• -Syndrome périménopausique chez les femmes ayant encore un utérus intact, aménorrhée primaire et secondaire, troubles du rythme de la menstruation, symptômes de carence à la suite d'une ovariectomie ou d'une castration radique, consécutives à des affections non cancéreuses chez les femmes ayant un utérus intact.
• +Syndrome périménopausique chez les femmes ayant encore un utérus intact, aménorrhée primaire et secondaire, troubles du rythme de la menstruation, symptômes de carence à la suite d'une ovariectomie ou d'une castration radique, consécutives à des affections non cancéreuses chez les patientes non hystérectomisées.
• +Pour toutes les indications, on utilisera toujours la dose minimum efficace et la durée de traitement la plus courte possible. La substitution hormonale ne doit être poursuivie que tant que le bénéfice l'emporte sur le risque encouru par la patiente.
• -L'oubli de la prise d'une dragée à l'heure habituelle doit être rattrapé aussitôt que possible dès que la patiente s'en rend compte. Au cas où plus de 24 heures se seraient écoulées, il ne faut cependant pas prendre de dragée supplémentaire. L'oubli de plusieurs dragées peut conduire à des saignements irréguliers.
• +L'oubli de la prise d'une dragée à l'heure habituelle doit être rattrapé aussitôt que possible. Au cas où plus de 24 heures se seraient écoulées, il ne faut cependant pas prendre de dragée supplémentaire. L'oubli de plusieurs dragées peut conduire à des saignements irréguliers.
• -Durée du traitement
• -Pour toutes les indications, on utilisera toujours la dose minimum efficace et la durée de traitement la plus courte possible. La substitution hormonale ne doit être poursuivie que tant que le bénéfice l'emporte sur le risque encouru par la patiente.
• -Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Cyclacur n'a pas été étudié chez des patientes souffrant d'insuffisance hépatique. Cyclacur est contre-indiqué chez les femmes souffrant d'insuffisance hépatique grave.
• -Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Cyclacur n'a pas été étudié chez des patientes souffrant d'insuffisance rénale. Un ajustement de la dose n'est probablement pas nécessaire.
• -On ne dispose pas de données sur la sécurité et l'efficacité de Cyclacur chez les enfants et les adolescentes de moins de 18 ans
• +On ne dispose pas de données sur la sécurité et l'efficacité de Cyclacur chez les enfants et les adolescentes de moins de 18 ans. Il n'y a pas d'indication dans ce groupe d'âge.
• +Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Cyclacur est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patientes présentant une altération légère à modérée de la fonction hépatique. Les patientes doivent cependant être surveillées de près (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patientes présentant des troubles de la fonction rénale
• +Cyclacur n'a pas été étudié chez des patientes souffrant d'insuffisance rénale. Par conséquent, aucune recommandation de dosage ne peut être faite.
• -Des études randomisées contrôlées et des études épidémiologiques ont mis en évidence un risque accru de cancer du sein chez des femmes qui recevaient un THS sur plusieurs années. Par conséquent, avant d'initier un THS et chaque année par la suite, le médecin devra effectuer un examen des seins et la femme procéder à un auto-examen de ses seins. Les utilisatrices doivent être informées des modifications mammaires à signaler impérativement à leur médecin. Selon l'âge et les facteurs de risque individuels, une mammographie additionnelle peut être indiquée.
• -Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de survenue d'un cancer du sein augmente avec la durée du THS et diminue après l'arrêt du THS. Le risque relatif (RR) de survenue d'un cancer du sein était de 1,35 (intervalle de confiance (IC) à 95 %: 1,21 à 1,49) pour les femmes qui recevaient un THS pendant 5 ans ou plus.
