• -Principe actif
• +Principes actifs
• -Film:
• -Comprimé filmé bleu: Hypromellosum, Talcum, Macrogolum 400, Colorant: Titanii dioxidum (E 171) et Indigocarmin (E132).
• +Film
• +Comprimé filmé bleu: Hypromellosum, Talcum, Macrogolum 400, Colorant: Titanii dioxidum (E 171) et Indigocarmin (E 132).
• -·Traitement des manifestations du déficit d'estrogènes, telles que les bouffées de chaleur, les troubles du sommeil, les troubles urogénitaux, l'humeur instable due à la ménopause naturelle ou chirurgicale chez les patientes non hystérectomisées. Chez les patientes ne présentant pas de symptôme vasomoteur, la préparation ne combat ni l'humeur instable ni les états dépressifs. Chez les patientes présentant exclusivement des troubles urogénitaux sans manifestation simultanée d'un déficit d'estrogènes nécessitant un traitement, il convient de réaliser une estrogénothérapie topique et de renoncer à un THS systémique.
• -·Prévention ou ralentissement de l'ostéoporose induite par un déficit d'estrogènes chez des patientes en post-ménopause à haut risque de fractures, pour lesquelles un traitement avec d'autres préparations autorisées dans la prévention de l'ostéoporose n'entrent pas en ligne de compte, ou chez des femmes qui souffrent également de symptômes de déficit estrogénique nécessitant un traitement.
• -Les expériences avec le traitement de patientes âgées de plus de 65 ans sont limitées.
• +·Traitement des manifestations du déficit d'estrogènes, telles que les bouffées de chaleur, les troubles du sommeil, les troubles urogénitaux et les sautes d'humeur liées à ces symptômes en raison de la ménopause naturelle ou chirurgicale chez les patientes non hystérectomisées. Chez les patientes ne souffrant pas de perturbations vasomotrices, la préparation ne soulage pas les sautes d'humeur ni les états dépressifs. Chez les patientes présentant exclusivement des troubles urogénitaux sans manifestation simultanée d'un déficit d'estrogènes nécessitant un traitement, il convient de réaliser une estrogénothérapie topique et de renoncer à un THS systémique.
• +·Prévention ou ralentissement de l'ostéoporose induite par un manque d'estrogènes chez des patientes en post-ménopause à haut risque de fractures, pour lesquelles un traitement avec d'autres préparations autorisées dans la prévention de l'ostéoporose n'entrent pas en ligne de compte, ou chez des femmes qui souffrent également de symptômes de manque estrogénique nécessitant un traitement.
• +L'expérience dans le traitement des femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.
• -Les femmes qui ont encore des cycles menstruels réguliers ou les femmes qui passent d'un traitement hormonal de substitution séquentiel à Trisequens N devraient prendre le premier comprimé le cinquième jour du cycle. Toutes les autres femmes peuvent commencer le traitement à n'importe quel moment.
• +Les femmes qui ont encore des cycles menstruels réguliers ou celles qui passent d'une autre hormonothérapie séquentielle à Trisequens N devraient prendre le premier comprimé le cinquième jour du cycle. Toutes les autres femmes peuvent commencer le traitement à n'importe quel moment.
• -Si la prise a été oubliée, elle doit être rattrapée le plus vite possible, à moins que la dernière prise ne remonte à plus de 12 heures. Dans ce cas, il faut renoncer à prendre la dose manquante et prendre la dose suivante prescrite à l'heure prévue pour celle-ci.
• +Si la prise a été oubliée, elle doit être rattrapée le plus vite possible. Toutefois, si le moment habituel de la prise oubliée remonte à plus de 12 heures, il faut renoncer à prendre la dose manquante et poursuivre avec la dose suivante prescrite à l'heure de prise prévue pour celle-ci.
• -Posologies spéciales:
• +Instructions posologiques particulières
• -L'expérience avec l'utilisation d'un THS chez les femmes ≥65 ans est limitée. On ne dispose d'aucune donnée laissant supposer qu'une adaptation de la dose est nécessaire chez les patientes âgées.
• +On ne dispose d'aucune donnée laissant supposer qu'une adaptation de la dose est nécessaire chez les patientes âgées.
• -Insuffisance rénale
• +Patientes présentant des troubles de la fonction rénale
• -Insuffisance hépatique
• +Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique
• -·Carcinome du sein actuel ou dans les antécédents, ou suspicion de carcinome du sein
• -·Tumeurs malignes dépendantes des hormones sexuelles, actuelles ou dans les antécédents, ou suspicion d'une telle tumeur (p.ex. cancer de l'endomètre)
• -·Hyperplasie de l'endomètre non traitée
• -·Hémorragie génitale d'origine inconnue
• -·Tumeur du foie bénigne ou maligne, actuelle ou dans les antécédents
• -·Affection hépatique aiguë ou chronique, accompagnée d'une hausse des transaminases
• -·Maladie thromboembolique veineuse, actuelle ou dans les antécédents (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)
• -·Affection thromboembolique artérielle actuelle ou récente (p.ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral)
• -·Présence de facteurs de risque pour l'apparition de troubles thromboemboliques veineux ou artériels comme une thrombophilie connue (p.ex. déficit de protéine C, de protéine S ou d'antithrombine) (voir également sous «Mises en garde et précautions»)
• -·Porphyrie
• -·Grossesse/allaitement
• -·Hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients
• +·Carcinome mammaire actuel ou dans les antécédents, ou suspicion de carcinome mammaire
• +·tumeurs malignes dépendantes des hormones sexuelles, actuelles ou dans les antécédents, ou suspicion d'une telle tumeur (p.ex. cancer de l'endomètre)
• +·hyperplasie de l'endomètre non traitée
• +·hémorragie génitale d'origine inconnue
• +·tumeur du foie bénigne ou maligne, actuelle ou dans les antécédents
• +·affection hépatique aiguë ou chronique, accompagnée d'une hausse des transaminases
• +·maladie thromboembolique veineuse, actuelle ou dans les antécédents (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)
• +·affection thromboembolique artérielle actuelle ou récente (p.ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral)
• +·présence de facteurs de risque pour l'apparition de troubles thromboemboliques veineux ou artériels comme thrombophilie connue (p.ex. déficit de protéine C, de protéine S ou d'antithrombine) (voir également sous «Mises en garde et précautions»)
• +·porphyrie
• +·grossesse/allaitement
• +·hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients
• -Examen et suivi médical
• -La prescription d'un traitement hormonal de substitution est précédée d'un examen clinique de l'état de santé général et d'un examen gynécologique approfondi (y compris des seins), qui seront répétés une fois par année au moins. Il sera également tenu compte de l'anamnèse personnelle et familiale. Le type et la fréquence des examens de contrôle doivent être adaptés en fonction de la situation individuelle de risque de la patiente. Le rapport bénéfices/risques sera soigneusement pesé individuellement pour chaque patiente, avant chaque traitement. La posologie minimale efficace sera systématiquement choisie et appliquée pour la période la plus courte possible. Le THS ne sera poursuivi qu'aussi longtemps que le bénéfice pour la patiente demeure supérieur au risque encouru.
