• -Traitement adjuvant du cancer du sein, traitement palliatif du cancer du sein métastasé ou localement avancé.
• +·Traitement adjuvant du cancer du sein
• +·traitement palliatif du cancer du sein métastasé
• +·traitement palliatif du cancer du sein localement avancé.
• -Une adaptation de la posologie n'est pas nécessaire chez les patientes âgées.
• +Une adaptation de la posologie en fonction de l'âge n'est pas nécessaire.
• -Il a été rapporté dans des publications que les inhibiteurs du CYP2D6 provoquent une réduction du taux du métabolite actif endoxifène (4-hydroxy-N-desméthyltamoxifène). Une co-médication avec un inhibiteur du CYP2D6 réduit le taux d'endoxifène. Par conséquent, le tamoxifène ne doit par être utilisé en association avec un inhibiteur du CYP2D6 (quinine, cinacalcet ou antidépresseurs de type ISRS tels que la paroxétine ou la fluoxétine) (voir «Interactions»).
• -La perte d'efficacité du tamoxifène lors d'un traitement simultané avec l'ISRS paroxétine a provoqué un risque accru de décès selon une étude publiée.
• +Selon des études publiées, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP2D6 a abaissé la concentration plasmatique du métabolite actif endoxifène, ce qui peut aller de pair avec une perte d'efficacité (voir «Interactions»). Selon une étude publiée, la perte d'efficacité du tamoxifène lors d'un traitement concomitant par l'ISRS paroxétine a conduit à une mortalité accrue. Par conséquent, le tamoxifène ne doit pas être utilisé en association avec un inhibiteur du CYP2D6 (par ex. antidépresseurs de type ISRS tels que la paroxétine ou la fluoxétine, cinacalcet, quinidine). Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 également, il faut s'attendre à des concentrations réduites d'endoxifène et donc à une baisse de l'efficacité (voir «Pharmacocinétique» et «Propriétés/Effets»).
• -L'utilisation concomitante de Nolvadex et de substances cytotoxiques augmente le risque d'accident thromboembolique. Si Nolvadex est administré en même temps que des anticoagulants de type coumarinique, leur effet anticoagulant sera considérablement augmenté. La coagulation sanguine de la patiente au début d'une telle association médicamenteuse devra faire l'objet de contrôles soigneux.
• -L'administration simultanée de tamoxifène et d'un inhibiteur de l'aromatase ne conduit pas à un meilleur effet. En conséquence, cette association n'est pas recommandée.
• -L'inducteur du CYP3A4, la rifampicine, entraîne une réduction du taux plasmatique du tamoxifène.
• -Les inhibiteurs du CYP2D6 (comme par ex. la paroxétine) entraînent une réduction des métabolites actifs 4-hydroxytamoxifène et 4-hydroxy-N-desméthyltamoxifène (endoxifène). Dans les deux cas, il faut s'attendre à une influence sur l'effet thérapeutique incluant en particulier une réduction ou une perte d'efficacité de Nolvadex (voir «Mises en garde et précautions»). En conséquence, le tamoxifène ne doit pas être associé aux inducteurs du CYP3A4 ou aux inhibiteurs du CYP2D6 (comme par exemple les antidépresseurs de type ISRS tels que la paroxétine ou la fluoxétine).
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Le tamoxifène est métabolisé en son métabolite actif endoxifène avec la participation du CYP2D6. Les inhibiteurs du CYP2D6 peuvent donc influencer le métabolisme du tamoxifène de manière pertinente sur le plan clinique et conduire à une efficacité réduite ou à une perte de l'efficacité de Nolvadex. Par ailleurs, le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, le CYP2C9 et le CYP2C19 sont impliqués dans le métabolisme du tamoxifène.
• +CYP2D6: dans des études publiées, l'administration simultanée d'inhibiteurs du CYP2D6 comme par ex. la paroxétine a conduit à une réduction des concentrations du métabolite actif endoxifène allant jusqu'à 75%. Il est donc recommandé d'éviter d'utiliser simultanément des inhibiteurs du CYP2D6 (par ex. paroxétine, fluoxétine) et du tamoxifène (voir «Mises en garde et précautions»).
