• -Information pour les diabétiques: Convulex 50mg/ml sirop contient des édulcorants artificiels, et convient aux diabétiques. Veuillez tenir compte d’hydrates de carbone de 0.05 EP (équivalent de pain) par ml de sirop pour le traitement du diabète.
• +Information pour les diabétiques: Convulex 50mg/ml sirop contient des édulcorants artificiels, et convient aux diabétiques. Veuillez tenir compte de la teneur en hydrates de carbone de 0.05 EP (équivalent de pain) par ml de sirop pour le traitement du diabète.
• -Convulex 150: 1 capsule gastro-résistante contient 150 mg d'acide valproïque.
• -Convulex 300: 1 capsule gastro-résistante contient 300 mg d'acide valproïque.
• -Convulex 500: 1 capsule gastro-résistante contient 500 mg d'acide valproïque.
• +Convulex 150: 1 capsule gastro-résistante contient 150 mg d’acide valproïque.
• +Convulex 300: 1 capsule gastro-résistante contient 300 mg d’acide valproïque.
• +Convulex 500: 1 capsule gastro-résistante contient 500 mg d’acide valproïque.
• -Convulex est également efficace, seul ou en association avec d'autres antiépileptiques dans les indications suivantes:
• +Convulex est également efficace, seul ou en association avec d’autres antiépileptiques dans les indications suivantes:
• -Jeunes filles, adolescentes, femmes en âge de procréer et femmes enceintes
• -Le traitement par valproate doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie. Le traitement par valproate doit seulement être initié en cas d'inefficacité ou d'intolérance aux autres alternatives médicamenteuses (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Le rapport bénéfice/risque du traitement par valproate doit être réévalué attentivement lors de chaque contrôle au cours du suivi régulier du traitement. Le traitement par valproate doit être préférentiellement prescrit en monothérapie à la dose minimale efficace et en privilégiant le recours aux formes à libération prolongée afin d'éviter des pics plasmatiques élevés. La dose journalière devra être répartie en au moins deux prises.
• +Jeunes filles, femmes en âge de procréer et femmes enceintes
• +Le traitement par valproate doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie. Le traitement par valproate ne doit pas être utilisé chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer sauf en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux autres alternatives médicamenteuses. Le traitement par valproate doit être prescrit et dispensé conformément au programme de prévention de la grossesse du valproate (voir les rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Le rapport bénéfice/risque du traitement par valproate doit être réévalué attentivement lors de chaque contrôle au cours du suivi régulier du traitement.
• +Dans les situations exceptionnelles où le valproate est la seule option thérapeutique pour les femmes épileptiques en cours de grossesse, le valproate doit être prescrit de préférence en monothérapie à la dose minimale efficace et en privilégiant le recours aux formes à libération prolongée afin d’éviter des pics plasmatiques élevés. La dose journalière des formes à libération non prolongée devra être répartie en au moins deux prises (voir «Grossesse/Allaitement»).
• -Le valproate ne diminue pas l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration du valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l'efficacité du valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l'humeur) au moment de l'initiation, ou si besoin interrompre les produits contenant des œstrogènes. Envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir la rubrique «Interactions»).
• +Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation, ou bien interrompre les produits contenant des œstrogènes. Envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir la rubrique «Interactions»).
• -La posologie quotidienne sera établie en fonction de l'âge et du poids du patient; il sera cependant nécessaire de tenir compte de la sensibilité individuelle très variable au valproate.
• -La posologie optimale sera déterminée par rapport à la réponse clinique obtenue; le dosage des taux plasmatiques peut être envisagé en complément de la surveillance clinique lorsque le contrôle des crises n'est pas satisfaisant ou que l'existence d'effets indésirables est suspectée.
• +La posologie quotidienne sera établie en fonction de l’âge et du poids du patient; il sera cependant nécessaire de tenir compte de la sensibilité individuelle très variable au valproate.
• +La posologie optimale sera déterminée par rapport à la réponse clinique obtenue; le dosage des taux plasmatiques peut être envisagé en complément de la surveillance clinique lorsque le contrôle des crises n’est pas satisfaisant ou que l’existence d’effets indésirables est suspectée.
• -25 mg/kg chez le nouveau-né et l'enfant,
• -20-25 mg/kg chez l'adolescent,
• -20 mg/kg chez l'adulte et
• +25 mg/kg chez le nouveau-né et l’enfant,
• +20-25 mg/kg chez l’adolescent,
• +20 mg/kg chez l’adulte et
• -Convulex est introduit si possible progressivement, en commençant par des doses journalières de 10 à 15 mg/kg, que l'on augmente par paliers successifs de 2 à 3 jours, de façon à atteindre la posologie optimale en une semaine environ. Un palier d'observation peut être pratiqué, lorsqu'est atteinte, en monothérapie, la posologie de 15 mg/kg/jour chez la personne âgée, 20 mg/kg/jour chez l'adulte et chez l'adolescent, 25 mg/kg/jour chez l'enfant et chez le nourrisson. Si l'efficacité clinique est alors satisfaisante, cette posologie est maintenue.
• -Des doses journalières supérieures à 25 mg/kg chez la personne âgée, 30 mg/kg chez l'adulte et l'adolescent, 35 mg/kg chez l'enfant et le nourrisson sont, notamment en monothérapie, rarement nécessaires.
• -Cependant, lorsque le contrôle des crises n'est pas obtenu à ces doses, l'ascension posologique peut être poursuivie; une répartition en 3 prises quotidiennes sera préférable ainsi qu'une surveillance clinique et biologique renforcée lors de doses quotidiennes supérieures à 50 mg/kg (voir chapitre «Mises en garde et précautions»).
• -Association de Convulex avec d'autres antiépileptiques
• -L'introduction du valproate de sodium s'effectue de la même manière que pour une monothérapie de première intention. La posologie journalière moyenne à administrer est généralement de même ordre qu'en monothérapie. Dans certains cas, elle peut cependant être majorée par rapport à celle-ci de 5 à 10 mg/kg.
• -Il convient également de tenir compte de l'effet de Convulex sur les autres antiépileptiques (voir chapitre «Interactions»).
• -Substitution d'un traitement antiépileptique par Convulex
• -En cas de substitution progressive complète de Convulex aux médications antérieures, l'introduction de Convulex s'effectue de la même manière que pour une monothérapie de première intention. La posologie de certaines médications antérieures, notamment des barbituriques, est diminuée d'emblée, puis le sevrage progressif est poursuivi. Il s'effectue en 2 à 8 semaines.
• +Convulex est introduit si possible progressivement, en commençant par des doses journalières de 10 à 15 mg/kg, que l’on augmente par paliers successifs de 2 à 3 jours, de façon à atteindre la posologie optimale en une semaine environ. Un palier d’observation peut être pratiqué, lorsqu’est atteinte, en monothérapie, la posologie de 15 mg/kg/jour chez la personne âgée, 20 mg/kg/jour chez l’adulte et chez l’adolescent, 25 mg/kg/jour chez l’enfant et chez le nourrisson. Si l’efficacité clinique est alors satisfaisante, cette posologie est maintenue.
• +Des doses journalières supérieures à 25 mg/kg chez la personne âgée, 30 mg/kg chez l’adulte et l’adolescent, 35 mg/kg chez l’enfant et le nourrisson sont, notamment en monothérapie, rarement nécessaires.
• +Cependant, lorsque le contrôle des crises n’est pas obtenu à ces doses, l’ascension posologique peut être poursuivie; une répartition en 3 prises quotidiennes sera préférable ainsi qu’une surveillance clinique et biologique renforcée lors de doses quotidiennes supérieures à 50 mg/kg (voir chapitre «Mises en garde et précautions»).
• +Association de Convulex avec d’autres antiépileptiques
• +L’introduction du valproate de sodium s’effectue de la même manière que pour une monothérapie de première intention. La posologie journalière moyenne à administrer est généralement de même ordre qu’en monothérapie. Dans certains cas, elle peut cependant être majorée par rapport à celle-ci de 5 à 10 mg/kg.
• +Il convient également de tenir compte de l’effet de Convulex sur les autres antiépileptiques (voir chapitre «Interactions»).
• +Substitution d’un traitement antiépileptique par Convulex
• +En cas de substitution progressive complète de Convulex aux médications antérieures, l’introduction de Convulex s’effectue de la même manière que pour une monothérapie de première intention. La posologie de certaines médications antérieures, notamment des barbituriques, est diminuée d’emblée, puis le sevrage progressif est poursuivi. Il s’effectue en 2 à 8 semaines.
• -Hépatite aiguë.
• -Hépatite chronique.
• -Antécédents chez le patient ou dans l'anamnèse familiale d'hépatites sévères, médicamenteuses notamment. Hypersensibilité connue au valproate de sodium ou à d'autres composants du médicament.
• -Porphyrie hépatique.
• -Patients connus pour avoir des maladies mitochondriales causées par des mutations du gène nucléaire codant pour l'enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG, par exemple dans le syndrome d'Alpers-Huttenlocher) ainsi que chez les enfants de moins de 2 ans qui sont suspectés d'avoir une maladie liée au gène POLG (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Patients souffrant de troubles connus du cycle de l'urée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Le sirop de Convulex contient 1.4 mg de benzoates (E218, E216) par ml et ne doit donc pas être pris par les patients avec une intolérance pour les additifs ou benzoates à cause d'éventuelles réactions d'hypersensibilité de la part de la peau ou des muqueuses (voir «Effets indésirables»).
• +Convulex est contre-indiqué dans les cas suivants:
• +-Convulex est contre-indiqué chez les femmes enceintes, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
• +-Convulex est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
• +-Hépatite aiguë.
• +-Hépatite chronique.
• +-Antécédents chez le patient ou dans l’anamnèse familiale d’hépatites sévères, médicamenteuses notamment.
• +-Hypersensibilité connue au valproate de sodium ou à d’autres composants du médicament.
• +-Porphyrie hépatique.
• +-Patients connus pour avoir des maladies mitochondriales causées par des mutations du gène nucléaire codant pour l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG, par exemple dans le syndrome d’Alpers-Huttenlocher) ainsi que chez les enfants de moins de 2 ans qui sont suspectés d’avoir une maladie liée au gène POLG (voir «Mises en garde et précautions»).