• +Examens médicaux
• +La prescription d'un THS est précédée d'un examen clinique de l'état de santé général et d'un examen gynécologique approfondi (y compris des seins), qui seront répétés une fois par année au moins. Il sera également tenu compte de l'anamnèse personnelle et familiale. Le type et la fréquence des examens de contrôle doivent être adaptés en fonction de la situation individuelle de risque de la patiente. Le rapport bénéfice/risque sera soigneusement pesé individuellement pour chaque patiente, avant chaque traitement. La posologie minimale efficace sera systématiquement choisie et appliquée pour la période la plus courte possible. Le THS ne sera poursuivi qu'aussi longtemps que le bénéfice pour la patiente demeure supérieur au risque encouru.
• -·symptômes d'un évènement thromboembolique veineux ou artériel, avéré et/ou suspecté; en font également partie:
• +·symptômes d'un événement thromboembolique veineux ou artériel, avéré et/ou suspecté; en font également partie:
• -Si l'un des états ci-après est présent, est survenu récemment, et/ou s'est aggravé lors d'une grossesse ou d'un traitement hormonal antérieur, la patiente doit être étroitement surveillée. Il convient de prendre en compte le fait que ces états sont susceptibles de récidiver ou de s'aggraver au cours du traitement par Trisequens N, en particulier les états suivants:
• -·facteurs de risque pour des tumeurs dépendantes d'hormones sexuelles, p.ex. apparition d'un cancer du sein chez des parentes du premier degré
• -·modification bénigne des seins
• +Si les troubles ci-après sont apparus récemment et/ou se sont aggravés durant une grossesse ou durant une hormonothérapie antérieure, la patiente devrait être attentivement surveillée. Il faudrait prendre en considération le fait que ces troubles sont susceptibles d'apparaître à nouveau ou de s'aggraver durant le traitement par Trisequens N:
• +·facteurs de risque pour des tumeurs dépendantes des hormones sexuelles, p.ex. apparition d'un carcinome mammaire chez des parentes du premier degré
• +·altérations bénignes des seins
• -·facteurs de risque pour des maladies thromboemboliques (voir ci-dessous)
• +·facteurs de risque pour des maladies thromboemboliques (voir cidessous)
• -·affections hépatiques
• +·affections hépatiques (par ex. adénomes hépatiques)
• -Des études contrôlées randomisées ainsi que des études épidémiologiques ont montré un risque plus élevé de cancer du sein chez les femmes qui utilisaient un traitement hormonal de substitution sur plusieurs années. Chez toutes les patientes, il convient donc de réaliser un examen médical du sein avant le début d'un THS ainsi qu'ensuite chaque année. Les utilisatrices devraient savoir quels sont les types de modifications au niveau des seins qu'elles doivent rapporter à leur médecin. En fonction de l'âge et des facteurs de risque individuels, une mammographie devrait en outre être effectuée.
• -Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de développer un cancer du sein augmente avec la durée du THS et diminue après sa cessation. Le risque relatif (RR) de développer un cancer du sein était de 1.35 (95% CI 1.21-1.49) pour les femmes qui utilisaient un THS pendant 5 ans ou plus.
• -L'étude Women's Health Initiative (WHI), une étude prospective de grande envergure, contrôlée par placebo et randomisée montrait une augmentation des carcinomes mammaires invasifs dans le groupe THS combiné aux estrogènes conjugués et à l'acétate de médroxyprogestérone par rapport au groupe placebo, après une durée moyenne de traitement de 5.6 ans. Le risque relatif était de 1.24 [95% CI 1.02-1.50] pour le groupe estrogène/progestatif. Par contre sous la monothérapie, le risque n'était pas plus élevé (RR 0.77 [95% CI 0.59-1.01]).
• -L'étude Million Women Study, une étude de cohorte non randomisée, a recruté 1'084'110 femmes. L'âge moyen des femmes au moment de l'entrée dans l'étude était de 55.9 ans. La moitié des femmes a reçu un THS avant ou lors de l'entrée dans l'étude, les autres n'ont jamais été traitées par un THS. Au total, 9'364 cas de cancer du sein invasif et 637 décès consécutifs à un cancer du sein ont été enregistrés après des durées moyennes d'observation de 2.6 et de 4.1 ans. Les femmes qui utilisaient un THS au moment de l'entrée dans l'étude montraient un risque significativement plus élevé que les femmes jamais traitées en termes de morbidité (1.66 [95% CI 1.58-1.75]), ainsi qu'éventuellement à un moindre degré en termes de mortalité due au cancer du sein (1.22 [95% CI 1.00-1.48]). Le risque le plus élevé a été observé sous thérapie estro-progestative combinée (2.00 [95% CI 1.88-2.12]). Pour la monothérapie estrogénique, le risque relatif était de 1.30 [95% CI 1.21-1.40]. Les résultats étaient comparables pour différents estrogènes et progestatifs, pour différents dosages et modes d'administration ainsi que pour les thérapies continues et séquentielles. Pour toutes les modalités de THS, le risque augmente avec la durée d'utilisation. Après arrêt de la thérapie, le risque diminuait (dernière utilisation avant <5 ans; RR 1.04 [95% CI 0.95-1.12]).
• -Un THS, en particulier un traitement combiné estro-progestatif, augmente l'épaisseur des images par mammographie, ce qui peut altérer la détection radiologique de cancer du sein dans certains cas.
• +Des études contrôlées randomisées ainsi que des études épidémiologiques ont montré un risque plus élevé de cancer du sein chez les femmes qui utilisaient un THS sur plusieurs années.
• +Le risque est particulièrement élevé après une utilisation pendant plus de 5 ans. Dans une méta-analyse d'études épidémiologiques, le risque relatif se situant à 1,35 (IC à 95% 1,21-1,49) chez les femmes qui avaient utilisé un THS pendant 5 ans ou plus. Dans certaines études, une augmentation du risque a toutefois été observée après des thérapies de plus courte durée (1 à 4 an(s)). De manière générale, il existe donc une augmentation du risque sous traitement combiné estrogène-progestatif par rapport à une monothérapie par estrogène.
• +Chez toutes les patientes, il convient donc de réaliser un examen médical du sein avant le début d'un THS ainsi qu'ensuite chaque année pendant le traitement. La femme devrait effectuer chaque mois un auto-examen des seins. Les femmes devraient savoir quels sont les types de modifications au niveau des seins qu'elles doivent rapporter à leur médecin. En fonction de l'âge et des facteurs de risques individuels, une mammographie pourrait en outre être indiquée.
