• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés à 40 mg.
• -Lanvis ne doit être utilisé que sous la surveillance d’un hématologue/ Oncologues.
• +Lanvis ne doit être utilisé que sous la surveillance d’un hématologue/oncologue.
• -·Traitement d’induction: La thioguanine est habituellement administrée dans le cadre du schéma appelé TAD, composé de thioguanine, ara-C (cytarabine) et daunorubicine. La dose usuelle de thioguanine est de 100 mg/m2 toutes les 12 heures, le nombre de jours de traitement dépend du protocole de traitement respectif.
• -·Consolidation: La thioguanine est à nouveau habituellement administrée dans le cadre du schéma TAD. Le nombre optimal de cycles n’a pas encore été déterminé. Les détails sur les options thérapeutiques disponibles sont à tirer de la littérature correspondante.
• +·Traitement d’induction: la thioguanine est habituellement administrée dans le cadre du schéma appelé TAD, composé de thioguanine, d’ara-C (cytarabine) et de daunorubicine. La dose usuelle de thioguanine est de 100 mg/m2 toutes les 12 heures, le nombre de jours de traitement dépend du protocole de traitement respectif.
• +·Consolidation: la thioguanine est à nouveau habituellement administrée dans le cadre du schéma TAD. Le nombre optimal de cycles n’a pas encore été déterminé. Les détails sur les options thérapeutiques disponibles sont à tirer de la littérature correspondante.
• -·Consolidation/ Intensification: La dose usuelle est de 60 mg/m²/jour, le nombre de jours de traitement dépend du protocole de traitement respectif.
• -l'utilisation
• +·Consolidation/intensification: la dose usuelle est de 60 mg/m²/jour, le nombre de jours de traitement dépend du protocole de traitement respectif.
• +Utilisation
• -Les comprimés ne doivent pas être divisés ni écrasés. Pour leur manipulation, il est recommandé d’utiliser des gants jetables, ou de se laver les mains immédiatement après contact avec les comprimés. Il convient de ne pas respirer les particules éventuelles de comprimé (par exemple, si celui-ci a été endommagé) et d’éviter le contact de celles-ci avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact cutané, laver la région concernée à l’eau et au savon, en cas de contact avec l’oeil, rincer à l’eau.
• +Les comprimés ne doivent pas être divisés ni écrasés. Pour leur manipulation, il est recommandé d’utiliser des gants jetables ou de se laver les mains immédiatement après contact avec les comprimés. Il convient de ne pas respirer les particules éventuelles de comprimé (p. ex. si celui-ci a été endommagé) et d’éviter le contact de celles-ci avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact cutané, laver la région concernée à l’eau et au savon; en cas de contact avec l’œil, rincer à l’eau.
• -Enfants et adolescents:
• +Enfants et adolescents
• -Patients âgés:
• -Il n’y a pas de recommandations posologiques particulières pour les patients âgés (voir sous Insuffisance hépatique et rénale). Ces patients reçoivent habituellement la posologie mentionnée ci-dessus.
• -Insuffisances rénales:
• +Patients âgés
• +Il n’y a pas de recommandations posologiques particulières pour les patients âgés (voir «Insuffisance hépatique et rénale»). Ces patients reçoivent habituellement la posologie mentionnée ci-dessus.
• +Insuffisances rénales
• -Patients présentant un déficit en thiopurine méthyltransférase (TMTP):
• -Les patients dont l’activité de TMTP est génétiquement faible ou absente présentent un risque accru d’intoxication à la thioguanine lors de l’administration de la posologie usuelle et ils nécessitent généralement une importante réduction de la dose. La dose initiale optimale pour les patients atteints de déficit homozygote en TMTP n’est pas établie (voir sous «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique/ Métabolisme»).
• +Patients présentant un déficit en thiopurine méthyltransférase (TMTP)
• +Les patients dont l’activité de TMTP est génétiquement faible ou absente présentent un risque accru d’intoxication à la thioguanine lors de l’administration de la posologie usuelle, et ils nécessitent généralement une importante réduction de la dose. La dose initiale optimale pour les patients atteints de déficit homozygote en TMTP n’est pas établie (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique/Métabolisme»).
