -Rare: confusion, délire.
  • -Léponex peut modifier l'EEG, en particulier l'apparition de complexes pointes-ondes (Spike-and-wave). Il abaisse le seuil convulsif proportionnellement à la posologie et peut provoquer des convulsions myocloniques ou généralisées. L'éventualité de l'apparition de tels symptômes est plus élevée lorsque l'augmentation de la dose est rapide et chez les patients épileptiques. Dans ces cas, la dose doit être réduite et, si nécessaire, un traitement anticonvulsivant doit être instauré. La carbamazépine est déconseillée en raison de son potentiel myélodépresseur. Avec les autres médicaments anticonvulsivants, une éventuelle interaction pharmacocinétique doit être prise en compte. Des cas mortels de convulsions ont été rapportés.
  • -Les symptômes extrapyramidaux sont moins prononcés et moins fréquents que ceux observés lors de traitements avec des neuroleptiques conventionnels. La dystonie aiguë n'est pas un effet indésirable avéré de Léponex.
  • -De très rares cas de dyskinésies tardives ont été signalés chez des patients sous Léponex qui avaient reçus d'autres neuroleptiques auparavant, ce qui ne permet pas d'établir une relation de causalité. Chez les patients qui avaient développé une dyskinésie tardive avec d'autres neuroleptiques une amélioration sous Léponex a été observée.
  • -Occasionnellement, des cas de syndrome neuroleptique malin ont été rapportés chez des patients traités avec Léponex administré seul ou associé au lithium ou à d'autres médicaments à action centrale. Cette manifestation nécessite l'arrêt immédiat du médicament et l'instauration de soins intensifs. Le syndrome neuroleptique malin se manifeste par les principaux symptômes suivants: rigidité, hyperthermie, modifications psychiques, labilité végétative.
  • +Très fréquent: Somnolence et sédation (39-46%), vertiges (19-27%), avec ou sans obnubilation).
  • +Fréquent: Céphalées, tremblements, rigidité, acathésie, symptômes extrapyramidaux, convulsions, contractions myocloniques.
  • +Rare: Confusion, délire.
  • +Leponex peut modifier l'EEG, en particulier l'apparition de complexes pointes-ondes (Spike-and-wave). Il abaisse le seuil convulsif proportionnellement à la posologie et peut provoquer des convulsions myocloniques ou généralisées. L'éventualité de l'apparition de tels symptômes est plus élevée lorsque l'augmentation de la dose est rapide et chez les patients épileptiques. Dans ces cas, la dose doit être réduite et, si nécessaire, un traitement anticonvulsivant doit être instauré. La carbamazépine est déconseillée en raison de son potentiel myélodépresseur. Avec les autres médicaments anticonvulsivants, une éventuelle interaction pharmacocinétique doit être prise en compte. Des cas mortels de convulsions ont été rapportés.
  • +Les symptômes extrapyramidaux sont moins prononcés et moins fréquents que ceux observés lors de traitements avec des neuroleptiques conventionnels. La dystonie aiguë n'est pas un effet indésirable avéré de Leponex.
  • +De très rares cas de dyskinésies tardives ont été signalés chez des patients sous Leponex qui avaient reçus d'autres neuroleptiques auparavant, ce qui ne permet pas d'établir une relation de causalité. Chez les patients qui avaient développé une dyskinésie tardive avec d'autres neuroleptiques une amélioration sous Leponex a été observée.
  • +Occasionnellement, des cas de syndrome neuroleptique malin ont été rapportés chez des patients traités avec Leponex administré seul ou associé au lithium ou à d'autres médicaments à action centrale. Cette manifestation nécessite l'arrêt immédiat du médicament et l'instauration de soins intensifs. Le syndrome neuroleptique malin se manifeste par les principaux symptômes suivants: rigidité, hyperthermie, modifications psychiques, labilité végétative.
  • -Fréquent: vision trouble.
  • +Fréquent: Vision trouble.
  • -Très fréquent: tachycardie (25%) (en particulier durant les premières semaines de traitement par Léponex).
  • -Très rare: arrêt cardiaque.