• -L'étude Women's Health Initiative (WHI) une vaste étude prospective, randomisée, contrôlée par placebo, a montré chez plus de 8 000 femmes âgées ménopausées (âge au début de l'étude 50 à 79 ans, âge moyen 63 ans) sous THS combiné à base d'estrogènes conjugués et d'acétate de médroxyprogestérone (AMP) une augmentation de la fréquence des carcinomes mammaires invasifs par rapport au placebo après une durée moyenne de traitement de 5,6 ans dans le groupe sous estrogènes/progestatif (RR 1,24 [IC à 95 %: 1,02 à 1,50]). On ignore si le risque est comparable pour d'autres produits combinés de THS. En revanche, pour la monothérapie d'estrogènes, le risque n'était pas augmenté (RR 0,77 [IC à 95 %: 0,59 à 1,01]).
• -L'étude Million Women, une étude de cohorte non randomisée, a recruté 1 084 110 femmes. L'âge moyen des femmes à leur inclusion dans l'étude était de 55,9 ans. La moitié des femmes recevaient un THS avant et/ou au moment de leur inclusion dans l'étude, les autres femmes n'avaient jamais reçu de THS. On a enregistré 9 364 cas de cancer invasif du sein et 637 cas de décès des suites d'un cancer du sein, après une période moyenne d'observation respective de 2,6 et 4,1 ans. En comparaison avec les femmes qui n'avaient jamais reçu de THS, les femmes qui recevaient un THS au moment de leur inclusion dans l'étude présentaient un risque accru en termes de morbidité (RR 1,66 [IC à 95 %: 1,58 à 1,75]) et peut-être, dans une moindre mesure, également en termes de mortalité des suites d'un cancer du sein (RR 1,22 [IC à 95 %: 1,00 à 1,48]). Le risque le plus élevé a été observé sous traitement combiné d'estrogènes et de progestatif (RR 2,00 [IC à 95 %: 1,88 à 2,12]). Pour la monothérapie d'estrogènes, le risque relatif était de 1,30 ([IC à 95 %: 1,21 à 1,40]). Les résultats ont été semblables pour divers estrogènes et progestatifs, pour divers dosages et voies d'administration et pour les traitements continus ou séquentiels. Avec tous les types de THS, le risque s'est accru avec la durée de l'application. Après l'arrêt du traitement, le risque a régressé (dernière application il y a plus de 5 ans: RR 1,04 [IC à 95 %: 0,95 à 1,12]).
• -Le TSH augmente la densité des images mammographiques, ce qui peut compromettre la détection radiologique de cancers du sein dans quelques cas.
• +Des études randomisées contrôlées et des études épidémiologiques ont mis en évidence un risque accru de cancer du sein chez des femmes qui recevaient un THS sur plusieurs années. Le risque est particulièrement élevé lorsque la durée d'utilisation est supérieure à 5 ans. Dans une méta-analyse d'études épidémiologiques, le risque relatif chez les femmes qui recevaient un THS pendant 5 ans ou plus était de 1,35 (IC à 95%: 1,21-1,49). Dans certaines études, une augmentation du risque a également été observée après une durée de traitement plus courte (1-4 ans). En général, l'augmentation du risque était plus élevée avec un traitement combiné œstrogène/progestatif qu'avec une monothérapie par œstrogènes.
• +Par conséquent, avant d'initier un THS et chaque année par la suite, le médecin devra effectuer un examen des seins et la femme procéder à un auto-examen de ses seins. Selon l'âge et les facteurs de risque individuels, une mammographie additionnelle peut être indiquée. Les utilisatrices doivent être informées des modifications mammaires à signaler impérativement à leur médecin.
• +Deux grandes méta-analyses d'études épidémiologiques ont montré que le risque de survenue d'un cancer du sein augmente avec la durée du THS et diminue après l'arrêt du THS. Le temps nécessaire pour revenir au risque de base correspondant à l'âge dépend de la durée de l'utilisation précédente du THS. Si la durée d'utilisation est supérieure à 5 ans, le risque peut encore être augmenté pendant 10 ans ou plus après l'arrêt.
