• -Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des oestrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation, ou bien interrompre les produits contenant des oestrogènes. Envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir la rubrique «Interactions»).
• +Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des oestrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité de valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation, ou bien interrompre les produits contenant des oestrogènes. Envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir la rubrique «Interactions»).
• -Les taux d’acide valproïque dans le sérum peuvent être augmentés en cas de co-administration avec la phénytoïne ou le phénobarbital. Par conséquent, les patients qui reçoivent ces deux traitements doivent être attentivement surveillés à la recherche de signes et de symptômes d’hyperammoniémie.
• +Les taux des métabolites de l’acide valproïque dans le sérum peuvent être augmentés en cas de co-administration avec la phénytoïne ou le phénobarbital. Par conséquent, les patients qui reçoivent ces deux traitements doivent être attentivement surveillés à la recherche de signes et de symptômes d’hyperammoniémie.
• --Produits ayant une fixation protéique importante: L’administration concomitante de Convulex et de produits ayant une fixation protéique importante (acide acétylsalicylique par exemple) peut entraîner une élévation des taux sériques libres de l’acide valproïque.
• +-Produits ayants une fixation protéique importante: L’administration concomitante de Convulex et de produits ayant une fixation protéique importante (acide acétylsalicylique par exemple) peut entraîner une élévation des taux sériques libres de l’acide valproïque.
• +-Métamizole: Métamizole est un inducteur de certains isoenzymes du cytochrome P450 et un inducteur potentiel des uridine diphosphateglucuronyltransférases (UGTs) impliqués dans la biotransformation du valproate. Donc, le métamizole peut augmenter la métabolisation et diminuer les taux sériques du valproate, ce qui peut potentiellement entraîner une réduction de l’efficacité thérapeutique du valproate. Durant le traitement combiné par valproate et métamizole, les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des convulsions ou des épisodes maniaques) et initier un contrôle régulier et approprié des taux sériques de valproate. En cas de baisse des taux sériques, récurrence des crises épileptiques ou des épisodes maniaques, il faut adapter le traitement en fonction de la réponse clinique et des dosages sériques.
• +
• -Le valproate est contre-indiqué pendant la grossesse, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus.
• -Le valproate est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir les rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Le valproate est contre-indiqué pendant la grossesse, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus.Le valproate est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir les rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Il a été démontré que le valproate traverse la barrière placentaire tant chez les espèces animales que chez les humains (voir «Pharmacocinétique»).
• -Risque d’exposition pendant la grossesse lié au valproate
• -Le valproate, tant en monothérapie qu’en polythérapie incluant d’autres antiépileptiques est fréquentement associé à des grossesses anormales. Les données disponibles suggèrent que qu’une polythérapie antiépileptique incluant le valproate induit un risque tératogène plus élevé qu’une monothérapie avec du valproate.
• +Risque d’exposition pendant la grossesse lié au valproate, car il a été démontré que le valproate traverse la barrière placentaire tant chez les espèces animales que chez les humains (voir «Pharmacocinétique»).
• +Le valproate, tant en monothérapie qu’en polythérapie incluant d’autres antiépileptiques est fréquentement associé à des grossesses anormales. Les données disponibles suggèrent qu’une polythérapie antiépileptique incluant le valproate induit un risque tératogène plus élevé qu’une monothérapie avec du valproate.
• -En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin d’envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Pendant la grossesse, les crises tonico-cloniques et l’état de mal épileptique avec hypoxie chez la mère peuvent entraîner des conséquences graves voire fatales pour la mère et l’enfant à naître.
• +En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin d’envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Pendant la grossesse, les crises tonico-cloniques et l’état de mal épileptique avec hypoxie chez la mère peuvent entraîner des conséquences graves voires fatales pour la mère et l’enfant à naître.
• -Certains symptômes de sevrage (en particulier: agitation, irritabilité, hyperexcitabilité, hyperkinésie, troubles de la tonicité, tremblements, convulsions et troubles de l’alimentation) ont été observés chez des nouveau-nés dont la mère avait pris des médicaments contenant de l’acide valproïque durant le troisième trimestre de grossesse.
• +Certains symptômes de sevrage (en particulier: agitation, irritabilité, hyperexcitabilité, hyperkinésie, troubles de la tonicité, tremblements, convulsions et troubles de l’alimentation) ont été observés chez des nouveaux-nés dont la mère avait pris des médicaments contenant de l’acide valproïque durant le troisième trimestre de grossesse.
• -Des cas d’aménorrhées, d’ovaires polykystiques et d’augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez les femmes utilisant le valproate (voir la rubrique «Effets indésirables»). L’administration de valproate peut aussi nuire à la fécondité des hommes (voir la rubrique «Effets indésirables»). Des rapports de cas indiquent que les dysfonctionnements de fertilité sont réversibles après l’arrêt du traitement.