  • -Des modifications de l'ECG (abaissement du segment ST, aplatissement et inversion de l'onde T, troubles de la conduction) peuvent fréquemment se produire et des troubles du rythme, une péricardite avec ou sans épanchement péricardique, des cardiomyopathies et des myocardites (avec ou sans éosinophilie) ont été rapportées dans des cas isolés, parfois avec issue fatale. Les symptômes cliniques peuvent ressembler à ceux d'un infarctus du myocarde ou à une grippe. C'est pourquoi lorsqu'une tachycardie de repos, accompagnée d'arythmies, de dyspnée ou de symptômes d'une insuffisance cardiaque, apparaît chez des patients sous Léponex, le diagnostic d'une myocardite doit être envisagé. Lorsque le diagnostic est confirmé, le traitement avec Léponex doit être interrompu.
  • -De très rares cas de cardiomyopathie ont été rapportés. Lorsqu'une cardiomyopathie est diagnostiquée, le traitement par Léponex doit être interrompu.
  • +Très fréquent: Tachycardie (25%) (en particulier durant les premières semaines de traitement par Leponex).
  • +Très rare: Arrêt cardiaque.
  • +Des modifications de l'ECG (abaissement du segment ST, aplatissement et inversion de l'onde T, troubles de la conduction) peuvent fréquemment se produire et des troubles du rythme, une péricardite avec ou sans épanchement péricardique, des cardiomyopathies et des myocardites (avec ou sans éosinophilie) ont été rapportées dans des cas isolés, parfois avec issue fatale. Les symptômes cliniques peuvent ressembler à ceux d'un infarctus du myocarde ou à une grippe. C'est pourquoi lorsqu'une tachycardie de repos, accompagnée d'arythmies, de dyspnée ou de symptômes d'une insuffisance cardiaque, apparaît chez des patients sous Leponex, le diagnostic d'une myocardite doit être envisagé. Lorsque le diagnostic est confirmé, le traitement avec Leponex doit être interrompu.
  • +De très rares cas de cardiomyopathie ont été rapportés. Lorsqu'une cardiomyopathie est diagnostiquée, le traitement par Leponex doit être interrompu.
  • -Fréquent: hypertension, hypotension orthostatique, syncope.
  • -Rare: thromboembolie, y compris cas mortels, et combinée à des nécroses d'organe (par ex. intestins), collapsus cardiovasculaire comme issue d'une hypotension sévère, liée en particulier à une titration agressive de la dose, et qui peut évoluer vers des conséquences graves telles que l'arrêt cardiaque ou respiratoire. La prévalence et la gravité de l'hypotonie sont influencées par la rapidité et l'ampleur de l'augmentation de la posologie.
  • +Fréquent: Hypertension, hypotension orthostatique, syncope.
  • +Rare: Thromboembolie, y compris cas mortels, et combinée à des nécroses d'organe (p.ex. intestins), collapsus cardiovasculaire comme issue d'une hypotension sévère, liée en particulier à une titration agressive de la dose, et qui peut évoluer vers des conséquences graves telles que l'arrêt cardiaque ou respiratoire. La prévalence et la gravité de l'hypotonie sont influencées par la rapidité et l'ampleur de l'augmentation de la posologie.
  • -Rare: aspiration de nourriture ingérée (conséquence d'une dysphagie).
  • -Très rare: dépression respiratoire, arrêt respiratoire. Des pneumonies et des infections des voies respiratoires inférieures pouvant avoir une issue fatale ont été rapportées pendant le traitement par Léponex.
  • +Rare: Aspiration de nourriture ingérée (conséquence d'une dysphagie).
  • +Très rare: Dépression respiratoire, arrêt respiratoire. Des pneumonies et des infections des voies respiratoires inférieures pouvant avoir une issue fatale ont été rapportées pendant le traitement par Leponex.
  • -Très fréquent: constipation (14-25%), hypersécrétion salivaire (31-48%).
  • -Fréquent: nausées, vomissements, perte d'appétit, sécheresse buccale.
  • -Rare: dysphagie.
  • +Très fréquent: Constipation (14-25%), hypersécrétion salivaire (31-48%).
  • +Fréquent: Nausées, vomissements, perte d'appétit, sécheresse buccale.
  • +Rare: Dysphagie.
  • -Fréquent: élévation des enzymes hépatiques.
  • -Rare: hépatite, ictère, pancréatite aiguë.
  • -Très rare: nécrose hépatique fulminante.
  • -En cas d'ictère, l'arrêt immédiat de Léponex s'impose (cf. «Mises en garde et précautions/Autres précautions»).
  • +Fréquent: Élévation des enzymes hépatiques.
  • +Rare: Hépatite, ictère, pancréatite aiguë.