• +Patients porteurs d’un variant du gène NUDT15
• +Les patients porteurs d’une mutation héréditaire du gène NUDT15 présentent un risque accru d’intoxication sévère à la thiopurine lors de l’administration de la posologie usuelle, et ils nécessitent généralement une importante réduction de la dose. La dose initiale optimale pour les patients atteints de déficit hétérozygote ou homozygote n’est pas établie (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Chez tous les patients (y compris les patients pédiatriques), il convient d’envisager un génotypage et un phénotypage des variants de NUDT15 avant l’initiation d’un traitement par thiopurine. Il est recommandé au médecin prescripteur de déterminer, sur la base de la réponse au traitement et du profil génétique des patients, si une réduction de la posologie est nécessaire.
• +
• -Compte tenu du risque élevé d’une hépatotoxicité associée à des lésions de l’endothélium vasculaire, la thioguanine n’est pas recommandée en traitement d’entretien ou pour des traitements comparables à long terme (voir «Effets indésirables»). L’hépatotoxicité est observée en grande partie chez les enfants qui ont été traités par la thioguanine constituant un élément du traitement d’entretien des leucémies lymphatiques aiguës ou d’autres maladies qui nécessitent l’utilisation prolongée de thioguanine. Les patients de sexe masculin présentent une prévalence plus élevée d’hépatotoxicité. Celle-ci se manifeste habituellement sous la forme d’une atteinte hépatoveineuse oblitérante (VOD) (hyperbilirubinémie, hépatomégalie douloureuse, prise de poids due à une rétention de liquide et ascites) ou hypertension portale (splénomégalie, thrombopénie et varices oesophagiennes). Un symptôme précoce de VOD se manifeste par une thrombopénie (qui ne correspond pas au nombre des leucocytes et ne s’accompagne pas d’une splénomegalie). Les caractéristiques histopathologiques de cette toxicité comprennent la sclérose hépatoportale, l’hyperplasie nodulaire régénérative, la péliose hépatique et la fibrose périportale.
• +Compte tenu du risque élevé d’une hépatotoxicité associée à des lésions de l’endothélium vasculaire, la thioguanine n’est pas recommandée en traitement d’entretien ou pour des traitements comparables à long terme (voir «Effets indésirables»). L’hépatotoxicité est observée en grande partie chez les enfants qui ont été traités par la thioguanine constituant un élément du traitement d’entretien des leucémies lymphatiques aiguës ou d’autres maladies qui nécessitent l’utilisation prolongée de thioguanine. Les patients de sexe masculin présentent une prévalence plus élevée d’hépatotoxicité. Celle-ci se manifeste habituellement sous la forme d’une atteinte hépatoveineuse oblitérante (VOD) (hyperbilirubinémie, hépatomégalie douloureuse, prise de poids due à une rétention de liquide et ascites) ou hypertension portale (splénomégalie, thrombopénie et varices œsophagiennes). Un symptôme précoce de VOD se manifeste par une thrombopénie (qui ne correspond pas au nombre des leucocytes et ne s’accompagne pas d’une splénomegalie). Les caractéristiques histopathologiques de cette toxicité comprennent la sclérose hépatoportale, l’hyperplasie nodulaire régénérative, la péliose hépatique et la fibrose périportale.
• -Des analyses de la fonction hépatique doivent être effectuées sur une base hebdomadaire. En cas d’hépatotoxicité, une augmentation des enzymes hépatiques a été rapportée mais elle n’est pas observée dans tous les cas.
• +Des analyses de la fonction hépatique doivent être effectuées sur une base hebdomadaire. En cas d’hépatotoxicité, une augmentation des enzymes hépatiques a été rapportée, mais elle n’est pas observée dans tous les cas.
• -Certains patients présentent un déficit congénital en enzyme méthylthiopurine-transférase (MTPT) et réagissent de manière extrêmement sensible à l’activité myélodépressive de la thioguanine. Après le début du traitement par Lanvis, ces derniers sont prédisposés à développer une myélodépression à progression rapide (voir «Pharmacocinétique/Métabolisme» et «Posologie/Mode d’emploi»). Cet effet peut être renforcé par une administration concomitante d’un médicament qui inhibe l’enzyme MTPT (p.ex. olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) (voir «Interactions»). Certains laboratoires proposent des tests de détermination de l’activité de la TPMT mais à ce jour, rien ne permet d’affirmer que ces tests peuvent identifier tous les patients présentant un risque de manifestation sévère de toxicité.