• +-Patients souffrant de troubles connus du cycle de l’urée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le sirop de Convulex contient 1.4 mg de benzoates (E218, E216) par ml et ne doit donc pas être pris par les patients avec une intolérance aux additifs ou benzoates à cause d’éventuelles réactions d’hypersensibilité de la peau ou des muqueuses (voir «Effets indésirables»).
• -Bien que le valproate de sodium n'entraîne qu'exceptionnellement des manifestations d'ordre immunologique, le rapport bénéfice/risque devra être évalué avant son utilisation chez des patients présentant un lupus érythémateux disséminé.
• -Il est recommandé de pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant la mise en route du traitement (voir «Effets indésirables, Troubles hépato-biliaires, Hépatopathies, Signes évocateurs et détection»), suivi d'une surveillance périodique pendant 6 mois, tout spécialement chez les patients à risque (voir «Effets indésirables, Troubles hépato-biliaires, Hépatopathies, Conditions de survenue»). Il est à souligner que l'on peut observer fréquemment, notamment en début de traitement, une augmentation isolée et transitoire des transaminases, en l'absence de tout signe clinique. Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine), de reconsidérer éventuellement la posologie, et de réitérer les contrôles en fonction de l'évolution des paramètres.
• -Des pancréatites sévères, parfois d'évolution fatale, ont été très rarement rapportées. Les jeunes enfants sont particulièrement à risque. Le risque diminue avec l'âge. De graves crises épileptiques, un déficit neurologique ou une poly-thérapie anti-convulsivante pourraient être des facteurs de risque. Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risque d'évolution fatale.
• +Programme de prévention de la grossesse Le valproate est un tératogène puissant entraînant un risque élevé de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux chez les enfants exposés in utero au valproate (voir «Grossesse/Allaitement»). Convulex est contre-indiqué dans les cas suivants: -Convulex est contre-indiqué chez les femmes enceintes, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir les rubriques «Contre-indications» et «Grossesse/Allaitement»). -Convulex est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir les rubriques «Contre-indications» et «Grossesse/Allaitement»). Conditions du programme de prévention de la grossesse: Le prescripteur doit s’assurer que: les situations individuelles sont évaluées, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement, de discuter des options thérapeutiques et de s’assurer qu’elle a compris les risques et les mesures nécessaires pour réduire ces risques; le risque de survenue de grossesse est évalué chez toutes les patientes de sexe féminin; la patiente a bien compris et pris conscience des risques de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux, y compris l’ampleur de ces risques pour les enfants exposés in utero au valproate; la patiente comprend la nécessité d’effectuer un test de grossesse avant le début du traitement et pendant le traitement, si besoin; la patiente a été conseillée en matière de contraception et est capable de se conformer à la nécessité d’utiliser une contraception efficace (pour plus de détails, voir la sous-rubrique «Contraception» de cet encadré), sans interruption, pendant toute la durée du traitement par valproate; la patiente comprend la nécessité qu’un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie réévalue régulièrement (au moins chaque année) le traitement; la patiente comprend la nécessité de consulter son médecin dès qu’elle envisage une grossesse afin d’en discuter en temps voulu et de recourir à des options thérapeutiques alternatives avant la conception, et ceci avant d’arrêter la contraception; la patiente comprend la nécessité de consulter en urgence son médecin en cas de grossesse; la patiente a reçu la brochure d’information patiente; la patiente a reconnu avoir compris les risques et précautions nécessaires associés à l’utilisation du valproate (formulaire annuel d’accord de soins). Ces conditions concernent également les femmes qui ne sont pas sexuellement actives, sauf si le prescripteur considère qu’il existe des raisons incontestables indiquant qu’il n’y a aucun risque de grossesse. Le pharmacien (ou le médecin s’il dispense le médicament) doit s’assurer que: la carte patiente est donnée lors de chaque dispensation de valproate et que les patientes comprennent son contenu; les patientes sont informées de ne pas arrêter d’elles-mêmes le traitement par valproate et de contacter immédiatement un médecin spécialiste si elles envisagent ou suspectent une grossesse. Jeunes filles -Les prescripteurs doivent s’assurer que les parents/soignants des jeunes filles comprennent la nécessité de contacter le médecin spécialiste aussitôt que les premières menstruations surviennent chez les jeunes filles qui utilisent du valproate. -Le prescripteur doit s’assurer que les parents/soignants des jeunes filles ayant leurs premières menstruations, reçoivent une information complète sur les risques de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux, y compris l’ampleur de ces risques pour les enfants exposés au valproate in utero. -Chez les patientes chez lesquelles les premières menstruations sont apparues, le médecin spécialiste prescripteur doit réévaluer annuellement la nécessité du traitement par valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Si le valproate est le seul traitement approprié, la nécessité d’utiliser une contraception efficace et toutes les autres conditions du programme de prévention de la grossesse doivent être discutées. Tous les efforts doivent être faits par le médecin spécialiste pour passer à un traitement alternatif chez les jeunes filles, et cela avant l’âge adulte. Test de grossesse Une grossesse doit être exclue avant l’instauration du traitement par valproate. Le traitement par valproate ne doit pas être instauré chez les femmes en âge de procréer sans l’obtention d’un test de grossesse négatif (test de grossesse plasmatique), confirmé par un professionnel de santé, afin d’éliminer toute possibilité d’utilisation involontaire du produit pendant la grossesse. Contraception Les femmes en âge de procréer qui reçoivent du valproate doivent utiliser une contraception efficace, sans interruption et pendant toute la durée du traitement par valproate. Ces patientes doivent recevoir une information complète sur la prévention de la grossesse, ainsi que des conseils en matière de contraception si elles n’utilisent pas de contraception efficace. Au moins une méthode de contraception efficace (de préférence une méthode ne nécessitant pas d’action de la part de l’utilisateur, telle qu’un dispositif intra-utérin ou un implant), ou deux méthodes de contraception complémentaires incluant une méthode barrière, doivent être utilisées. Lors du choix de la méthode de contraception, les situations individuelles doivent être examinées au cas par cas, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement et son observance des mesures choisies. L’ensemble des conseils relatifs à une contraception efficace doivent être suivis, même en cas d’aménorrhée. Évaluation annuelle du traitement par un médecin spécialiste Le médecin spécialiste doit réévaluer, au moins chaque année, le traitement par valproate afin de vérifier s’il constitue toujours le seul traitement approprié pour la patiente. Le médecin spécialiste doit discuter du formulaire annuel d’accord de soins au moment de l’instauration du traitement et lors de chaque évaluation annuelle et doit s’assurer que la patiente a compris son contenu. Planification de grossesse Dans le cas de l’indication dans l’épilepsie, chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie doit réévaluer le traitement par valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être faits pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et cela, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l’enfant à naître, afin de l’aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial. En cas de grossesse En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin de réévaluer le traitement par valproate et d’envisager des options alternatives. Les patientes dont la grossesse a été exposée au valproate ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»). Matériel éducationnel Afin d’aider les professionnels de santé et les patientes à éviter toute exposition fœtale au valproate, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché leur fournit du matériel éducationnel visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité et foetotoxicité du valproate et de délivrer des recommandations aux femmes en âge de procréer concernant l’utilisation de valproate, ainsi que des détails sur le programme de prévention de la grossesse. Une carte patiente et une brochure d’information patiente doivent être fournies à toutes les femmes en âge de procréer qui utilisent du valproate. Un formulaire annuel d’accord de soins doit être utilisé et dûment complété et signé au moment de l’instauration du traitement, lors de chaque réévaluation annuelle du traitement par valproate par le médecin spécialiste et lorsqu’une femme planifie une grossesse ou est enceinte.
• +
• +Malformations congénitales et troubles neuro-développementaux après une exposition intra-utérine à Convulex (voir «Grossesse/Allaitement» et «Effets indésirables»)
• +Selon les données cliniques, le valproate entraîne un risque élevé de malformations congénitales (incidence 10.73% chez les enfants exposés in utero au valproate).
• +Par ailleurs, les enfants qui ont été exposés au valproate in utero présentent un risque élevé de troubles neuro-développementaux (incidence pouvant aller jusqu’à 30-40%).
• +Patients présentant un lupus érythémateux disséminé
• +Bien que le valproate de sodium n’entraîne qu’exceptionnellement des manifestations d’ordre immunologique, le rapport bénéfice/risque devra être évalué avant son utilisation chez des patients présentant un lupus érythémateux disséminé.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Il est recommandé de pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant la mise en route du traitement (voir «Effets indésirables/Troubles hépato-biliaires/Hépatopathies: Signes évocateurs et détection»), suivi d’une surveillance périodique pendant 6 mois, tout spécialement chez les patients à risque (voir «Effets indésirables/Troubles hépato-biliaires/Hépatopathies: Conditions de survenue»). Il est à souligner que l’on peut observer fréquemment, notamment en début de traitement, une augmentation isolée et transitoire des transaminases, en l’absence de tout signe clinique. Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine), de reconsidérer éventuellement la posologie, et de réitérer les contrôles en fonction de l’évolution des paramètres.
• +Pancréatite
• +Des pancréatites sévères, parfois d’évolution fatale, ont été très rarement rapportées. Les jeunes enfants sont particulièrement à risque. Le risque diminue avec l’âge. De graves crises épileptiques, un déficit neurologique ou une polythérapie anti-convulsivante pourraient être des facteurs de risque. Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risque d’évolution fatale.
• -Chez les enfants de moins de 3 ans, il est conseillé de n'utiliser Convulex qu'en monothérapie, et de n'initier une thérapie qu'après avoir évalué l'intérêt thérapeutique par rapport au risque d'hépatopathie ou de pancréatite chez les patients de cette classe d'âge.
• -Par mesure de précaution, l'administration simultanée de dérivés salicylés est à éviter chez tous les patients, compte-tenu du risque d'hépatotoxicité.
• -Chez l'insuffisant rénal, il convient de tenir compte de l'augmentation des concentrations sériques libres en acide valproïque et de diminuer la posologie en conséquence.
• -Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandé préalablement au traitement, ainsi qu'avant une intervention chirurgicale et en cas d'hématomes ou de saignements spontanés (voir «Effets indésirables, Troubles de la circulation sanguine et lymphatique»).
• -En cas de suspicion d'un déficit enzymatique touchant le cycle de l'urée, des explorations métaboliques doivent être effectuées avant traitement en raison du risque de survenue d'une hyperammoniémie sous valproate (voir «Contre-indications»).