  • +Très rare: Nécrose hépatique fulminante.
  • +En cas d'ictère, l'arrêt immédiat de Leponex s'impose (voir «Mises en garde et précautions/Autres précautions»).
  • -Très rare: réaction cutanée.
  • +Très rare: Réaction cutanée.
  • -Fréquent: incontinence urinaires, rétention urinaire.
  • -Très rare: néphrite tubulo-interstitielle, insuffisance rénale, défaillance rénale.
  • +Fréquent: Incontinence urinaires, rétention urinaire.
  • +Très rare: Néphrite tubulo-interstitielle, insuffisance rénale, défaillance rénale.
  • -Très rare: priapisme, impuissance, troubles de l'éjaculation, dysménorrhée.
  • +Très rare: Priapisme, impuissance, troubles de l'éjaculation, dysménorrhée.
  • -Fréquent: fatigue, fièvre, hyperthermie bénigne, troubles de la régulation de la température et de la sudation.
  • +Fréquent: Fatigue, fièvre, hyperthermie bénigne, troubles de la régulation de la température et de la sudation.
  • -Rare: élévation des taux de créatinine phosphokinase (CPK).
  • -Très rare: hyponatrémie.
  • +Rare: Élévation des taux de créatinine phosphokinase (CPK).
  • +Très rare: Hyponatrémie.
  • -Des cas de mort subite, également chez de jeunes patients, ont été observés sous Léponex; ils pourraient être en relation avec les effets indésirables cardiovasculaires (modifications de l'ECG, arythmies, cardiomyopathies et myocardites).
  • -Liste des effets indésirables issus de l'expérience acquise après la commercialisation et émanant des rapports spontanés de cas individuels (fréquence inconnue)
  • +Des cas de mort subite, également chez de jeunes patients, ont été observés sous Leponex; ils pourraient être en relation avec les effets indésirables cardiovasculaires (modifications de l'ECG, arythmies, cardiomyopathies et myocardites).
  • +Liste des effets indésirables issus de l'expérience acquise après la commercialisation et émanant des rapports spontanés de cas individuels (fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles))
  • -Syndrome cholinergique, modifications de l'EEG, pleurothotonus (syndrome de la tour de Pise), syndrome des jambes sans repos.
  • +Syndrome cholinergique, modifications de l'EEG, pleurothotonus (syndrome de Pise), syndrome des jambes sans repos (Restless-Legs-Syndrome).
  • -Infarctus du myocarde (parfois d'issue fatale), myocardite (parfois d'issue fatale), douleurs thoraciques/angine de poitrine, palpitations, fibrillation auriculaire, insuffisance mitrale en rapport avec une cardiomyopathie associée au Léponex.
  • +Infarctus du myocarde (parfois d'issue fatale), myocardite (parfois d'issue fatale), douleurs thoraciques/angine de poitrine, palpitations, fibrillation auriculaire, insuffisance mitrale en rapport avec une cardiomyopathie associée au Leponex.
  • -Épanchement pleural, syndrome d'apnées du sommeil, embarras de la respiration nasale.
  • +Bronchoconstriction, épanchement pleural, syndrome d'apnées du sommeil, embarras de la respiration nasale.
  • -Dans les cas de surdosage aigu intentionnel ou accidentel par Léponex, sur l'issue desquels l'information est disponible, la mortalité se situe actuellement à environ 12%. La plupart des décès étaient associés à une insuffisance cardiaque ou une pneumonie causée par aspiration et ont été provoqués par des doses supérieures à 2'000 mg. On a signalé des patients ayant récupéré après un surdosage supérieur à 10'000 mg. Toutefois, chez quelques adultes, en particulier lorsqu'ils n'étaient pas antérieurement exposés à Léponex, l'ingestion de doses de seulement 400 mg a provoqué des états comateux graves et même le décès dans un cas. Chez le jeune enfant, la prise de 50 à 200 mg a entraîné une forte sédation ou un coma mais n'a pas été fatale.
  • -Symptômes
  • +Dans les cas de surdosage aigu intentionnel ou accidentel par Leponex, sur l'issue desquels l'information est disponible, la mortalité se situe actuellement à environ 12%. La plupart des décès étaient associés à une insuffisance cardiaque ou une pneumonie causée par aspiration et ont été provoqués par des doses supérieures à 2000 mg. On a signalé des patients ayant récupéré après un surdosage supérieur à 10'000 mg. Toutefois, chez quelques adultes, en particulier lorsqu'ils n'étaient pas antérieurement exposés à Leponex, l'ingestion de doses de seulement 400 mg a provoqué des états comateux graves et même le décès dans un cas. Chez le jeune enfant, la prise de 50 à 200 mg a entraîné une forte sédation ou un coma mais n'a pas été fatale.
