• -Infections dues à des germes sensibles au co-trimoxazole, notamment: infections de l'appareil respiratoire inférieur et supérieur ainsi que des oreilles: exacerbations de bronchite chronique, bronchectasies, pneumonie (y compris pneumonie à Pneumocystis carinii), sinusite, otite moyenne.
• -Infections de l'appareil génito-urinaire; cystite aiguë ou chronique, pyélonéphrite, urétrite, prostatite.
• -Infections de l'appareil digestif, y compris les fièvres typhoïde et paratyphoïde (traitement des porteurs permanents inclus), choléra (à titre complémentaire du traitement hydro-électrolytique substitutif).
• -Autres infections bactériennes, dans la mesure où elles sont dues à des germes sensibles: brucellose aiguë, nocardioses, mycétome (sauf mycétome fongique), blastomycose sud-américaine (Paracoccidioides brasiliensis).
• +Etant donné les effets indésirables en partie sévères de Nopil et l'émergence de résistances, une évaluation du rapport bénéfice/risque doit toujours être faite avant l'utilisation de Nopil, par comparaison avec d'autres principes actifs également envisageables dans ces indications.
• +Infections dues à des germes sensibles au co-trimoxazole, notamment: Infections de l'appareil respiratoire inférieur et supérieur ainsi que des oreilles: exacerbations de bronchite chronique, bronchectasies, pneumonie (y compris pneumonie à Pneumocystis jirovecii anciennement appelée pneumonie à Pneumocystis carinii), sinusite, otite moyenne.
• +Infections de l'appareil génito-urinaire: cystite aiguë ou chronique, pyélonéphrite, urétrite, prostatite.
• +Infections de l'appareil digestif: diarrhée du voyageur, porteurs permanents de salmonelles typhiques, choléra (à titre complémentaire du traitement hydro-électrolytique substitutif).
• +Lors des infections suivantes, le co-trimoxazole ne doit être utilisé que si les autres antibiotiques actuellement recommandés ne peuvent pas être administrés:
• +fièvre typhoïde, fièvre paratyphoïde A et B, entérite à salmonelles évoluant vers un sepsis chez les patients immunodéprimés.
• +Remarque:
• +En règle générale, les gastro-entérites à Salmonella enterica ne doivent pas être traitées par le co-trimoxazole, car celui-ci ne modifie pas l'évolution de la maladie et allonge même la durée d'excrétion (exception voir ci-dessus).
• +Autres infections, dans la mesure où elles sont dues à des germes sensibles: brucellose aiguë, nocardioses, mycétome (sauf mycétome fongique), blastomycose sud-américaine (Paracoccidioides brasiliensis).
• +Nopil doit être utilisé uniquement pour le traitement ou la prévention d'infections pour lesquelles il est démontré ou fortement présumé que des bactéries sensibles ou d'autres micro-organismes sensibles en sont la cause. En l'absence de données correspondantes, le profil épidémiologique local ou le profil de sensibilité peuvent aider au choix empirique de l'antibiothérapie appropriée.
• +
• -Patients souffrant d'une pneumonie à Pneumocystis carinii
• -La posologie recommandée pour administration orale peut atteindre 20 mg par kg de TM et 100 mg par kg de SMZ par 24 heures, répartis en doses égales toutes les 6 heures, pendant 14 jours. Le tableau 3 ci-après est donné à titre indicatif pour la limite supérieure de la posologie en fonction du poids corporel des patients atteints d'une pneumonie à Pneumocystis carinii:
• +Patients souffrant d'une pneumonie à Pneumocystis jirovecii
• +La posologie recommandée pour administration orale peut atteindre 20 mg par kg de TM et 100 mg par kg de SMZ par 24 heures, répartis en doses égales toutes les 6 heures, pendant 14 jours. Le tableau 3 ci-après est donné à titre indicatif pour la limite supérieure de la posologie en fonction du poids corporel des patients atteints d'une pneumonie à Pneumocystis jirovecii:
• -Prophylaxie d'une pneumonie à Pneumocystis carinii
• -La posologie recommandée pour la prévention d'une pneumonie à Pneumocystis carinii chez l'adulte et l'adolescent est de 1 comprimé de Nopil forte trois fois par semaine.
• -Chez l'enfant, la posologie recommandée pour la prévention d'une pneumonie à Pneumocystis carinii est de 150 mg/m²/jour de TM et de 750 mg/m²/jour de SMZ par voie orale, répartis en deux doses quotidiennes équivalentes pendant trois jours consécutifs par semaine. La dose journalière maximale ne doit pas dépasser 320 mg de TM et 1600 mg de SMZ.
• -Le tableau ci-dessous est donné à titre indicatif de la posologie recommandée en fonction de la surface corporelle pour la prévention d'une pneumonie à Pneumocystis carinii chez les enfants.
• +Prophylaxie d'une pneumonie à Pneumocystis jirovecii
• +La posologie recommandée pour la prévention d'une pneumonie à Pneumocystis jirovecii chez l'adulte et l'adolescent est de 1 comprimé de Nopil forte trois fois par semaine.
• +Chez l'enfant, la posologie recommandée pour la prévention d'une pneumonie à Pneumocystis jirovecii est de 150 mg/m²/jour de TM et de 750 mg/m²/jour de SMZ par voie orale, répartis en deux doses quotidiennes équivalentes pendant trois jours consécutifs par semaine. La dose journalière maximale ne doit pas dépasser 320 mg de TM et 1600 mg de SMZ.
• +Le tableau ci-dessous est donné à titre indicatif de la posologie recommandée en fonction de la surface corporelle pour la prévention d'une pneumonie à Pneumocystis jirovecii chez les enfants.
• -<15 ml/min Utilisation non recommandée
• +<15 ml/min Ne doit pas être utilisé (voir «Contre-indications»)
• -Patients hémodialysés
• -Si Nopil est indiqué chez des hémodialysés, commencer par administrer une dose normale, puis poursuivre avec des doses réduites de moitié ou des deux tiers, administrées toutes les 24-48 heures. Les concentrations sériques du médicament doivent être surveillées pour que la posologie puisse être adaptée.
• +Patients dialysés
• +Les patients hémodialysés doivent tout d'abord recevoir une dose initiale standard de TM-SMZ, puis une dose supplémentaire réduite de moitié après chaque séance de dialyse.
• +Les concentrations sériques du médicament doivent être surveillées pour que la posologie puisse être adaptée.
• +Les patients hémodialysés doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter les signes et symptômes d'une toxicité.
• +La dialyse péritonéale n'induit qu'une clairance minimale du TM et du SMZ administrés. L'utilisation de TM-SZM n'est pas recommandée chez les patients traités par dialyse péritonéale.
• +
• -·Atteintes graves du parenchyme hépatique.
• -·Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <15 ml/min) – si l'on ne peut déterminer régulièrement les concentrations plasmatiques de TM et de SMZ.
• -·Anémie mégaloblastique par carence en acide folique.