• +CYP3A4: l'administration simultanée de l'inducteur du CYP3A4 rifampicine et du tamoxifène a conduit à une réduction du taux plasmatique du tamoxifène. La pertinence clinique de cette interaction est inconnue. Par mesure de précaution, il est recommandé de ne pas utiliser d'inducteurs puissants du CYP3A4 en même temps que le tamoxifène.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +L'utilisation concomitante de tamoxifène et de substances cytotoxiques augmente le risque d'accident thromboembolique.
• +Si le tamoxifène est administré en même temps que des anticoagulants de type coumarinique, leur effet anticoagulant sera considérablement augmenté. Les paramètres de coagulation de la patiente devront faire l'objet de contrôles soigneux au début d'une telle association médicamenteuse.
• +L'administration simultanée de tamoxifène et d'un inhibiteur de l'aromatase n'améliore pas l'efficacité et n'est donc pas recommandée.
• -Lors d'études sur la reproduction menées chez le rat pour évaluer le développement foetal de l'appareil génital, les modifications observées sous tamoxifène étaient similaires à celles observées sous estradiol, éthinylestradiol, clomifène et diéthylstilbestrol (DES). La signification clinique de ces modifications est inconnue. Certaines de ces modifications, surtout l'adénose vaginale, ont également été observées chez les femmes exposées au DES avant la naissance. Ces femmes encourent un risque de 1:1000 de développer un cancer du col ou du vagin à cellules claires. A ce jour, seules quelques femmes ont reçu du tamoxifène pendant la grossesse et aucune adénose vaginale ni aucun cancer du col ou du vagin n'ont été signalés après une exposition prénatale au tamoxifène.
• -Nolvadex est contre-indiqué pendant la grossesse. Chez les femmes non encore ménopausées, une grossesse doit être exclue avant le début du traitement. Nolvadex supprime les menstruations uniquement chez un certain nombre de femmes en pré-ménopause. Toutes les femmes en âge de procréer doivent être informées de ne pas tomber enceintes pendant la prise de Nolvadex et d'utiliser des contraceptifs mécaniques ou d'autres contraceptifs non hormonaux. Il faut en outre signaler aux femmes les risques possibles encourus par le foetus en cas de grossesse sous traitement par Nolvadex et pendant les deux mois suivant la fin du traitement.
• +Lors d'études sur la reproduction menées chez le rat pour évaluer le développement foetal de l'appareil génital, les modifications observées sous tamoxifène étaient similaires à celles observées sous estradiol, éthinylestradiol, clomifène et diéthylstilbestrol (DES). La signification clinique de ces modifications est inconnue. Certaines de ces modifications, surtout l'adénose vaginale, ont également été observées chez les femmes exposées au DES avant la naissance. Ces femmes encourent un risque de 1:1000 de développer un cancer du col ou du vagin à cellules claires. On ne dispose que de peu d'informations concernant l'utilisation du tamoxifène pendant la grossesse et aucune adénose vaginale ni aucun cancer du col ou du vagin n'ont été signalés après une exposition prénatale au tamoxifène.
• +Nolvadex est contre-indiqué pendant la grossesse. Chez les femmes préménopausées, une grossesse doit être exclue avant le début du traitement. Nolvadex supprime les menstruations uniquement chez un certain nombre de femmes en pré-ménopause. Toutes les femmes en âge de procréer doivent être informées de ne pas tomber enceintes pendant la prise de Nolvadex et d'utiliser des contraceptifs mécaniques ou d'autres contraceptifs non hormonaux. Il faut en outre signaler aux femmes les risques possibles encourus par le foetus en cas de grossesse sous traitement par Nolvadex et pendant les deux mois suivant la fin du traitement.
• -Néoplasmes bénins/malins
• -Fréquent: myomes.
• +Les effets indésirables mentionnés ci-dessous ont été observés lors de l'utilisation du tamoxifène Ils sont classés selon le système d'organes (MedDRA) et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10'000 à <1/1000), très rare (<1/10'000).