  • +Signes et symptômes
  • -·contre les manifestations anticholinergiques: les parasympathomimétiques, surtout la physostigmine (passe dans le SNC), sinon la pyridostigmine ou la néostigmine;
  • -·contre les troubles du rythme cardiaque - selon le tableau clinique: potassium, bicarbonate de sodium ou digitaliques; sont contre-indiqués: quinidine et procaïnamide;
  • -·contre l'hypotension: perfusions (albumine, succédanés du plasma). Comme substances agissant sur la circulation, la dopamine ou l'angiotensine se sont montrées les plus efficaces; sont contre-indiqués: adrénaline et autres sympathomimétiques à action bêta-adrénergique (induisent une vasodilatation supplémentaire);
  • -·contre les convulsions: diazépam i.v., phénytoïne en injection i.v. lente; sont contre-indiqués: barbituriques à longue durée d'action.
  • +·Contre les manifestations anticholinergiques: les parasympathomimétiques, surtout la physostigmine (passe dans le SNC), sinon la pyridostigmine ou la néostigmine.
  • +·Contre les troubles du rythme cardiaque: selon le tableau clinique; potassium, bicarbonate de sodium ou digitaliques; sont contre-indiqués quinidine et procaïnamide.
  • +·Contre l'hypotension: perfusions (albumine, succédanés du plasma). Comme substances agissant sur la circulation, la dopamine ou l'angiotensine se sont montrées les plus efficaces; sont contre-indiqués adrénaline et autres sympathomimétiques à action bêta-adrénergique (induisent une vasodilatation supplémentaire).
  • +·Contre les convulsions: diazépam i.v., phénytoïne en injection i.v. lente; sont contre-indiqués barbituriques à longue durée d'action.
  • -Code ATC: N05AH02
  • -Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
  • -ponex, un dérivé tricyclique de la dibenzodiazépine, est un antipsychotique qui sous les aspects pharmacologiques, thérapeutiques et cliniques se différencie des neuroleptiques conventionnels.
  • +Code ATC
  • +N05AH02
  • +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
  • +Leponex, un dérivé tricyclique de la dibenzodiazépine, est un antipsychotique qui sous les aspects pharmacologiques, thérapeutiques et cliniques se différencie des neuroleptiques conventionnels.
  • -En clinique, Léponex exerce une action sédative rapide et intense et des effets antipsychotiques puissants, notamment chez les patients qui ne répondent pas aux autres traitements médicamenteux. Dans de pareils cas, Léponex a permis de lever à la fois les symptômes schizophréniques positifs (productifs) et déficitaires. Une amélioration cliniquement significative a été observée chez près d'un tiers des patients au cours des 6 premières semaines de traitement, et chez environ 60% des patients qui ont continué le traitement jusqu'à 12 mois. En outre, une amélioration a été décrite dans quelques types de troubles de la perception.
  • -Une étude d'une durée de 2 ans comparant l'utilisation chronique de Léponex directement à un d'autres neuroleptiques atypiques a montré que Léponex réduisait de manière significative le risque de comportement suicidaire chez les patients schizophréniques ou présentant un trouble schizoaffectif. Un effet aigu sur le comportement suicidaire dans l'utilisation à court terme ou un effet anti-suicidaire dans d'autres affections psychiatriques n'a pas été étudié et c'est pourquoi Léponex ne doit pas être utilisé dans ces dernières indications. Léponex ne doit pas être utilisé lors de dépressions avec symptômes psychotiques.