• +Deux importantes méta-analyses d'études épidémiologiques ont montré que le risque de développer un cancer du sein augmente avec la durée du THS et diminue après sa cessation Le délai pour un retour au risque de base correspondant à l'âge dépend de la durée d'utilisation du THS. Pour une durée d'utilisation supérieure à 5 ans, le risque après l'arrêt peut rester plus élevé pendant 10 ans ou plus.
• +L'étude Women's Health Initiative (WHI), une étude prospective de grande envergure, contrôlée contre placebo et randomisée montrait une augmentation des carcinomes mammaires invasifs dans le groupe THS combiné aux estrogènes conjugués (CEE) et à l'acétate de médroxyprogestérone (MPA) par rapport au groupe placebo, après une durée moyenne de traitement de 5,6 ans. Le risque relatif était de 1,24 (IC à 95% 1,02-1,50) pour le groupe estrogène/progestatif. Par contre sous la monothérapie d'estrogène, le risque n'était pas plus élevé (RR 0,77 [IC à 95% 0,59-1,01]).
• +L'étude Million Women Study, une étude de cohorte non randomisée, a recruté 1'084'110 femmes. L'âge moyen des femmes au moment de l'entrée dans l'étude était de 55,9 ans. La moitié des femmes ont reçu un THS avant et/ou au moment de l'entrée dans l'étude, l'autre moitié n'a jamais été traitée par un THS. Au total, 9'364 cas de cancer du sein invasif et 637 décès consécutifs à un cancer du sein ont été enregistrés après des durées moyennes d'observation de 2,6 et de 4,1 ans. Les femmes qui utilisaient un THS au moment de l'entrée dans l'étude montraient un risque significativement plus élevé que les femmes jamais traitées en termes de morbidité (1,66 [IC à 95% 1,58-1,75]), ainsi qu'éventuellement à un moindre degré en termes de mortalité due au cancer du sein (1,22 [IC à 95% 1,00-1,48]).
• +Le risque le plus élevé a été observé sous thérapie estro-progestative combinée (2,00 [IC à 95% 1,88-2,12]). Par contre sous une monothérapie estrogénique, le risque relatif était de 1,30 [IC à 95% 1,21-1,40].
• +Les résultats étaient comparables pour différents estrogènes et progestatifs, pour différents dosages et modes d'administration ainsi que pour les traitements continus et séquentiels. Pour toutes les modalités de THS, le risque augmente avec la durée d'utilisation.
• +Un THS, en particulier un traitement combiné estro-progestatif, augmente l'épaisseur des images par mammographie, ce qui peut altérer la détection radiologique de carcinomes mammaires dans certains cas.
• -Dans l'étude WHI prospective, contrôlée contre placebo et randomisée, un accroissement du risque d'une valeur statistiquement non significative était retrouvé (RR 1.41; 95% CI 0.75-2.66).
• +Dans l'étude WHI prospective, contrôlée contre placebo et randomisée, un accroissement du risque d'une valeur statistiquement non significative était retrouvé (RR 1,41; IC à 95% 0,75-2,66).
• -Dans de rares cas, des modifications bénignes, encore plus rarement, des modifications malignes du foie, dont certaines ont provoqué des hémorragies intra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital, sont apparues après l'emploi de principes actifs hormonaux tels qu'ils sont présents dans Trisequens N. Lors de l'apparition de troubles épigastriques, d'un agrandissement du foie ou de signes de saignements intra-abdominaux, il faudrait inclure une tumeur du foie dans les hypothèses de diagnostic différentiel et instaurer un traitement en conséquence.
• +Dans de rares cas, des modifications bénignes, encore plus rarement, des modifications malignes du foie, dont certaines ont provoqué des hémorragies intra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital, sont apparues après l'emploi de principes actifs hormonaux tels qu'ils sont présents dans Trisequens N. Lors de l'apparition de troubles épigastriques sévères, d'un agrandissement du foie ou de signes de saignements intra-abdominaux, il faudrait inclure une tumeur du foie dans les hypothèses de diagnostic différentiel et instaurer un traitement en conséquence.
• +Affections thromboemboliques
• +
• -Un traitement hormonal de substitution ne doit pas être instauré dans le but de prévenir les maladies cardiovasculaires. De vastes études cliniques n'ont pas démontré d'effet favorable dans la prophylaxie primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS II) des maladies cardiovasculaires.
• -L'étude WHI réalisée sur plus de 8'000 patientes ménopausées âgées (âge lors de l'entrée de l'étude 50 à 79 ans, âge moyen 63 ans) a montré, pour une durée moyenne d'observation de 5.2 ans, un risque cardiovasculaire plus élevé sous traitement hormonal combiné oral avec estrogènes conjugués et acétate de médroxyprogestérone (MPA) que sous placebo (RR 1.24 [95% CI 1.00-1.54], augmentation absolue du risque 6 cas pour 10'000 femmes-années). Le risque était plus élevé dans la première année de THS, risque relatif 1.81 (95% CI 1.09-3.01). Le risque augmentait avec la durée de la ménopause (ménopause depuis <10 ans, RR 0.89; ménopause depuis 10 à 19 ans, risque relatif 1.22; ménopause depuis ≥20 ans, RR 1.71). Dans le bras sous monothérapie aux estrogènes de l'étude WHI, aucune influence significative sur le risque cardiovasculaire n'a pu être démontrée (RR 0.91 [95% CI 0.75-1.12]).
• -L'étude Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II), une étude prospective, contrôlée contre placebo, randomisée, conduite pendant une durée moyenne de 4.1 ans (HERS) et 2.7 ans (HERS II) avec plus de 1'300 femmes ménopausées (âge moyen au début de l'étude 67 ans, SD 7 ans) avec maladie coronarienne préexistante n'a pas montré de réduction du risque cardiovasculaire sous traitement hormonal de substitution oral avec estrogènes conjugués et acétate de médroxyprogestérone. Le risque relatif était de 0.99 (95% CI 0.84-1.17). Le risque était plus élevé dans la première année de traitement (RR 1.52 [95% CI 1.01-2.29]).
• +Un THS ne doit pas être instauré dans le but de prévenir les maladies cardiovasculaires. De vastes études cliniques n'ont pas démontré d'effet favorable dans la prophylaxie primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS II) des maladies cardiovasculaires.
