• -Solution isotonique pour perfusion (250 ml correspondant à 2500 mg 5-FC): 1 ml contient: Flucytosinum 10 mg.
• +Solution isotonique pour perfusion (250 ml correspondant à 2500 mg de 5-FC): 1 ml contient: Flucytosinum 10 mg.
• -Ancotil est indiqué dans les cas de candidose, cryptococcose et chromoblastomycoses généralisées ainsi que dans le traitement des aspergilloses (dans ce cas, uniquement associé à l’amphotéricine B).
• +Compte tenu du risque de développement d'une résistance, la flucytosine ne doit pas être employée en monothérapie mais toujours en association avec de l'amphotéricine B. La décision d'administrer de la flucytosine doit être prise avec un infectiologue.
• +·Candidose généralisée,
• +·Cryptococcose,
• +·Chromoblastomycose,
• +·Aspergillose (uniquement en association avec de l'amphotéricine B).
• -La dose normale est de 37,5 à 50 mg/kg administrés en perfusions courtes (20 à 40 minutes), lorsque les fonctions rénales sont normales, à intervalles de six heures.
• -En cas d’infection aiguë, comme septicémie à Candida, le traitement dure généralement deux à quatre semaines. Les cas subaigus et les cas évoluant vers une forme chronique doivent généralement être traités plus longtemps. Si un traitement plus long s’avère nécessaire, une association d’Ancotil et d’amphotéricine B est recommandée.
• +La dose quotidienne de flucytosine indiquée ci-après est fractionnée en quatre doses administrées à intervalles de 6 heures en perfusion courte (de 20 à 40 minutes).
• +La flucytosine est habituellement associée à l'amphotéricine B, car les deux substances actives ont un effet synergique qui permet de réduire la dose. La posologie recommandée est la suivante:
• +Candidose généralisée
• +100 à 150 mg/kg de poids corporel de flucytosine par jour, plus 0,7 à 1 mg/kg de poids corporel de désoxycholate d'amphotéricine B ou (de préférence) 3 à 4 mg/kg par jour d'amphotéricine B liposomale.
• +Cryptococcose, chromoblastomycose, aspergillose
• +100 mg/kg de poids corporel de flucytosine par jour, plus 0,5 à 1 mg/kg de poids corporel de désoxycholate d'amphotéricine B.
• +Il convient également de tenir compte des indications fournies dans l'information professionnelle de l'amphotéricine B.
• +Ancotil solution pour perfusion et l'amphotéricine B ne sont pas compatibles. La solution pour perfusion d'Ancotil ne doit pas être mélangée à l'amphotéricine B.
• +Dans l'idéal, le traitement à la flucytosine sera surveillé par la mesure des taux sériques (TDM = Therapeutic Drug Monitoring). En cela, les prélèvements sanguins doivent si possible être effectués avant l'administration de la dose suivante, car les prélèvements effectués juste après la perfusion ne fournissent pas d'indications fiables sur l'exposition à laquelle s'attendre.
• +Afin de garantir une efficacité adéquate, les concentrations de flucytosine à l'état d'équilibre devraient se situer entre 30 et 80 µg/ml. La concentration sérique ne doit pas être inférieure à 25 µg/ml du fait de l'augmentation du risque de développement d'une résistance. Compte tenu des risques accrus d'effets indésirables (en particulier hématologiques), il faut également éviter que les taux sériques soient >100 µg/ml (ou brièvement seulement).
• +Durée du traitement
• +La durée de traitement dépend du type et de la sévérité de l'infection ainsi que de l'évolution clinique et microbiologique. En cas d'infection aiguë comme une septicémie à Candida, elle est généralement de deux à quatre semaines. Les cas subaigus et les cas évoluant vers une forme chronique doivent généralement être traités plus longtemps.
• -Chez les patients présentant une fonction rénale réduite, l’intervalle entre chaque administration doit être augmenté en s’inspirant de la posologie ci-dessous:
• -Clairance de Intervalle entre les doses de
• -la créatinine 50 mg/kg (dose maximale)
• ->40 ml/min 6 heures
• -40–20 ml/min 12 heures
• -20–10 ml/min 24 heures
• -<10 ml/min 12 heures après la première dose
• - Evaluation de la concentration
• - sérique de 5-FC. Les doses suivan-
• - tes seront administrées de sorte
• - que la concentration sérique avec
• - le taux thérapeutique soit main-
• - tenue entre 25 et 50 mg/l (Schöne-
• - beck et al.).
• +Population pédiatrique
• +On ne dispose que de données limitées concernant l'utilisation de flucytosine et d'amphotéricine B chez les enfants et les adolescents. Les recommandations posologiques pour ce groupe d'âge sont extrapolées à partir des données recueillies pour les adultes. Il convient donc également de tenir compte des directives thérapeutiques applicables.