  • -Dans cette étude, 980 patients ont reçu de manière randomisée soit le traitement avec Léponex soit celui avec la substance active de contrôle. 62% des patients présentaient une schizophrénie, 38% un trouble schizoaffectif. Pour des raisons statistiques, le risque de comportement suicidaire a été mesuré au moyen de deux types d'évènements (Type 1 et type 2). Après deux ans de traitement, la probabilité cumulative d'apparition d'un événement de type 1 (i.e. tentative évidente de suicide, suicide avéré ou hospitalisations afin d'éviter un suicide) était plus faible chez les patients traités par Léponex (24%) que chez ceux traités par un autre neuroleptique atypique (32%):
  • +En clinique, Leponex exerce une action sédative rapide et intense et des effets antipsychotiques puissants, notamment chez les patients qui ne répondent pas aux autres traitements médicamenteux. Dans de pareils cas, Leponex a permis de lever à la fois les symptômes schizophréniques positifs (productifs) et déficitaires. Une amélioration cliniquement significative a été observée chez près d'un tiers des patients au cours des 6 premières semaines de traitement, et chez environ 60% des patients qui ont continué le traitement jusqu'à 12 mois. En outre, une amélioration a été décrite dans quelques types de troubles de la perception.
  • +Une étude d'une durée de 2 ans comparant l'utilisation chronique de Leponex directement à un d'autres neuroleptiques atypiques a montré que Leponex réduisait de manière significative le risque de comportement suicidaire chez les patients schizophréniques ou présentant un trouble schizoaffectif. Un effet aigu sur le comportement suicidaire dans l'utilisation à court terme ou un effet anti-suicidaire dans d'autres affections psychiatriques n'a pas été étudié et c'est pourquoi Leponex ne doit pas être utilisé dans ces dernières indications. Leponex ne doit pas être utilisé lors de dépressions avec symptômes psychotiques.
  • +Dans cette étude, 980 patients ont reçu de manière randomisée soit le traitement avec Leponex soit celui avec la substance active de contrôle. 62% des patients présentaient une schizophrénie, 38% un trouble schizoaffectif. Pour des raisons statistiques, le risque de comportement suicidaire a été mesuré au moyen de deux types d'évènements (Type 1 et type 2). Après deux ans de traitement, la probabilité cumulative d'apparition d'un événement de type 1 (i.e. tentative évidente de suicide, suicide avéré ou hospitalisations afin d'éviter un suicide) était plus faible chez les patients traités par Leponex (24%) que chez ceux traités par un autre neuroleptique atypique (32%):
  • -Fig.: Estimation Kaplan-Meier de la probabilité cumulative d'une tentative évidente de suicide, d'un suicide avéré ou d'hospitalisations afin d'éviter un suicide (évènement de type 1).
  • +Fig.: Estimation Kaplan-Meier de la probabilité cumulative d'une tentative évidente de suicide, d'un suicide avéré ou d'hospitalisations afin d'éviter un suicide (évènements de type 1).
  • -Des études épidémiologiques chez des patients traités avec Léponex ont de plus montré une diminution du taux de suicide et des tentatives de suicide d'environ 7 fois en comparaison avec des schizophrènes qui ne recevaient pas Léponex.
  • -Léponex ne provoque pratiquement pas de troubles extrapyramidaux majeurs tels que dystonies aiguës ou syndrome parkinsonien patent. Les effets secondaires de type parkinsonien et l'acathésie sont rares. Contrairement aux neuroleptiques conventionnels, Léponex n'augmente pas, ou à peine, le taux de prolactine de sorte que les effets indésirables tels que gynécomastie, aménorrhée, galactorrhée ou impuissance ne sont à prévoir que dans une moindre mesure.
  • +Des études épidémiologiques chez des patients traités avec Leponex ont de plus montré une diminution du taux de suicide et des tentatives de suicide d'environ 7 fois en comparaison avec des schizophrènes qui ne recevaient pas Leponex.
  • +Leponex ne provoque pratiquement pas de troubles extrapyramidaux majeurs tels que dystonies aiguës ou syndrome parkinsonien patent. Les effets secondaires de type parkinsonien et l'acathésie sont rares. Contrairement aux neuroleptiques conventionnels, Leponex n'augmente pas, ou à peine, le taux de prolactine de sorte que les effets indésirables tels que gynécomastie, aménorrhée, galactorrhée ou impuissance ne sont à prévoir que dans une moindre mesure.
  • -L'absorption de Léponex administré par voie orale est de 90-95%. Les aliments n'influencent ni la vitesse ni l'ampleur de l'absorption. La substance active de Léponex, la clozapine, subit un important métabolisme de premier passage; la biodisponibilité absolue est de 50-60%. Suite à l'administration 2×/j les pics plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteints en moyenne après 2.1 h (extrêmes 0.4-4.2 h). Des augmentations de doses de 37.5 à 75 et 150 mg 2×/j en conditions d'équilibre ont produit une augmentation linéaire, proportionnelle à la dose, de l'AUC ainsi que les concentrations plasmatiques maximales et minimales.