• +L'étude Women's Health Initiative (WHI) une vaste étude prospective, randomisée, contrôlée par placebo, a montré chez plus de 8 000 femmes âgées ménopausées (âge au début de l'étude 50 à 79 ans, âge moyen 63 ans) sous THS combiné à base d'estrogènes conjugués et d'acétate de médroxyprogestérone (AMP) une augmentation de la fréquence des carcinomes mammaires invasifs par rapport au placebo après une durée moyenne de traitement de 5,6 ans dans le groupe sous estrogènes/progestatif (RR 1,24 [IC à 95 %: 1,02 à 1,50]). En revanche, pour la monothérapie d'estrogènes, le risque n'était pas augmenté (RR 0,77 [IC à 95 %: 0,59 à 1,01]).
• +L'étude Million Women, une étude de cohorte non randomisée, a recruté 1 084 110 femmes. L'âge moyen des femmes à leur inclusion dans l'étude était de 55,9 ans. La moitié des femmes recevaient un THS avant et/ou au moment de leur inclusion dans l'étude, les autres femmes n'avaient jamais reçu de THS. On a enregistré 9 364 cas de cancer invasif du sein et 637 cas de décès des suites d'un cancer du sein, après une période moyenne d'observation respective de 2,6 et 4,1 ans. Les femmes qui recevaient un THS au moment de leur inclusion dans l'étude présentaient un risque accru en termes de morbidité (RR 1,66 [IC à 95 %: 1,58 à 1,75]) et peut-être, dans une moindre mesure, également en termes de mortalité des suites d'un cancer du sein (RR 1,22 [IC à 95 %: 1,00 à 1,48]) par rapport aux femmes qui n'avaient jamais reçu un tel traitement. Le risque le plus élevé a été observé sous traitement combiné d'estrogènes et de progestatif (RR 2,00 [IC à 95 %: 1,88 à 2,12]). Pour la monothérapie d'estrogènes, le risque relatif était de 1,30 ([IC à 95 %: 1,21 à 1,40]). Les résultats ont été semblables pour divers estrogènes et progestatifs, pour divers dosages et voies d'administration et pour les traitements continus ou séquentiels. Avec tous les types de THS, le risque s'est accru avec la durée de l'application.
• +Le THS augmente la densité des images mammographiques, ce qui peut compromettre la détection radiologique de cancers du sein dans quelques cas.
• -Un THS peut entraîner une élévation des valeurs des triglycérides, ce qui peut augmenter le risque de pancréatite chez les patientes qui présentent déjà une hypertriglycéridémie. On surveillera donc les valeurs des triglycérides chez ce type de patientes.
• -Les femmes présentant des dysfonctions hépatiques, par exemple une hyperbilirubinémie, telle que dans le syndrome de Dubin-Johnson ou le syndrome de Rotor, doivent faire l'objet d'une surveillance attentive avec contrôle des paramètres hépatiques. Le THS doit être arrêté en cas de détérioration des valeurs hépatiques.
• -Après la disparition d'une hépatite virale, il faut attendre 6 mois environ avant d'administrer des produits tels que Cyclacur.
• -On sait que les estrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. Chez certaines femmes, le risque de maladies vésiculaires (surtout cholélithiase) est de ce fait augmenté sous une estrogénothérapie.
• +Un THS peut entraîner une élévation des valeurs des triglycérides, ce qui peut augmenter le risque de pancréatite chez les patientes qui présentent déjà une hypertriglycéridémie. On surveillera donc les valeurs des triglycérides chez ce type de patientes.
• +Les femmes présentant des dysfonctions hépatiques, par exemple une hyperbilirubinémie, telle que dans le syndrome de Dubin-Johnson ou le syndrome de Rotor, doivent faire l'objet d'une surveillance attentive avec contrôle des paramètres hépatiques. Le THS doit être arrêté en cas de détérioration des valeurs hépatiques.