• +L'étude (WHI) réalisée sur plus de 8'000 patientes ménopausées âgées (âge lors de l'entrée de l'étude 50 à 79 ans, âge moyen 63 ans) a montré, pour une durée moyenne d'observation de 5,2 ans, un risque cardiovasculaire plus élevé sous traitement hormonal combiné oral avec estrogènes conjugués et acétate de médroxyprogestérone (MPA) que sous placebo (RR 1,24 [IC à 95% 1,00-1,54], augmentation absolue du risque 6 cas pour 10'000 femmes-années). Le risque était plus élevé dans la première année de THS, RR 1,81 (IC à 95% 1,09-3,01). Le risque augmentait avec la durée de la ménopause (ménopause depuis <10 ans, RR 0,89; ménopause depuis 10 à 19 ans, RR 1,22; ménopause depuis ≥20 ans, RR 1,71). Dans le bras sous monothérapie aux estrogènes de l'étude WHI, aucune influence significative sur le risque cardiovasculaire n'a pu être démontrée (RR 0,91 [IC à 95% 0,75-1,12]).
• +L'étude Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II), une étude prospective, contrôlée contre placebo, randomisée, conduite pendant une durée moyenne de 4,1 ans (HERS) et 2,7 ans (HERS II) avec plus de 1'300 femmes ménopausées (âge moyen au début de l'étude 67 ans, SD 7 ans) avec maladie coronarienne préexistante n'a pas montré de réduction du risque cardiovasculaire sous traitement hormonal de substitution oral avec estrogènes conjugués et MPA. Le risque relatif était de 0,99 (IC à 95% 0,84-1,17). Le risque était plus élevé dans la première année de traitement (RR 1,52 [IC à 95% 1,01-2,29]).
• -On ne dispose que de peu de données sur le début d'un THS pour un âge relativement précoce (par exemple avant 55 ans). Ces données laissent supposer que le risque cardiovasculaire sous un THS chez les patientes plus jeunes, peu après la ménopause, pourrait être plus faible que dans la population des études mentionnées plus haut (généralement plus âgée).
• +On ne dispose que de peu de données sur le début d'un THS pour un âge relativement précoce (par exemple avant 55 ans). Ces données laissent supposer que l'augmentation du risque cardiovasculaire sous un THS chez les patientes plus jeunes, peu avant la ménopause, pourrait être plus faible que dans la population des études mentionnées plus haut (généralement plus âgée).
• -Dans un sous-groupe de l'étude WHI, n=10'739 femmes hystérectomisées âgées entre 50 et 79 ans ont reçu soit une monothérapie avec des estrogènes équins conjugués (0.625 mg/jour), soit du placebo. La durée moyenne du suivi était de 6.8 ans. Sous le THS, le risque d'accidents cérébraux vasculaires était accru (RR 1.39 [95% CI 1.10-1.77]). L'augmentation du risque s'est manifestée après la première année du traitement et a persisté pour le reste de la durée du traitement.
• +Dans un sous-groupe de l'étude WHI, n=10'739 femmes hystérectomisées âgées entre 50 et 79 ans ont reçu soit une monothérapie avec des estrogènes équins conjugués (0,625 mg/jour), soit du placebo. La durée moyenne du suivi était de 6,8 ans. Sous le THS, le risque d'accidents cérébraux vasculaires était accru (RR 1,39 [IC à 95% 1,10-1,77]). L'augmentation du risque s'est manifestée après la première année du traitement et a persisté pour le reste de la durée du traitement.
• -L'étude WHI montrait une incidence plus élevée d'embolies pulmonaires. Le risque absolu supplémentaire chez les femmes traitées par substitution hormonale combinée s'élevait à 8 cas par 10'000 femmes-années (15 contre 7) et le risque relatif était de 2.13 (95% CI 1.39-3.25).
• +L'étude WHI montrait notamment une incidence plus élevée d'embolies pulmonaires. Le risque absolu supplémentaire chez les femmes traitées par un THS s'élevait à 8 cas par 10'000 femmes-années (15 contre 7), le risque relatif à 2,13 (IC à 95% 1,39-3,25).
• -Dans le bras de la monothérapie aux estrogènes de l'étude WHI aussi, le risque de thromboembolie veineuse présentait une tendance à être plus élevé. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1.47 [95% CI 0.87-2.47] et celui d'embolie pulmonaire était de 1.34 [95% CI 0.70-2.55].
• +Dans le bras de la monothérapie aux estrogènes de l'étude WHI aussi, le risque de thromboembolie veineuse présentait une tendance à être plus élevé. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1,47 [IC à 95% 0,87-2,47], celui d'embolie pulmonaire de 1,34 [IC à 95% 0,70-2,55].
• -Les patientes présentant des facteurs de risque d'événements thromboemboliques doivent être étroitement surveillées. Chez ces femmes, le rapport bénéfices-risque doit être soigneusement pesé, et si possible, d'autres traitements doivent être envisagés. Les facteurs de risque de thromboembolie veineuse (voir sous «Contre-indications») comprennent une anamnèse correspondante, individuelle ou familiale, de maladies thromboemboliques, le tabagisme, l'obésité sévère (BMI supérieur à 30 kg/m2), des affections malignes et le lupus érythémateux disséminé. Le risque de thromboembolie veineuse augmente également avec l'âge. La signification de la présence de veines variqueuses lors de TEV n'est actuellement pas claire.
• +Les patientes présentant des facteurs de risque d'événements thromboemboliques doivent être étroitement surveillées. Chez ces femmes, le rapport bénéfices/risques doit être soigneusement pesé, et si possible, d'autres traitements doivent être envisagés. Les facteurs de risque de thromboembolie veineuse comprennent, à côté d'une thrombophilie connue (voir sous «Contre-indications»), des antécédents personnels ou familiaux, le tabagisme, l'obésité (avec un IMC >30 kg/m2), des affections malignes et un lupus érythémateux systémique. Le risque de TEV augmente également avec l'âge. La signification de la présence de veines variqueuses lors de TEV n'est actuellement pas claire.
• -Chez les femmes déjà soumises à un traitement anticoagulant, le rapport bénéfices-risques devrait être pesé de manière particulièrement soigneuse.
• +Chez les femmes déjà soumises à un traitement anticoagulant, le rapport bénéfices-risque devrait être pesé de manière particulièrement soigneuse.
• -Lors de l'étude Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une étude randomisée, contrôlée contre placebo, subordonnée à l'étude WHI, plus de 2'000 femmes âgées de plus de 65 ans (âge moyen 71 ans) ont été traitées avec une préparation orale d'estrogènes équins conjugués et d'acétate de médroxyprogestérone et surveillées pendant 4 ans en moyenne.
• -En outre, 1'464 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans ont été traitées avec des estrogènes équins conjugués oraux seuls et suivies pendant 5.2 ans en moyenne. Ni le traitement avec estrogènes conjugués et l'acétate de médroxyprogestérone ni la monothérapie aux estrogènes n'a montré d'effet bénéfique sur la fonction cognitive. Le risque de survenue d'une démence probable était même accru sous THS combiné (RR 2.05 [95% CI 1.21-3.48]). Ceci signifie en chiffres absolus 23 cas supplémentaires par an pour 10'000 femmes traitées.