  • -Distribution/Métabolisme
  • -Le volume de distribution est de 1.6 l/kg. La clozapine se lie à près de 95% aux protéines plasmatiques. La clozapine est métabolisée presque entièrement, par CYP1A2 et 3A4 et en partie aussi par CYP2C19 et 2D6, avant l'élimination. Parmi les métabolites principaux, seule la desméthylclozapine est pharmacologiquement active. Son effet est semblable à celui de la clozapine, cependant sensiblement plus faible et de plus courte durée.
  • +L'absorption de Leponex administré par voie orale est de 90-95%. Les aliments n'influencent ni la vitesse ni l'ampleur de l'absorption. La substance active de Leponex, la clozapine, subit un important métabolisme de premier passage; la biodisponibilité absolue est de 50-60%. Suite à l'administration 2×/j les pics plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteints en moyenne après 2,1 h (extrêmes 0,4-4,2 h). Des augmentations de doses de 37,5 à 75 et 150 mg 2×/j en conditions d'équilibre ont produit une augmentation linéaire, proportionnelle à la dose, de l'AUC ainsi que les concentrations plasmatiques maximales et minimales.
  • +Distribution
  • +Le volume de distribution est de 1,6 l/kg. La clozapine se lie à près de 95% aux protéines plasmatiques.
  • +Métabolisme
  • +La clozapine est métabolisée presque entièrement, par CYP1A2 et 3A4 et en partie aussi par CYP2C19 et 2D6, avant l'élimination. Parmi les métabolites principaux, seule la desméthylclozapine est pharmacologiquement active. Son effet est semblable à celui de la clozapine, cependant sensiblement plus faible et de plus courte durée.
  • -Après administration de 75 mg, la demi-vie terminale moyenne était de 7.9 h; suite à l'administration de doses quotidiennes de 75 mg pendant au moins 7 jours en la demi-vie terminale moyenne était de 14.2 h en moyenne.
  • +Après administration de 75 mg, la demi-vie terminale moyenne était de 7,9 h; suite à l'administration de doses quotidiennes de 75 mg pendant au moins 7 jours en la demi-vie terminale moyenne était de 14,2 h en moyenne.
  • -Cinétique dans des situations cliniques particulières
  • -Malgré l'absence d'études pharmacocinétiques et à en juger d'après le métabolisme et l'élimination de Léponex, il convient d'être particulièrement prudent en présence d'une affection hépatique, biliaire ou rénale. Léponex est contre-indiqué dans les formes graves de ces affections en raison du risque d'accumulation.
  • +Cinétique pour certains groupes de patients
  • +Malgré l'absence d'études pharmacocinétiques et à en juger d'après le métabolisme et l'élimination de Leponex, il convient d'être particulièrement prudent en présence d'une affection hépatique, biliaire ou rénale. Leponex est contre-indiqué dans les formes graves de ces affections en raison du risque d'accumulation.
  • -Toxicité de la reproduction
  • +Toxicité sur la reproduction
  • -Lactation/Développement post-natal: Chez les descendants de rates qui avaient reçu des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/j de clozapine pendant la dernière phase de la grossesse et pendant la lactation, une réduction du taux de survivants a été observée et les jeunes étaient hyperactifs. Cependant, aucune incidence sur le développement n'a été constatée après le sevrage et la pertinence de ces observations pour l'homme n'est pas claire.
  • +Lactation/développement post-natal: Chez les descendants de rates qui avaient reçu des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/j de clozapine pendant la dernière phase de la grossesse et pendant la lactation, une réduction du taux de survivants a été observée et les jeunes étaient hyperactifs. Cependant, aucune incidence sur le développement n'a été constatée après le sevrage et la pertinence de ces observations pour l'homme n'est pas claire.
  • -Remarque particulière concernant la conservation
  • -Léponex ne doit pas être conservé au-dessus de 30 °C.
  • -Les médicaments doivent être tenus hors de portée des enfants.
  • +Remarques particulières concernant le stockage
  • +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
  • +Conserver hors de portée des enfants.
  • -500 Emballage hospitalier. [A]
  • +500 emballage hospitalier. [A]
  • -500 Emballage hospitalier. [A]
  • +500 emballage hospitalier. [A]
  • -Mai 2019.
  • +Avril 2023
  • +Version 101 F
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