• -Comprimé filmé rouge: Hypromellosum, Talcum, Propylenglycolum, Colorant: Titanii dioxidum (E 171) et Ferrum oxydatum rubrum (E 172).
• +Comprimé filmé rouge: Hypromellosum, Talcum, Propylenglycolum, Colorant: Titanii dioxidum (E171) et Ferrum oxydatum rubrum (E172).
• -Comprimé filmé bleu: Hypromellosum, Talcum, Macrogolum 400, Colorant: Titanii dioxidum (E 171) et Indigocarmin (E132).
• +Comprimé filmé bleu: Hypromellosum, Talcum, Macrogolum 400, Colorant: Titanii dioxidum (E171) et Indigocarmin (E132).
• -·Prévention ou ralentissement de l'ostéoporose induite par un déficit d'estrogènes chez des patientes en post-ménopause à haut risque de fractures, pour lesquelles un traitement avec d'autres préparations autorisées dans la prévention de l'ostéoporose n'entrent pas en ligne de compte, ou chez des femmes qui souffrent également de symptômes de déficit estrogénique nécessitant un traitement.
• +·Prévention ou ralentissement de l'ostéoporose induite par un manque d'estrogènes chez des patientes en post-ménopause à haut risque de fractures, pour lesquelles un traitement avec d'autres préparations autorisées dans la prévention de l'ostéoporose n'entrent pas en ligne de compte, ou chez des femmes qui souffrent également de symptômes de manque estrogénique nécessitant un traitement.
• -Les expériences avec le traitement de patientes âgées de plus de 65 ans sont limitées.
• +L'expérience dans le traitement de femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.
• -Estrofem N est une préparation estrogénique destinée au traitement hormonal de substitution (THS).
• +Estrofem N est une préparation estrogénique destinée au traitement hormonal substitutif (THS).
• -Si la prise a été oubliée, elle doit être rattrapée le plus vite possible, à moins que la dernière prise ne remonte à plus de 12 heures. Dans ce cas, il faut renoncer à prendre la dose manquante et prendre la dose suivante prescrite à l'heure prévue pour celle-ci.
• +Si la prise a été oubliée, elle doit être rattrapée le plus vite possible. Toutefois, si le moment habituel de la prise oubliée remonte à plus de 12 heures, il faut renoncer à prendre la dose manquante et poursuivre avec la dose suivante prescrite à l'heure de prise prévue pour celle-ci.
• -Posologies spéciales
• +Instructions posologiques particulières
• -Insuffisance rénale
• +Patientes présentant des troubles de la fonction rénale
• -Insuffisance hépatique
• +Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique
• -·Carcinome mammaire actuel, antérieur ou suspicion de carcinome mammaire
• -·Tumeurs malignes dépendantes des hormones sexuelles, actuelles ou dans les antécédents, ou suspicion d'une telle tumeur (p.ex. cancer de l'endomètre)
• -·Hyperplasie de l'endomètre non traitée
• -·Hémorragie génitale d'origine inconnue
• -·Tumeur du foie bénigne ou maligne, actuelle ou dans les antécédents
• -·Affection hépatique aiguë ou chronique, accompagnée d'une hausse des transaminases
• -·Maladie thromboembolique veineuse, actuelle ou dans les antécédents (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)
• -·Affection thromboembolique artérielle actuelle ou récente (p.ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral)
• -·Présence de facteurs de risque pour l'apparition de troubles thromboemboliques veineux ou artériels comme thrombophilie connue (p.ex. déficit de protéine C, de protéine S ou d'antithrombine) (voir également sous «Mises en garde et précautions»)
• -·Porphyrie
• -·Grossesse/allaitement
• -·Hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients
• +·carcinome mammaire actuel ou dans les antécédents ou suspicion de carcinome mammaire
• +·tumeurs malignes dépendantes des hormones sexuelles, actuelles ou dans les antécédents, ou suspicion d'une telle tumeur (p.ex. cancer de l'endomètre)
• +·hyperplasie de l'endomètre non traitée
• +·hémorragie génitale d'origine inconnue
• +·tumeur du foie bénigne ou maligne, actuelle ou dans les antécédents
• +·affection hépatique aiguë ou chronique, accompagnée d'une hausse des transaminases
• +·maladie thromboembolique veineuse, actuelle ou dans les antécédents (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)
• +·affection thromboembolique artérielle actuelle ou récente (p.ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral)
• +·présence de facteurs de risque pour l'apparition de troubles thromboemboliques veineux ou artériels comme thrombophilie connue (p.ex. déficit de protéine C, de protéine S ou d'antithrombine) (voir également sous «Mises en garde et précautions»)
• +·porphyrie
• +·grossesse/allaitement
• +·hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients
• -La prescription d'un traitement hormonal de substitution est précédé d'un examen clinique de l'état de santé général et d'un examen gynécologique approfondi (y compris des seins), qui seront répétés une fois par année au moins. Le type et la fréquence des examens de contrôle sont déterminés en fonction du risque individuel pour chaque patiente. Le rapport bénéfices/risques sera soigneusement pesé individuellement pour chaque patiente, avant chaque traitement. La posologie minimale efficace sera systématiquement choisie et appliquée pour la période la plus courte possible. La substitution hormonale ne sera poursuivie qu'aussi longtemps que le bénéfice pour la patiente demeure supérieur au risque encouru.
• +La prescription d'un THS est précédée d'un examen clinique de l'état de santé général et d'un examen gynécologique approfondi (y compris des seins), qui seront répétés une fois par année au moins. Il sera également tenu compte de l'anamnèse personnelle et familiale. Le type et la fréquence des examens de contrôle doivent être adaptés en fonction de la situation individuelle de risque de la patiente. Le rapport bénéfice/risque sera soigneusement pesé individuellement pour chaque patiente, avant chaque traitement. La posologie minimale efficace sera systématiquement choisie et appliquée pour la période la plus courte possible. Le THS ne sera poursuivi qu'aussi longtemps que le bénéfice pour la patiente demeure supérieur au risque encouru.