• -Bien qu'il ne soit pas encore clair dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS avec d'autres principes actifs et/ou d'autres modes d'administration, le médecin devrait en tenir compte lors de l'évaluation du rapport bénéfices/risques d'un THS.
• +Lors de l'étude Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une étude randomisée, contrôlée contre placebo, subordonnée à l'étude WHI, près de 2'000 femmes âgées de plus de 65 ans (âge moyen 71 ans) ont été traitées avec une préparation orale d'estrogènes équins conjugués et d'acétate de médroxyprogestérone et surveillées pendant 4 ans en moyenne.
• +En outre, 1'464 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans ont été traitées avec des estrogènes équins conjugués oraux seuls et suivies pendant 5,2 ans en moyenne. Ni le traitement aux estrogènes conjugués et à l'acétate de médroxyprogestérone ni la monothérapie aux estrogènes n'a montré d'effet bénéfique sur la fonction cognitive. Le risque de survenue d'une démence probable était même accru sous THS combiné (RR 2,05 [IC à 95% 1,21-3,48]). Ceci signifie en chiffres absolus 23 cas supplémentaires par an pour 10'000 femmes traitées.
• +Bien qu'il ne soit pas encore clair dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS avec d'autres principes actifs, le médecin devrait en tenir compte lors de l'évaluation du rapport bénéfices/risques d'un THS.
• -Les estrogènes peuvent provoquer une rétention hydrique; par conséquent, les patientes atteintes d'un dysfonctionnement cardiaque ou rénal seront étroitement surveillées.
• +Les estrogènes peuvent provoquer une rétention liquidienne; c'est pourquoi les patientes souffrant de troubles de la fonction cardiaque ou rénale doivent être étroitement surveillées.
• -Les estrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la vésicule biliaire. C'est pourquoi le risque d'affections de la vésicule biliaire (surtout la cholélithiase) est accru chez certaines femmes sous une estrogénothérapie.
• +Les estrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la vésicule biliaire. Plusieurs études épidémiologiques ont mis en évidence sous THS une élévation du risque faible, mais statistiquement significative, d'affections de la vésicule biliaire (surtout la cholélithiase) et respectivement, une élévation de l'incidence des cholécystectomies. Il faudrait en tenir compte en particulier chez les patientes qui présentent d'autres facteurs de risque de cholélithiase (p.ex. obésité, hyperlipidémie).
• -L'apport exogène d'estrogène entraîne une augmentation de la concentration sérique de la globuline liant la thyroxine (GLT). Chez les femmes présentant une fonction thyroïdienne normale, cela n'a pas de signification clinique. Des études laissent supposer que chez les patientes sous traitement substitutif à des hormones thyroïdiennes, l'administration supplémentaire d'une préparation estrogénique (comme Trisequens N) pourrait augmenter le besoin en thyroxine. Chez les patientes sous traitement substitutif par des hormones thyroïdiennes, la fonction thyroïdienne devrait donc être surveillée régulièrement (au moyen d'une détermination de la TSH), en particulier durant les premiers mois d'un THS.
• +L'apport exogène d'estrogène entraîne une augmentation de la concentration sérique de la globuline liant la thyroxine (GLT). Chez les femmes présentant une fonction thyroïdienne normale, cela n'a pas de signification clinique. Des études laissent supposer que chez les patientes sous traitement substitutif à des hormones thyroïdiennes, l'administration supplémentaire d'une préparation estrogénique (comme Trisequens N) pourrait augmenter le besoin en thyroxine. Chez les patientes sous traitement substitutif à des hormones thyroïdiennes, la fonction thyroïdienne devrait donc être surveillée régulièrement (au moyen d'une détermination de la TSH), en particulier durant les premiers mois d'un THS.
• -Les risques mentionnés plus haut d'un THS ont été décrits surtout lors du traitement de femmes de ≥50 ans. On ne dispose d'aucune donnée sur la signification de ces données pour les patientes avec une ménopause précoce (soit l'arrêt de la fonction ovarienne avant 40 ans révolus suite à des maladies endocriniennes/génétiques, une ovariectomie, une malignothérapie, etc.), jusqu'à l'atteinte de l'âge normal de la ménopause. Dans cette tranche d'âge, une évaluation particulière du rapport bénéfices/risques doit être réalisée, les causes de la ménopause précoce (chirurgicales ou autres causes) devant être prises en compte dans l'évaluation.
• +Les risques mentionnés plus haut d'un THS ont été décrits surtout lors du traitement de femmes de ≥50 ans. On ne dispose d'aucune expérience sur la signification de ces données pour les patientes avec une ménopause précoce (soit l'arrêt de la fonction ovarienne avant 40 ans révolus suite à des maladies endocriniennes/génétiques, une ovariectomie, une malignothérapie, etc.), jusqu'à l'atteinte de l'âge normal de la ménopause. Dans cette tranche d'âge, une évaluation particulière du rapport bénéfices-risques doit être réalisée, les causes de la ménopause précoce (chirurgical ou autres causes) devant être prises en compte dans l'évaluation.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +
• -Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être accéléré lors de l'administration simultanée de médicaments induisant les enzymes hépatiques, en particulier les enzymes du cytochrome P450. Ce phénomène peut entraîner une diminution de l'efficacité ainsi que des troubles hémorragiques. L'induction enzymatique maximale se manifeste généralement seulement après 2 à 3 semaines, mais peut persister durant au moins 4 semaines après l'arrêt du traitement.
• +Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être accéléré lors de l'administration simultanée de médicaments induisant les enzymes hépatiques, en particulier les enzymes du cytochrome P450. Cela peut entraîner une diminution de l'efficacité ainsi que des troubles hémorragiques. L'induction enzymatique maximale se manifeste généralement seulement après 2 à 3 semaines, mais peut persister durant au moins 4 semaines après l'arrêt du traitement.
• -En cas d'administration simultanée de courte durée (jusqu'à 10 jours) avec des antibiotiques, qui n'interagissent pas avec le système enzymatique CYP3A4, il ne faut pas s'attendre à des interactions pharmacocinétiques. Quant à de possibles interactions lors de comédication à long terme avec des antibiotiques (p.ex. en cas de borréliose ou d'ostéomyélite), il n'existe pas suffisamment de données. Une réduction du taux de principes actifs suite à une influence de la circulation entéro-hépatique (p.ex. pénicillines, tétracyclines) ne peut pas être exclue.