• -Il faut informer le patient du risque d'un gain de poids en début de traitement et des mesures appropriées sont à instaurer pour le réduire (voir «Effets indésirables, Troubles du métabolisme et de la nutrition»).
• -Les patients souffrant d'un déficit en carnitine palmitoyltransférase de type II (CPTII) devraient être informés du risque majoré de rhabdomyolyse lors de la prise de Convulex.
• -Jeunes filles, adolescentes, femmes en âge de procréer et femmes enceintes (voir «Grossesse/Allaitement»)
• -Convulex ne devrait pas être utilisé chez les jeunes filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes sauf en cas de nécessité (c'est-à-dire quand les autres traitements sont inefficaces ou non tolérés) du fait de son potentiel tératogène élevé et du risque de troubles de développement du fœtus exposé au valproate in utero. Le rapport bénéfice/risque doit être réévalué lors des contrôles réguliers du traitement, au moment de la puberté et immédiatement lorsqu'une femme en âge de procréer et traitée avec Convulex envisage ou débute une grossesse.
• -Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement et être informées en détail des risques associés au traitement par valproate lors de la grossesse (voir la rubrique «Grossesse/Allaitement»).
• +Enfants
• +Chez les enfants de moins de 3 ans, il est conseillé de n’utiliser Convulex qu’en monothérapie, et de n’initier une thérapie qu’après avoir évalué l’intérêt thérapeutique par rapport au risque d’hépatopathie ou de pancréatite chez les patients de cette classe d’âge.
• +Par mesure de précaution, l’administration simultanée de dérivés salicylés est à éviter chez tous les patients, compte-tenu du risque d’hépatotoxicité.
• +Insuffisance rénale
• +Chez l’insuffisant rénal, il convient de tenir compte de l’augmentation des concentrations sériques libres en acide valproïque et de diminuer la posologie en conséquence.
• +Examen hématologique
• +Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandé préalablement au traitement, ainsi qu’avant une intervention chirurgicale et en cas d’hématomes ou de saignements spontanés (voir «Effets indésirables/Troubles de la circulation sanguine et lymphatique»).
• +Trouble du cycle de l’urée
• +En cas de suspicion d’un déficit enzymatique touchant le cycle de l’urée, des explorations métaboliques doivent être effectuées avant le traitement en raison du risque de survenue d’une hyperammoniémie sous valproate (voir «Contre-indications»).
• +Il faut informer le patient du risque d’un gain de poids en début de traitement et des mesures appropriées sont à instaurer pour le réduire (voir «Effets indésirables/Troubles du métabolisme et de la nutrition»).
• +Déficit en carnitine palmitoyltransférase de type II
• +Les patients souffrant d’un déficit en carnitine palmitoyltransférase de type II (CPTII) devraient être informés du risque majoré de rhabdomyolyse lors de la prise de Convulex.
• -Le valproate ne diminue pas l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l'efficacité de valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l'humeur) au moment de l'initiation, ou bien interrompre les produits contenant des œstrogènes. Envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir la rubrique «Interactions»).
• -Le médecin prescripteur doit s'assurer que la patiente soit informée et comprenne bien l'ensemble des risques en lui remettant par la même occasion du matériel d'information adapté comme la brochure destinée aux patientes.
• -La patiente doit comprendre en particulier:
• --La nature et l'ampleur des risques associés au valproate lors de la grossesse, en particulier les risques tératogènes et les risques de troubles du développement,
• --La nécessité d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement,
• --L'importance d'un suivi régulier,
• --La nécessité de consulter rapidement son médecin si elle envisage ou débute une grossesse.
• -Lorsqu'une femme envisage une grossesse, tous les efforts devraient être faits afin de remplacer le valproate par un traitement alternatif, si possible avant la conception (voir la rubrique «Grossesse/Allaitement»).
• -Le traitement par valproate devrait seulement être poursuivi après une réévaluation du rapport bénéfices/risques chez la patiente par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie.
• -Troubles du développement cognitif après une exposition intra-utérine à Convulex (voir «Grossesse/Allaitement» et «Effets indésirables»)
• -Selon les données cliniques, les enfants qui ont été exposés au valproate in utero présentent un risque accru de troubles du développement cognitif.
• -
• +Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité de valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation, ou bien interrompre les produits contenant des œstrogènes. Envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir la rubrique «Interactions»).
• -Idées et comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients sous traitement antiépileptique dans différentes indications. Une méta-analyse d'études randomisées concernant des médicaments antiépileptiques contrôlées par placébo a aussi montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportement suicidaires. Le mécanisme de cet effet n'est pas connu.
• -Par conséquent, il faut surveiller les signes d'idées et de comportement suicidaires et considérer le traitement approprié. Les patients (et le personnel soignant) doivent être informés qu'ils doivent demander immédiatement un avis médical en cas d'apparition de signes d'idées ou de comportement suicidaires.
• +Idées et comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients sous traitement antiépileptique dans différentes indications. Une méta-analyse d’études randomisées concernant des médicaments antiépileptiques contrôlées par placébo a aussi montré une légère augmentation du risque d’idées et de comportement suicidaires. Le mécanisme de cet effet n’est pas connu.
• +Par conséquent, il faut surveiller les signes d’idées et de comportement suicidaires et considérer le traitement approprié. Les patients (et le personnel soignant) doivent être informés qu’ils doivent demander immédiatement un avis médical en cas d’apparition de signes d’idées ou de comportement suicidaires.
• -Des cas de diminution de la densité osseuse évoquant une ostéopénie ou une ostéoporose et pouvant aller jusqu'à des fractures pathologiques ont été rapportés chez des patients qui avaient pris de l'acide valproïque pendant une longue période. Mais le mécanisme d'action de l'acide valproïque sur le métabolisme osseux n'est pas connu (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +Des cas de diminution de la densité osseuse évoquant une ostéopénie ou une ostéoporose et pouvant aller jusqu’à des fractures pathologiques ont été rapportés chez des patients qui avaient pris de l’acide valproïque pendant une longue période. Mais le mécanisme d’action de l’acide valproïque sur le métabolisme osseux n’est pas connu (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• -L'usage concomitant de Convulex et des carbapénèmes n'est pas recommandé (voir «Interactions»).
• +L’usage concomitant de Convulex et des carbapénèmes n’est pas recommandé (voir «Interactions»).
• -Le valproate peut déclencher ou aggraver les signes cliniques de maladies mitochondriales sous-jacentes causées par des mutations de l'ADN mitochondrial ainsi que du gène nucléaire codant pour la polymérase gamma (POLG). Notamment, des cas d'insuffisance hépatique aiguë et de décès liés à une maladie hépatique ont été associés au traitement par le valproate à un niveau plus élevé chez les patients atteints de syndromes neurométaboliques héréditaires causés par des mutations du gène de l'enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG; par exemple le syndrome d'Alpers-Huttenlocher). Des maladies liées au gène POLG doivent être suspectées chez les patients ayant des antécédents familiaux ou présentant des symptômes évoquant une maladie liée au gène POLG y compris, mais sans s'y limiter, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique, des retards de développement, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensorimotrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophthalmoplégie, ou une migraine compliquée avec aura au niveau de la région occipitale. Un test à la recherche des mutations du gène POLG doit être effectué selon la pratique clinique actuelle pour l'évaluation diagnostique de tels troubles (voir chapitre «Contre-indications»).
• +Le valproate peut déclencher ou aggraver les signes cliniques de maladies mitochondriales sous-jacentes causées par des mutations de l’ADN mitochondrial ainsi que du gène nucléaire codant pour la polymérase gamma (POLG). Notamment, des cas d’insuffisance hépatique aiguë et de décès liés à une maladie hépatique ont été associés au traitement par le valproate à un niveau plus élevé chez les patients atteints de syndromes neurométaboliques héréditaires causés par des mutations du gène de l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG; par exemple le syndrome d’Alpers-Huttenlocher). Des maladies liées au gène POLG doivent être suspectées chez les patients ayant des antécédents familiaux ou présentant des symptômes évoquant une maladie liée au gène POLG y compris, mais sans s’y limiter, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique, des retards de développement, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensorimotrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophtalmoplégie, ou une migraine compliquée avec aura au niveau de la région occipitale. Un test à la recherche des mutations du gène POLG doit être effectué selon la pratique clinique actuelle pour l’évaluation diagnostique de tels troubles (voir chapitre «Contre-indications»).
• -Comme avec les autres antiépileptiques, certains patients peuvent ressentir, au lieu d'une amélioration, une aggravation réversible de la fréquence et de la sévérité de leurs convulsions (y compris le status epilepticus), ou une apparition de nouvelles formes de convulsions avec le valproate. En cas d'aggravation des convulsions, les patients doivent être informés de consulter immédiatement leur médecin (voir chapitre «Effets indésirables»).
• +Comme avec les autres antiépileptiques, certains patients peuvent ressentir, au lieu d’une amélioration, une aggravation réversible de la fréquence et de la sévérité de leurs convulsions (y compris le status epilepticus), ou une apparition de nouvelles formes de convulsions avec le valproate. En cas d’aggravation des convulsions, les patients doivent être informés de consulter immédiatement leur médecin (voir chapitre «Effets indésirables»).
• -La consommation d'alcool est à éviter pendant le traitement avec Convulex.
• +La consommation d’alcool est à éviter pendant le traitement avec Convulex.
• -L'acide valproïque est un inhibiteur des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A du cytochrome P450. Les effets métaboliques auxquels il convient de s'attendre peuvent être déduits du schéma correspondant.
• +L’acide valproïque est un inhibiteur des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A du cytochrome P450. Les effets métaboliques auxquels il convient de s’attendre peuvent être déduits du schéma correspondant.
• --Neuroleptiques, IMAO, antidépresseurs et benzodiazépines: Convulex peut potentialiser l'effet d'autres neuropsychotropes, tels que neuroleptiques, IMAO, antidépresseurs et benzodiazépines, suscitant une surveillance clinique et une adaptation éventuelle du traitement.
• --Lithium: Convulex n'a pas d'effets sur les taux sériques de lithium.
• --Phénobarbital: Convulex augmente les concentrations plasmatiques du phénobarbital par inhibition du catabolisme hépatique, entraînant une sédation, particulièrement chez les enfants. C'est pourquoi une surveillance clinique est recommandée durant les 15 premiers jours du traitement combiné, avec réduction immédiate des doses de phénobarbital si une sédation survient et détermination des taux plasmatiques de phénobarbital si nécessaire.