• +Les estrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. Plusieurs études épidémiologiques ont constaté une augmentation faible mais statistiquement significative du risque de maladies vésiculaires (surtout cholélithiase) ou une augmentation de l'incidence des cholécystectomies sous THS. Il convient d'en tenir compte en particulier chez les patientes qui présentent en outre d'autres facteurs de risque de cholélithiase (comme l'obésité ou l'hyperlipidémie).
• +Un apport exogène d'œstrogènes entraîne une augmentation des concentrations sériques de globuline liant la thyroxine (TBG). Chez les femmes dont la fonction thyroïdienne est normale, cela n'a pas d'importance clinique. Des études indiquent que chez les patientes sous traitement de substitution par hormones thyroïdiennes, l'administration supplémentaire d'une préparation à base d'œstrogènes (comme le Cyclacur) pourrait entraîner une augmentation des besoins en thyroxine. La fonction thyroïdienne des patientes sous traitement de substitution par hormones thyroïdiennes doit donc être surveillée régulièrement (par dosage de la TSH), en particulier au cours des premiers mois d'un THS.
• +Les risques du THS indiqués ci-dessus ont été principalement décrits lors du traitement de femmes âgées de plus de 50 ans. On ne dispose d'aucune expérience sur l'applicabilité de ces données aux patientes souffrant de ménopause précoce (c'est-à-dire de défaillance de la fonction ovarienne avant l'âge de 40 ans suite à des maladies endocriniennes/génétiques, une ovariectomie, un traitement contre une tumeur maligne, etc.) jusqu'à ce qu'elles atteignent l'âge normal de la ménopause. Dans ce groupe d'âge, il convient de procéder à une évaluation spécifique du rapport bénéfice/risque, en tenant compte également de l'étiologie de la ménopause précoce (chirurgicale versus autres causes).
• +Le diagnostic et l'initiation du traitement chez les patientes souffrant de ménopause précoce devraient, dans la mesure du possible, être effectués dans un centre approprié, expérimenté dans le traitement de cette pathologie.
• -Occasionnels: modifications de la libido *, nervosité.
• +Occasionnels: modifications de la libido*, nervosité.
• -Après une prise orale de valérate d'estradiol, le principe actif, estradiol, est rapidement libéré. L'estradiol, synthétisé chez la femme essentiellement par le follicule ovarien depuis les premières règles jusqu'à la ménopause, est l'estrogène le plus actif au niveau des récepteurs (p.ex. utérus, vagin, urètre, seins, hypothalamus, hypophyse, ostéoblastes et foie).
• +Après une prise orale de valérate d'estradiol, le principe actif, estradiol, est rapidement libéré. L'estradiol, synthétisé chez la femme essentiellement par le follicule ovarien depuis les premières règles jusqu'à la ménopause, est l'estrogène le plus actif au niveau des récepteurs (p.ex. dans l'utérus, le vagin, l'urètre, le sein, l'hypothalamus, l'hypophyse, les ostéoblastes et le foie).
• -Le norgestrel est entièrement métabolisé. La biotransformation du lévonorgestrel suit les voies connues du métabolisme des stéroïdes impliquant le CYP34A. On ne connaît aucun métabolite actif sur le plan pharmacologique.
• +Le lévonorgestrel est largement métabolisé dans le foie. Les principales voies de dégradation métabolique sont la réduction du groupe Δ4-3-oxo et les hydroxylations en positions 2α, 1β et 16β, suivies de la conjugaison. Le CYP3A4 est la principale enzyme impliquée dans le métabolisme oxydatif du lévonorgestrel. Cependant, les données in vitro disponibles suggèrent que les réactions de biotransformation médiées par le CYP peuvent être d'une importance secondaire pour le métabolisme du lévonorgestrel par rapport à la réduction et à la conjugaison.
• +Les métabolites pharmacologiquement actifs du lévonorgestrel ne sont pas connus.
• -Octobre 2021.
• +Janvier 2022.