• +En cas d'administration simultanée de courte durée (jusqu'à 10 jours) avec des antibiotiques, qui n'interagissent pas avec le système enzymatique CYP3A4, il ne faut pas s'attendre à des interactions pharmacocinétiques. Quant à de possibles interactions lors de comédication à long terme avec des antibiotiques (p.ex. en cas de borréliose ou ostéomyélite), il n'existe pas suffisamment de données. Une réduction du taux de principes actifs suite à une influence de la circulation entéro-hépatique (p.ex. pénicillines, tétracyclines) ne peut pas être exclue.
• -Interactions pharmacodynamiques
• -Suite à des modifications de la tolérance au glucose, des diabétiques soumises à un traitement médicamenteux peuvent connaître une modification de leur état métabolique, ce qui peut nécessiter une adaptation du traitement antidiabétique.
• -Au cous d'études cliniques, on notait une élévation des ALAT cliniquement significative (notamment des cas d'élévation de plus de cinq fois la limite supérieure de la norme) apparaissant de manière significativement plus fréquente chez les patientes prenant simultanément des contraceptifs combinés contenant de l'éthinylestradiol et certains principes actifs utilisés en association dans le traitement du VHC (tels que l'ombitasvir/le paritaprévir/le ritonavir, avec ou sans dasabuvir; glécaprévir/pibrentasvir; sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir) par rapport aux patientes qui avaient été traitées uniquement par des principes actifs antiviraux. En cas d'utilisation d'autres estrogènes (en particulier l'estradiol, celui contenu dans Trisequens N), l'incidence de l'élévation des transaminases n'était par contre pas supérieure à celle des patients ne prenant pas d'estrogénothérapie. En raison du nombre limité de femmes qui prenait un autre type d'estrogène, la prudence est en principe recommandée en cas d'utilisation simultanée d'estrogène et de l'association d'un des principes actifs susmentionnés.
• +Au cours d'études cliniques, on notait une élévation des ALAT cliniquement significative (notamment des cas d'élévation de plus de cinq fois la limite supérieure de la norme) apparaissant de manière significativement plus fréquente chez les patientes prenant simultanément des contraceptifs combinés contenant de l'éthinylestradiol et certains principes actifs utilisés en association dans le traitement du VHC (ombitasvir/ paritaprévir/ ritonavir, avec ou sans dasabuvir; glécaprévir/pibrentasvir; sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir) par rapport aux patientes qui avaient été traitées uniquement par des principes actifs antiviraux. En cas d'utilisation d'autres estrogènes (en particulier l'estradiol, celui contenu dans Trisequens N), l'incidence de l'élévation des transaminases n'était par contre pas supérieure à celle des patientes ne prenant pas d'estrogénothérapie. En raison du nombre limité de femmes qui prenait un autre type d'estrogène, la prudence est en principe recommandée en cas d'utilisation simultanée d'estrogène et de l'une des associations de principes actifs mentionnées.
• -La prise de Trisequens N est contre-indiquée durant la grossesse. Si une grossesse survient ou est suspectée sous Trisequens N, la patiente doit arrêter le traitement et consulter un médecin.
• +Grossesse
• +La prise de Trisequens N est contre-indiquée durant la grossesse.
• +Si une grossesse survient ou est suspectée sous Trisequens N, la patiente doit immédiatement arrêter le traitement et consulter le médecin.
• -Étant donné que la production de lait et que la qualité du lait pourraient être altérées et que de faibles quantités de principe actif passent dans le lait maternel, Trisequens N ne doit pas être administré à des femmes qui allaitent leur enfant.
• +Allaitement
• +Le médicament ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement, car la production et la qualité du lait peuvent être altérées et de faibles quantités de principe actif peuvent passer dans le lait maternel.
• -Aucune étude n'a été réalisée à ce sujet. On ne connaît pas d'effets indésirables de Trisequens N sur la capacité à conduire ou sur l'aptitude à utiliser des machines.
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée. On ne connaît pas d'effets indésirables de Trisequens N sur la capacité à conduire ou sur l'aptitude à utiliser des machines.
• -Les effets indésirables les plus sévères observés dans le cadre de la prise d'un THS sont également décrits sous «Mises en garde et précautions» (veuillez consulter ce paragraphe).
• -Les effets secondaires les plus fréquemment survenus au cours des essais cliniques avec Trisequens N étaient des douleurs des seins ou une légère tension mammaire ainsi que des hémorragies vaginales. Ces effets sont apparus chez 10% à 20% des patientes. Les hémorragies vaginales apparaissent surtout durant les premiers mois du traitement. Les douleurs mammaires disparaissent habituellement après quelques mois de traitement.
• -La liste ci-après mentionne les effets indésirables d'après le système organique et la fréquence observée dans les études cliniques avec Trisequens N ou durant la surveillance de post-marketing.
• -Les fréquences des effets indésirables ont été définies de la manière suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000), très rares (<1/10'000), inconnus (basés principalement sur la déclaration spontannée de la surveillance du marché, dont la fréquence précise ne peut être estimée).
• -Infections
• -Fréquents: mycose vulvovaginale ou vaginite.
• -Néoplasies
• -Occasionnels: cancer du sein.
• -Inconnus: carcinome de l'endomètre.
• +Les effets indésirables les plus sévères observés dans le cadre de l'utilisation d'un THS sont également décrits sous «Mises en garde et précautions» (voir là-bas).
• +Les effets secondaires les plus fréquemment survenus au cours des essais cliniques avec Trisequens N étaient des douleurs des seins ou une légère tension mammaire ainsi que des hémorragies vaginales. Ces effets sont apparus chez 10-20% des patientes. Les hémorragies vaginales apparaissent surtout durant les premiers mois du traitement. Les douleurs mammaires disparaissent habituellement après quelques mois de traitement.
• +La liste ci-après mentionne les effets indésirables d'après la classe de systèmes d'organes MedDRA et la fréquence observée dans les études cliniques randomisées avec Trisequens N ou durant la pharmacovigilance.
• +Les fréquences des effets indésirables ont été définies de la manière suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (basée essentiellement sur les déclarations spontanées issues de la pharmacovigilance, la fréquence précise ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Infections et infestations
• +Fréquents: candidose vaginale ou vaginite.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Occasionnels: carcinome mammaire.
• +Fréquence inconnue: carcinome de l'endomètre.
• -Inconnus: œdème angioneurotique.
• +Fréquence inconnue: œdème angioneurotique.
• -Fréquents: prise de poids, rétention de liquide.
• -Inconnus: diminution du poids.
• +Fréquents: prise de poids, rétention liquidienne.
• +Fréquence inconnue: perte de poids.
• -Inconnus: anxiété, modifications de la libido (aussi bien augmentation que diminution).
• +Fréquence inconnue: anxiété, modifications de la libido (aussi bien augmentation que diminution).