• +·Erythème exsudatif multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique et éruption cutanée médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (aussi dans l'anamnèse)
• +·Déficit érythrocytaire congénital en glucose-6-phosphate déshydrogénase, anomalies de l'hémoglobine telles que Hb Cologne et Hb Zurich
• +·Porphyrie aiguë
• +·Nouveau-nés présentant une hyperbilirubinémie ou un déficit érythrocytaire congénital en glucose-6-phosphate déshydrogénase
• +·Atteintes graves du parenchyme hépatique (par ex. hépatite aiguë)
• +·Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <15 ml/min).
• +·Modifications pathologiques de la formule sanguine telles qu'anémie mégaloblastique par carence en acide folique, thrombopénie, granulopénie.
• -·Administration pendant le troisième trimestre de la grossesse (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +·Administration pendant le troisième trimestre de la grossesse (voir «Grossesse/Allaitement»)
• +Le traitement doit être arrêté immédiatement à l'apparition des premiers signes d'un exanthème ou d'autres effets indésirables graves, notamment hématologiques.
• +Des symptômes pseudo-grippaux, une pharyngite ou une fièvre peuvent être des symptômes d'une modification de la formule sanguine. L'apparition de ces symptômes impose des contrôles immédiats de la formule sanguine.
• -Le risque de survenue d'effets indésirables graves est accru chez les personnes âgées, chez les patients présentant une complication telle qu'une atteinte de la fonction rénale et/ou de la fonction hépatique, ainsi que lors de l'administration concomitante d'autres médicaments. Ce risque est fonction de la posologie et de la durée du traitement.
• -Bien que rares, certains cas de décès ont été rapportés en relation avec des effets indésirables tels que dyscrasie sanguine, syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell), éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ou hépatite fulminante.
• -Les patients souffrant de dyscrasie sanguine grave ne seront traités par Nopil qu'à titre exceptionnel. Ce produit a été administré occasionnellement à des leucémiques sous cytostatiques; il n'a été enregistré d'effet nocif ni sur la moelle osseuse ni sur la formule sanguine.
• -Chez les patients souffrant de carence en G6PD ainsi que chez ceux présentant certaines hémoglobinoses (Hb Zurich, Hb Cologne), le produit ne doit être utilisé – en raison de l'éventualité d'une hémolyse – qu'en cas d'absolue nécessité et à la posologie la plus faible possible.
• -Le traitement doit être arrêté dès l'apparition des premiers signes d'un exanthème ou d'autres effets indésirables graves.
• -Afin de réduire au minimum le risque d'effets indésirables, le traitement par Nopil doit être le plus court possible, surtout chez les sujets âgés. Pour les patients dont la fonction rénale est perturbée, établir la posologie en se conformant aux instructions spéciales pour la posologie.
• +Des infiltrats pulmonaires rapportés en lien avec une alvéolite éosinophilique ou allergique peuvent se manifester par des symptômes à type de toux ou d'essoufflement. En cas d'apparition ou d'aggravation inattendue de tels symptômes, le patient doit être réévalué et l'arrêt du traitement par Nopil doit être envisagé.
• +Bien que rares, certains cas de décès ont été rapportés en relation avec des effets indésirables tels que dyscrasie sanguine (aplasie, agranulocytose, thrombopénie), érythème exsudatif multiforme (syndrome de Stevens-Johnson), érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell), éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ou hépatite fulminante.
• +Les patients doivent être informés des signes et symptômes de ces effets indésirables sévères et faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter la survenue de réactions cutanées.
• +Le risque de SJS, de NET ou de DRESS est maximal durant les premières semaines du traitement. L'apparition de signes ou de symptômes d'un SJS, d'une NET ou d'un DRESS (p.ex. une éruption cutanée progressive avec formation de vésicules ou lésions muqueuses associées) impose l'arrêt du traitement par le co-trimoxazole.
• +L'évolution d'un SJS, d'une NET et d'un DRESS dépend fortement de la précocité du diagnostic et de l'arrêt immédiat de tous les médicaments suspectés, c.-à-d. que leur arrêt précoce améliore le pronostic.
• +Le patient ne doit plus jamais être traité par le co-trimoxazole après la survenue d'un SJS, d'une NET ou d'un DRESS en rapport avec l'utilisation de co-trimoxazole.
• +La fréquence des événements hématologiques est plus élevée chez:
• +·les personnes âgées,
• +·les personnes présentant une carence en acide folique préexistante (âge avancé, grossesse (voir «Contre-indications»), alcoolisme, insuffisance hépatique chronique, dénutrition, malabsorption chronique). Ces modifications hématologiques sont réversibles après un traitement par l'acide folique.
• +Chez ces patients, il est recommandé de ne pas dépasser une durée de traitement de dix jours par l'association triméthoprime-sulfaméthoxazole.
• +Un contrôle hématologique périodique est nécessaire dans les cas suivants:
• +·traitements prolongés ou répétés,
• +·personnes de plus de 65 ans,
• +·personnes présentant une carence en acide folique.
• +L'utilisation de l'association triméthoprime-sulfaméthoxazole n'est pas recommandée en cas d'anémie macrocytaire (voir «Contre-indications»).
• +Lorsque Nopil doit être administré pendant de longues périodes, il est recommandé de contrôler régulièrement la formule sanguine. En cas de diminution significative d'un élément figuré du sang par rapport aux valeurs normales, il convient d'arrêter le traitement par Nopil.
• +Effets rénaux
• +Les sulfamides, y compris Nopil, peuvent augmenter la diurèse, en particulier chez les patients présentant des œdèmes cardiaques.
• +Une surveillance étroite de la kaliémie et de la fonction rénale s'impose chez les patients recevant de fortes doses de Nopil, telles que celles utilisées chez les patients atteints de pneumonie à Pneumocystis jirovecii, ou chez les patients recevant des doses standards de Nopil et souffrant de troubles sous-jacents du métabolisme potassique ou d'insuffisance rénale, ou traités par des médicaments provoquant une hyperkaliémie (voir «Interactions»). Les patients doivent veiller à avoir un apport liquidien suffisant au cours du traitement par le co-trimoxazole afin de prévenir une cristallurie.
• +Groupes de patients particuliers
• +Les personnes âgées, les patients présentant des complications supplémentaires telles qu'une insuffisance rénale et/ou hépatique et les patients traités simultanément par d'autres médicaments présentent un risque accru d'effets indésirables sévères – dépendant de la dose et de la durée du traitement.
• +En cas d'insuffisance rénale, la posologie doit être adaptée conformément aux instructions spéciales pour la posologie.
• +Les patients présentant une insuffisance rénale sévère (c.-à-d. clairance de la créatinine 15-30 ml/min) et traités par TM-SMZ doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter les signes et les symptômes d'une toxicité tels que des nausées, des vomissements et une hyperkaliémie.
• +Les patients souffrant de dyscrasie sanguine grave ne seront traités par Nopil qu'à titre exceptionnel.
• +Ce produit a été administré occasionnellement à des leucémiques sous cytostatiques; il n'a été enregistré d'effet nocif ni sur la moelle osseuse ni sur la formule sanguine.
• +Chez les patients souffrant de carence en G6PD ainsi que chez ceux présentant certaines hémoglobinoses (Hb Zurich, Hb Cologne), une cyanose due à une sulfhémoglobinémie ou à une methémoglobinémie peut survenir. En cas de déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase, une hémolyse peut être induite chez les patients sensibles, quelle que soit la dose (voir «Contre-indications»).