• --Primidone: Convulex augmente les taux plasmatiques de primidone avec majoration de ses effets indésirables (sédation). Après usage prolongé, cette interaction cesse. Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie de la primidone sont recommandées plus particulièrement au début de l'association thérapeutique.
• --Phénytoïne: Convulex diminue les concentrations plasmatiques totales de phénytoïne. Il augmente surtout la fraction libre de phénytoïne, pouvant entraîner des signes de surdosage (l'acide valproïque déplace la phénytoïne de ses sites de fixation protéique plasmatiques et ralentit son catabolisme hépatique).Une surveillance clinique est donc recommandée. En cas de dosage plasmatique de phénytoïne, c'est surtout la forme libre qui doit être prise en compte.
• --Carbamazépine: Une toxicité clinique a été rapportée en cas d'association de valproate de sodium/acide valproïque et de carbamazépine, puisque le valproate de sodium/acide valproïque peuvent potentialiser la toxicité de la carbamazépine. Une surveillance clinique est donc recommandée tout particulièrement en début de traitement par l'association et la posologie sera éventuellement ajustée.
• --Lamotrigine: Convulex entrave le métabolisme de la lamotrigine et prolonge sa demi-vie moyenne d'élimination de presque deux fois. Cette interaction peut entraîner une augmentation des effets toxiques de la lamotrigine, en particulier des éruptions cutanées sévères. Certaines réactions cutanées graves qui sont apparues dans les six premières semaines des polythérapies ont été rapportées, mais ces dernières ont régressé partiellement lors de l'arrêt du traitement ou, dans certains cas, uniquement après un traitement approprié. Par conséquent, une surveillance clinique est recommandée et les doses de lamotrigine doivent être diminuées le cas échéant.
• +-Neuroleptiques, IMAO, antidépresseurs et benzodiazépines: Convulex peut potentialiser l’effet d’autres neuropsychotropes, tels que neuroleptiques, IMAO, antidépresseurs et benzodiazépines, suscitant une surveillance clinique et une adaptation éventuelle du traitement.
• +-Lithium: Convulex n’a pas d’effets sur les taux sériques de lithium.
• +-Phénobarbital: Convulex augmente les concentrations plasmatiques du phénobarbital par inhibition du catabolisme hépatique, entraînant une sédation, particulièrement chez les enfants. C’est pourquoi une surveillance clinique est recommandée durant les 15 premiers jours du traitement combiné, avec réduction immédiate des doses de phénobarbital si une sédation survient et détermination des taux plasmatiques de phénobarbital si nécessaire.
• +-Primidone: Convulex augmente les taux plasmatiques de primidone avec majoration de ses effets indésirables (sédation). Après usage prolongé, cette interaction cesse. Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie de la primidone sont recommandées plus particulièrement au début de l’association thérapeutique.
• +-Phénytoïne: Convulex diminue les concentrations plasmatiques totales de phénytoïne. Il augmente surtout la fraction libre de phénytoïne, pouvant entraîner des signes de surdosage (l’acide valproïque déplace la phénytoïne de ses sites de fixation protéique plasmatiques et ralentit son catabolisme hépatique).Une surveillance clinique est donc recommandée. En cas de dosage plasmatique de phénytoïne, c’est surtout la forme libre qui doit être prise en compte.
• +-Carbamazépine: Une toxicité clinique a été rapportée en cas d’association de valproate de sodium/acide valproïque et de carbamazépine, puisque le valproate de sodium/acide valproïque peuvent potentialiser la toxicité de la carbamazépine. Une surveillance clinique est donc recommandée tout particulièrement en début de traitement par l’association et la posologie sera éventuellement ajustée.
• +-Lamotrigine: Convulex entrave le métabolisme de la lamotrigine et prolonge sa demi-vie moyenne d’élimination de presque deux fois. Cette interaction peut entraîner une augmentation des effets toxiques de la lamotrigine, en particulier des éruptions cutanées sévères. Certaines réactions cutanées graves qui sont apparues dans les six premières semaines des polythérapies ont été rapportées, mais ces dernières ont régressé partiellement lors de l’arrêt du traitement ou, dans certains cas, uniquement après un traitement approprié. Par conséquent, une surveillance clinique est recommandée et les doses de lamotrigine doivent être diminuées le cas échéant.
• --Felbamate: Convulex peut diminuer la clairance moyenne du felbamate jusqu'à 16%.
• --Olanzapine: L'acide valproïque peut diminuer les concentrations plasmatiques de l'olanzapine.
• --Rufinamide: L'acide valproïque peut conduire à une augmentation du taux plasmatique du rufinamide. Cette augmentation dépend de la concentration en acide valproïque. La précaution sera de mise, notamment chez l'enfant, comme cet effet est plus important dans cette population.
• --Quétiapine: L'association de valproate de sodium/acide valproïque et de quétiapine peut augmenter le risque de neutropénie/leucopénie.
• --Propofol: L'acide valproïque peut conduire à une augmentation du taux plasmatique du propofol. En cas de co-administration avec le valproate, une diminution de la dose du propofol devra être envisagée.
• --Nimodipine: l'association de la nimodipine avec l'acide valproïque peut augmenter la concentration plasmatique de la nimodipine de 50%.
• -Effets des autres médicaments sur l'acide valproïque
• --Antiépileptiques: Les antiépileptiques avec effet inducteur enzymatique (notamment phénytoïne, phénobarbital, primidone, carbamazépine) diminuent les concentrations sériques de l'acide valproïque. En cas d'association, il faut adapter le traitement en fonction de la réponse clinique et des dosages sanguins.
• -L'association du felbamate et de l'acide valproïque peut entraîner une diminution de la clairance de l'acide valproïque de 22% à 50%, et par conséquent une augmentation dose-dépendante de la concentration sérique en acide valproïque. Une surveillance des taux plasmatiques est nécessaire.
• -Les taux d'acide valproïque dans le sérum peuvent être augmentés en cas de co-administration avec la phénytoïne ou le phénobarbital. Par conséquent, les patients qui reçoivent ces deux traitements doivent être attentivement surveillés à la recherche de signes et de symptômes d'hyperammoniémie.
• --Méfloquine: La méfloquine augmente le métabolisme de l'acide valproïque et possède par ailleurs un effet convulsivant, d'où un risque de survenue de crises épileptiques en cas d'association.
• --Produits ayants une fixation protéique importante: L'administration concomitante de Convulex et de produits ayant une fixation protéique importante (acide acétylsalicylique par exemple) peut entraîner une élévation des taux sériques libres de l'acide valproïque.
• --Cimétidine ou Erythromycine: La prise concomitante de cimétidine ou d'érythromycine est susceptible d'augmenter les taux sériques de l'acide valproïque (diminution de son métabolisme hépatique).
• --Carbapénèmes: En cas de co-administration, les carbapénèmes (panipénème, méropénème, imipénème par exemple) entraînent une diminution des concentrations sanguines d'acide valproïque de 60-100% en deux jours, avec parfois des convulsions.
• -En raison du déclenchement rapide et de la chute brutale de la concentration en acide valproïque, l'on considère que les conséquences d'une interaction éventuelle entre l'acide valproïque et les carbapénèmes sont incontrôlables chez les patients dont l'état de santé était stable sous acide valproïque. La co-administration de carbapénèmes chez des patients stabilisés avec l'acide valproïque devrait être évitée (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Si le traitement avec ces antibiotiques ne peut pas être évité, un contrôle accru des taux plasmatiques d'acide valproïque doit être effectué.
• --Rifampicine: La rifampicine peut causer une diminution de la concentration de l'acide valproïque dans le sang causant un manque d'effet thérapeutique. Il peut s'avérer nécessaire d'ajuster les doses de valproate lors d'administration simultanée de rifampicine.
• --Inhibiteurs de protéases: Les inhibiteurs de protéases tels que le lopinavir et le ritonavir augmentent les niveaux plasmatiques de valproate lorsqu'ils sont co-administrés.
• +-Felbamate: Convulex peut diminuer la clairance moyenne du felbamate jusqu’à 16%.
• +-Olanzapine: L’acide valproïque peut diminuer les concentrations plasmatiques de l’olanzapine.
• +-Rufinamide: L’acide valproïque peut conduire à une augmentation du taux plasmatique du rufinamide. Cette augmentation dépend de la concentration en acide valproïque. La précaution sera de mise, notamment chez l’enfant, comme cet effet est plus important dans cette population.
• +-Quétiapine: L’association de valproate de sodium/acide valproïque et de quétiapine peut augmenter le risque de neutropénie/leucopénie.
• +-Propofol: L’acide valproïque peut conduire à une augmentation du taux plasmatique du propofol. En cas de co-administration avec le valproate, une diminution de la dose du propofol devra être envisagée.
• +-Nimodipine: l’association de la nimodipine avec l’acide valproïque peut augmenter la concentration plasmatique de la nimodipine de 50%.
• +Effets des autres médicaments sur l’acide valproïque
• +-Antiépileptiques: Les antiépileptiques avec effet inducteur enzymatique (notamment phénytoïne, phénobarbital, primidone, carbamazépine) diminuent les concentrations sériques de l’acide valproïque. En cas d’association, il faut adapter le traitement en fonction de la réponse clinique et des dosages sanguins.
• +L’association du felbamate et de l’acide valproïque peut entraîner une diminution de la clairance de l’acide valproïque de 22% à 50%, et par conséquent une augmentation dose-dépendante de la concentration sérique en acide valproïque. Une surveillance des taux plasmatiques est nécessaire.
• +Les taux d’acide valproïque dans le sérum peuvent être augmentés en cas de co-administration avec la phénytoïne ou le phénobarbital. Par conséquent, les patients qui reçoivent ces deux traitements doivent être attentivement surveillés à la recherche de signes et de symptômes d’hyperammoniémie.
• +-Méfloquine: La méfloquine augmente le métabolisme de l’acide valproïque et possède par ailleurs un effet convulsivant, d’où un risque de survenue de crises épileptiques en cas d’association.
• +-Produits ayant une fixation protéique importante: L’administration concomitante de Convulex et de produits ayant une fixation protéique importante (acide acétylsalicylique par exemple) peut entraîner une élévation des taux sériques libres de l’acide valproïque.
• +-Cimétidine ou Erythromycine: La prise concomitante de cimétidine ou d’érythromycine est susceptible d’augmenter les taux sériques de l’acide valproïque (diminution de son métabolisme hépatique).