• +Certains patients présentent un déficit congénital en enzyme thiopurine-méthyltransférase (TPMT) et réagissent de manière extrêmement sensible à l’activité myélodépressive de la thioguanine. Après le début du traitement par Lanvis, ceux-ci sont prédisposés à développer une myélodépression à progression rapide (voir «Pharmacocinétique/Métabolisme» et «Posologie/Mode d’emploi»). Cet effet peut être renforcé par une administration concomitante d’un médicament qui inhibe l’enzyme TPMT (p. ex. olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) (voir «Interactions»). Certains laboratoires proposent des tests de détermination de l’activité de la TPMT, mais à ce jour, rien ne permet d’affirmer que ces tests peuvent identifier tous les patients présentant un risque de manifestation sévère de toxicité.
• -L’utilisation de Lanvis chez les patients présentant un déficit en enzyme hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase (syndrôme de Lesch-Nyhan) n’est pas recommandée en raison du métabolisme anormal que présentent ces patients.
• +Les patients porteurs d’une mutation héréditaire du gène NUDT15 présentent un risque accru d’intoxication sévère à la thiopurine, notamment une leucopénie précoce et une alopécie, avec des doses conventionnelles de traitement par les thiopurines, et ils nécessitent généralement une importante réduction de la dose.
• +La fréquence de NUDT15 c.415C> T montre une variabilité ethnique de 9,8% chez les personnes originaires d’Asie de l’Est, de 3,9% chez les Hispaniques, de 0,2% chez les Européens et de 0,0% chez les Africains, ce qui révèle un risque plus important pour la population asiatique. Les patients homozygotes porteurs de variants de NUDT15 (allèles à risque NUDT15 T) présentent un risque de toxicité associé aux thiopurines plus élevé que les homozygotes C.
• +Les patients porteurs de variants des enzymes NUDT15 et TPMT tolèrent nettement moins bien les thiopurines que ceux qui présentent des allèles à risque dans seulement un de ces deux gènes.
• +Le mécanisme d’action exact de la toxicité liée aux thiopurines et associée au gène NUDT15 n’est pas encore élucidé.
• +Chez tous les patients (y compris les patients pédiatriques) il convient d’envisager un génotypage et un phénotypage des variants de NUDT15 avant l’initiation d’un traitement par thiopurine afin de réduire le risque d’une leucopénie sévère et d’une alopécie. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numération sanguine est nécessaire.
• +L’utilisation de Lanvis chez les patients présentant un déficit en enzyme hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase (syndrome de Lesch-Nyhan) n’est pas recommandée en raison du métabolisme anormal que présentent ces patients.
• -Les aminosalicylates (p.ex. olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) inhibent in vitro la méthylthiopurine-transférase (MTPT). Il est donc conseillé d’administrer ces produits avec prudence lors d’une thérapie concomitante (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les aminosalicylates (p. ex. olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) inhibent in vitro la thiopurine-méthyltransférase (TPMT). Il est donc conseillé d’administrer ces produits avec prudence lors d’une thérapie concomitante (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Les données portant sur l’emploi de Lanvis chez la femme enceinte sont insuffisantes; cependant, des malformations congénitales sévères pourraient apparaître après son administration. Comme d’autres médicaments cytotoxiques, Lanvis présente un potentiel tératogène, ce dernier ayant été démontré en expérimentation animale (voir «Données précliniques»). Si un traitement par Lanvis s’avère nécessaire chez la femme en âge de procréer, une contraception fiable devrait être pratiquée pendant son administration. Le médicament ne doit être administré au cours de la grossesse, en particulier dans le premier trimestre, que lors d’une indication impérative et uniquement dans le cas où le bénéfice thérapeutique escompté pour la mère justifie le risque encouru par le foetus.