• -Inconnus: vertiges, troubles du sommeil.
• -Affections cardiaques/Affections vasculaires
• +Fréquence inconnue: vertiges, troubles du sommeil.
• +Affections vasculaires
• -Inconnus: hausse de la pression sanguine, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral.
• +Fréquence inconnue: hausse de la pression sanguine, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral.
• -Fréquents: nausées, douleurs abdominales, flatulences.
• -Inconnus: dyspepsie, vomissements.
• +Fréquents: nausées, douleurs abdominales, ballonnements.
• +Fréquence inconnue: dyspepsie, vomissements.
• -Inconnus: affections de la vésicule biliaire, cholélithiase.
• +Fréquence inconnue: affections de la vésicule biliaire, cholélithiase.
• -Inconnus: séborrhée, éruption cutanée.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquence inconnue: séborrhée, éruption cutanée.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Très fréquents: douleurs ou tension mammaires, menstruations irrégulières, ménorragie.
• +Très fréquents: douleurs ou tensions mammaires (10%-20%), menstruations irrégulières, ménorragie.
• -Inconnus: prurit vulvo-vaginal
• +Fréquence inconnue: prurit vulvo-vaginal.
• -D'autres effets secondaires rapportés en association avec un traitement par estrogènes/progestatifs sont:
• -fibroadénome des seins, infections des voies urinaires, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, variations de l'humeur, labilité émotionnelle, palpitations, diarrhée, constipation, valeurs hépatiques anormales, ictère cholestatique, chloasma, érythème noueux, érythème multiforme, purpura vasculaire, sécrétions vaginales, douleurs du bas ventre, galactorrhée.
• +Autres effets secondaires rapportés en association avec un traitement par estrogènes/progestatifs:
• +Fibroadénome des seins, infection des voies urinaires, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, variations de l'humeur, labilité émotionnelle, palpitations, diarrhée, constipation, valeurs hépatiques anormales, ictère cholestatique, chloasma, érythème noueux, érythème multiforme, purpura vasculaire, sécrétions vaginales, douleurs du bas ventre, galactorrhée.
• -Trisequens N est une association triphasique d'un estrogène et d'un progestatif pour le traitement hormonal de substitution imitant les cycles naturels.
• +Trisequens N est une association triphasique d'un estrogène et d'un progestatif pour le THS imitant les cycles naturels.
• -Estradiol: l'estrogène synthétique 17β-estradiol contenu dans Trisequens N est identique du point de vue chimique et biologique à l'estradiol endogène humain. Il remplace les estrogènes dont la production diminue chez les femmes post-ménopausées, et s'oppose aux troubles ménopausiques et à l'ostéoporose.
• -Acétate de noréthistérone (NETA): l'acétate de noréthistérone est un progestatif synthétique de mode d'action similaire à celui de la progestérone naturelle. Il est administré lors de la deuxième phase du cycle pendant 10 jours et inhibe l'effet prolifératif des estrogènes sur l'endomètre. Dans le cadre d'un THS, le NETA inhibe l'effet prolifératif de l'estrogène sur l'endomètre. Par conséquent, le NETA protège l'endomètre contre la hausse du risque induite sous les estrogènes d'une hyperplasie de l'endomètre ou d'un cancer de l'endomètre. Le risque d'hyperplasie de l'endomètre diminue, mais n'est pas éliminé.
• +Estradiol: l'estrogène synthétique 17β-estradiol contenu dans Trisequens N est identique du point de vue chimique et biologique à l'estradiol endogène humain. L'estrogène dans Trisequens N remplace les estrogènes dont la production diminue chez les femmes ménopausées, et s'oppose aux troubles ménopausiques et à l'ostéoporose.
• +Acétate de noréthistérone (NETA): l'acétate de noréthistérone est un progestatif synthétique similaire à celui de la progestérone naturelle. Il est administré lors de la deuxième phase du cycle pendant 10 jours et inhibe l'effet prolifératif des estrogènes sur l'endomètre. Dans le cadre d'un THS, le NETA inhibe l'effet prolifératif de l'estrogène sur l'endomètre. Par conséquent, le NETA protège l'endomètre contre la hausse du risque induite sous les estrogènes d'une hyperplasie de l'endomètre ou d'un cancer de l'endomètre. Le risque d'hyperplasie de l'endomètre diminue, mais n'est pas éliminé.
• -L'augmentation du remaniement osseux caractérise la perte de la masse osseuse chez les femmes en ménopause. Le traitement préventif de l'ostéoporose chez les femmes exposées à un risque accru de fractures ostéoporotiques devrait être instauré dès que possible après le début de la ménopause. L'effet des estrogènes sur la densité osseuse est dose-dépendant. La protection persiste aussi longtemps que le traitement est poursuivi. En ce qui concerne les risques d'un traitement à long terme, voir sous «Mises en garde et précautions».
• +Le remaniement osseux accru suite au déficit d'estrogènes, qui s'accompagne d'une diminution rapide de la densité osseuse, est caractéristique pour les femmes ménopausiques. Le traitement préventif de l'ostéoporose chez les femmes exposées à un risque accru de fractures ostéoporotiques devrait être instauré dès que possible après le début de la ménopause. L'effet des estrogènes sur la densité osseuse est dose-dépendant. La protection persiste aussi longtemps que le traitement est poursuivi. En ce qui concerne les risques d'un traitement à long terme, voir sous «Mises en garde et précautions».
• -Voir «Mécanisme d'action».
• -Études cliniques
• -L'efficacité de Trisequens N pour la prévention de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées a été démontrée dans le cadre d'une étude clinique sur n=110 patientes sur la modification de la densité minérale osseuse (DMO). Après deux ans de traitement, l'augmentation de la DMO était de 5,1 ± 0,5% à la colonne vertébrale et de 3,2 ± 0,3% à la hanche.
• -Des études sur l'influence de Trisequens N sur les fractures ne sont pas disponibles.
• +L'efficacité de Trisequens N pour la prévention de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées a été démontrée dans le cadre d'une étude clinique sur n=110 patientes concernant la modification de la densité minérale osseuse (DMO). Après deux ans de traitement, l'augmentation de la DMO était de 5,1 ± 0,5% au niveau de la colonne vertébrale et de 3,2 ± 0,3% au niveau de la hanche.
• +Des études sur l'influence de Trisequens N sur le taux de fracture ne sont pas disponibles.
• -L'estradiol micronisé, tel qu'il est présent dans Trisequens N, est rapidement absorbé à partir du tractus gastro-intestinal après administration par voie orale. La concentration plasmatique maximale est atteinte au bout de 5 à 8 heures. La biodisponibilité est seulement d'environ 3% de la dose administrée en raison d'un effet de premier passage.