• +Afin de réduire au minimum le risque d'effets indésirables, le traitement par Nopil doit être le plus court possible, surtout chez les sujets âgés.
• -Lorsque Nopil est administré pendant de longues périodes, il est recommandé de contrôler régulièrement la formule sanguine. En cas de diminution significative d'un élément figuré du sang, il convient d'arrêter le traitement par Nopil.
• -Au cours du traitement, s'assurer que l'apport hydrique et la diurèse sont suffisants afin d'éviter une cristallurie.
• -Des cas de pancytopénie ont été signalés chez des patients ayant reçu le triméthoprime en association avec du méthotrexate (voir «Interactions»).
• -On a constaté que le triméthoprime influe de manière néfaste sur le métabolisme de la phénylalanine. Chez les patients avec phénylcétonurie qui respectent leur régime, cela n'a toutefois aucune importance.
• +L'administration concomitante de Nopil et de phénytoïne n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
• +Des cas de pancytopénie ont été signalés chez des patients ayant reçu le triméthoprime en association avec du méthotrexate. L'administration concomitante de Nopil et de méthotrexate n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
• -Administré aux doses habituelles, le co-trimoxazole a allongé la demi-vie de la phénytoïne de 39%, tandis que la clairance de la phénytoïne diminuait de 27%. Il faut surveiller l'apparition de signes d'une toxicité à la phénytoïne chez les patients recevant de la phénytoïne.
• -Il convient de contrôler régulièrement la présence d'hypoglycémie chez les patients recevant des dérivés de sulfonylurées (glibenclamide, gliclazide, glipizide, chlorpropamide et tolbutamide par exemple) ou du répaglinide de la rosiglitazone ou de la pioglitazone.
• -L'efficacité des antidépresseurs tricycliques peut être réduite lorsque ceux-ci sont administrés en même temps que le co-trimoxazole.
• -Les sulfamides, y compris le sulfaméthoxazole, peuvent évincer le méthotrexate de ses sites de fixation sur les protéines plasmatiques et compromettre son transport rénal, entraînant ainsi un accroissement du taux de méthotrexate libre et un renforcement de son activité.
• +Administré aux doses habituelles, le co-trimoxazole a allongé la demi-vie de la phénytoïne de 39%, tandis que la clairance de la phénytoïne diminuait de 27%.
• +L'administration concomitante de Nopil et de phénytoïne n'est pas recommandée. Si l'administration concomitante est absolument nécessaire, il faut surveiller l'apparition de signes d'une toxicité à la phénytoïne chez les patients recevant de la phénytoïne et contrôler la concentration sérique de phénytoïne.
• +Il convient de contrôler régulièrement la présence d'hypoglycémie chez les patients recevant des dérivés de sulfonylurées (glibenclamide, gliclazide, glipizide, chlorpropamide et tolbutamide par exemple) ou du répaglinide, de la rosiglitazone ou de la pioglitazone.
• +Les sulfamides, y compris le sulfaméthoxazole, peuvent évincer le méthotrexate de ses sites de fixation sur les protéines plasmatiques et compromettre son transport rénal, ce qui peut entraîner un accroissement du taux de méthotrexate libre et un renforcement de son activité et de ses effets indésirables hématologiques.
• +L'administration concomitante de Nopil et de méthotrexate n'est pas recommandée.
• -Des cas de pancytopénie ont été signalés chez des patients ayant reçu le triméthoprime en association avec du méthotrexate (voir «Mises en garde et précautions»). Le triméthoprime possède une faible affinité à l'égard de la dihydrofolate-réductase humaine, mais il peut renforcer les effets indésirables du méthotrexate, en particulier en présence de facteurs de risque tels qu'un âge avancé, une hypoalbuminémie, une insuffisance rénale et une insuffisance médullaire et chez les patients recevant du méthotrexate à des doses élevées.
• -Les patients à risque doivent être traités par l'acide folique ou le folinate de calcium, en vue de faire échec aux effets du méthotrexate sur l'hématopoïèse («rescue»).
• +Des cas de pancytopénie ont été signalés chez des patients ayant reçu le triméthoprime en association avec du méthotrexate (voir «Mises en garde et précautions»). Le triméthoprime possède une faible affinité à l'égard de la dihydrofolate réductase humaine, mais il peut renforcer les effets indésirables du méthotrexate, en particulier en présence de facteurs de risque tels qu'un âge avancé, une hypoalbuminémie, une insuffisance rénale et une insuffisance médullaire et chez les patients recevant du méthotrexate à des doses élevées. Les patients à risque doivent être traités par l'acide folique ou le folinate de calcium, en vue de faire échec aux effets du méthotrexate sur l'hématopoïèse («rescue»).
• -La zidovudine comme, dans une moindre mesure, le co-trimoxazole entraînent des altérations hématologiques. C'est pourquoi il existe un risque d'effet pharmacodynamique additionnel. Lorsque le co-trimoxazole et la zidovudine sont utilisés simultanément, il est recommandé de surveiller la toxicité hématologique et, si nécessaire, d'ajuster la posologie.
• -En cas d'utilisation simultanée avec l'azathioprine ou la mercaptopurine, le risque d'événements indésirables hématologiques peut augmenter, surtout chez les patients sous traitement à long terme par co-trimoxazole ou chez ceux présentant un risque accru de carence en acide folique. Chez les patients recevant de l'azathioprine ou de la mercaptopurine, il faut envisager des alternatives au co-trimoxazole. Il convient de surveiller les patients chez lesquels le co-trimoxazole est utilisé en association à l'azathioprine ou à la mercaptopurine quant à une possible toxicité hématologique.
• -En raison de l'effet d'épargne potassique du co-trimoxazole, la prudence est de rigueur lors de l'administration simultanée d'autres substances pouvant augmenter le taux sérique de potassium, par ex. les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine. Des contrôles fréquents du potassium sérique sont recommandés, notamment chez les patients présentant des troubles du potassium sous-jacents, une insuffisance rénale ou chez ceux recevant du co-trimoxazole à des doses élevées.
• -Lors de l'administration concomitante à du co-trimoxazole, il est possible que l'exposition systémique à des principes actifs transportés par l'OCT2 augmente, par exemple le dofétilide, l'amantadine et la mémantine. Le co-trimoxazole ne doit pas être utilisé en combinaison avec le dofétilide (voir «Contre-indications»). Des indices laissent supposer que le TM inhibe l'elimination rénale du dofétilide. L'administration concomitante – 2 fois par jour – de 160 mg de triméthoprime et de 800 mg de sulfaméthoxazole avec 500 µg de dofétilide pendant une durée de 4 jours a entraîné une augmentation de l'aire sous la courbe (AUC) du dofétilide de près de 103%, ainsi qu'une augmentation de la concentration plasmatique maximale (Cmax) d'environ 93%. Le dofétilide peut provoquer des arythmies ventriculaires sévères avec prolongation de l'intervalle QT, y compris des torsades de pointe - directement proportionnelles à la concentration plasmatique du dofétilide.