• -·symptômes d'un évènement thromboembolique veineux ou artériel, avéré et/ou suspecté; en font également partie:
• +·symptômes d'un événement thromboembolique veineux ou artériel, avéré et/ou suspecté; en font également partie:
• -Si l'un des états ci-après est présent, est survenu récemment, et/ou s'est aggravé lors d'une grossesse ou d'un traitement hormonal antérieur, la patiente doit être étroitement surveillée. Il convient de prendre en compte le fait que ces états sont susceptibles de récidiver ou de s'aggraver au cours du traitement par Estrofem N, en particulier les états suivants:
• -·facteurs de risque pour des tumeurs dépendantes des hormones sexuelles, p.ex. apparition d'un cancer du sein chez des parentes du premier degré
• -·modification bénigne des seins
• +Si les troubles ci-après sont apparus récemment et/ou se sont aggravés durant une grossesse ou durant une hormonothérapie antérieure, la patiente devrait être attentivement surveillée. Il faudrait prendre en considération le fait que ces troubles sont susceptibles d'apparaître à nouveau ou de s'aggraver durant le traitement par Estrofem N:
• +·facteurs de risque pour des tumeurs dépendantes des hormones sexuelles, p.ex. apparition d'un carcinome mammaire chez des parentes du premier degré
• +·altérations bénignes des seins
• -·présence de facteurs de risque pour des maladies thromboemboliques (voir ci-dessous)
• +·facteurs de risque pour des maladies thromboemboliques (voir ci-dessous)
• -·affections hépatiques
• +·affections hépatiques (par ex. adénomes hépatiques)
• -Des études contrôlées randomisées ainsi que des études épidémiologiques ont montré un risque plus élevé de cancer du sein chez les femmes qui utilisaient une thérapie hormonale de substitution sur plusieurs années. Chez toutes les patientes, il convient donc de réaliser un examen médical du sein avant le début d'un THS ainsi qu'ensuite chaque année. Les femmes devraient savoir quels sont les types de modifications au niveau des seins qu'elles doivent rapporter à leur médecin. En fonction de l'âge et des facteurs de risque individuels, une mammographie pourrait en outre être indiquée.
• -Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de développer un cancer du sein augmente avec la durée du THS et diminue après sa cessation. Le risque relatif (RR) de développer un cancer du sein était de 1.35 (95% CI 1.21-1.49) pour les femmes qui utilisaient un THS pendant cinq ans ou plus.
• -L'étude Women's Health Initiative (WHI), une étude prospective de grande envergure, contrôlée contre placebo et randomisée montrait une augmentation des carcinomes mammaires invasifs dans le groupe THS combiné aux estrogènes conjugués et à l'acétate de médroxyprogestérone par rapport au groupe placebo, après une durée moyenne de traitement de 5.6 ans. Le RR était de 1.24 [95% CI 1.02-1.50] pour le groupe estrogène/progestatif. Par contre sous la monothérapie, le risque n'était pas plus élevé (RR 0.77 [95% CI 0.59-1.01]).
• -L'étude Million Women Study, une étude de cohorte non randomisée, a recruté 1'084'110 femmes. L'âge moyen des femmes au moment de l'entrée dans l'étude était de 55.9 ans. La moitié des femmes a reçu un THS avant ou lors de l'entrée dans l'étude, les autres n'ont jamais été traitées par un THS. Au total, 9 364 cas de cancer du sein invasif et 637 décès consécutifs à un cancer du sein ont été enregistrés après des durées moyennes d'observation de 2.6 et de 4.1 ans. Les femmes qui utilisaient un THS au moment de l'entrée dans l'étude montraient un risque significativement plus élevé que les femmes jamais traitées, en termes de morbidité (1.66 [95% CI 1.58-1.75]) ainsi qu'éventuellement à un moindre degré en termes de mortalité due au cancer du sein (1.22 [95% CI 1.00-1.48]). Le risque le plus élevé a été observé sous thérapie estro-progestative combinée (2.00 [95% CI 1.88-2.12]). Pour la monothérapie estrogénique, le risque relatif était de 1.30 (95% CI 1.21-1.40). Les résultats étaient comparables pour différents estrogènes et progestatifs, pour différents dosages et modes d'administration ainsi que pour les thérapies continues et séquentielles. Pour toutes les modalités de THS, le risque augmente avec la durée d'utilisation. Après arrêt de la thérapie, le risque diminuait (dernière utilisation avant <5 ans; RR 1.04 [95% CI 0.95-1.12]).
• -Un THS, en particulier un traitement combiné estro-progestatif, augmente l'épaisseur des images par mammographie, ce qui peut altérer la détection radiologique de cancer du sein dans certains cas.
• +Des études contrôlées randomisées ainsi que des études épidémiologiques ont montré un risque plus élevé de cancer du sein chez les femmes qui utilisaient un THS sur plusieurs années.
• +Le risque est particulièrement élevé après une utilisation pendant plus de 5 ans. Dans une méta-analyse d'études épidémiologiques, le risque relatif se situant à 1,35 (IC à 95% 1,21-1,49) chez les femmes qui avaient utilisé un THS pendant 5 ans ou plus. Dans certaines études, une augmentation du risque a toutefois été observée après des thérapies de plus courte durée (1 à 4 an(s)). De manière générale, il existe donc une augmentation du risque sous traitement combiné estrogène-progestatif par rapport à une monothérapie par estrogène.
• +Chez toutes les patientes, il convient donc de réaliser un examen médical du sein avant le début d'un THS ainsi qu'ensuite chaque année, pendant le traitement. La femme devrait effectuer chaque mois un auto-examen des seins. Les femmes devraient savoir quels sont les types de modifications au niveau des seins qu'elles doivent rapporter à leur médecin. En fonction de l'âge et des facteurs de risques individuels, une mammographie pourrait en outre être indiquée.
• +Deux importantes méta-analyses d'études épidémiologiques ont montré que le risque de développer un cancer du sein augmente avec la durée du THS et diminue après sa cessation. Le délai pour un retour au risque de base correspondant à l'âge dépend de la durée d'utilisation du THS. Pour une durée d'utilisation supérieure à 5 ans, le risque après l'arrêt peut rester plus élevé pendant 10 ans ou plus.
• +L'étude Women's Health Initiative (WHI), une étude prospective de grande envergure, contrôlée contre placebo et randomisée montrait une augmentation des carcinomes mammaires invasifs dans le groupe THS combiné aux estrogènes conjugués (CEE) et à l'acétate de médroxyprogestérone (MPA) par rapport au groupe placebo, après une durée moyenne de traitement de 5,6 ans. Le risque relatif était de 1,24 [IC à 95% 1,02-1,50] pour le groupe estrogène/progestatif. Par contre sous la monothérapie d'estrogène, le risque n'était pas plus élevé (RR 0,77 [IC à 95% 0,59-1,01]).