• +Des cas d’aménorrhées, d’ovaires polykystiques et d’augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez les femmes utilisant le valproate (voir la rubrique «Effets indésirables»). L’administration de valproate peut aussi nuire à la fécondité des hommes (voir la rubrique «Effets indésirables»). Lorsque valproate a été arrêté/remplacé, les anomalies du spermiogramme rapportées étaient réversibles dans quelques cas après un délai minimum de 3 mois. Des grossesses ont aussi été observées. Dans un nombre limité de cas les anomalies du spermiogramme n’étaient pas réversibles après plusieurs mois. Dans les autres cas, l’évolution des anomalies n’était pas connue.
• -En fonction de leur fréquence, les effets indésirables sont classés dans les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (entre ≥1/100 et <1/10), occasionnels (entre ≥1/1'000 et <1/100), rares (entre ≥1/10'000 et <1/1'000), très rares (<1/10'000), et cas isolés (qui ne peut pas être évalué compte tenu des données disponibles).
• +En fonction de leur fréquence, les effets indésirables sont classés dans les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (entre ≥1/100 et <1/10), occasionnels (entre ≥1/1'000 et <1/100), rares (entre ≥1/10'000 et <1/1'000), très rares (<1/10'000), et fréquence inconnue (qui ne peut pas être évaluée compte tenu des données disponibles).
• -Cas isolés: acouphènes.
• +Fréquence inconnue: tinnitus.
• -Rare: stérilité masculine, ovaires polykystiques.
• +Fréquence inconnue: stérilité masculine (voir «Grossesse, Allaitement/Fécondité»), ovaires polykystiques (voir «Grossesse, Allaitement/Fécondité»).
• +Population pédiatrique
• +Le profil de sécurité du valproate dans la population pédiatrique est comparable à celui des adultes, mais certains effets indésirables sont plus graves ou sont principalement observés dans la population pédiatrique. Il existe un risque particulier d’atteinte hépatique sévère chez les nourrissons et les jeunes enfants, en particulier avant l’âge de 3 ans. Les jeunes enfants ont également un risque particulier de pancréatite. Ces risques diminuent avec l’âge (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Les troubles psychiatriques tels que l’agressivité, l’agitation, les troubles de l’attention, les comportements anormaux, l’hyperactivité psychomotrice et les troubles d'apprentissage sont principalement observés dans la population pédiatrique.
• -La concentration d’acide valproïque dans le liquide céphalo-rachidien est voisine de la concentration plasmatique libre (environ 10%).
• +La concentration d’acide valproïque dans le liquide céphalo-rachidien (L.C.R.) est voisine de la concentration plasmatique libre (environ 10%).
• -Transfert placentaire (voir la section «Grossesse»)
• +Transfert placentaire (voir la section «Grossesse, Allaitement»)
• -En administration chronique, le temps de demi-vie plasmatique de l’acide valproïque est en moyenne chez l’adulte de 10.6 heures (pouvant toutefois varier entre 5 et 20 heures), ce qui justifie un rythme d’administration de deux prises par jour. De 20 à 30 heures chez le nouveau-né à terme, la demi-vie se rapproche progressivement, au fur et à mesure du développement de l’enfant, des chiffres de l’adulte.
• +En administration chronique, le temps de demi-vie plasmatique de l’acide valproïque est en moyenne chez l’adulte de 10.6 heures (pouvant toutefois varier entre 5 et 20 heures), ce qui justifie un rythme d’administration de deux prises par jour. Chez les enfants âgés de moins de 10 ans, la clairance systémique varie avec l’âge. Chez les nouveaux-nés et les nourrissons jusqu’à l’âge de 2 mois, la clairance du valproate est réduite par rapport aux adultes et est la plus faible tout de suite après la naissance. Une revue de la littérature scientifique a montré que la demi-vie du valproate chez les nourrissons de moins de deux mois faisait état d’une variabilité considérable allant de 10 à 67 heures. Chez les enfants âgés de 2 à 10 ans, la clairance du valproate est supérieure de 50% à celle de l’adulte. Au-dessus de l’âge de 10 ans, les enfants et adolescents ont une clairance similaire à celles rapportées chez l’adulte.
• -les études de toxicité chronique chez les rats et chez les chiens traités à haute dose ont montré une diminution de la spermatogenèse et une atrophie testiculaire. Cependant aucun effet n’a été observé dans les études de fertilité chez le rat mâle.
• +Les études de toxicité chronique chez les rats et chez les chiens traités à haute dose ont montré une diminution de la spermatogenèse et une atrophie testiculaire. Cependant aucun effet n’a été observé dans les études de fertilité chez le rat mâle.
• -Axapharm SA, 6340 Baar.
• +axapharm ag, 6340 Baar.
• -Décembre 2019.
• +Novembre 2021.