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• -Rare: sarcome utérin (généralement des tumeurs mixtes malignes des canaux de Müller), flambée tumorale.
• -Dans les études cliniques, la survenue d'autres tumeurs, en d'autres sites, en dehors de l'endomètre et du sein controlatéral a été observée sous traitement par tamoxifène. Aucun lien de causalité avec le traitement n'a été démontré. La signification clinique de ces observations demeure incertaine.
• -Circulation sanguine et lymphatique
• +Rare: flambée tumorale, sarcome utérin (généralement des tumeurs mixtes malignes des canaux de Müller).
• +Dans les études cliniques, la survenue d'autres tumeurs en d'autres sites (c'est-à-dire en dehors de l'endomètre et du sein controlatéral) a aussi été observée sous traitement par tamoxifène. Aucun lien de causalité avec le traitement n'a été démontré. La signification clinique de ces observations demeure incertaine.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Système immunitaire
• -Fréquent: réactions d'hypersensibilité, y compris angio-œdème dans de rares cas.
• -Troubles endocriniens
• -Très fréquent: bouffées de chaleur (37,8%).
• -Fréquent: taux accrus de triglycérides
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquent: réactions d'hypersensibilité.
• +Rare: angio-œdème.
• +Fréquent: taux accrus de triglycérides.
• -Système nerveux
• -Fréquent: accident vasculaire cérébral ischémique, céphalée, obnubilation, troubles sensoriels (y compris paresthésies et dysgueusie).
• -Troubles oculaires
• +Affections du système nerveux
• +Fréquent: céphalée, obnubilation, troubles sensoriels (comme paresthésies ou dysgueusie).
• +Affections oculaires
• -Rare: modification de la cornée, neuropathie optique, névrite optique.
• +Rare: modification de la cornée (comme par ex. ulcération), neuropathie optique, névrite optique.
• -Troubles vasculaires
• -Fréquent: événements thromboemboliques (y compris des thromboses veineuses profondes, des thromboses microvasculaires et des embolies pulmonaires; voir aussi «Interactions»).
• -Organes respiratoires
• +Affections vasculaires
• +Très fréquent: bouffées de chaleur (37,8%).
• +Fréquent: événements thromboemboliques veineux (y compris des thromboses veineuses profondes, des thromboses microvasculaires et des embolies pulmonaires; voir aussi «Interactions»), accident vasculaire cérébral ischémique.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Fréquent: intolérance gastro-intestinale, vomissements, diarrhée, constipation.
• +Fréquent: intolérance gastro-intestinale, constipation, diarrhée, vomissements.
• -Troubles hépato-biliaires
• -Fréquent: stéatose hépatique, changements des valeurs des enzymes hépatiques.
• -Occasionnel: cirrhose du foie.
• -Rare: cholestase, hépatite, insuffisance hépatique aiguë, lésions hépatocellulaires, anomalies du foie (des cas de décès ont été rapportés).
• -Troubles cutanés
• -Très fréquent: éruptions cutanées.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquent: changements des valeurs des enzymes hépatiques, stéatose hépatique.
• +Occasionnel: cirrhose.
• +Rare: cholestase, hépatite, lésions hépatocellulaires, insuffisance hépatique aiguë, autres anomalies du foie (des cas de décès ont été rapportés).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquent: éruptions cutanées (12.5%).
• -Système musculosquelettique
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Organes de reproduction et seins
• -Très fréquent: hémorragies vaginales, pertes vaginales.
• -Fréquent: prurit vulvaire, modifications de l'endomètre (y compris hyperplasie, hypertrophie et polype).
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Très fréquent: pertes vaginales (13.2%), saignements vaginaux (10.2%).
• +Fréquent: prurit vulvaire, modifications de l'endomètre (comme hyperplasie, hypertrophie et polypes), myomes.
• -Troubles d'ordre général
• +Troubles généraux
• +Fréquent: oedèmes périphériques.