• +L'étude Million Women Study, une étude de cohorte non randomisée, a recruté 1'084'110 femmes. L'âge moyen des femmes au moment de l'entrée dans l'étude était de 55,9 ans. La moitié des femmes ont reçu un THS avant et/ou au moment de l'entrée dans l'étude, l'autre moitié n'a jamais été traitée par un THS. Au total, 9'364 cas de cancer du sein invasif et 637 décès consécutifs à un cancer du sein ont été enregistrés après des durées moyennes d'observation de 2,6 et de 4,1 ans. Les femmes qui utilisaient un THS au moment de l'entrée dans l'étude montraient un risque significativement plus élevé que les femmes jamais traitées, en termes de morbidité (1,66 [IC à 95% 1,58-1,75]), ainsi qu'éventuellement à un moindre degré en termes de mortalité due au cancer du sein (1,22 [IC à 95% 1,00-1,48]). Le risque le plus élevé a été observé sous thérapie estro-progestative combinée (2.00 [IC à 95% 1,88-2,12]). Par contre sous une monothérapie estrogénique, le risque relatif était de 1,30 [IC à 95% 1,21-1,40]).
• +Les résultats étaient comparables pour différents estrogènes et progestatifs, pour différents dosages et modes d'administration ainsi que pour les traitements continus et séquentiels. Pour toutes les modalités de THS, le risque augmente avec la durée d'utilisation.
• +Un THS, en particulier un traitement combiné estro-progestatif, augmente l'épaisseur des images par mammographie, ce qui peut altérer la détection radiologique de carcinomes mammaires dans certains cas.
• -Le risque d'apparition d'une hyperplasie de l'endomètre et d'un carcinome chez les femmes non hystérectomisées augmente lorsque des estrogènes seuls sont administrés pendant une période prolongée. Le risque semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d'estrogènes. Le risque le plus élevé semble correspondre à une utilisation de longue durée.
• -Selon l'évaluation des risques, un cancer de l'endomètre est diagnostiqué chez 5 femmes sur 1'000 âgées entre 50 et 65 ans qui ne reçoivent pas de THS. Ce risque augmente d'un facteur 2 à 12 chez les femmes sous monothérapie aux estrogènes par rapport aux non-utilisatrices en fonction de la durée du traitement et de la dose d'estrogènes. À l'arrêt du traitement, le risque pourrait persister à son niveau élevé pendant au moins 10 ans.
• +Le risque de survenue d'une hyperplasie de l'endomètre et de cancer de l'endomètre chez les femmes non hystérectomisées est élevé lorsque les estrogènes sont administrés seuls sur une période prolongée. Le risque semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d'estrogènes. Le risque le plus élevé semble correspondre à une utilisation de longue durée. Selon l'évaluation des risques, un cancer endométrial est diagnostiqué chez 5 femmes sur 1'000 âgées entre 50 et 65 ans qui ne reçoivent pas de THS. Ce risque augmente d'un facteur 2 à 12 chez les femmes sous monothérapie aux estrogènes par rapport aux non-utilisatrices en fonction de la durée du traitement et de la dose d'estrogènes. À l'arrêt du traitement, le risque pourrait persister à son niveau élevé pendant au moins 10 ans.
• -Dans l'étude WHI prospective, contrôlée contre placebo et randomisée, un accroissement du risque d'une valeur statistiquement non significative était retrouvé (RR 1.41; 95% CI 0.75-2.66).
• +Dans l'étude WHI prospective, contrôlée contre placebo et randomisée, un accroissement du risque d'une valeur statistiquement non significative était retrouvé (RR 1,41; IC à 95% 0,75-2,66).
• +Affections thromboemboliques
• +
• -Un traitement hormonal de substitution ne doit pas être instauré dans le but de prévenir les maladies cardiovasculaires. De vastes études cliniques n'ont pas démontré d'effet favorable dans la prophylaxie primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS II) des maladies cardiovasculaires.
• -L'étude WHI, une étude prospective de grande envergure, contrôlée contre placebo, randomisée, réalisée sur plus de 8 000 patientes ménopausées âgées (âge lors de l'entrée de l'étude 50 à 79 ans, âge moyen 63 ans) a montré, pour une durée moyenne d'observation de 5.2 ans, un risque cardiovasculaire plus élevé sous thérapie hormonale combinée orale avec estrogènes conjugués et acétate de médroxyprogestérone que sous placebo (RR 1.24 [95% CI 1.00-1.54], augmentation absolue du risque 6 cas pour 10 000 années-femmes). Le risque était plus élevé dans la première année de THS, risque relatif 1.81 (95% CI 1.09-3.01). Le risque augmentait avec la durée de la ménopause (ménopause depuis <10 ans, RR 0.89; ménopause depuis 10 à 19 ans, RR 1.22; ménopause depuis ≥20 ans, RR 1.71).
• -Dans le bras sous monothérapie aux estrogènes, aucune influence significative sur le risque cardiovasculaire n'a pu être démontrée (RR 0.91 [95% CI 0.75-1.12]).
• -L'étude Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II), une étude prospective, contrôlée contre placebo, randomisée, conduite pendant une durée moyenne de 4.1 ans (HERS) et 2.7 ans (HERS II) avec plus de 1'300 femmes ménopausées (âge moyen au début de l'étude 67 ans, SD 7 ans) avec maladie coronarienne préexistante n'a pas montré de réduction du risque cardiovasculaire sous traitement hormonal substitutif oral avec estrogènes conjugués et acétate de médroxyprogestérone. Le risque relatif était de 0.99 (95% CI 0.84-1.17). Le risque était plus élevé pendant la première année du THS (RR 1.52 [95% CI 1.01-2.29]).
• +Un THS ne doit pas être instauré dans le but de prévenir les maladies cardiovasculaires. De vastes études cliniques n'ont pas démontré d'effet favorable dans la prophylaxie primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS II) des maladies cardiovasculaires.
• +L'étude (WHI) réalisée sur plus de 8'000 patientes ménopausées âgées (âge lors de l'entrée de l'étude 50 à 79 ans, âge moyen 63 ans) a montré, pour une durée moyenne d'observation de 5,2 ans, un risque cardiovasculaire plus élevé sous traitement hormonal combiné oral avec estrogènes conjugués et acétate de médroxyprogestérone (MPA) que sous placebo (RR 1,24 [IC à 95% 1,00-1,54], augmentation absolue du risque 6 cas pour 10'000 femmes-années). Le risque était plus élevé dans la première année de THS, RR 1,81 (IC à 95% 1,09-3,01). Le risque augmentait avec la durée de la ménopause (ménopause depuis <10 ans, RR 0,89; ménopause depuis 10 à 19 ans, RR 1,22; ménopause depuis ≥20 ans, RR 1,71).