• -Chez les patients traités par l'amantadine ou la mémantine, il est possible que le risque d'événements neurologiques indésirables tels que délire ou myoclonie augmente. Un délire toxique a été rapporté après l'administration simultanée de Bactrim et d'amantadine.
• +En raison de l'effet d'épargne potassique du co-trimoxazole, la prudence est de rigueur lors de l'administration simultanée d'autres substances pouvant augmenter le taux sérique de potassium, par ex. les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, les diurétiques d'épargne potassique et la prednisolone.
• +Des contrôles fréquents du potassium sérique sont recommandés, notamment chez les patients présentant des troubles du potassium sous-jacents, une insuffisance rénale ou chez ceux recevant du co-trimoxazole à des doses élevées.
• +Lors de l'administration concomitante à du co-trimoxazole, il est possible que l'exposition systémique à des principes actifs transportés par l'OCT2 augmente, par exemple le dofétilide, l'amantadine, la mémantine et la lamivudine.
• +Le co-trimoxazole ne doit pas être utilisé en combinaison avec le dofétilide (voir «Contre-indications»). Des indices laissent supposer que le TM inhibe l'elimination rénale du dofétilide. L'administration concomitante – 2 fois par jour – de 160 mg de triméthoprime et de 800 mg de sulfaméthoxazole avec 500 µg de dofétilide pendant une durée de 4 jours a entraîné une augmentation de l'aire sous la courbe (AUC) du dofétilide de près de 103%, ainsi qu'une augmentation de la concentration plasmatique maximale (Cmax) d'environ 93%. Le dofétilide peut provoquer un allongement de l'intervalle QT avec des arythmies ventriculaires sévères, y compris des torsades de pointe - directement proportionnelles à la concentration plasmatique du dofétilide.
• +Chez les patients traités par l'amantadine ou la mémantine, il est possible que le risque d'événements neurologiques indésirables tels que délire ou myoclonie augmente. Un délire toxique a été rapporté après l'administration simultanée de N et d'amantadine.
• -La marge thérapeutique du paclitaxel et celle de l'amiodarone sont étroites. C'est pourquoi il est recommandé d'utiliser un autre antibiotique chez les patients traités par paclitaxel ou amiodarone.
• -Autant la dapsone que le cotrimoxazole peuvent provoquer une méthémoglobinurie. Il convient de surveiller la méthémoglobinurie chez les patients recevant de la dapsone en association au co-trimoxazole. Dans la mesure du possible, des thérapies alternatives doivent être envisagées.
• +La marge thérapeutique du paclitaxel et celle de l'amiodarone sont étroites, c'est pourquoi leur utilisation concomitante avec TM-SMZ n'est pas recommandée.
• +Autant la dapsone que le co-trimoxazole peuvent provoquer une méthémoglobinurie. Il convient de surveiller la méthémoglobinurie chez les patients recevant de la dapsone en association au co-trimoxazole. Dans la mesure du possible, des thérapies alternatives doivent être envisagées.
• +L'incidence et la sévérité des effets indésirables myélotoxiques et néphrotoxiques peuvent augmenter lors de l'administration concomitante de TM-SMZ et d'autres médicaments connus pour leur effet myélosuppresseur ou néphrotoxique tels que les analogues nucléosidiques, le tacrolimus, l'azathioprine ou la mercaptopurine. Les patients recevant simultanément TM-SMZ et de tels médicaments doivent être surveillés afin de détecter une toxicité hématologique et/ou rénale. Chez les patients recevant de l'azathioprine ou de la mercaptopurine, il faut envisager des alternatives au co-trimoxazole.
• +
• -Sauf en cas d'absolue nécessité, Nopil ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, car le TM et le SMZ peuvent franchir la barrière placentaire et agir ainsi sur le métabolisme de l'acide folique chez le fœtus.
• +Nopil ne doit être utilisé chez la femme enceinte qu'après une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risque, car le TM et le SMZ peuvent franchir la barrière placentaire, agir sur le métabolisme de l'acide folique chez le fœtus et représenter ainsi un risque potentiel pour le fœtus.
• -Compte tenu d'études réalisées chez la femme enceinte, de la revue de la littérature et des rapports spontanés relatifs aux malformations, il semble que le co-trimoxazole ne présente pas pour l'homme de risque significatif de tératogénicité.
• -Si le traitement par Nopil s'impose chez une femme enceinte, il est recommandé de lui administrer 5 mg d'acide folique par jour à titre complémentaire. On s'abstiendra autant que possible d'administrer Nopil au cours du troisième trimestre de la grossesse, car cela pourrait augmenter le risque d'ictère nucléaire pour le nouveau-né (voir «Pharmacocinétique, Distribution»).
• +Le risque de malformations congénitales lors d'un traitement par le co-trimoxazole en début de grossesse n'a pas pu être démontré de manière probante. Des études chez l'animal ont montré que de très fortes doses de co-trimoxazole provoquent des malformations fœtales typiques des antagonistes de l'acide folique (voir «Données précliniques»). Deux études évoquent cependant la possibilité de lésions spécifiques du tube neural et du cœur lors de l'administration d'antagonistes de l'acide folique, y compris de TM-SMZ, au cours des trois mois suivant les dernières règles. On présume qu'une interférence avec les folates en est la cause. Ces résultats doivent encore être confirmés et ne sont pas à eux seuls suffisants pour conseiller une interruption de grossesse. Si l'association triméthoprime-sulfaméthoxazole est néanmoins utilisée en début de grossesse, une supplémentation alimentaire en acide folique peut être proposée pendant la durée du traitement; son efficacité pour prévenir ces anomalies n'est toutefois pas démontrée à ce jour.
• +Un déficit congénital en G6PD expose au risque d'hémolyse néonatale.
• +Si le traitement par Nopil s'impose chez une femme enceinte ou planifiant une grossesse, il est recommandé de lui administrer 5 mg d'acide folique par jour à titre complémentaire. On s'abstiendra autant que possible d'administrer Nopil au cours du troisième trimestre de la grossesse, car cela pourrait augmenter le risque d'ictère nucléaire pour le nouveau-né (voir «Pharmacocinétique, Distribution»).
• -Parmi les effets indésirables, on trouve principalement des réactions cutanées et de légers troubles gastro-intestinaux, qui sont apparus dans environ 5% des cas.
• +Parmi les effets indésirables, on trouve principalement des réactions cutanées ainsi que de légers troubles gastro-intestinaux, qui sont apparus dans environ 5% des cas.
• -«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1000), «très rares» (<1/10'000).
• +«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
• -Très rares: infections fongiques telles que candidose.
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• -Rares: leucopénie, granulopénie, thrombopénie.
• -Très rares: agranulocytose, anémie (mégaloblastique, hémolytique ou aplasique), méthémoglobinémie, pancytopénie.
• +Occasionnels: infections fongiques telles que candidose.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Rares: leucopénie, granulopénie, thrombopénie, anémie (mégaloblastique, hémolytique immunologique ou aplasique).
• +Très rares: agranulocytose, méthémoglobinémie, pancytopénie.