• -Il n'existe pas de rapports de surdosage chez l'homme. La dose maximale tolérée de Nolvadex a été déterminée dans une étude auprès de patientes atteintes de cancers métastatiques avancés. Les symptômes neurotoxiques observés sont apparus en l'espace de 3 à 5 jours après le début du traitement et ont régressé 2 à 5 jours après l'arrêt d'administration de Nolvadex. Une neurotoxicité permanente n'a pas été observée. Ces patientes ont reçu des doses initiales supérieures à 400 mg/m2. Le traitement a été entretenu avec des doses de 150 mg/m2 deux fois par jour.
• +Il n'existe pas de rapports de surdosage chez l'homme. La dose maximale tolérée de Nolvadex a été déterminée dans une étude auprès de patientes atteintes de cancers métastatiques avancés. Ces patientes ont reçu des doses initiales supérieures à 400 mg/m2. Le traitement a été entretenu avec des doses de 150 mg/m2 deux fois par jour.
• +Les symptômes neurotoxiques observés sont apparus en l'espace de 3 à 5 jours après le début du traitement et ont régressé 2 à 5 jours après l'arrêt d'administration de Nolvadex. Une neurotoxicité permanente n'a pas été observée.
• -Le tamoxifène est un principe actif non stéroïdien dont la fonction en tant qu'antagoniste de l'estrogène et agoniste de l'estrogène est complexe. Chez les patientes présentant un cancer du sein, le tamoxifène agit premièrement comme un anti-estrogène inhibant l'activité des estrog��nes endogènes en se liant vraisemblablement aux récepteurs estrogéniques. Le produit est exempt de propriétés androgéniques. Le tamoxifène peut en outre exercer des effets de type estrogénique sur divers organes ou paramètres, notamment l'endomètre (voir «Effets indésirables»), les os (diminution de la dégradation osseuse chez la femme ménopausée) et les lipides sanguins (baisse du LDL-cholestérol).
• +Le tamoxifène est un principe actif non stéroïdien dont la fonction en tant qu'antagoniste de l'estrogène et agoniste de l'estrogène est complexe. Chez les patientes présentant un cancer du sein, le tamoxifène agit principalement comme un anti-estrogène, inhibant l'activité estrog��nique endogène en se liant vraisemblablement aux récepteurs estrogéniques. Le produit est exempt de propriétés androgéniques. Le tamoxifène peut en outre exercer des effets de type estrogénique sur divers organes ou paramètres, comme l'endomètre (voir «Effets indésirables»), les os (diminution de la dégradation osseuse chez la femme ménopausée) et les lipides sériques (baisse du LDL-cholestérol).
• -Lors du traitement adjuvant par tamoxifène, une réduction significative des récidives et une amélioration de la survie à 10 ans ont été atteintes. Une augmentation de la dose à plus de 20 mg n'a pas apporté d'amélioration. Une durée de traitement de 5 ans a montré de meilleurs résultats qu'un traitement de 1 à 2 ans. Chez les patientes avec tumeurs ER négatives, le taux de réussite était nettement moins bon, avec réduction du taux de récidives de 10% et amélioration de la mortalité de 6%. D'autres facteurs tels que l'âge ou une chimiothérapie complémentaire n'avaient pas d'influence significative.
• +Lors du traitement adjuvant par tamoxifène, une réduction significative des récidives et une amélioration de la survie à 10 ans ont été atteintes. Une augmentation de la dose à plus de 20 mg n'a pas apporté d'amélioration. Une durée de traitement de 5 ans a montré de meilleurs résultats qu'un traitement de 1 à 2 ans. En cas de statut ER négatif, la réussite du traitement était nettement moins bonne, avec une réduction du taux de récidive de 10% et une amélioration de la mortalité de 6%. D'autres facteurs tels que l'âge ou une chimiothérapie complémentaire n'avaient pas d'influence significative.
• -Le tamoxifène peut être administré indépendamment du stade de la ménopause.
• +Le tamoxifène peut être administré indépendamment du status ménopausique.
• +Dans les études publiées, des concentrations plasmatiques basses du métabolite actif endoxifène ou un ratio tamoxifène-endoxifène plus élevé étaient associés à un résultat clinique moins favorable (voir aussi «Pharmacocinétique» et «Interactions»).