• +Dans le bras sous monothérapie aux estrogènes, aucune influence significative sur le risque cardiovasculaire n'a pu être démontrée (RR 0.91 [IC à 95% 0,75-1,12]).
• +L'étude Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II), une étude prospective, contrôlée contre placebo, randomisée, conduite pendant une durée moyenne de 4,1 ans (HERS) et 2.7 ans (HERS II) avec plus de 1'300 femmes ménopausées (âge moyen au début de l'étude 67 ans, SD 7 ans) avec maladie coronarienne préexistante n'a pas montré de réduction du risque cardiovasculaire sous traitement hormonal de substitution oral avec estrogènes conjugués et MPA. Le risque relatif était de 0.99 (IC à 95% 0,84-1,17). Le risque était plus élevé dans la première année de traitement (RR 1,52 [IC à 95% 1,01-2,29]).
• -On ne dispose que de peu de données sur le début d'un THS pour un âge relativement précoce (par exemple avant 55 ans). Ces données laissent supposer que le risque cardiovasculaire sous un THS chez les patientes plus jeunes, peu après la ménopause, pourrait être plus faible que dans la population des études mentionnées plus haut (généralement plus âgée).
• +On ne dispose que de peu de données sur le début d'un THS pour un âge relativement précoce (par exemple avant 55 ans). Ces données laissent supposer que l'augmentation du risque cardiovasculaire sous un THS chez les patientes plus jeunes, peu avant la ménopause, pourrait être plus faible que dans la population des études mentionnées plus haut (généralement plus âgée).
• -Dans un sous-groupe de l'étude WHI, n=10'739 femmes hystérectomisées âgées entre 50 et 79 ans ont reçu soit une monothérapie avec des estrogènes équins conjugués (0.625 mg/jour), soit du placebo. La durée moyenne du suivi était de 6.8 ans. Sous le THS, le risque d'accidents cérébraux vasculaires était accru (RR 1.39 [95% CI 1.10-1.77]). L'augmentation du risque s'est manifestée après la première année du traitement et a persisté pour le reste de la durée du traitement. Le risque relatif est indépendant de l'âge et du temps écoulé depuis la ménopause. Étant donné que le risque de base d'un accident vasculaire cérébral dépend fortement de l'âge, le risque total chez les femmes sous THS augmente avec l'âge.
• +Dans un sous-groupe de l'étude WHI, n=10'739 femmes hystérectomisées âgées entre 50 et 79 ans ont reçu soit une monothérapie avec des estrogènes équins conjugués (0.625 mg/jour), soit du placebo. La durée moyenne du suivi était de 6.8 ans. Sous le THS, le risque d'accidents cérébraux vasculaires était accru (RR 1,39 [IC à 95% 1,10-1,77]). L'augmentation du risque s'est manifestée après la première année du traitement et a persisté pour le reste de la durée du traitement.
• +Le risque relatif est indépendant de l'âge et du temps écoulé depuis la ménopause. Étant donné que le risque de base d'un accident vasculaire cérébral dépend fortement de l'âge, le risque total chez les femmes sous THS augmente avec l'âge.
• -Un THS est associé à une augmentation du risque d'événements thromboemboliques veineux (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire). Deux études contrôlées randomisées (HERS et WHI) et plusieurs études épidémiologiques ont montré un risque 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes utilisant un THS par rapport aux femmes n'ayant jamais utilisé un tel traitement.
• -L'étude WHI montrait notamment une incidence plus élevée d'embolies pulmonaires. Le risque absolu supplémentaire chez les femmes traitées par un THS s'élevait à 8 cas par 10'000 femmes-années (15 contre 7) et le risque relatif était de 2.13 (95% CI 1.39-3.25).
• +Un THS est associé à une augmentation du risque d'événements thromboemboliques veineux (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire). Deux études contrôlées randomisées (WHI et HERS) et plusieurs études épidémiologiques ont montré un risque 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes utilisant un THS par rapport aux femmes n'ayant jamais utilisé un tel traitement.
• +L'étude WHI montrait notamment une incidence plus élevée d'embolies pulmonaires. Le risque absolu supplémentaire chez les femmes traitées par un THS s'élevait à 8 cas par 10'000 femmes-années (15 contre 7), le risque relatif à 2,13 (IC à 95% 1,39-3,25).
• -Dans le bras de la monothérapie aux estrogènes de l'étude WHI aussi, le risque de thromboembolie veineuse présentait une tendance à être plus élevé. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1.47 [95% CI 0.87-2.47] et celui d'embolie pulmonaire était de 1.34 [95% CI 0.70-2.55].
• +Dans le bras de la monothérapie aux estrogènes de l'étude WHI aussi, le risque de thromboembolie veineuse présentait une tendance à être plus élevé. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1,47 [IC à 95% 0,87-2,47], celui d'embolie pulmonaire de 1,34 [IC à 95% 0,70-2,55].
• -Les patientes présentant des facteurs de risque d'événements thromboemboliques doivent être étroitement surveillées. Chez ces femmes, le rapport bénéfices/risques doit être soigneusement pesé, et si possible, d'autres traitements doivent être envisagés. Les facteurs de risque de thromboembolie veineuse comprennent, à côté d'une thrombophilie connue (voir sous «Contre-indications»), des antécédents personnels ou familiaux, le tabagisme, l'obésité (avec un IMC >30 kg/m2), des affections malignes et un lupus érythémateux systémique. Le risque de TEV augmente par ailleurs avec l'âge. La signification de la présence de veines variqueuses lors de TEV n'est actuellement pas claire.
• +Les patientes présentant des facteurs de risque d'événements thromboemboliques doivent être étroitement surveillées. Chez ces femmes, le rapport bénéfices/risques doit être soigneusement pesé, et si possible, d'autres traitements doivent être envisagés. Les facteurs de risque de thromboembolie veineuse comprennent, à côté d'une thrombophilie connue (voir sous «Contre-indications»), des antécédents personnels ou familiaux, le tabagisme, l'obésité (avec un IMC >30 kg/m2), des affections malignes et un lupus érythémateux systémique. Le risque de TEV augmente également avec l'âge. La signification de la présence de veines variqueuses lors de TEV n'est actuellement pas claire.
• -Chez les femmes déjà soumises à un traitement anticoagulant, le rapport bénéfices/risques devrait être pesé de manière particulièrement soigneuse.
• +Chez les femmes déjà soumises à un traitement anticoagulant, le rapport bénéfices-risque devrait être pesé de manière particulièrement soigneuse.