• +-Carbapénèmes: En cas de co-administration, les carbapénèmes (panipénème, méropénème, imipénème par exemple) entraînent une diminution des concentrations sanguines d’acide valproïque de 60-100% en deux jours, avec parfois des convulsions.
• +En raison du déclenchement rapide et de la chute brutale de la concentration en acide valproïque, l’on considère que les conséquences d’une interaction éventuelle entre l’acide valproïque et les carbapénèmes sont incontrôlables chez les patients dont l’état de santé était stable sous acide valproïque. La co-administration de carbapénèmes chez des patients stabilisés avec l’acide valproïque devrait être évitée (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Si le traitement avec ces antibiotiques ne peut pas être évité, un contrôle accru des taux plasmatiques d’acide valproïque doit être effectué.
• +-Rifampicine: La rifampicine peut causer une diminution de la concentration de l’acide valproïque dans le sang causant un manque d’effet thérapeutique. Il peut s’avérer nécessaire d’ajuster les doses de valproate lors d’administration simultanée de rifampicine.
• +-Inhibiteurs de protéases: Les inhibiteurs de protéases tels que le lopinavir et le ritonavir augmentent les niveaux plasmatiques de valproate lorsqu’ils sont co-administrés.
• --Produits contenant des oestrogènes: Le valproate ne diminue pas l'efficacité des contraceptifs hormonaux, parce que la substance n'a pas d'effet inducteur d'enzyme. Cependant, les œstrogènes et les produits contenant des œstrogènes ont induit une activité enzymatique UGT in vitro et in vivo. Les enzymes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 contribuent à 40% de la biotransformation de l'acide valproïque. Des études pharmacocinétiques et des publications littéraires ainsi que des études post-commercialisation ont montré que les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l'efficacité de valproate (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
• +-Produits contenant des oestrogènes: Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux, parce que la substance n’a pas d’effet inducteur d’enzyme. Cependant, les œstrogènes et les produits contenant des œstrogènes ont induit une activité enzymatique UGT in vitro et in vivo. Les enzymes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 contribuent à 40% de la biotransformation de l’acide valproïque. Des études pharmacocinétiques et des publications littéraires ainsi que des études post-commercialisation ont montré que les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité de valproate (voir les rubriques «Posologie/Mode d’emploi», «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
• -Les médicaments potentiellement hépatotoxiques et l'alcool peuvent renforcer la toxicité hépatique de l'acide valproïque (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -En raison de son absence habituelle d'effet inducteur enzymatique, l'acide valproïque ne diminue pas la concentration plasmatique totale des oestroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale. Pour la même raison, il n'abaisse pas la concentration plasmatique totale des antivitamines K.
• -Par contre, Convulex peut accroître la fraction libre de la warfarine, en raison de phénomènes de compétition au niveau des sites de fixation albuminique. C'est pourquoi, en cas de traitement par antivitamines K, une surveillance accrue du taux de prothrombine devra être effectuée.
• -L'administration concomitante de valproate et de topiramate ou d'acétazolamide a été associée à l'encéphalopathie et/ou à l'hyperammoniémie. Il faut surveiller soigneusement l'apparition de signes et de symptômes d'encéphalopathie hyperammoniémique chez les patients traités par ces 2 médicaments.
• +Les médicaments potentiellement hépatotoxiques et l’alcool peuvent renforcer la toxicité hépatique de l’acide valproïque (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +En raison de son absence habituelle d’effet inducteur enzymatique, l’acide valproïque ne diminue pas la concentration plasmatique totale des oestroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale. Pour la même raison, il n’abaisse pas la concentration plasmatique totale des antivitamines K.
• +Par contre, Convulex peut accroître la fraction libre de la warfarine, en raison de phénomènes de compétition au niveau des sites de fixation albuminique. C’est pourquoi, en cas de traitement par antivitamines K, une surveillance accrue du taux de prothrombine devra être effectuée.
• +L’administration concomitante de valproate et de topiramate ou d’acétazolamide a été associée à l’encéphalopathie et/ou à l’hyperammoniémie. Il faut surveiller soigneusement l’apparition de signes et de symptômes d’encéphalopathie hyperammoniémique chez les patients traités par ces 2 médicaments.
• -Risque associé aux crises
• -Pendant la grossesse, les crises tonico-cloniques maternelles et le status epilepticus avec hypoxie présentent un certain risque de mort pour la mère et pour l'enfant à naître.
• -Risque associé au valproate
• +Le valproate est contre-indiqué pendant la grossesse, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus.
• +Le valproate est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir les rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Tératogénicité et effets sur le développement
• +Risque d’exposition pendant la grossesse lié au valproate
• +Le valproate, tant en monothérapie qu’en polythérapie incluant d’autres antiépileptiques est associé à des grossesses anormales. Les données disponibles suggèrent que la polythérapie antiépileptique incluant le valproate induit un risque tératogène plus élevé que la monothérapie avec le valproate uniquement.
• -Convulex ne devrait pas être utilisé chez les jeunes filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer ou les femmes enceintes sauf en cas de nécessité (c'est-à-dire quand les autres traitements sont inefficaces ou non tolérés) du fait de son potentiel tératogène élevé et du risque de troubles de développement du fœtus exposé au valproate in utero.
• -Chez l'être humain: les données disponibles suggèrent une augmentation de l'incidence des malformations mineures ou majeures incluant, anomalies de fermeture du tube neural, anomalies craniofaciales, malformations labiales, malformations cardiovasculaires, hypospadias et anomalies multiples impliquant différents systèmes de l'organisme chez le nouveau-né. Le valproate, tant en monothérapie qu'en polythérapie est associé à des grossesses anormales.
• -Les données suggèrent que la polythérapie antiépileptique incluant le valproate induit un risque tératogène plus élevé que la monothérapie avec le valproate uniquement.
• -Les données d'une méta-analyse montrent une incidence de 10.73% (95% CI: 8.16-13.29) pour les malformations congénitales chez les enfants nés de mères épileptiques exposées à une monothérapie avec le valproate pendant la grossesse. Ce risque de malformations importantes est plus élevé que pour la population générale pour qui le risque est d'environ 2-3%. Il s'agit d'un risque dose-dépendant mais aucune dose-seuil, en-dessous de laquelle il n'existe aucun risque, n'a pu être établie.
• +Les données d’une méta-analyse montrent une incidence de 10.73% (95% CI: 8.16-13.29) pour les malformations congénitales chez les enfants nés de mères épileptiques exposées à une monothérapie avec le valproate pendant la grossesse. Ce risque de malformations importantes est plus élevé que pour la population générale pour qui le risque est d’environ 2-3%. Il s’agit d’un risque dose-dépendant mais aucune dose-seuil, en-dessous de laquelle il n’existe aucun risque, n’a pu être établie.
• +Les données disponibles montrent une augmentation de l’incidence des malformations mineures ou majeures. Les types de malformations les plus fréquents incluent des anomalies de fermeture du tube neural, des déformations faciales, fente labiale et/ou palatine, sténose crânienne, malformations cardiaques, rénales et urogénitales, malformations des membres (incluant aplasie bilatérale du radius), et des anomalies multiples impliquant différents systèmes de l’organisme.
• -Les données ont montré que l'exposition au valproate in utero peut entraîner des effets indésirables sur le développement mental et physique des enfants exposés. Le risque semble être dose-dépendant mais aucune dose-seuil, en-dessous de laquelle il n'existe aucun risque, n'a pu être établie d'après les données disponibles. La période exacte de gestation lors de laquelle ce risque peut entraîner ces effets reste incertaine et on ne peut exclure la possibilité que le risque soit présent tout au long de la grossesse.
• -Les études chez les jeunes enfants (préscolaires) exposés au valproate in utero montrent que jusqu'à 30 à 40% d'entre eux présentent des retards dans les premières phases de leur développement tels que retard dans l'acquisition de la parole et/ou de la marche, des capacités intellectuelles et verbales limitées (pour parler et comprendre) ainsi que des problèmes de mémoire.
• -Dans une étude menée chez des enfants âgés de 6 ans ayant été exposés in utero au valproate, le quotient intellectuel (QI) était en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui des enfants exposés in utero à d'autres antiépileptiques.
• +Les données ont montré que l’exposition au valproate in utero peut entraîner des effets indésirables importants sur le développement mental et physique des enfants exposés. Le risque semble être dose-dépendant mais aucune dose-seuil, en-dessous de laquelle il n’existe aucun risque, n’a pu être établie d’après les données disponibles. La période exacte de gestation lors de laquelle ce risque peut entraîner ces effets reste incertaine et on ne peut exclure la possibilité que le risque soit présent tout au long de la grossesse.
• +Les études chez les jeunes enfants (préscolaires) exposés au valproate in utero montrent que jusqu’à 30 à 40% d’entre eux présentent des retards dans les premières phases de leur développement tels que retard dans l’acquisition de la parole et/ou de la marche, des capacités intellectuelles et verbales limitées (pour parler et comprendre) ainsi que des problèmes de mémoire.
• +Dans une étude menée chez des enfants âgés de 6 ans ayant été exposés in utero au valproate, le quotient intellectuel (QI) était en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui des enfants exposés in utero à d’autres antiépileptiques.
• -Certaines données montrent que les enfants exposés au valproate in utero présentent un risque augmenté de développer des symptômes de troubles du spectre de l'autisme (de l'ordre de 3 fois plus élevé) et d'autisme infantile (de l'ordre de 5 fois plus élevé) par rapport à la population générale.
• -Des données limitées suggèrent que les enfants exposés au valproate in utero sont plus à risque de développer des symptômes de trouble du déficit de l'attention/hyperactivité (TDAH).
• -Au vu de ce qui précède, les recommandations suivantes doivent être prises en considération:
• -Ce médicament ne devrait pas être utilisé chez les jeunes filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes sauf en cas de nécessité (par exemple quand les autres traitements sont inefficaces ou mal tolérés). Cette décision doit être prise après avoir consulté un spécialiste et analysé avec soin le ratio bénéfice-risque avant la première prescription de Convulex ou bien quand une femme en âge de procréer et traitée avec Convulex prévoit une grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement. Lorsqu'une femme envisage une grossesse, tous les efforts devraient être faits afin de remplacer le valproate par un traitement alternatif si possible avant la conception.
