• -Le produit est également indiqué dans le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë et la leucémie myéloïde chronique.
• +Le produit est également indiqué dans le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë.
• -Lanvis ne doit être utilisé que sous la surveillance d’un hématologue.
• +Lanvis ne doit être utilisé que sous la surveillance d’un hématologue/ Oncologues.
• -La posologie et la durée d’administration dépendent du schéma thérapeutique utilisé. La posologie sera adaptée individuellement. Dans le schéma TAD, l’administration sera de 100 mg/m² deux fois par jour, aux jours 3–6. Consulter la littérature pour plus de précisions.
• -
• +La dose de thioguanine est fonction du type et de la dose des autres cytostatiques administrés dans le cadre du traitement d’association des divers protocoles thérapeutiques. Pour de plus amples informations, on consultera les directives thérapeutiques respectives.
• +Leucémie myéloïde aiguë (LMA)
• +·Traitement d’induction: La thioguanine est habituellement administrée dans le cadre du schéma appelé TAD, composé de thioguanine, ara-C (cytarabine) et daunorubicine. La dose usuelle de thioguanine est de 100 mg/m2 toutes les 12 heures, le nombre de jours de traitement dépend du protocole de traitement respectif.
• +·Consolidation: La thioguanine est à nouveau habituellement administrée dans le cadre du schéma TAD. Le nombre optimal de cycles n’a pas encore été déterminé. Les détails sur les options thérapeutiques disponibles sont à tirer de la littérature correspondante.
• +Leucémie lymphatique aiguë (LLA)
• +·Consolidation/ Intensification: La dose usuelle est de 60 mg/m²/jour, le nombre de jours de traitement dépend du protocole de traitement respectif.
• +l'utilisation
• +Enfants et adolescents:
• +Les doses usuelles chez les enfants et les adolescents sont les mêmes que chez les adultes, avec un ajustement approprié à la surface corporelle.
• +Patients âgés:
• +Il n’y a pas de recommandations posologiques particulières pour les patients âgés (voir sous Insuffisance hépatique et rénale). Ces patients reçoivent habituellement la posologie mentionnée ci-dessus.
• +Insuffisances rénales:
• +Insuffisances hépatiques
• +
• -Aucune étude n’a été réalisée chez les patients souffrant de déficit de la thiopurine-méthyltransférase. Un traitement de ces patients doit s’effectuer avec prudence, éventuellement en réduisant la posologie et il convient de surveiller étroitement les effets secondaires chez ces patients (voir «Pharmacocinétique» et «Mises en garde et précautions»). L’activité de la thiopurine-méthyltransférase arrive à maturité à la naissance.
• +Patients présentant un déficit en thiopurine méthyltransférase (TMTP):
• +Les patients dont l’activité de TMTP est génétiquement faible ou absente présentent un risque accru d’intoxication à la thioguanine lors de l’administration de la posologie usuelle et ils nécessitent généralement une importante réduction de la dose. La dose initiale optimale pour les patients atteints de déficit homozygote en TMTP n’est pas établie (voir sous «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique/ Métabolisme»).
• +La plupart des patients atteints de déficit hétérozygote en TMTP supportent la posologie recommandée, certains nécessitent toutefois une réduction de la dose. Il est possible d’effectuer des analyses du génotype et du phénotype de la TMTP.
• +Chez les patients en rémission, les vaccinations avec des vaccins vivants se feront au plus tôt 3 mois après la fin de la chimiothérapie.
• +Pendant le traitement par la thioguanine, les patients ont une sensibilité accrue au rayonnement solaire. Les patients ne doivent s’exposer que de façon limitée à la lumière du soleil et aux U. V., ils porteront des vêtements protecteurs et appliqueront une protection solaire avec un indice de protection élevé.
• +Un traitement concomitant avec d’autres substances myélotoxiques ou pendant une radiothérapie augmente le risque de myélosuppression.
• -L’effet indésirable le plus fréquent est la myélodépression. Une hyperuricémie survient fréquemment en conséquence de la décomposition cellulaire accélérée. Une hydrogénation et une alcalinisation de l’urine doivent donc être effectuées. Il convient également d’administrer de l’allopurinol.
• -Système sanguin et lymphatique
• -Très fréquent: Leucopénie, thrombopénie.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquent: Stomatite, nausées, vomissements.
• -Rare: Nécrose intestinale, perforation.
• -Foie et vésicule biliaire
• -Fréquent: Hépatotoxicité, généralement sous la forme d’une maladie hépato-veineuse oblitérante (VOD).
• -Des cas isolés de nécrose hépatique centrilobulaire ont été observés chez les patients qui ont reçu une chimiothérapie associée, des contraceptifs oraux, des doses élevées de thioguanine ou qui ont consommé de l’alcool.
• +On ne dispose d’aucune donnée dans la documentation clinique récente démontrant la fréquence de survenue d’effets indésirables.
• +La thioguanine étant généralement utilisée comme composant d’une association de diverses substances chimiothérapeutiques, les effets indésirables ne peuvent pas être exclusivement attribués à cette substance.
• +Les effets indésirables suivants sont présentés selon la classification MedDRA et en fonction de leur fréquence d’apparition: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1’000, <1/100), rares (≥1/10’000, </1’000) et très rares (<1/10’000).