• +L'estradiol micronisé, tel qu'il est présent dans Trisequens N, est rapidement absorbé à partir du tractus gastro-intestinal après administration par voie orale. La concentration plasmatique maximale est atteinte au bout de 5 à 8 heures. La biodisponibilité s'élève à 3% environ de la dose administrée.
• -Le métabolisme du 17-β-estradiol a lieu principalement dans le foie et les intestins, et comprend la formation de métabolites moins actifs ou inactifs tels que l'estrone, le catécholestrogène et divers sulfates et glucuronides d'estrogène.
• +Le métabolisme du 17-β-estradiol se fait essentiellement dans le foie et l'intestin et comprend la formation de métabolites moins actifs ou inactifs tels que l'estrone, le catéchol-estrogène, divers sulfates et glucuronides d'estrogène.
• -La demi-vie d'élimination du 17β–estradiol est de 18 heures environ. L'estradiol et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire et sont soumis à une circulation entéro-hépatique. 90 à 95% sont éliminés dans les urines sous forme de glucuronides et de sulfates conjugués biologiquement inactifs, 5 à 10% sont éliminés dans les selles, généralement sous forme non conjuguée.
• -Acétate de noréthistérone (NETA)
• +La demi-vie du 17-β-estradiol est d'environ 18 heures. L'estradiol et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire et sont soumis à une circulation entéro-hépatique. 90 à 95% sont éliminés dans les urines sous forme de glucuronides et de sulfates conjugués biologiquement inactifs, 5 à 10% sont éliminés dans les selles, généralement sous forme non conjuguée.
• +Acétate de noréthistérone (NETA):
• -Le NETA est rapidement absorbé après administration orale et transformé en noréthistérone. Après la prise de 1 mg, des concentrations plasmatiques maximales, de près de 9 ng/ml (fourchette entre 6 et 11 ng/ml) sont atteintes en l'espace de 0,5 à 1,5 heures. La biodisponibilité s'élève à approximativement 60% de la dose administrée.
• +Le NETA est rapidement absorbé après administration orale et transformé en noréthistérone. Après la prise de 1 mg, des concentrations plasmatiques maximales de près de 9 ng/ml (fourchette entre 6 et 11 ng/ml) sont atteintes en l'espace de 0.5 à 1.5 heure. La biodisponibilité s'élève à environ 60% de la dose administrée.
• -Le NETA est lié à la SHBG (36%) et à l'albumine (61%).
• +Le NETA circule lié à la SHBG (36%) et à l'albumine (61%).
• -Le NETA est soumis à un métabolisme de premier passage dans le foie et d'autres organes digestifs. Les principaux métabolites sont la 5α-dihydronoréthistérone et la tétrahydronoréthistérone.
• +Le NETA subit un important effet de premier passage dans le foie et d'autres organes. Les principaux métabolites sont la 5α-dihydro noréthistérone et la tétrahydro-noréthistérone.
• -La demi-vie de l'acétate de noréthistérone se situe entre 8 et 11 heures. Les métabolites sont éliminés essentiellement avec les urines, sous forme de sulfates ou de glucuronides conjugués.
• +La demi-vie terminale plasmatique du NETA se situe entre 8 et 11 heures. Les métabolites sont éliminés essentiellement dans les urines, sous forme de glucuronides et de sulfates.
• -Patientes âgées: la pharmacocinétique de l'estradiol et du NETA n'a pas été examinée chez des patientes de 65 ans ou plus.
• -Insuffisance rénale: la pharmacocinétique de l'estradiol et du NETA n'a pas été examinée chez des patientes atteintes de troubles de la fonction rénale.
• -Insuffisance hépatique: la pharmacocinétique de l'estradiol et du NETA n'a pas été examinée chez des patientes atteintes d'insuffisance hépatique. On sait toutefois que le métabolisme des hormones sexuelles est ralenti lors de troubles de la fonction hépatique.
• +Patientes âgées
• +La pharmacocinétique de l'estradiol et du NETA n'a pas été examinée chez des patientes de 65 ans ou plus.
• +Insuffisance rénale
• +La pharmacocinétique de l'estradiol et du NETA n'a pas été examinée chez des patientes atteintes de troubles de la fonction rénale.
• +Insuffisance hépatique
• +La pharmacocinétique de l'estradiol et du NETA n'a pas été examinée chez des patientes atteintes d'insuffisance hépatique. On sait toutefois que le métabolisme des hormones sexuelles est ralenti lors de troubles de la fonction hépatique.
• -Des études précliniques avec l'estradiol et des associations d'estradiol et de progestatifs sur la toxicité après des administrations répétées, sur la génotoxicité et sur le potentiel cancérigène n'ont pas fourni d'indice clair laissant supposer qu'il existe un risque particulier pour l'être humain. Il faut toutefois tenir compte du fait que les hormones sexuelles stéroïdiennes peuvent favoriser la croissance de certains tissus et de tumeurs hormono-dépendants.
• -Toxicité pour la reproduction
• +Des études précliniques avec l'estradiol ou des associations d'estradiol et de noréthistérone sur la toxicité après des administrations répétées, sur la génotoxicité et sur le potentiel cancérigène n'ont pas fourni d'indice laissant supposer qu'il existe un risque particulier pour l'être humain. Il faut toutefois tenir compte du fait que les hormones sexuelles stéroïdiennes peuvent favoriser la croissance de certains tissus et de tumeurs hormono-dépendants.
• +Toxicité sur la reproduction
• -Les hormones sexuelles peuvent influencer les résultats de certains tests de laboratoires, tels que des paramètres biochimiques du foie, de la glande thyroïde, la fonction des glandes surrénales ou la fonction rénale, les taux plasmatiques de protéines de liaison et la fraction lipide/lipoprotéines, des paramètres du métabolisme des hydrates de carbones, de la coagulation et de la fibrinolyse.
• +Les hormones sexuelles peuvent influencer les résultats de certains tests de laboratoires, tels que des paramètres biochimiques du foie, de la glande thyroïde, la fonction des glandes surrénales ou la fonction rénale, les taux plasmatiques de protéines de liaison et la fraction lipides/lipoprotéines, des paramètres du métabolisme des hydrates de carbones, de la coagulation et de la fibrinolyse.
• -Tenir hors de la portée des enfants. Conserver à température ambiante (15-25 °C). Ne pas conserver au réfrigérateur. Tenir dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.
• +Tenir hors de portée des enfants. Conserver à température ambiante (15-25°C). Ne pas conserver au réfrigérateur. Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
• -40051 (Swissmedic).
• +40051 (Swissmedic)
• -Trisequens N comprimés filmés: 28 (emballages-calendrier) [B]
• +Trisequens N comprimés filmés: 28 (emballage-calendrier). [B]
• -Novembre 2021.
• +Novembre 2022