• -Une concentration sanguine constante (steady state environ 300 ng/ml) est atteinte après 4 semaines de traitement par une dose de 40 mg par jour. Une corrélation entre la concentration plasmatique et la réponse clinique ne semble pas exister.
• +L'état d'équilibre (env. 300 ng/ml) est atteint après 4 semaines à la dose de 40 mg par jour. Une corrélation entre l'exposition et la réponse clinique ne semble pas exister.
• -Le volume de distribution de la phase finale (V2/F) est d'environ 1620 litres (extrapolé des données obtenues après administration par voie orale).
• +Après administration orale, le volume de distribution de la phase finale (V2/F) est d'environ 1620 litres.
• -Le métabolisme a lieu par hydroxylation, déméthylation avec participation du cytochrome P450 ainsi que par conjugaison et il est extensif. La formation du N-desméthyltamoxifène a lieu principalement par le CYP3A4, celle du 4-hydroxytamoxifène principalement par le CYP2D6 (et en moindre mesure également par le CYP2C9 et CYP3A4). De plus, le 4-hydroxy-N-desméthyltamoxifène (endoxif��ne) se produit. Le N-desméthyltamoxifène ainsi que l'endoxifène ont la même activité biologique que le tamoxifène. Le 4-hydroxytamoxifène est 100 fois plus efficace que la substance mère.
• +Le métabolisme du tamoxifène est extensif, avec la participation du cytochrome P450, et procède par hydroxylation, déméthylation et conjugaison. La formation du métabolite principal N-desméthyltamoxifène est principalement catalysée par le CYP3A4. Le N-desméthyltamoxifène est ensuite métabolisé en endoxifène par le CYP2D6. Chez les patientes avec déficit en CYP2D6 (appelées métaboliseurs lents), les concentrations en endoxif��ne sont environ 75% plus basses que chez les patientes avec une activité normale du CYP2C6 (voir aussi «Propriétés/Effets» et «Mises en garde et précautions»).
• -L'élimination se fait en premier lieu par les selles sous forme de métabolites. Une demivie d'élimination terminale de 7 jours environ a été calculée pour le tamoxifène et elle est d'environ 14 jours pour son métabolite principal, le N-desméthyltamoxifène.
• +L'élimination est biphasique, principalement par les selles sous forme de métabolites; seule une part minime est éliminée par l'urine. La demi-vie d'élimination terminale du tamoxifène est d'env. 7 jours, celle du métabolite principal N-desméthyltamoxifène est d'env. 14 jours.
• -La pharmacocinétique du tamoxifène n'a pas été étudiée en cas d'insuffisance rénale et hépatique.
• +La pharmacocinétique du tamoxifène n'a pas été étudiée chez les patientes âgées ni en cas d'insuffisance rénale et hépatique.
• -Chez l'animal, Nolvadex déploie un effet estrogénique à un surdosage d'un facteur 100 à 200. Lors d'un traitement par 240-320 mg/jour pendant 17 mois, des modifications de la tache jaune et de la cornée sont apparues, conduisant à des troubles de la vue.
• -Le tamoxifène s'est avéré génotoxique dans quelques études de toxicité génétique menées in vitro et in vivo chez les rongeurs. Des tumeurs gonadiques et hépatiques sont apparues lors d'études au long cours menées sur le rat et la souris. Aucune signification clinique n'a pu être donnée à ce phénomène.
• +Chez l'animal, le tamoxifène déploie un effet estrogénique à un surdosage d'un facteur 100 à 200. Lors d'un traitement par 240-320 mg/jour pendant 17 mois, des modifications de la tache jaune et de la cornée sont apparues, conduisant à des troubles de la vue.
• +Le tamoxifène s'est avéré génotoxique dans quelques études de toxicité génétique menées in vitro et in vivo chez les rongeurs. Des tumeurs gonadiques et hépatiques sont apparues lors d'études au long cours menées sur le rat et la souris. La signification clinique de ces résultats n'est pas claire.
• -Juillet 2015.
• +Décembre 2017.