• +Grossesse
• +Les données portant sur l’emploi de Lanvis chez la femme enceinte sont insuffisantes; cependant, des malformations congénitales sévères pourraient apparaître après son administration. Comme d’autres médicaments cytotoxiques, Lanvis présente un potentiel tératogène, ce dernier ayant été démontré en expérimentation animale (voir «Données précliniques»). Si un traitement par Lanvis s’avère nécessaire chez la femme en âge de procréer, une contraception fiable devrait être pratiquée pendant son administration. Le médicament ne doit être administré au cours de la grossesse, en particulier dans le premier trimestre, que lors d’une indication impérative et uniquement dans le cas où le bénéfice thérapeutique escompté pour la mère justifie le risque encouru par le fœtus.
• +Allaitement
• +
• -Les effets indésirables suivants sont présentés selon la classification MedDRA et en fonction de leur fréquence d’apparition: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1’000, <1/100), rares (≥1/10’000, </1’000) et très rares (<1/10’000).
• -Affections hépatobiliaires* Très fréquents: maladie hépatique veino-occlusive: hyperbilirubinémie, hépatomégalie, prise pondérale due à une rétention liquidienne et à une ascite hypertension portale: splénomégalie, varices œsophagiennes et thrombocytopénie fibrose portale, hyperplasie nodulaire régénérative, péliose hépatique
• - Fréquents: élévation des enzymes hépatiques, élévation de la phosphatase alcaline et de la gamma-glutamyl transférase sanguines, jaunisse
• -Occasionnels: maladie hépatique veino-occlusive lors d’un traitement cyclique à court terme
• - Très rares: nécrose hépatique
• -Infections et maladies parasitaires Très fréquents: infections
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquents: hyperuricémie (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Affections du rein et des voies urinaires Fréquents: hyperuricosurie et néphropathie urique (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Inconnu: photosensibilité (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les effets indésirables suivants sont présentés selon la classification MedDRA et en fonction de leur fréquence d’apparition:
• +Très fréquents 1/10 (10%); fréquents 1/100 et <1/10 (1% et <10%); occasionnels 1/1’000 et <1/100 (0,1% et <1%); rares 1/10’000 et </1’000 (0,01% et <0,1%) et très rares <1/10’000 (<0,01%).
• +Classe de système d’organes Fréquence Effets secondaires
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquents défaillance de la moelle osseuse (voir «Mises en garde et précautions»
• +Affections gastro-intestinales Très fréquents affection gastrointestinale, y compris nausées et vomissements
• +Fréquents stomatite
• +Rares colite nécrosante
• +Affections hépatobiliaires* Très fréquents maladie hépatique veino-occlusive: hyperbilirubinémie, hépatomégalie, prise pondérale due à une rétention liquidienne et à une ascite hypertension portale: splénomégalie, varices œsophagiennes et thrombocytopénie fibrose portale, hyperplasie nodulaire régénérative, péliose hépatique
• + Fréquents élévation des enzymes hépatiques, élévation de la phosphatase alcaline et de la gamma-glutamyl transférase sanguines, jaunisse
• +Occasionnels maladie hépatique veino-occlusive lors d’un traitement cyclique à court terme
• + Très rares nécrose hépatique
• +Infections et maladies parasitaires Très fréquents infections
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquents hyperuricémie (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Affections du rein et des voies urinaires Fréquents hyperuricosurie et néphropathie urique (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Inconnu photosensibilité (voir «Mises en garde et précautions»)
• -Description d’effets indésirables choisis du médicament :L’effet indésirable le plus fréquent est la myélodépression.
• +Description d’effets indésirables choisis du médicament
• +L’effet indésirable le plus fréquent est la myélodépression.
• -La toxicité hépatique associée à une atteinte de l’endothélium vasculaire apparaît très fréquemment lorsque la thioguanine est utilisée comme traitement d’entretien ou comme traitement durable comparable à long terme, ce qui est donc déconseillé (voir sous «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Très rare: Dans un petit nombre de cas, on a rapporté une nécrose hépatique centrolobulaire, notamment chez des patients qui reçoivent une chimiothérapie d’association, des contraceptifs oraux ou de la thioguanine à hautes doses et consomment de l’alcool.