• -Lors de l'étude Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une étude randomisée, contrôlée contre placebo, subordonnée à l'étude WHI, plus de 2'000 femmes âgées de plus de 65 ans (âge moyen 71 ans) ont été traitées avec une préparation orale d'estrogènes équins conjugués et d'acétate de médroxyprogestérone et surveillées pendant 4 ans en moyenne.
• -En outre, 1'464 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans ont été traitées avec des estrogènes équins conjugués oraux seuls et suivies pendant 5.2 ans en moyenne. Ni le traitement avec estrogènes conjugués et l'acétate de médroxyprogestérone ni la monothérapie aux estrogènes n'a montré d'effet bénéfique sur la fonction cognitive. Le risque de survenue d'une démence probable était même accru sous THS combiné (RR 2.05 [95% CI 1.21-3.48]). Ceci signifie en chiffres absolus 23 cas supplémentaires par an pour 10'000 femmes traitées.
• -Bien qu'il ne soit pas encore clair dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS avec d'autres principes actifs et/ou d'autres modes d'administration, le médecin devrait en tenir compte lors de l'évaluation du rapport bénéfices/risques d'un THS.
• +Lors de l'étude Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une étude randomisée, contrôlée contre placebo, subordonnée à l'étude WHI, près de 2'000 femmes âgées de plus de 65 ans (âge moyen 71 ans) ont été traitées avec une préparation orale d'estrogènes équins conjugués et d'acétate de médroxyprogestérone et surveillées pendant 4 ans en moyenne.
• +En outre, 1'464 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans ont été traitées avec des estrogènes équins conjugués oraux seuls et suivies pendant 5,2 ans en moyenne. Ni le traitement aux estrogènes conjugués et à l'acétate de médroxyprogestérone ni la monothérapie aux estrogènes n'a montré d'effet bénéfique sur la fonction cognitive. Le risque de survenue d'une démence probable était même accru sous THS combiné (RR 2,05 [IC à 95% 1,21-3,48]). Ceci signifie en chiffres absolus 23 cas supplémentaires par an pour 10'000 femmes traitées.
• +Bien qu'il ne soit pas encore clair dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS avec d'autres principes actifs, le médecin devrait en tenir compte lors de l'évaluation du rapport bénéfices/risques d'un THS.
• -Les estrogènes peuvent provoquer une rétention liquidienne; par conséquent, les patientes atteintes d'un dysfonctionnement cardiaque ou rénal seront étroitement surveillées. Les patientes atteintes d'une affection rénale au stade terminal doivent être étroitement surveillées, car on attend une augmentation des taux plasmatiques des principes actifs d'Estrofem N.
• +Les estrogènes peuvent provoquer une rétention liquidienne; c'est pourquoi les patientes souffrant de troubles de la fonction cardiaque ou rénale doivent être étroitement surveillées.
• -Chez les femmes sous THS avec hypertriglycéridémie préexistante (ou héréditaire), une forte hausse des triglycérides plasmatiques, accompagnée d'un risque accru de pancréatite, a été rapportée dans de rares cas. Les femmes présentant des troubles de la fonction hépatique, y compris une hyperbilirubinémie comme le syndrome de Dubin-Johnson ou le syndrome de Rotor, doivent être surveillées avec soin et les paramètres hépatiques doivent être contrôlés. Lors d'une aggravation des valeurs hépatiques, le THS devrait être interrompu.
• -Les estrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la vésicule biliaire. C'est pourquoi le risque d'affection de la vésicule biliaire (surtout la cholélithiase) est accru chez certaines femmes sous une estrogénothérapie.
• +Chez les femmes avec hypertriglycéridémie préexistante (en particulier héréditaire), une forte hausse des triglycérides plasmatiques, accompagnée d'un risque accru de pancréatite, a été rapportée dans de rares cas. Les femmes présentant des troubles de la fonction hépatique, y compris une hyperbilirubinémie comme le syndrome de Dubin-Johnson ou le syndrome de Rotor, doivent être surveillées avec soin et les paramètres hépatiques doivent être contrôlés. Lors d'une aggravation des valeurs hépatiques, le THS devrait être interrompu.
• +Les estrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la vésicule biliaire. Plusieurs études épidémiologiques ont mis en évidence sous THS une élévation du risque faible, mais statistiquement significative, d'affections de la vésicule biliaire (surtout la cholélithiase) et respectivement, une élévation de l'incidence des cholécystectomies. Il faudrait en tenir compte en particulier chez les patientes qui présentent d'autres facteurs de risque de cholélithiase (p.ex. obésité, hyperlipidémie).
• -L'apport exogène d'estrogène entraîne une augmentation de la concentration sérique de la globuline liant la thyroxine (GLT). Chez les femmes présentant une fonction thyroïdienne normale, cela n'a pas de signification clinique. Des études laissent supposer que chez les patientes sous traitement substitutif à des hormones thyroïdiennes, l'administration supplémentaire d'une préparation estrogénique (comme Estrofem N) pourrait augmenter le besoin en thyroxine. Chez les patientes sous traitement substitutif avec des hormones thyroïdiennes, la fonction thyroïdienne devrait donc être surveillée régulièrement (au moyen d'une détermination de la TSH), en particulier durant les premier mois d'un THS.
• +L'apport exogène d'estrogène entraîne une augmentation de la concentration sérique de la globuline liant la thyroxine (GLT). Chez les femmes présentant une fonction thyroïdienne normale, cela n'a pas de signification clinique. Des études laissent supposer que chez les patientes sous traitement substitutif à des hormones thyroïdiennes, l'administration supplémentaire d'une préparation estrogénique (comme Estrofem N) pourrait augmenter le besoin en thyroxine. Chez les patientes sous traitement substitutif à des hormones thyroïdiennes, la fonction thyroïdienne devrait donc être surveillée régulièrement (au moyen d'une détermination de la TSH), en particulier durant les premiers mois d'un THS.
• -Les risques mentionnés plus haut d'un THS ont été décrits surtout lors du traitement de femmes de ≥50 ans. On ne dispose d'aucune information sur la signification de ces données pour les patientes avec une ménopause précoce (soit l'arrêt de la fonction ovarienne avant 40 ans révolus suite à des maladies endocriniennes/génétiques, une ovariectomie, une malignothérapie, etc.), jusqu'à l'atteinte de l'âge normal de la ménopause. Dans cette tranche d'âge, une évaluation particulière du rapport bénéfices-risques doit être réalisée, les causes de la ménopause précoce (chirurgical ou autres causes) devant être prises en compte dans l'évaluation.