• +Affections hépatobiliaires* Très fréquents: maladie hépatique veino-occlusive: hyperbilirubinémie, hépatomégalie, prise pondérale due à une rétention liquidienne et à une ascite hypertension portale: splénomégalie, varices œsophagiennes et thrombocytopénie fibrose portale, hyperplasie nodulaire régénérative, péliose hépatique
• + Fréquents: élévation des enzymes hépatiques, élévation de la phosphatase alcaline et de la gamma-glutamyl transférase sanguines, jaunisse
• +Occasionnels: maladie hépatique veino-occlusive lors d’un traitement cyclique à court terme
• + Très rares: nécrose hépatique
• +Infections et maladies parasitaires Très fréquents: infections
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquents: hyperuricémie (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections du rein et des voies urinaires Fréquents: hyperuricosurie et néphropathie urique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Inconnu: photosensibilité (voir «Mises en garde et précautions»).
• +
• +* voir description d’effets indésirables choisis du médicament
• +Description d’effets indésirables choisis du médicament :L’effet indésirable le plus fréquent est la myélodépression.
• +Affections hépatobiliaires
• +La toxicité hépatique associée à une atteinte de l’endothélium vasculaire apparaît très fréquemment lorsque la thioguanine est utilisée comme traitement d’entretien ou comme traitement durable comparable à long terme, ce qui est donc déconseillé (voir sous «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Très rare: Dans un petit nombre de cas, on a rapporté une nécrose hépatique centrolobulaire, notamment chez des patients qui reçoivent une chimiothérapie d’association, des contraceptifs oraux ou de la thioguanine à hautes doses et consomment de l’alcool.
• +Il a été rapporté que les signes et symptômes de cette hépatotoxicité ont régressé après l’arrêt du traitement à court terme ou à long terme.
• +Une hyperuricémie survient souvent comme conséquence de la rapide destruction cellulaire. On procèdera donc à une hydratation et à une alcalinisation de l’urine. En outre, on administrera de l’allopurinol.
• -La thioguanine est un analogue 6-thiol de la guanine et se comporte comme un anti-métabolite de la purine. La thioguanine concurrence l’hypoxanthine et la guanine pour l’enzyme hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransférase (HGPRTase) et est transformée en acide 6-thio-guanylique (6-TGMP). Ce dernier atteint des concentrations intracellulaires élevées et interfère avec la synthèse des nucléotides de la guanine par inhibition de la synthèse de novo de la purine et la conversion de l’acide inosique (IMP) en acide xanthylique (XMP). L’acide 6-thio-guanylique (6-TGMP) est en outre converti en diphosphate et triphosphate qui sont intégrés dans l’ADN et l’ARN. L’incorporation de nucléotides de thioguanine contribue éventuellement à la cytotoxicité de la thioguanine. Entre la thioguanine et la mercaptopurine, il existe habituellement une résistance croisée. On ne doit pas s’attendre à ce que les patients qui sont résistants à l’une des deux préparations répondent à l’autre.
• +Mode d’action
• +La thioguanine est un analogue 6-thiol de la guanine et se comporte comme un anti-métabolite de la purine. La thioguanine concurrence l’hypoxanthine et la guanine pour l’enzyme hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransférase (HGPRTase) et est transformée en acide 6-thio-guanylique (6-TGMP). Ce dernier atteint des concentrations intracellulaires élevées et interfère avec la synthèse des nucléotides de la guanine par inhibition de la synthèse de novo de la purine et la conversion de l’acide inosique (IMP) en acide xanthylique (XMP). L’acide 6-thio-guanylique (6-TGMP) est en outre converti en diphosphate et triphosphate qui sont intégrés dans l’ADN et l’ARN. L’incorporation de nucléotides de thioguanine contribue éventuellement à la cytotoxicité de la thioguanine.
• +Pharmacodynamique
• +Entre la thioguanine et la mercaptopurine, il existe habituellement une résistance croisée. On ne doit pas s’attendre à ce que les patients qui sont résistants à l’une des deux préparations répondent à l’autre.
• +Il n’existe que des données limitées sur la distribution dans le corps. Chez des enfants atteints de leucémie lymphatique aiguë, la thioguanine passe dans le liquide céphalo-rachidien après une perfusion intraveineuse de longue durée (20 mg/m2/h sur 24 heures).
• +
• -Les taux plasmatiques de la thioguanine diminuent de manière bi-exponentielle avec une demi-vie terminale de 5 à 9 h. L’élimination est principalement urinaire, sous la forme de MTG. La thioguanine et l’acide 6-thio-uréique ne se retrouvent dans l’urine qu’en faibles quantités.
• +La thioguanine (6-TG) est largement métabolisée.
• +Quatre enzymes sont responsables du métabolisme de la thioguanine:
• +-L’hypoxanthine (guanine) phosphoribosyl transférase (H(G)PRT), qui transforme la 6-TG en thioguanosine monophosphate (6-TGMP), transformée à son tour en ses métabolites thionucléotidiques actifs (6-TGN) par une protéine kinase.
• +-La thiopurine méthyltransférase (TPMT), qui transforme la 6-TG en 6-méthylthioguanine (6-MTG), un métabolite inactif, et la 6-TGMP en 6-méthyl-TGMP (un métabolite inactif).
• +-La xanthine oxydase (XDH ou XO), qui transforme la 6-TG en des métabolites inactifs.
• +-L’aldéhyde oxydase (AO), qui transforme la 6-TG en des métabolites inactifs.
• +La guanine-désaminase désamine la 6-TG en thioxanthine (6-TX), qui est elle-même un substrat pour la formation catalysée par la XDH d’acide 6-thio-urique (6-TUA).
• -Pro Farma AG, Baar.
• +Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.
• -Avril 2006.
• +Mai 2017