• -Troubles du système immunitaire
• -Très rares: réactions allergiques telles que fièvre, œdème de Quincke, réactions anaphylactoïdes et maladie du sérum, périartérite noueuse, myocardite allergique.
• +Affections du système immunitaire
• +Très rares: réactions allergiques telles que fièvre, œdème de Quincke, réactions anaphylactoïdes et maladie du sérum..
• -Très fréquents: augmentation de la concentration sérique de potassium: des doses élevées de TM, telles qu'elles sont utilisées chez les patients avec pneumonie à Pneumocystis carinii, entraînent chez une grande partie des malades une augmentation constante, mais réversible, de la concentration de potassium dans le sérum. Même à la posologie recommandée, le TM peut très fréquemment (chez plus de 60% des patients) entraîner une hyperkaliémie chez des patients avec trouble sous-jacent du métabolisme du potassium, insuffisance rénale ou traitement médicamenteux entraînant une hyperkaliémie. Chez de tels patients, il est justifié de procéder à une étroite surveillance du taux sérique de potassium.
• -Hyponatrémie
• -Hypoglycémie, survenant généralement chez des patients non diabétiques dans les premiers jours du traitement. Les patients avec troubles de la fonction rénale, affections hépatiques ou alimentation carentielle ainsi que les patients recevant des doses élevées de TM-SMZ sont particulièrement à risque.
• -Troubles psychiatriques
• -Très rares: hallucinations. Délire et psychose, plus particulièrement chez les patients âgés.
• -Troubles du système nerveux
• -Très rares: neuropathie (y compris névrite périphérique et paresthésies), uvéite. Méningite aseptique ou symptômes analogues à ceux de la méningite, ataxie, convulsions, vertiges, acouphènes.
• -Organes respiratoires
• -Très rares: pneumonie avec infiltrats à éosinophiles.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquents: nausées (avec ou sans vomissements).
• -Rares: stomatite, glossite, diarrhée.
• -Très rares: entérocolite pseudomembraneuse, pancréatite aiguë chez des patients atteints de maladies graves.
• -Troubles hépato-biliaires
• -Très rares: élévation des transaminases et de la bilirubine, hépatite, cholestase, nécrose hépatique, «vanishing bile duct syndrome» (cholestase sévère).
• -Troubles cutanés
• -Fréquents: éruptions cutanées. Ces effets indésirables sont le plus souvent légers et rapidement réversibles après l'arrêt du traitement.
• +Rares: hypoglycémie, survenant généralement chez des patients non diabétiques dans les premiers jours du traitement. Les patients avec troubles de la fonction rénale, affections hépatiques ou alimentation carentielle ainsi que les patients recevant des doses élevées de TM-SMZ sont particulièrement à risque.
• +Affections psychiatriques
• +Rares: hallucinations, délire et psychose, plus particulièrement chez les patients âgés.
• +Affections du système nerveux
• +Occasionnels: convulsions.
• +Rares: neuropathie (y compris névrite périphérique et paresthésies).
• +Très rares: méningite aseptique ou symptômes analogues à ceux de la méningite, ataxie.
• +Fréquence inconnue: vascularite cérébrale.
• +Affections oculaires
• +Très rares: uvéite.
• +Fréquence inconnue: vascularite rétinienne.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Très rares: vertiges, acouphènes.
• +Affections cardiaques
• +Très rares: myocardite allergique, allongement de l'intervalle QT, Torsade de pointes.
• +Affections vasculaires
• +Très rares: purpura, purpura de Schönlein-Henoch.
• +Fréquence inconnue: vascularite, vascularite nécrosante, granulomatose avec polyangéite, polyartérite noueuse.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très rares: réactions pulmonaires allergiques (infiltrats pulmonaires, pneumonie interstitielle et éosinophilique, insuffisance respiratoire). Ces réactions sont fréquentes chez les patients sidéens. Des infiltrats pulmonaires rapportés en lien avec une alvéolite éosinophilique ou allergique peuvent se manifester par des symptômes à type de toux ou d'essoufflement.
• +Fréquence inconnue: vascularite pulmonaire.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: nausées, vomissements.
• +Occasionnels: diarrhée, entérocolite pseudomembraneuse.
• +Rares: stomatite, glossite.
• +Fréquence inconnue: pancréatite aiguë.
• +Affections hépato-biliaires
• +Fréquents: élévation des transaminases.
• +Occasionnels: élévation de la bilirubine, hépatite.
• +Rares: cholestase.
• +Très rares: nécrose hépatique.
• +Fréquence inconnue: disparition progressive des canaux biliaires (vanishing bile duct syndrome).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: exanthème médicamenteux fixe, dermatite exfoliative, éruption maculopapuleuse, éruption morbilliforme, érythème, prurit, éruptions cutanées.
• +Ces effets indésirables sont le plus souvent légers et rapidement réversibles après l'arrêt du traitement.
• +Occasionnels: urticaire.
• +
• -Très rares: érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), purpura, purpura de Schönlein-Henoch, photosensibilité.
• -Troubles musculosquelettiques
• -Très rares: douleurs articulaires et musculaires, rhabdomyolyse.
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Très rares: troubles rénaux allant jusqu'à la défaillance rénale, néphrite interstitielle, taux élevé d'azote uréique sanguin (BUN), taux sérique élevé de créatinine, cristallurie. Les sulfamides, y compris Nopil, peuvent accroître la diurèse, en particulier chez les patients avec œdème cardiaque.
• -Effets indésirables chez les sidéens
• -Les patients sidéens, souffrant de maladies concomitantes fréquentes et médicamenteusement traitées, reçoivent généralement une prophylaxie voire une thérapie de longue durée de la pneumonie à Pneumocystis carinii (Pneumocystis jiroveci) sous forme de doses élevées de Nopil. Chez de tels patients, le spectre des effets indésirables – à l'exception de quelques effets indésirables supplémentaires – est à peu près similaire à celui qui est observé chez les individus non sidéens. Cependant, certains de ces effets indésirables sont plus fréquents (environ 65%) et sont souvent plus prononcés, de telle sorte que le traitement par Nopil doit être interrompu ou stoppé dans 20 à 25% des cas.
• +Très rares: érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), photosensibilité.
• +Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et osseuses
• +Très rares: rhabdomyolyse.
• +Fréquence inconnue: arthralgie, myalgie.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: taux élevé d'azote uréique sanguin (BUN), taux sérique élevé de créatinine.
• +Occasionnels: altération de la fonction rénale (allant jusqu'à une défaillance rénale).
• +Rares: cristallurie.
• +Très rares: néphrite interstitielle, diurèse accrue, en particulier chez les patients avec œdème cardiaque.
• +Investigations
• +Très fréquents: hyperkaliémie, hyponatrémie.
• +Des doses élevées de TM, telles que celles utilisées chez les patients atteints de pneumonie à Pneumocystis jirovecii, induisent une augmentation progressive mais réversible de la concentration sérique de potassium chez une proportion importante de patients. Chez les patients souffrant de troubles du métabolisme potassique ou d'insuffisance rénale ou chez les patients traités par des médicaments provoquant une hyperkaliémie, le TM peut très fréquemment (chez jusqu'à 60% des patients) provoquer une hyperkaliémie, même aux doses recommandées.