• +La toxicité hépatique associée à une atteinte de l’endothélium vasculaire apparaît très fréquemment lorsque la thioguanine est utilisée comme traitement d’entretien ou comme traitement durable comparable à long terme, ce qui est donc déconseillé (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Très rare: dans un petit nombre de cas, on a rapporté une nécrose hépatique centrolobulaire, notamment chez des patients qui reçoivent une chimiothérapie d’association, des contraceptifs oraux ou de la thioguanine à hautes doses et consomment de l’alcool.
• -Une hyperuricémie survient souvent comme conséquence de la rapide destruction cellulaire. On procèdera donc à une hydratation et à une alcalinisation de l’urine. En outre, on administrera de l’allopurinol.
• +Une hyperuricémie survient souvent comme conséquence de la destruction cellulaire rapide. On procèdera donc à une hydratation et à une alcalinisation de l’urine. En outre, on administrera de l’allopurinol.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Faute d’antidote connu, une surveillance étroite de la formule sanguine s’impose; si nécessaire, il convient de prendre des mesures d’assistance générale, accompagnées le cas échéant de transfusions sanguines
• +Faute d’antidote connu, une surveillance étroite de la formule sanguine s’impose; si nécessaire, il convient de prendre des mesures d’assistance générale, accompagnées le cas échéant de transfusions sanguines.
• -La thioguanine est largement métabolisée. La décomposition s’effectue principalement par méthylation en 2-amino-6-méthylthiopurine (= méthylthioguanine, MTG) catalysée par la thiopurine-méthyltransférase (TPMT). Il existe un polymorphisme de la TPMT; 0,3% de la population blanche en sont déficients.
• -La désamination en 2-hydroxy-6-mercaptopurine s’effectue avec oxydation consécutive en acide 6-thio-uréique avec la participation de la xanthine-oxydase.
• -Elimination
• --La thiopurine méthyltransférase (TPMT), qui transforme la 6-TG en 6-méthylthioguanine (6-MTG), un métabolite inactif, et la 6-TGMP en 6-méthyl-TGMP (un métabolite inactif).
• +-La thiopurine méthyltransférase (TPMT), qui transforme la 6-TG en 6méthylthioguanine (6-MTG), un métabolite inactif, et la 6-TGMP en 6-méthyl-TGMP (un métabolite inactif).
• +Élimination
• +Les concentrations plasmatiques de thioguanine diminuent de manière biexponentielle avec une demi-vie terminale de 5 à 9 heures. L’élimination se fait par voie urinaire et principalement sous forme de MTG. La thioguanine et l’acide 6thio-urique ne sont présents qu’en faibles quantités dans les urines.
• -On ne dispose pas de données relatives à la pharmacocinétique chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique et rénale, les patients âgés, les enfants et adolescents.
• +On ne dispose pas de données relatives à la pharmacocinétique chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique et rénale, les patients âgés, les enfants et les adolescents.
• -En expérimentation animale, la thioguanine a exercé une action tératogène chez le rat. Lorsque la substance avait été administrée le 4e et le 5e jours de gestation, l’absence de foetus a été constatée dans 13% des placentas et 19% des jeunes animaux survivants étaient mal formés ou atrophiés. Les malformations englobaient un oedème généralisé, des déformations crâniennes, une hypoplasie squelettique générale, un hydrocéphale, des hernies, un situs inversus et un développement incomplet des extrémités.
• +En expérimentation animale, la thioguanine a exercé une action tératogène chez le rat. Lorsque la substance avait été administrée le 4e et le 5e jours de gestation, l’absence de fœtus a été constatée dans 13% des placentas, et 19% des jeunes animaux survivants étaient mal formés ou atrophiés. Les malformations englobaient un œdème généralisé, des déformations crâniennes, une hypoplasie squelettique générale, un hydrocéphale, des hernies, un situs inversus et un développement incomplet des extrémités.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date imprimée sur le récipient avec la mention «EXP».
• -Remarques concernant le stockage
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date imprimée sur l’emballage avec la mention «EXP».
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Mai 2017
• +Novembre 2021