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• +Les données disponibles montrent que les enfants exposés au valproate in utero présentent un risque augmenté de développer des symptômes de troubles du spectre de l’autisme (risque absolu de 4.42% vs 1.53%) et d’autisme infantile (risque absolu de 2.5% vs 0.48%) par rapport à la population générale.
• +Des données limitées suggèrent que les enfants exposés au valproate in utero sont plus à risque de développer des symptômes de trouble du déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH).
• -Le valproate ne diminue pas l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l'efficacité de valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l'humeur) au moment de l'initiation, ou bien interrompre les produits contenant des œstrogènes. Envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir la rubrique «Interactions»).
• -Les femmes en âge de procréer doivent être informées en détail des risques et des bénéfices de l'utilisation de valproate pendant la grossesse. Si une femme envisage une grossesse ou tombe enceinte, le traitement par Convulex devrait être réévalué.
• --En cas d'épilepsie, le traitement ne devrait pas être interrompu sans une réévaluation approfondie du rapport bénéfice/risque.
• -Si, suite à l'évaluation soignée des risques et des bénéfices, le traitement par Convulex est poursuivi pendant la grossesse, il convient d'administrer la dose journalière minimale efficace de Convulex et de la répartir en plusieurs prises. L'utilisation de formulations à libération prolongée peut être préférable par rapport à d'autres formes d'administration afin d'éviter des pics plasmatiques élevés.
• --De plus, une supplémentation précoce en acide folique devra être instaurée avant la grossesse au dosage approprié (5 mg/jour) pour réduire au minimum le risque d'anomalie de fermeture du tube neural. Cependant, les preuves disponibles ne suggèrent pas que cette supplémentation prévienne les malformations congénitales dues à l'exposition au valproate.
• --Une surveillance anténatale spécialisée doit être mise en route afin de déceler l'éventuelle survenue d'une anomalie de fermeture du tube neural ou d'autres malformations.
• +Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité de valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation, ou bien interrompre les produits contenant des œstrogènes. Envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (Voir la rubrique «Interactions»).
• +Si une grossesse est envisagée
• +Dans le cas de l’indication dans l’épilepsie, chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie doit réévaluer le traitement par valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être faits pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et cela, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir «Mises en garde et précautions»). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l’enfant à naître afin de l’aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial.
• +Femmes enceintes
• +Le valproate est contre-indiqué pendant la grossesse. Chez la femme enceinte Convulex ne peut être utilisé que dans des situations exceptionnelles pour traiter l’épilepsie, uniquement en cas de nécessité absolue, si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir les rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin d’envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Pendant la grossesse, les crises tonico-cloniques et l’état de mal épileptique avec hypoxie chez la mère peuvent entraîner des conséquences graves voire fatales pour la mère et l’enfant à naître.
• +Si, en cas de situations exceptionnelles, malgré les risques connus associés à l’utilisation de valproate pendant la grossesse, et après évaluation attentive des traitements alternatifs, le valproate devait absolument être maintenu pour contrôler l’épilepsie chez une femme enceinte, il est recommandé d’utiliser la dose minimale efficace et de répartir la posologie quotidienne en plusieurs doses plus petites au cours de la journée. L’utilisation d’une formulation à libération prolongée pourrait être préférable aux autres formulations afin d’éviter les pics plasmatiques (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Toutes les patientes dont la grossesse a été exposée au valproate ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation et recevoir des conseils concernant la grossesse exposée. Une surveillance prénatale spécialisée doit être instaurée en vue de détecter d’éventuelles anomalies touchant le tube neural ou d’autres malformations. Une supplémentation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque d’apparition d’anomalies du tube neural inhérent à toute grossesse. Cependant, les données disponibles ne mettent pas en évidence d’action préventive de l’acide folique sur les malformations liées au valproate.
• -D'exceptionnels cas de syndrome hémorragique ont été rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées par le valproate de sodium/acide valproïque au cours de leur grossesse. Ce syndrome hémorragique est en relation avec une thrombocytopénie, une hypofibrinogénémie et/ou une diminution des autres facteurs de coagulation. Des cas d'afibrinogénémie, parfois fatals, ont aussi été rapportés. Toutefois ce syndrome doit être distingué de celui lié à la diminution des facteurs vitamine K dépendants induit par le phénobarbital et par les inducteurs enzymatiques.
• +D’exceptionnels cas de syndrome hémorragique ont été rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées par le valproate de sodium/acide valproïque au cours de leur grossesse. Ce syndrome hémorragique est en relation avec une thrombocytopénie, une hypofibrinogénémie et/ou une diminution des autres facteurs de coagulation. Des cas d’afibrinogénémie, parfois fatals, ont aussi été rapportés. Toutefois ce syndrome doit être distingué de celui lié à la diminution des facteurs vitamine K dépendants induit par le phénobarbital et par les inducteurs enzymatiques.
• -Certains symptômes de sevrage (en particulier: agitation, irritabilité, hyperexcitabilité, hyperkinésie, troubles de la tonicité, tremblements, convulsions et troubles de l'alimentation) ont été observés chez des nouveaux-nés dont la mère avait pris des médicaments contenant de l'acide valproïque durant le troisième trimestre de grossesse.
• -Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés chez le nouveau-né dont la mère avait été traitée par le valproate durant le troisième trimestre de grossesse.
• -Des cas d'hypothyroïdie ont été rapportés chez le nouveau-né dont la mère avait été traitée par le valproate durant la grossesse.
• +Certains symptômes de sevrage (en particulier: agitation, irritabilité, hyperexcitabilité, hyperkinésie, troubles de la tonicité, tremblements, convulsions et troubles de l’alimentation) ont été observés chez des nouveau-nés dont la mère avait pris des médicaments contenant de l’acide valproïque durant le troisième trimestre de grossesse.
• +Des cas d’hypoglycémie ont été rapportés chez le nouveau-né dont la mère avait été traitée par le valproate durant le troisième trimestre de grossesse.
• +Des cas d’hypothyroïdie ont été rapportés chez le nouveau-né dont la mère avait été traitée par le valproate durant la grossesse.
• -Des cas d'aménorrhées, d'ovaires polykystiques et d'augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez les femmes utilisant le valproate (voir la rubrique «Effets indésirables»). L'administration de valproate peut aussi nuire à la fécondité des hommes (voir la rubrique «Effets indésirables»). Des rapports de cas indiquent que les dysfonctionnements de fertilité sont réversibles après l'arrêt du traitement.
• +Des cas d’aménorrhées, d’ovaires polykystiques et d’augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez les femmes utilisant le valproate (voir la rubrique «Effets indésirables»). L’administration de valproate peut aussi nuire à la fécondité des hommes (voir la rubrique «Effets indésirables»). Des rapports de cas indiquent que les dysfonctionnements de fertilité sont réversibles après l’arrêt du traitement.
• -Le passage du valproate de sodium dans le lait maternel s'élève à une concentration de 1% à 10% du taux sérique chez la mère.
• -Le médicament peut entraîner des effets pharmacologiques chez le nourrisson. Il est recommandé de cesser d'allaiter.
• +Le passage du valproate de sodium dans le lait maternel s’élève à une concentration de 1% à 10% du taux sérique chez la mère.
• +Le médicament peut entraîner des effets pharmacologiques chez le nourrisson. Il est recommandé de cesser d’allaiter.
• -Convulex a une influence sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines, en raison de possibles effets indésirables.
• -Il convient aussi d'avertir le patient du risque de somnolence particulièrement en cas de polythérapie anti-convulsivante ou d'association avec les benzodiazépines (voir chapitre «Interactions»).
• +Convulex a une influence sur l’aptitude à la conduite ou à l’utilisation de machines, en raison de possibles effets indésirables.
• +Il convient aussi d’avertir le patient du risque de somnolence particulièrement en cas de polythérapie anti-convulsivante ou d’association avec les benzodiazépines (voir chapitre «Interactions»).
• -En fonction de leur fréquence, les effets indésirables sont classés dans les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (entre ≥1/100 et <1/10), occasionnels (entre ≥1/1'000 et <1/100), rares (entre ≥1/10'000 et <1/1'000), très rares (<1/10'000), et cas isolés (qui ne peut pas être évaluée compte tenu des données disponibles).
• +En fonction de leur fréquence, les effets indésirables sont classés dans les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (entre ≥1/100 et <1/10), occasionnels (entre ≥1/1'000 et <1/100), rares (entre ≥1/10'000 et <1/1'000), très rares (<1/10'000), et cas isolés (qui ne peut pas être évalué compte tenu des données disponibles).
• -Un trouble de la coagulation, correspondant à la maladie de Willebrand type I, a été rapporté dans la littérature. Pour cette raison, un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation avec dosage du facteur VIII) est recommandé préalablement au traitement ainsi qu'avant une intervention chirurgicale et en cas d'hématomes ou de saignements spontanés.
• -Affections congénitales, familiales et génétiques (voir chapitre «Grossesse»)
• -Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Un trouble de la coagulation, correspondant à la maladie de Willebrand type I, a été rapporté dans la littérature. Pour cette raison, un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation avec dosage du facteur VIII) est recommandé préalablement au traitement ainsi qu’avant une intervention chirurgicale et en cas d’hématomes ou de saignements spontanés.
• +Affections congénitales, familiales et génétiques
• +Malformations congénitales, troubles neuro-développementaux (voir les rubriques «Grossesse/Allaitement» et «Mises en garde et précautions»).
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe
• -Fréquence pas connue: Tinnitus.
• +Cas isolés: Tinnitus.
• -Occasionnel: syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH), hyperandrogénisme (hirsutisme, virilisme, acné, alopécie androgénique, et/ou augmentation du taux d'androgènes).
• +Occasionnel: syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH), hyperandrogénisme (hirsutisme, virilisme, acné, alopécie androgénique, et/ou augmentation du taux d’androgènes).
• -Occasionnel: pancréatite, parfois d'évolution fatale (voir chapitre «Mises en garde et précautions»).
• +Occasionnel: pancréatite, parfois d’évolution fatale (voir chapitre «Mises en garde et précautions»).
• -Fréquent: vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale), stomatite. Douleur de la partie supérieure de l'abdomen, diarrhée qui cèdent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement. Ces troubles ont vu leur incidence diminuer fortement par l'introduction très progressive de Convulex et l'administration en début de repas. Dans ces cas, la prescription de thérapeutiques symptomatiques est appropriée.