• +Effets indésirables chez les personnes VIH positifs
• +Les patients VIH positifs, souffrant de maladies concomitantes fréquentes et médicamenteusement traitées, reçoivent généralement une prophylaxie voire une thérapie de longue durée de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii sous forme de doses élevées de Nopil. Chez de tels patients, le spectre des effets indésirables – à l'exception de quelques effets indésirables supplémentaires – est à peu près similaire à celui qui est observé chez les individus VIH négatifs. Cependant, certains de ces effets indésirables sont plus fréquents (environ 65%) et sont souvent plus prononcés, de telle sorte que le traitement par Nopil doit être interrompu ou stoppé dans 20 à 25% des cas.
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Très rares: agranulocytose.
• -Troubles du système immunitaire
• -Très fréquents: fièvre, habituellement associée à des éruptions cutanées.
• -Très rares: réactions allergiques telles que œdème de Quincke, réactions anaphylactoïdes et maladie du sérum.
• -Très fréquents: hyperkaliémie. Chez de tels patients, il est nécessaire de procéder à une étroite surveillance du taux sérique de potassium.
• -Occasionnels: hyponatrémie, hypoglycémie.
• -Troubles psychiatriques
• +Occasionnels: hypoglycémie.
• +Affections psychiatriques
• -Troubles du système nerveux
• -Très rares: neuropathie (y compris névrite périphérique et paresthésies), hallucinations, uvéite. Méningite aseptique ou symptômes analogues à ceux de la méningite, ataxie, convulsions, tremblement de repos comme pour la maladie de Parkinson – parfois en association avec de l'apathie, des spasmes cloniques du pied et une démarche avec jambes écartées. Vertiges, acouphènes.
• -Organes respiratoires
• -Très rares: pneumonie avec infiltrats à éosinophiles.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquents: perte d'appétit, nausées avec ou sans vomissements et diarrhée.
• -Rares: stomatite, glossite.
• -
• +Affections du système nerveux
• +Très rares: tremblement de repos comme pour la maladie de Parkinson – parfois en association avec de l'apathie, des spasmes cloniques du pied et une démarche avec jambes écartées.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: perte d'appétit, nausées, vomissements, diarrhée.
• -Troubles hépato-biliaires
• -Fréquents: élévation des taux d'enzymes hépatiques/transaminases, ictère cholestatique.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: élévation des transaminases, ictère cholestatique.
• -Troubles cutanés
• -Très fréquents: éruption maculopapuleuse – pouvant engendrer du prurit avec le temps et rapidement réversible après l'arrêt du traitement. Prurit.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: éruption maculopapuleuse – pouvant engendrer des démangeaisons avec le temps et rapidement réversible après l'arrêt du traitement – habituellement accompagnée de prurit.
• -Très rares: érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), purpura de Schönlein-Henoch.
• -Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
• -Très rares: douleurs articulaires et musculaires, rhabdomyolyse.
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Occasionnels: troubles de la fonction rénale, azotémie, taux sérique élevé de créatinine, cristallurie.
• -Très rares: les sulfamides, y compris Nopil, peuvent accroître la diurèse, en particulier chez les patients avec œdème cardiaque.
• +Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et osseuses
• +Très rares: arthralgie, myalgie.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: azotémie, cristallurie.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: fièvre, habituellement en rapport avec des éruptions cutanées.
• +Investigations
• +Très fréquents: hyperkaliémie.
• +De fortes doses de TM, telles que celles utilisées chez les patients atteints de pneumonie à Pneumocystis jirovecii, induisent une augmentation progressive mais réversible de la concentration sérique de potassium chez une proportion importante de patients. Chez les patients souffrant de troubles du métabolisme potassique ou d'insuffisance rénale ou chez les patients traités par des médicaments provoquant une hyperkaliémie, le TM peut très fréquemment (chez jusqu'à 60% des patients) provoquer une hyperkaliémie, même aux doses recommandées.
• +Occasionnels: hyponatrémie.
• -Germes généralement sensibles (CMI90 [≤2 mg/l (TM); ≤38 mg/l (SMZ)])
• -Coques: Moraxella catarrhalis.
• -Bâtonnets Gram négatifs: Haemophilus parainfluenzae, Citrobacter freundii, autres espèces de Citrobacter, Klebsiella oxytoca, autres espèces de Klebsiella, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, autres espèces de Serratia, Yersinia enterocolitica, autres espèces de Yersinia., Vibrio cholerae.
• -Autres bâtonnets Gram négatifs: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Burkholderia pseudomallei.
• -Sur la base des résultats cliniques disponibles, les micro-organismes suivants doivent également être considérés comme sensibles: Brucella, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis carinii, Cyclospora cayetanensis.
• -Germes partiellement sensibles (CMI90 [= 4 mg/l (TM); = 76 mg/l (SMZ)])
• -Coques: Staphylococcus aureus (sensible et résistant à la méthicilline), Staphylococcus (coagulase-négatifs), Streptococcus pneumoniae (sensible et résistant à la pénicilline).
• -Bâtonnets Gram négatifs: Haemophilus influenzae (producteur et non-producteur de β-lactamases), Haemophilus ducreyi, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, autres espèces de Providencia, Salmonella typhi, Salmonella enteritidis, Stenotrophomonas maltophilia (anciennement Xanthomonas maltophilia).
• +Germes généralement sensibles (CMI <80 mg/l)*
• +Coques: Branhamella catarrhalis.
• +Bâtonnets Gram négatifs: Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, autres espèces de Klebsiella, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, autres espèces de Serratia, Yersinia enterocolitica, autres espèces de Yersinia, Vibrio cholerae.
• +Autres bâtonnets Gram négatifs: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Burkholderia (Pseudomonas) pseudomallei.
• +Sur la base des résultats cliniques disponibles, les micro-organismes suivants doivent également être considérés comme sensibles: Brucella, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis jirovecii, Cyclospora cayetanensis.
• +Germes partiellement sensibles (CMI [= 80-160 mg/l)*
• +Coques: Staphylococcus aureus (sensible et résistant à la méthicilline), Staphylococcus spp. (coagulase-négatifs), Streptococcus pneumoniae (sensible et résistant à la pénicilline).
• +Bâtonnets Gram négatifs: Haemophilus influenzae (producteur et non-producteur de β-lactamases), Haemophilus ducreyi, E. coli, Klebsiella pneumonia, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Shigella spp., Enterobacter cloacae, Providencia rettgeri, autres espèces de Providencia, Salmonella typhi, Salmonella enteritidis, Stenotrophomonas maltophilia (anciennement Xanthomonas maltophilia). Citrobacter freundii, autres espèces de Citrobacter.
• -Germes résistants (CMI90 [≥8 mg/l (TM); ≥152 mg/l (SMZ)])
• -Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Shigella spp., Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides, autres germes strictement anaérobies.
• +Germes résistants (CMI >160 mg/l)*
• +Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides, autres germes strictement anaérobies.