• +Les risques mentionnés plus haut d'un THS ont été décrits surtout lors du traitement de femmes de ≥50 ans. On ne dispose d'aucune expérience sur la signification de ces données pour les patientes avec une ménopause précoce (soit l'arrêt de la fonction ovarienne avant 40 ans révolus suite à des maladies endocriniennes/génétiques, une ovariectomie, une malignothérapie, etc.), jusqu'à l'atteinte de l'âge normal de la ménopause. Dans cette tranche d'âge, une évaluation particulière du rapport bénéfices-risques doit être réalisée, les causes de la ménopause précoce (chirurgical ou autres causes) devant être prises en compte dans l'évaluation.
• -Estrofem N contient env. 37 mg de lactose par comprimé filmé. Les patientes présentant un déficit sévère en lactase devraient prendre cette quantité en considération. Les patientes souffrant d'une forme rare héréditaire d'intolérance au galactose ou de malabsorption du glucose et du galactose ne devraient pas prendre ce médicament.
• +Estrofem N contient environ 37 mg de lactose par comprimé filmé. Les patientes présentant un déficit sévère en lactase devraient prendre cette quantité en considération. Les patientes souffrant d'une forme rare héréditaire d'intolérance au galactose ou de malabsorption du glucose et du galactose ne devraient pas prendre ce médicament.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +
• -Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être accéléré lors de l'administration simultanée de médicaments induisant les enzymes hépatiques, en particulier les enzymes du cytochrome P450. Ce phénomène peut entraîner une diminution de l'efficacité ainsi que des troubles hémorragiques. L'induction enzymatique maximale se manifeste généralement seulement après 2 à 3 semaines, mais peut persister durant au moins 4 semaines après l'arrêt du traitement.
• -Parmi ces principes actifs, on trouve p.ex. les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, l'éfavirez, le felbamate, la griséofulvine, le modafinil, la névirapine, l'oxcarbazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate ainsi que le millepertuis (Hypericum perforatum). Le ritonavir et le nelfinavir présentent, lorsqu'ils sont pris en même temps que des hormones stéroïdiennes, des propriétés induisant les enzymes, bien qu'ils soient en fait connus comme des inhibiteurs enzymatiques puissants.
• +Le métabolisme des estrogènes peut être accéléré lors de l'administration simultanée de médicaments induisant les enzymes hépatiques, en particulier les enzymes du cytochrome P450. Cela peut entraîner une diminution de l'efficacité ainsi que des troubles hémorragiques. L'induction enzymatique maximale se manifeste généralement seulement après 2 à 3 semaines, mais peut persister durant au moins 4 semaines après l'arrêt du traitement.
• +Parmi ces principes actifs, on trouve p.ex. les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, l'éfavirez, le felbamate, la griséofulvine, le modafinil, la névirapine, l'oxcarbazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate ainsi que le millepertuis (Hypericum perforatum).
• +Le ritonavir et le nelfinavir présentent, lorsqu'ils sont pris en même temps que des hormones stéroïdiennes, des propriétés induisant les enzymes, bien qu'ils soient en fait connus comme des inhibiteurs enzymatiques puissants.
• -En cas d'administration simultanée de courte durée (jusqu'à 10 jours) avec des antibiotiques, qui n'interagissent pas avec le système enzymatique CYP3A4, il ne faut pas s'attendre à des interactions pharmacocinétiques. Quant à de possibles interactions lors de comédication à long terme avec des antibiotiques (p.ex. en cas de borréliose ou d'ostéomyélite), il n'existe pas suffisamment de données. Une réduction du taux de principes actifs suite à une influence de la circulation entéro-hépatique (p.ex. pénicillines, tétracyclines) n'est ici pas à exclure.
• +En cas d'administration simultanée de courte durée (jusqu'à 10 jours) avec des antibiotiques, qui n'interagissent pas avec le système enzymatique CYP3A4, il ne faut pas s'attendre à des interactions pharmacocinétiques. Quant à de possibles interactions lors de comédication à long terme avec des antibiotiques (p.ex. en cas de borréliose ou ostéomyélite), il n'existe pas suffisamment de données. Une réduction du taux de principes actifs suite à une influence de la circulation entéro-hépatique (p.ex. pénicillines, tétracyclines) ne peut pas être exclue.
• -Les médicaments qui inhibent l'effet des enzymes intervenant dans le métabolisme (p.ex. les antifongiques azolés ou les macrolides) peuvent augmenter les taux plasmatiques des principes actifs des comprimés filmés d'Estrofem N et renforcer ainsi leurs effets médicamenteux et leurs effets indésirables.
• +Les médicaments qui inhibent l'effet des enzymes intervenant dans le métabolisme (p.ex. les antifongiques azolés ou les macrolides) peuvent augmenter les taux plasmatiques d'estradiol et renforcer ainsi leurs effets médicamenteux et leurs effets indésirables.
• -Interactions pharmacodynamiques
• -Suite à des modifications de la tolérance au glucose, des diabétiques soumises à un traitement médicamenteux peuvent connaître une modification de leur état métabolique, ce qui peut nécessiter une adaptation du traitement antidiabétique.
• -Au cours d'études cliniques, on notait une élévation des ALAT cliniquement significative (notamment des cas d'élévation de plus de cinq fois la limite supérieure de la norme) apparaissant de manière significativement plus fréquente chez les patientes prenant simultanément des contraceptifs combinés contenant de l'éthinylestradiol et certains principes actifs utilisés en association dans le traitement du VHC (tels que l'ombitasvir/le paritaprévir/le ritonavir, avec ou sans dasabuvir; glécaprévir/pibrentasvir; sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir) par rapport aux patientes qui avaient été traitées uniquement par des principes actifs antiviraux. En cas d'utilisation d'autres estrogènes (en particulier l'estradiol, celui contenu dans Estrofem N), l'incidence de l'élévation des transaminases n'était par contre pas supérieure à celle des patients ne prenant pas d'estrogénothérapie. En raison du nombre limité de femmes qui prenait un autre type d'estrogène, la prudence est en principe recommandée en cas d'utilisation simultanée d'estrogène et de l'association d'un des principes actifs susmentionnés.