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquent: vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale), stomatite. Douleur de la partie supérieure de l’abdomen, diarrhée qui cèdent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement. Ces troubles ont vu leur incidence diminuer fortement par l’introduction très progressive et l’administration en début de repas. Dans ces cas, la prescription de thérapeutiques symptomatiques est appropriée.
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• -Conditions de survenue: Des cas d'atteintes hépatiques d'évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait Convulex.
• -Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d'origine génétique, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l'âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l'âge (Dreifuss F.E., Neurology, 1986, 36, suppl. 1, 175).
• +Conditions de survenue: Des cas d’atteintes hépatiques d’évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait de l’acide valproïque.
• +Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d’origine génétique, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l’âge de 3 ans, l’incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l’âge (Dreifuss F.E., Neurology, 1986, 36, suppl. 1, 175).
• -En particulier, il convient de prendre en considération, notamment chez les patients à risque (voir rubrique: «Conditions de survenue»), 2 types de manifestations qui peuvent précéder l'ictère:
• -d'une part, des signes généraux non spécifiques, généralement d'apparition soudaine, tels que asthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales,
• -d'autre part, une réapparition des crises épileptiques.
• -Il est recommandé d'informer le patient, ou sa famille s'il s'agit d'un enfant, que l'apparition d'un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation médicale. Celle-ci comportera, outre l'examen clinique, la pratique immédiate d'un contrôle biologique des fonctions hépatiques.
• -Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases - voir aussi chapitre «Mises en garde et précautions»), doit conduire à arrêter le traitement par Convulex.
• +En particulier, il convient de prendre en considération, notamment chez les patients à risque (voir rubrique: «Conditions de survenue»), 2 types de manifestations qui peuvent précéder l’ictère:
• +d’une part, des signes généraux non spécifiques, généralement d’apparition soudaine, tels que asthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales,
• +d’autre part, une réapparition des crises épileptiques.
• +Il est recommandé d’informer le patient, ou sa famille s’il s’agit d’un enfant, que l’apparition d’un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation médicale. Celle-ci comportera, outre l’examen clinique, la pratique immédiate d’un contrôle biologique des fonctions hépatiques.
• +Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d’un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s’il s’accompagne d’autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases – voir aussi chapitre «Mises en garde et précautions»), doit conduire à arrêter le traitement par Convulex.
• -Rare: diminution du nombre de facteurs de coagulation, anomalie des tests de coagulation (telle qu'un allongement du temps de prothrombine, du temps de céphaline activée, du temps de thrombine ou de l'INR).
• -L'administration de Convulex peut entraîner une chute de 10'000 à 30'000/mm³ du nombre de plaquettes, souvent dose-dépendante et temporaire. Une numération des plaquettes est conseillée avant l'introduction de la médication et après 3 et 6 mois de traitement, ainsi qu'avant toute intervention chirurgicale, en particulier si la posologie dépasse 30 mg/kg/jour.
• +Rare: diminution du nombre de facteurs de coagulation, anomalie des tests de coagulation (telle qu’un allongement du temps de prothrombine, du temps de céphaline activée, du temps de thrombine ou de l’INR).
• +L’administration de Convulex peut entraîner une chute de 10'000 à 30'000/mm³ du nombre de plaquettes, souvent dose-dépendante et temporaire. Une numération des plaquettes est conseillée avant l’introduction de la médication et après 3 et 6 mois de traitement, ainsi qu’avant toute intervention chirurgicale, en particulier si la posologie dépasse 30 mg/kg/jour.
• -Des cas d'hyperammoniémie isolée et modérée, sans altération significative des tests habituels des fonctions hépatiques, ont été rapportés. En l'absence de manifestations cliniques, ils n'imposent pas l'arrêt du traitement. Par contre, si cette hyperammoniémie est accompagnée de symptômes neurologiques, des investigations complémentaires sont nécessaires (voir aussi chapitre «Mises en garde et précautions»).
• +Des cas d’hyperammoniémie isolée et modérée, sans altération significative des tests habituels des fonctions hépatiques, ont été rapportés. En l’absence de manifestations cliniques, ils n’imposent pas l’arrêt du traitement. Par contre, si cette hyperammoniémie est accompagnée de symptômes neurologiques, des investigations complémentaires sont nécessaires (voir aussi chapitre «Mises en garde et précautions»).
• -Occasionnel: diminution de la densité osseuse, ostéopénie, ostéoporose, fractures pathologiques chez des patients qui avaient pris de l'acide valproïque pendant une longue durée. Mais le mécanisme d'action de l'acide valproïque sur le métabolisme osseux n'est pas connu (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Occasionnel: diminution de la densité osseuse, ostéopénie, ostéoporose, fractures pathologiques chez des patients qui avaient pris de l’acide valproïque pendant une longue durée. Mais le mécanisme d’action de l’acide valproïque sur le métabolisme osseux n’est pas connu (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Fréquent: désordres extrapyramidaux (parfois irréversibles), stupeur, somnolence, convulsion, troubles de la mémoire, maux de tête, nystagmus, étourdissement (en cas d'injection intraveineuse, l'étourdissement survient quelques minutes après et se résout généralement spontanément au bout de quelques minutes).
• +Fréquent: désordres extrapyramidaux (parfois irréversibles), stupeur, somnolence, convulsion, troubles de la mémoire, maux de tête, nystagmus, étourdissement (en cas d’injection intraveineuse, l’étourdissement survient quelques minutes après et se résout généralement spontanément au bout de quelques minutes).
• -Quelques cas d'hyperactivité ou d'irritabilité ont été rapportés en début du traitement, surtout chez l'enfant.
• -Des effets neurologiques de type obnubilation, en général facilement réversibles, ont été rapportés exceptionnellement chez des patients pour lesquels le valproate de sodium a été associé, sans mise en route progressive, à d'autres antiépileptiques, notamment le phénobarbital.
• -Stupeur et léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire/encéphalopathie; ils étaient isolés ou associés à une recrudescence des crises sous traitement, régressant à l'arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces cas sont survenus le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital ou topiramate en particulier) ou après l'augmentation brusque des doses de valproate de sodium.
• +Quelques cas d’hyperactivité ou d’irritabilité ont été rapportés en début du traitement, surtout chez l’enfant.
• +Des effets neurologiques de type obnubilation, en général facilement réversibles, ont été rapportés exceptionnellement chez des patients pour lesquels le valproate de sodium a été associé, sans mise en route progressive, à d’autres antiépileptiques, notamment le phénobarbital.
• +Stupeur et léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire/encéphalopathie; ils étaient isolés ou associés à une recrudescence des crises sous traitement, régressant à l’arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces cas sont survenus le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital ou topiramate en particulier) ou après l’augmentation brusque des doses de valproate de sodium.
• -Fréquent: état confusionnel, agressivité, agitation, troubles de l'attention.
• +Fréquent: état confusionnel, agressivité, agitation, troubles de l’attention.
• -Rare: comportement anormal, hyperactivité psychomotrice, troubles d'apprentissage.
• +Rare: comportement anormal, hyperactivité psychomotrice, troubles d’apprentissage.
• -Rare: néphrite tubulo-interstitielle, énurésie, syndrome de Fanconi, mais le mécanisme physiopathologique n'est pas encore élucidé.
• +Rare: néphrite tubulo-interstitielle, énurésie, syndrome de Fanconi, mais le mécanisme physiopathologique n’est pas encore élucidé.
• -Rare: syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), troubles capillaires (texture anormale, changement de couleur de cheveux, croissance capillaire anormale).
• +Rare: syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), troubles capillaires (texture anormale, changement de couleur de cheveux, croissance capillaire anormale).
• -Le tableau clinique de l'intoxication aiguë massive comporte habituellement un coma plus ou moins profond, avec hypotonie musculaire, hyporéflexie, myosis, diminution de l'autonomie respiratoire, acidose métabolique, hypotension et collapsus/choc circulatoire.
• +Le tableau clinique de l’intoxication aiguë massive comporte habituellement un coma plus ou moins profond, avec hypotonie musculaire, hyporéflexie, myosis, diminution de l’autonomie respiratoire, acidose métabolique, hypotension et collapsus/choc circulatoire.
• -Des cas d'hypertension intracrânienne liée à un œdème cérébral ont été rapportés.
• -La présence de sodium dans la composition de Convulex peut entraîner une hypernatrémie lors d'un surdosage.
• -Les mesures à prendre en milieu hospitalier sont: les lavages gastriques peuvent être utiles jusqu'à 10 ou 12 heures après l'ingestion, et surveillance cardiorespiratoire.
• +Des cas d’hypertension intracrânienne liée à un œdème cérébral ont été rapportés.
• +La présence de sodium dans la composition de Convulex peut entraîner une hypernatrémie lors d’un surdosage.
• +Les mesures à prendre en milieu hospitalier sont: les lavages gastriques peuvent être utiles jusqu’à 10 ou 12 heures après l’ingestion, et surveillance cardiorespiratoire.
• -En cas de surdosage massif, l'hémodialyse et l'hémoperfusion ont été utilisées avec succès.
• +En cas de surdosage massif, l’hémodialyse et l’hémoperfusion ont été utilisées avec succès.
• -Mécanisme d'action et pharmacodynamique
• -Les travaux de pharmacologie animale ont montré que l'acide valproïque possède des propriétés anti-convulsivantes dans divers modèles d'épilepsie expérimentale (crises généralisées et focales).
• -De même chez l'homme, l'activité antiépileptique de l'acide valproïque a été mise en évidence sur les diverses formes d'épilepsie. Le renforcement de l'activité gabaergique intervient vraisemblablement, en empêchant ou en limitant la diffusion des décharges.
• -Bien qu'aucun essai clinique randomisé en double-aveugle n'ait été effectué, les études publiées indiquent que le valproate de sodium était efficace dans le traitement du status épileptique chez les patients n'ayant pas répondu à une thérapie conventionnelle avec des benzodiazépines et de la phénytoïne.
• -Dans certaines études in vitro, le valproate de sodium peut avoir un effet stimulant sur la réplication du VIH-1; cependant, cet effet est modeste et n'est pas reproductible sur l'ensemble des expérimentations. La portée clinique de ces observations chez des patients infectés par le VIH-1 n'est pas connue. Lors d'une administration de valproate de sodium chez des patients infectés par le VIH-1, ces données doivent être prises en considération dans l'interprétation de la surveillance de la charge virale.