• +*Equivalents du SMZ
• +
• -La sensibilité au co-trimoxazole peut être déterminée grâce à des méthodes normalisées telles que celles recommandées par le Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), en utilisant des tests à disques ou des tests de dilution. Les paramètres recommandés par le CLSI comme critères de sensibilité sont les suivants:
• +La sensibilité au co-trimoxazole peut être déterminée grâce à des méthodes normalisées telles que celles recommandées par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) en utilisant des tests à disques ou des tests de dilution. Les paramètres recommandés par l'EUCAST comme critères de sensibilité sont les suivants:
• - Test à disques* diamètre de la zone d'inhibition (mm) Test de dilution** CMI (mg/l) TM + SMZ
• -Sensibilité ≥16 ≤2 + ≤38
• -Sensibilité intermédiaire 11–15 4 + 76
• -Résistance ��10 ≥8 + ≥152
• + Test à disquesa, Diamètre de la zone d'inhibition (mm) Test de dilutionb, CMI (µg/ml)
• + TM SMZ
• +Enterobacteriaceae Sensible ≥14 ≤2 ≤38
• +Résistant <11 >4 >76
• +Acinetobacter spp. Sensible ≥14 ≤2 ≤38
• +Résistant <11 >4 >76
• +Stenotrophomonas maltophiliac Sensible ≥16 ≤4 ≤76
• +Résistant <16 >4 >76
• +Staphylococcus spp. Sensible ≥17 ≤2 ≤38
• +Résistant <14 >4 >76
• +Enterococcus spp.d Sensible ≥50 ≤0,03 ≤0,57
• +Résistant <21 >1 >19
• +Streptococcus pneumoniae Sensible ≥18 ≤1 ≤19
• +Résistant <15 >2 >38
• +Streptococcus des groupes A, B, C et G Sensible ≥18 ≤1 ≤19
• +Résistant <15 >2 >38
• +Haemophilus influenzae & Haemophilus parainfluenzae Sensible ≥23 ≤0,5 ≤9,5
• +Résistant <20 >1 >19
• +Listeria monocytogenes Sensible ��29 ≤0,06 ≤1,14
• +Résistant <29 >0,06 >1,14
• +Pasteurella multocida Sensible ≥23 ≤0,25 ≤4,75
• +Résistant <23 >0,25 >4,75
• +Moraxella catarrhalis Sensible ≥18 ≤0,5 ≤9,5
• +Résistant <15 >1 >19
• -* Disque: 1,25 µg de TM et 23,75 µg de SMZ.
• -** TM et SMZ dans le rapport 1 + 19.
• +a Disque: 1,25 µg de TM et 23,75 µg de SMZ.
• +b TM et SMZ dans le rapport 1 + 19.
• +c Les valeurs critiques reposent sur un traitement à fortes doses, ≥240 mg de triméthoprime et 1,2 g de sulfaméthoxazole, administrés simultanément deux fois par jour
• +d L'activité du TM et du TM-SMZ vis-à-vis des entérocoques n'est pas connue; c'est pourquoi la population de type sauvage est considérée comme intermédiaire.
• +Aucune valeur critique EUCAST n'est disponible pour les espèces suivantes, les valeurs critiques CLSI (disque [mm]; et dilution [µg/ml]) sont indiquées entre parenthèses:
• +·Burkholderia cepacia (S, ≥16; I, 11-15; R, ≤10; et S, ≤2/≤38; I, non disponible; R, ≥4/≥76)
• +·«Autres non entérobactéries», c.-à-d. Pseudomonas spp. et autres bacilles à Gram négatif non exigeants, ne fermentant pas le glucose, mais sans P. aeruginosa, Acinetobacter spp., Burkholderia cepacia, et S. maltophilia (disque, non disponible; et S, ≤2/≤38; I, non disponible; R, ≥4/≥76)
• +·Neisseria meningitidis (S, ≥30; I, 26-29; R, ≤25; et S, ≤0,12/≤2,4; I, 0,25/4,75; R, ≥0,5/≥9,5)
• +
• -Cela vaut en particulier pour la prophylaxie d'une pneumonie à Pneumocystis jiroveci (ancienne désignation: pneumonie à Pneumocystis carinii, PCP) chez les patients atteints du sida:
• -On a comparé les comprimés de co-trimoxazole (80/400 mg) aux comprimés de co-trimoxazole forte (160/800 mg) chez 260 patients sidéens – qui n'avaient pas encore contracté de PCP et dont le nombre de CD4 était situé en dessous de 200 cellules/µl – dans le cadre d'une étude randomisée conduite aux Pays-Bas et comportant une période médiane de suivi d'une année. Aucun des patients des deux groupes de traitement n'a développé de PCP. Il a été signalé pour le groupe traité par les comprimés de co-trimoxazole forte plus d'effets indésirables, qui ont exigé l'arrêt de la médication par TM-SMZ (rapport des risques 1,4; IC 95% 0,95–2,02).
• -L'administration journalière de comprimés de co-trimoxazole forte a été comparée à une triple administration hebdomadaire chez 2625 patients sidéens – qui avaient en partie préalablement contracté une PCP et dont le nombre de CD4 était situé en dessous de 200 cellules/µl – dans le cadre d'une étude randomisée multicentrique comportant une période médiane de suivi proche de deux ans. L'analyse en ITT (intent to treat) a montré que l'incidence annuelle de la PCP était comparable pour les deux groupes de traitement: 3,5 respectivement 4,1 (risque relatif 0,82; IC 95% 0,69–1,09). L'analyse en OT (on treatment) a mis en évidence un risque plus faible de développer une PCP lors d'administration journalière (risque relatif 0,59; IC 95% 0,37–0,95). L'interruption du traitement par TM-SMZ à la suite d'effets indésirables s'est avérée être plus fréquente lors d'administration journalière (risque relatif 2,14; IC 95% 1,73–2,66).
• +Cela vaut en particulier pour la prophylaxie d'une pneumonie à Pneumocystis jirovecii (ancienne désignation: pneumonie à Pneumocystis carinii, PCP) chez les patients atteints du sida:
• +On a comparé les comprimés de co-trimoxazole (80/400 mg) aux comprimés de co-trimoxazole forte (160/800 mg) chez 260 patients VIH positifs – qui n'avaient pas encore contracté de PCP et dont le nombre de CD4 était situé en dessous de 200 cellules/µl – dans le cadre d'une étude randomisée conduite aux Pays-Bas et comportant une période médiane de suivi d'une année . Aucun des patients des deux groupes de traitement n'a développé de PCP. Il a été signalé pour le groupe traité par les comprimés de co-trimoxazole forte plus d'effets indésirables, qui ont exigé l'arrêt de la médication par TM-SMZ (rapport des risques 1,4; IC 95% 0,95–2,02).
• +L'administration journalière de comprimés de co-trimoxazole forte a été comparée à une triple administration hebdomadaire chez 2625 patients VIH positifs – qui avaient en partie préalablement contracté une PCP et dont le nombre de CD4 était situé en dessous de 200 cellules/µl – dans le cadre d'une étude randomisée multicentrique comportant une période médiane de suivi proche de deux ans [. L'analyse en ITT (intent to treat) a montré que l'incidence annuelle de la PCP était comparable pour les deux groupes de traitement: 3,5 respectivement 4,1 (risque relatif 0,82; IC 95% 0,69–1,09). L'analyse en OT (on treatment) a mis en évidence un risque plus faible de développer une PCP lors d'administration journalière (risque relatif 0,59; IC 95% 0,37–0,95). L'interruption du traitement par TM-SMZ à la suite d'effets indésirables s'est avérée être plus fréquente lors d'administration journalière (risque relatif 2,14; IC 95% 1,73–2,66).