• +Au cours d'études cliniques, on notait une élévation des ALAT cliniquement significative (notamment des cas d'élévation de plus de cinq fois la limite supérieure de la norme) apparaissant de manière significativement plus fréquente chez les patientes prenant simultanément des contraceptifs combinés contenant de l'éthinylestradiol et certains principes actifs utilisés en association dans le traitement du VHC (ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, avec ou sans dasabuvir, glécaprévir/pibrentasvir; sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir) par rapport aux patientes qui avaient été traitées uniquement par des principes actifs antiviraux. En cas d'utilisation d'autres estrogènes (en particulier l'estradiol, le principe actif contenu dans Estrofem N), l'incidence de l'élévation des transaminases n'était par contre pas supérieure à celle des patientes ne prenant pas d'estrogénothérapie. En raison du nombre limité de femmes qui prenait un autre type d'estrogène, la prudence est en principe recommandée en cas d'utilisation simultanée d'estrogène et de l'une des associations de principes actifs mentionnées.
• -Estrofem N est contre-indiqué durant la grossesse. Si une grossesse survient ou est suspectée sous Estrofem N, la patiente doit immédiatement arrêter le traitement et consulter un médecin.
• -Il existe des indices, basés sur l'expérimentation animale, laissant supposer l'existence de risques pour le fœtus. Les résultats de la plupart des études épidémiologiques significatives menées jusqu'ici afin d'évaluer la prise accidentelle d'estrogènes durant la grossesse n'ont pas permis de mettre en évidence d'effet tératogène ou embryotoxique.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement, car la production de lait et la qualité du lait pourraient être altérées et que de faibles quantités du principe actif pourraient passer dans le lait maternel.
• +Grossesse
• +La prise de Estrofem N est contre-indiquée durant la grossesse.
• +Si une grossesse survient ou est suspectée sous Estrofem N, la patiente doit immédiatement arrêter le traitement et consulter le médecin.
• +Des indices basés sur l'expérimentation animale laissent supposer qu'il existe des risques pour le fœtus. Les résultats de la plupart des études épidémiologiques significatives menées jusqu'ici afin d'évaluer la prise accidentelle d'estrogènes durant la grossesse n'ont pas permis de mettre en évidence d'effet tératogène ou embryotoxique.
• +Allaitement
• +Le médicament ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement, car la production et la qualité du lait peuvent être altérées et de faibles quantités de principe actif peuvent passer dans le lait maternel.
• -Aucune étude à ce sujet n'a été menée. On ne connaît pas d'effets indésirables de l'estradiol sur la capacité à conduire ou sur l'aptitude à utiliser des machines.
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée. On ne connaît pas d'effets indésirables d'estradiol sur la capacité à conduire ou sur l'aptitude à utiliser des machines.
• -Les effets indésirables les plus sévères observés dans le cadre de la prise d'un THS sont également décrits sous «Mises en garde et précautions» (veuillez consulter ce paragraphe).
• -Les effets secondaires les plus fréquemment survenus au cours des essais cliniques avec Estrofem N étaient des tensions mammaires / douleurs des seins. La liste ci-après mentionne les effets indésirables d'après le système organique et la fréquence observée dans les études cliniques avec Estrofem N ou durant la surveillance de post-marketing.
• -Les fréquences sont indiquées selon les conventions suivantes: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1'000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1'000); très rare (<1/10'000); inconnu (basé principalement sur des déclarations spontannées issues de la surveillance du marché, dont la fréquence précise ne peut être estimée).
• -Néoplasies
• -Inconnus: carcinome de l'endomètre.
• +Les effets indésirables les plus sévères observés dans le cadre de l'utilisation d'un THS sont également décrits sous «Mises en garde et précautions» (voir là-bas).
• +Les effets secondaires les plus fréquemment survenus au cours des essais cliniques avec Estrofem N étaient des tensions des seins/douleurs des seins. La liste ci-après mentionne les effets indésirables d'après la classe de systèmes d'organes MedDRA et la fréquence observée dans les études cliniques avec Estrofem N ou durant la pharmacovigilance.
• +Les fréquences des effets indésirables ont été définies de la manière suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (basée essentiellement sur les déclarations spontanées issues de la pharmacovigilance, la fréquence précise ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Fréquence inconnue: carcinome de l'endomètre.
• -Inconnus: anxiété, modifications de la libido (aussi bien augmentation que diminution).
• +Fréquence inconnue: anxiété, modifications de la libido (aussi bien augmentation que diminution).
• -Inconnus: vertiges, troubles du sommeil, aggravation d'une migraine.
• +Fréquence inconnue: vertiges, troubles du sommeil, aggravation d'une migraine.
• -Occasionnels: troubles de la vision (sans autre spécification)
• +Occasionnels: troubles de la vision (sans autre spécification).
• +Fréquence inconnue: augmentation de la pression artérielle, accident vasculaire cérébral.
• -Inconnus: diarrhée.
• +Fréquence inconnue: diarrhée.
• -Inconnus: alopécie.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquence inconnue: alopécie.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Fréquents: tensions mammaires, agrandissement des seins, douleurs mammaires.
• +Fréquents: tensions des seins, agrandissement des seins, douleurs mammaires.
• -D'autres effets secondaires rapportés en association avec un traitement par estrogènes sont:
• -néoplasies estrogéno-dépendantes bénignes ou malignes, candidose vaginale, infections des voies urinaires, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, nervosité, anxiété, troubles de l'humeur, labilité émotionnelle, démence probable, épilepsie, sécheresse oculaire, palpitations, infarctus du myocarde, cardiopathies congestives, aggravation d'un asthme, constipation, élévation des transaminases, maladies de la vésicule biliaire, ictère cholestatique, prurit, hirsutisme, chloasma, acné, érythème multiforme, érythème noueux, purpura vasculaire, pertes vaginales, inconfort vulvo-vaginal, douleurs abdominales, galactorrhée, fatigue.
• +Autres effets secondaires, rapportés en association avec un traitement par estrogènes
• +Néoplasies estrogéno-dépendantes bénignes ou malignes, candidose vaginale, infections des voies urinaires, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, nervosité, anxiété, sautes d'humeur, labilité émotionnelle, démence probable, épilepsie, sécheresse oculaire, palpitations, infarctus du myocarde, cardiopathies congestives, aggravation d'une bronchite asthmatique, constipation, élévation des transaminases, troubles de la vésicule biliaire, ictère cholestatique, prurit, hirsutisme, chloasma, acné, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire, écoulement vaginal, gêne vulvovaginale, douleurs abdominales, galactorrhée, fatigue
• -L'estrogène synthétique 17β-estradiol contenu dans Estrofem N ® est identique du point de vue chimique et biologique à l'estradiol endogène humain. L'estrogène dans Estrofem N remplace les estrogènes dont la production diminue chez les femmes ménopausées, et s'oppose à l'ostéoporose.