• +Mécanisme d’action et pharmacodynamique
• +Les travaux de pharmacologie animale ont montré que l’acide valproïque possède des propriétés anti-convulsivantes dans divers modèles d’épilepsie expérimentale (crises généralisées et focales).
• +De même chez l’homme, l’activité antiépileptique de l’acide valproïque a été mise en évidence sur les diverses formes d’épilepsie. Le renforcement de l’activité gabaergique intervient vraisemblablement, en empêchant ou en limitant la diffusion des décharges.
• +Bien qu’aucun essai clinique randomisé en double-aveugle n’ait été effectué, les études publiées indiquent que le valproate de sodium était efficace dans le traitement du status épileptique chez les patients n’ayant pas répondu à une thérapie conventionnelle avec des benzodiazépines et de la phénytoïne.
• +Dans certaines études in vitro, le valproate de sodium peut avoir un effet stimulant sur la réplication du VIH-1; cependant, cet effet est modeste et n’est pas reproductible sur l’ensemble des expérimentations. La portée clinique de ces observations chez des patients infectés par le VIH-1 n’est pas connue. Lors d’une administration de valproate de sodium chez des patients infectés par le VIH-1, ces données doivent être prises en considération dans l’interprétation de la surveillance de la charge virale.
• -Dans le plasma Convulex se retrouve sous la forme d'acide valproïque. La concentration plasmatique maximale (pic) d'acide valproïque est atteinte en moyenne 1 h à 1.5 h après l'ingestion des formes liquides.
• +Dans le plasma Convulex se retrouve sous la forme d’acide valproïque. La concentration plasmatique maximale (pic) d’acide valproïque est atteinte en moyenne 1 h à 1.5 h après l’ingestion des formes liquides.
• -Le volume de distribution de l'acide valproïque est limité essentiellement au sang et aux liquides extracellulaires à échange rapide.
• -Essentiellement albuminique, la fixation protéique est dose-dépendante et saturable. Pour une concentration totale de 40 à 100 mg/l d'acide valproïque dans le plasma, la fraction libre se situe généralement entre 6 et 15%.
• -La concentration d'acide valproïque dans le liquide céphalo-rachidien est voisine de la concentration plasmatique libre (environ 10%).
• -L'acide valproïque est dialysable, mais la fraction dialysée est fortement limitée par la fixation albuminique du médicament (environ 10%).
• -L'acide valproïque passe la barrière placentaire. L'administration d'acide valproïque à des femmes en période d'allaitement entraîne la présence d'acide valproïque dans le lait (entre 1 et 10% de la concentration sérique totale).
• -Lors de la mise en route d'un traitement à long terme (voie orale) par l'acide valproïque, l'obtention d'une concentration sérique dite «stable» d'acide valproïque demande environ 3 à 4 jours ou plus dans quelques cas.
• -Les concentrations plasmatiques considérées comme thérapeutiques sont le plus souvent comprises entre 40 et 100 mg/l d'acide valproïque (278 à 694 µmol/l). Des concentrations plasmatiques totales d'acide valproïque se maintenant au-delà de 150 mg/l (1'040 µmol/l) justifient une réduction de la posologie journalière.
• +Le volume de distribution de l’acide valproïque est limité essentiellement au sang et aux liquides extracellulaires à échange rapide.
• +Essentiellement albuminique, la fixation protéique est dose-dépendante et saturable. Pour une concentration totale de 40 à 100 mg/l d’acide valproïque dans le plasma, la fraction libre se situe généralement entre 6 et 15%.
• +La concentration d’acide valproïque dans le liquide céphalo-rachidien est voisine de la concentration plasmatique libre (environ 10%).
• +L’acide valproïque est dialysable, mais la fraction dialysée est fortement limitée par la fixation albuminique du médicament (environ 10%).
• +L’acide valproïque passe la barrière placentaire. L’administration d’acide valproïque à des femmes en période d’allaitement entraîne la présence d’acide valproïque dans le lait (entre 1 et 10% de la concentration sérique totale).
• +Lors de la mise en route d’un traitement à long terme (voie orale) par l’acide valproïque, l’obtention d’une concentration sérique dite «stable» d’acide valproïque demande environ 3 à 4 jours ou plus dans quelques cas.
• +Les concentrations plasmatiques considérées comme thérapeutiques sont le plus souvent comprises entre 40 et 100 mg/l d’acide valproïque (278 à 694 µmol/l). Des concentrations plasmatiques totales d’acide valproïque se maintenant au-delà de 150 mg/l (1’040 µmol/l) justifient une réduction de la posologie journalière.
• -Le métabolisme de l'acide valproïque est essentiellement hépatique: les principales voies métaboliques sont la glucuroconjugaison et la β-oxydation. Contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, le valproate de sodium n'accélère pas sa propre dégradation, ni celle d'autres substances telles que les oestroprogestatifs. Cette propriété traduit l'absence d'effet inducteur sur les enzymes impliquant le cytochrome P450.
• +Le métabolisme de l’acide valproïque est essentiellement hépatique: les principales voies métaboliques sont la glucuroconjugaison et la β-oxydation. Contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, le valproate de sodium n’accélère pas sa propre dégradation, ni celle d’autres substances telles que les oestroprogestatifs. Cette propriété traduit l’absence d’effet inducteur sur les enzymes impliquant le cytochrome P450.
• -En administration chronique, le temps de demi-vie plasmatique de l'acide valproïque est en moyenne chez l'adulte de 10.6 heures (pouvant toutefois varier entre 5 et 20 heures), ce qui justifie un rythme d'administration de deux prises par jour. De 20 à 30 heures chez le nouveau-né à terme, la demi-vie se rapproche progressivement, au fur et à mesure du développement de l'enfant, des chiffres de l'adulte.
• -L'excrétion de l'acide valproïque, essentiellement rénale, se fait en faible partie sous forme inchangée, en grande partie sous forme de métabolites.
• +En administration chronique, le temps de demi-vie plasmatique de l’acide valproïque est en moyenne chez l’adulte de 10.6 heures (pouvant toutefois varier entre 5 et 20 heures), ce qui justifie un rythme d’administration de deux prises par jour. De 20 à 30 heures chez le nouveau-né à terme, la demi-vie se rapproche progressivement, au fur et à mesure du développement de l’enfant, des chiffres de l’adulte.
• +L’excrétion de l’acide valproïque, essentiellement rénale, se fait en faible partie sous forme inchangée, en grande partie sous forme de métabolites.
• -Chez l'insuffisant rénal, la fixation albuminique diminue. Il convient de tenir compte de l'augmentation de la concentration sérique libre d'acide valproïque et de diminuer la posologie en conséquence.
• +Chez l’insuffisant rénal, la fixation albuminique diminue. Il convient de tenir compte de l’augmentation de la concentration sérique libre d’acide valproïque et de diminuer la posologie en conséquence.
• -Chez l'animal, l'expérimentation met en évidence un effet tératogène chez la souris, le rat et le lapin.
• -Mutagénicité: le valproate ne s'est pas montré génotoxique au cours d'études de génotoxicité in vitro (test d'AMES, et test de réparation d'ADN) et in vivo portant sur l'induction de mutations géniques et d'anomalies chromosomiques.
• -Carcinogénicité: l'administration de valproate chez le rat et la souris a entraîné une légère augmentation statistiquement significative de lésions tumorales. Différents types de tumeurs, organes et tissus atteints ont été observés en fonction de l'espèce, du sexe et des sels d'acide valproïque utilisés. En l'absence de reproductibilité de ces résultats, au vu de la structure chimique du médicament et de l'absence de génotoxicité, le valproate de sodium est considéré non carcinogène.
• -Fertilité: les études de toxicité chronique chez les rats et chez les chiens traités à haute dose ont montré une diminution de la spermatogenèse et une atrophie testiculaire. Cependant aucun effet n'a été observé dans les études de fertilité chez le rat. Des effets embryotoxiques et tératogènes ont été observés dans toutes les espèces testées (rat, souris, lapin et singe).
• +Chez l’animal, l’expérimentation met en évidence un effet tératogène chez la souris, le rat et le lapin.
• +Mutagénicité: le valproate ne s’est pas montré génotoxique au cours d’études de génotoxicité in vitro (test d’AMES, et test de réparation d’ADN) et in vivo portant sur l’induction de mutations géniques et d’anomalies chromosomiques.
• +Carcinogénicité: l’administration de valproate chez le rat et la souris a entraîné une légère augmentation statistiquement significative de lésions tumorales. Différents types de tumeurs, organes et tissus atteints ont été observés en fonction de l’espèce, du sexe et des sels d’acide valproïque utilisés.
• +En l’absence de reproductibilité de ces résultats, au vu de la structure chimique du médicament et de l’absence de génotoxicité, le valproate de sodium est considéré non carcinogène.
• +Fertilité: les études de toxicité chronique chez les rats et chez les chiens traités à haute dose ont montré une diminution de la spermatogenèse et une atrophie testiculaire. Cependant aucun effet n’a été observé dans les études de fertilité chez le rat. Des effets embryotoxiques et tératogènes ont été observés dans toutes les espèces testées (rat, souris, lapin et singe).
• -Convulex est excrété partiellement dans l'urine sous forme de corps cétoniques pouvant exceptionnellement provoquer des réactions faussement positives lors de la recherche d'une éventuelle cétonurie.
• +Convulex est excrété partiellement dans l’urine sous forme de corps cétoniques pouvant exceptionnellement provoquer des réactions faussement positives lors de la recherche d’une éventuelle cétonurie.
• -Conserver à température ambiante (15-25°C) et hors de la portée des enfants. Ne pas conserver au réfrigérateur, ne pas surgeler. Conserver dans l'emballage original, à l'abri de la lumière.
• -Le Convulex sirop doit être utilisé dans les 6 mois suivant la première ouverture du flacon. Tenir compte de la date de péremption mentionnée sur l'emballage!
• +Conserver à température ambiante (15-25°C) et hors de la portée des enfants. Ne pas conserver au réfrigérateur, ne pas surgeler. Conserver dans l’emballage original, à l’abri de la lumière.
• +Convulex Sirop doit être utilisé dans les 6 mois après la première ouverture du flacon. Tenir compte de la date de péremption mentionnée sur l’emballage!
• -Juillet 2018.
• +Août 2018.