• -Le TM est métabolisé à raison d'env. 20%. On ignore quels isoenzymes du cytochrome P450 participent au métabolisme oxydatif du TM.
• +Le TM est métabolisé à raison d'env. 30%. Les résultats d'une étude in vitro sur des microsomes hépatiques humains ne permettent pas d'exclure la participation du CYP3A4, du CYP1A2 et du CYP2C9 au métabolisme oxydatif du TM.
• -Environ deux tiers du TM administré sont éliminés dans l'urine sous forme inchangée. En fonction du pH de l'urine, la part d'une dose de SMZ éliminée dans l'urine sous forme inchangée se situe entre 10 et 30%. La clairance plasmatique totale du TM est de 1,9 ml/min/kg, celle du SMZ de 0,32 ml/min/kg.
• +Environ deux tiers du TM administré sont éliminés dans l'urine sous forme inchangée. En fonction du pH de l'urine, la part d'une dose de SMZ éliminée dans l'urine sous forme inchangée se situe entre 10 et 30%.
• +La clairance plasmatique totale du TM est de 1,9 ml/min/kg, celle du SMZ de 0,32 ml/min/kg.
• -Enfants et adolescents
• -La clairance plasmatique totale du TM est environ trois fois plus élevée chez les enfants âgés de 1 à 9 ans que chez les adultes. C'est pourquoi la demi-vie du TM chez les enfants est inférieure à la moitié de celle des adultes.
• -Des observations similaires sont aussi disponibles pour le sulfaméthoxazole (voir «Posologie/Mode d'emploi, Enfants»).
• +Enfants
• +Les résultats des différentes études pharmacocinétiques cliniques menées dans le groupe de patients pédiatriques présentant une fonction rénale normale ont confirmé que la pharmacocinétique des deux composants de Nopil, le TM et le SMZ, dépend de l'âge dans ce groupe de patients. Tandis que l'élimination de TM-SMZ est réduite chez les nouveau-nés durant les deux premiers mois de la vie, le TM et le SMZ présentent ensuite une élimination plus importante avec une clairance corporelle totale plus élevée et une demi-vie d'élimination plus courte. Les différences sont les plus marquées chez les nourrissons (de plus de 1,7 mois à 24 mois) et diminuent avec l'âge, par comparaison avec les jeunes enfants (de 1 an à 3,6 ans), les enfants (de 7,5 ans à moins de 10 ans) et les adultes (voir «Posologie/Mode d'emploi, Posologie usuelle pour les enfants jusqu'à 12 ans; Instructions spéciales pour la posologie»).
• -Chez la personne âgée, les demi-vies d'élimination des deux composants sont prolongées; la posologie doit être adaptée en conséquence.
• +Etant donné l'importance de la clairance rénale dans l'élimination du TM et compte tenu de la baisse physiologique de la clairance de la créatinine avec l'âge, on peut s'attendre à une diminution de la clairance rénale et de la clairance corporelle du TM chez la personne âgée. La pharmacocinétique du SMZ devrait moins dépendre de l'avancée en âge puisque la clairance rénale du SMZ ne représente que 20% de sa clairance totale.
• +La posologie doit être adaptée en conséquence.
• -Une dialyse péritonéale intermittente ou continue ambulatoire n'a pas d'influence notable sur l'élimination du co-trimoxazole. Chez ces patients, la posologie du co-trimoxazole doit correspondre approximativement à celle utilisée chez les patients avec maladie rénale terminale (Clcr <3 ml/min). En cas d'hémodialyse et d'hémofiltration, les quantités éliminées de TM et de SMZ ne sont pas négligeables. C'est pourquoi on propose d'augmenter la dose de co-trimoxazole de 50% après chaque séance d'hémodialyse. Chez les enfants avec insuffisance rénale (Clcr <30 ml/min), la clairance du TM est réduite et sa demi-vie d'élimination prolongée. C'est pourquoi la dose de co-trimoxazole doit être réduite proportionnellement à la baisse du TFG dans ce groupe de patients (voir «Posologie/Mode d'emploi, Patients souffrant d'une insuffisance rénale»).
• +Une dialyse péritonéale intermittente ou continue ambulatoire n'a pas d'influence notable sur l'élimination du co-trimoxazole. En cas d'hémodialyse et d'hémofiltration, les quantités éliminées de TM et de SMZ ne sont pas négligeables. C'est pourquoi on propose d'augmenter la dose de co-trimoxazole de 50% après chaque séance d'hémodialyse. Chez les enfants avec insuffisance rénale (Clcr <30 ml/min), la clairance du TM est réduite et sa demi-vie d'élimination prolongée. C'est pourquoi la dose de co-trimoxazole doit être réduite proportionnellement à la baisse du TFG dans ce groupe de patients. La dose de TM-SMZ chez les patients pédiatriques souffrant d'insuffisance rénale doit être adaptée à la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi, Patients souffrant d'une insuffisance rénale»).
• -Le TM inhibe l'acide folique réductase, et ce même dans les cellules de mammifères toutefois, à des concentrations plusieurs fois supérieures à celles nécessaires pour obtenir le même résultat au niveau de la bactérie. Chez le rat, plusieurs études ont montré qu'une association de TM et de sulfamides à des doses élevées entraîne des dysplasies et une embryolétalité. Dans ces conditions expérimentales, il existe manifestement un effet antagoniste du co-trimoxazole sur l'acide folique. Les doses utilisées étaient cependant 10 à 100 fois supérieures aux doses thérapeutiques administrées chez l'homme. In vitro, le TM a un effet mutagène.
• +Le TM inhibe l'acide folique réductase, et ce même dans les cellules de mammifères – toutefois, à des concentrations plusieurs fois supérieures à celles nécessaires pour obtenir le même résultat au niveau de la bactérie. Chez le rat, plusieurs études ont montré qu'une association de TM et de sulfamides à des doses élevées entraîne des dysplasies et une embryolétalité. Dans ces conditions expérimentales, il existe manifestement un effet antagoniste du co-trimoxazole sur l'acide folique. Les doses utilisées étaient cependant 10 à 100 fois supérieures aux doses thérapeutiques administrées chez l'homme. In vitro, le TM a un effet mutagène.
• -Conserver le sirop au sec, dans l'emballage original et à température ambiante (15-25 °C). Conserver les comprimés dans l'emballage original, au sec et ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver hors de la portée des enfants.
• +Conserver le sirop au sec, dans l'emballage original et à température ambiante (15-25 °C). Conserver les comprimés dans l'emballage original, au sec et ne pas conserver au-dessus de 30 C. Conserver hors de la portée des enfants.
• -Août 2016.
• -Numéro de version interne: 7.2
• +Janvier 2018.
• +Numéro de version interne: 8.1