• -L'activité biologique d'Estrofem N sur l'axe hypothalamo-hypophysaire peut être constatée au moyen de la baisse des taux de la FSH au cours de la ménopause.Le remaniement osseux accru suite au déficit d'estrogènes, qui s'accompagne d'une diminution rapide de la densité osseuse, est caractéristique pour les femmes en post-ménopause. Le traitement préventif de l'ostéoporose chez les femmes exposées à un risque accru de fractures ostéoporotiques devrait être instauré dès que possible après le début de la ménopause. L'effet des estrogènes sur la densité osseuse est dose-dépendant. La protection persiste aussi longtemps que le traitement est poursuivi. En ce qui concerne les risques d'un traitement à long terme, voir sous «Mises en garde et précautions».
• +L'estrogène synthétique 17β-estradiol contenu dans Estrofem N est identique du point de vue chimique et biologique à l'estradiol endogène humain. L'estrogène dans Estrofem N remplace les estrogènes dont la production diminue chez les femmes ménopausées, et s'oppose à l'ostéoporose.
• +L'activité biologique d'Estrofem N sur l'axe hypothalamo-hypophysaire peut être constatée au moyen de la baisse des taux de la FHS au cours de la ménopause.
• +Le remaniement osseux accru suite au déficit d'estrogènes, qui s'accompagne d'une diminution rapide de la densité osseuse, est caractéristique pour les femmes en post-ménopause. Le traitement préventif de l'ostéoporose chez les femmes exposées à un risque accru de fractures ostéoporotiques devrait être instauré dès que possible après le début de la ménopause. L'effet des estrogènes sur la densité osseuse est dose-dépendant. La protection persiste aussi longtemps que le traitement est poursuivi. En ce qui concerne les risques d'un traitement à long terme, voir sous «Mises en garde et précautions».
• -Voir «Mécanisme d'action».
• -Études cliniques
• -L'estradiol micronisé, tel qu'il est présent dans Estrofem N , est rapidement absorbé à partir du tractus gastro-intestinal après administration par voie orale. Les concentrations plasmatiques maximales, de près de 44 pg/ml (dans la fourchette de 30 à 53 pg/ml), sont atteintes au bout de 6 heures après l'administration de 2 mg. La biodisponibilité s'élève à 3% environ de la dose administrée.
• +L'estradiol micronisé, tel qu'il est présent dans Estrofem N, est rapidement absorbé à partir du tractus gastro-intestinal après administration par voie orale. Les concentrations plasmatiques maximales, de près de 44 pg/ml (dans la fourchette de 30 à 53 pg/ml) sont atteintes au bout de 6 heures après l'administration de 2 mg. La biodisponibilité s'élève à 3% environ de la dose administrée.
• -L'estradiol circule lié à la SHBG (37%) et à l'albumine (61%), alors que seulement 1 à 2% environ sont libres.
• +L'estradiol circule lié à la SHBG (37%) et à l'albumine (61%), alors que seulement 1 à 2% sont libres.
• -Patientes âgées: la pharmacocinétique de l'estradiol n'a pas été examinée chez des patientes de 65 ans ou plus.
• -Insuffisance rénale: la pharmacocinétique de l'estradiol n'a pas été examinée chez des patientes atteintes de troubles de la fonction rénale.
• -Insuffisance hépatique: la pharmacocinétique de l'estradiol n'a pas été examinée chez des patientes atteintes d'insuffisance hépatique. On sait toutefois que le métabolisme des hormones sexuelles est ralenti lors de troubles de la fonction hépatique.
• +Patientes âgées
• +La pharmacocinétique de l'estradiol n'a pas été examinée chez des patientes de 65 ans ou plus.
• +Insuffisance rénale
• +La pharmacocinétique de l'estradiol n'a pas été examinée chez des patientes atteintes de troubles de la fonction rénale.
• +Insuffisance hépatique
• +La pharmacocinétique de l'estradiol n'a pas été examinée chez des patientes atteintes d'insuffisance hépatique. On sait toutefois que le métabolisme des hormones sexuelles est ralenti lors de troubles de la fonction hépatique.
• -Des études précliniques avec l'estradiol sur la toxicité après des administrations répétées, sur la génotoxicité et sur le potentiel cancérigène n'ont pas fourni d'indice laissant supposer qu'il existe un risque particulier pour l'être humain. Toutefois, il convient de noter que les stéroides sexuels peuvent favoriser la croissance de certains tissus et de tumeurs hormono-dépendants.
• -Toxicité pour la reproduction
• -En expérimentation animale, l'estradiol a montré un effet létal sur l'embryon ainsi qu'une réduction dose-dépendante de la fertilité de rats à des doses relativement faibles déjà. Des études animales ont montré des effets embryolétaux de l'estradiol et du valérate d'estradiol, même à des doses relativements faibles; il a été observé des malformations de l'appareil uro-génital et la féminisation des fœtus mâles.
• +Des études précliniques avec l'estradiol sur la toxicité après des administrations répétées, sur la génotoxicité et sur le potentiel cancérigène n'ont pas fourni d'indice laissant supposer qu'il existe un risque particulier pour l'être humain. Il faut toutefois tenir compte du fait que les hormones sexuelles stéroïdiennes peuvent favoriser la croissance de certains tissus et de tumeurs hormono-dépendants.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Lors d'expériences sur des animaux, l'estradiol a présenté un effet embryo-létal à faible dose déjà ainsi qu'une réduction dose-dépendante de la fertilité chez les rats. Des études animales ont montré des effets embryo-létaux de l'estradiol et du valérate d'estradiol, déjà sous des doses relativement faibles; des malformations du tractus urogénital et une féminisation de fœtus masculins ont été observées.
• -Tenir hors de la portée des enfants. Conserver à température ambiante (15-25 °C). Ne pas conserver au réfrigérateur. Tenir à l'abri de la lumière, dans l'emballage d'origine.
• +Tenir hors de portée des enfants. Conserver à température ambiante (15-25°C). Ne pas conserver au réfrigérateur. Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
• -40050 (Swissmedic).
• +40050 (Swissmedic)
• -Estrofem 1 mg N comprimés filmés: 28 (emballage-calendrier) [B]
• -Estrofem 2 mg N comprimés filmés: 28 (emballage-calendrier) [B]
• +Estrofem 1 mg N comprimés filmés: 28 (emballage-calendrier). [B]
• +Estrofem 2 mg N comprimés filmés: 28 (emballage-calendrier). [B]
• -Novembre 2021.
• +Juillet 2022