• +Enfants à partir de 2 ans et adolescents:
• +La posologie recommandée est de 100 à 150 mg/kg par jour, répartis en 4 doses. Toutefois, chez les enfants, il est souvent possible d'obtenir un effet adéquat avec des doses inférieures (p.ex. 12,5 mg/kg toutes les 6 heures). L'administration doit si possible avoir lieu dans le cadre d'un suivi thérapeutique par surveillance des taux sériques (TDM).
• +Enfants de moins de 2, y compris nourrissons prématurés
• +Dans ce groupe d'âge, la flucytosine ne doit être utilisée que dans le cadre d'un suivi thérapeutique par surveillance des taux sériques (TDM). La posologie recommandée est de 50 à 100 mg/kg par jour, répartis en 4 doses.
• +En cas de méningite à cryptocoques, des doses plus élevées pouvant aller jusqu'à 150 mg/kg par jour peuvent être nécessaires.
• +La forte probabilité d'une fonction rénale réduite doit être prise en compte. Dans ce cas, l'intervalle entre les doses doit être allongé comme pour l'adulte (voir rubrique «Insuffisance rénale»).
• +Les taux sériques de flucytosine doivent être étroitement surveillés et la posologie doit être adaptée en conséquence. Plus la dose est élevée, plus les intervalles de contrôle doivent être rapprochés. Si (en cas de fonction rénale normale) les taux sériques sont supérieurs aux recommandations, la dose doit être réduite, mais l'intervalle entre les administrations doit rester le même.
• +Patients âgés
• +Un ajustement posologique en fonction de l'âge n'est probablement pas nécessaire. La diminution de la fonction rénale liée à l'âge doit néanmoins être prise en compte.
• +Insuffisance rénale
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale, l'intervalle entre chaque administration doit être augmenté selon le schéma posologique suivant:
• +Clairance de la créatinine Intervalle entre les doses de 50 mg/kg (dose maximale)
• +>40 ml/min. 6 heures
• +40–20 ml/min. 12 heures
• +20–10 ml/min. 24 heures
• +<10 ml/min. La concentration sérique de 5-FC doit être déterminée 12 heures après la première dose. Les doses suivantes doivent être administrées de manière que les concentrations sériques se maintiennent entre 25 et 50 µg/ml.
• -Ancotil peut être facilement éliminé par hémodialyse et dialyse péritonéale ainsi que par hémofiltration. Avec ces procédures, la clairance est presque aussi élevée que celle de la créatinine.
• -L’utilisation et la sécurité de la solution pour perfusion Ancotil n’ont pas été étudiées à ce jour chez l’enfant et l’adolescent.
• -Association Ancotil et Amphotéricine B
• -Comme mentionné dans le paragraphe «Propriétés/Effets», des données expérimentales indiquent que l’association d’Ancotil avec l’amphotéricine B est souvent synergique, ou qu’au moins, elle apporte un effet complémentaire.
• -Les études cliniques ont montré que l’association des deux préparations aboutissait à un meilleur effet thérapeutique que l’utilisation des composants seuls. En outre, il a été possible de réduire la dose d’amphotéricine B, et ainsi les effets secondaires toxiques de cette préparation. La durée de traitement nécessaire a également été réduite. Enfin, l’association des deux médicaments permet d’éviter ou de retarder le développement de la résistance secondaire souvent observés en monothérapie avec Ancotil.
• -L’association des deux préparations est particulièrement indiquée pour les cryptococcoses ainsi que pour les mycoses subaiguës et chroniques (méningo-encéphalite, endocardite, uvéite à Candida, etc.).
• -Selon Bennett et al., les indications de posologie ci-après sont recommandées pour l’association des deux traitements (en cas de cryptococcose du système nerveux central):
• -Ancotil 150 mg/kg/jour en perfusion courte.
• - En cas d’insuffisance rénale, réduire
• - les doses en fonction de la clairance
• - de la créatinine.
• -Ampho- 0,3 mg/kg/jour (après augmentation
• -téricine B progressive).
• - La préparation est administrée par
• - perfusion (durée de la perfusion:
• - 3–4 heures), en respectant le schéma
• - ci-dessous:
• - 1er jour, dose test de 1 mg, surveil-
• - lance de la température, du pouls, de
• - la fréquence respiratoire et de la
• - tension artérielle pendant 3 heures.
• - En l’absence de réaction, commencer
• - immédiatement le traitement avec
• - 0,3 mg/kg/jour.
• - En présence d’une réaction peu impor-
• - tante, le premier jour, 0,3 mg/kg
• - plus 25 mg d’hydrocortisone.
• - En cas de réaction forte, augmenter
• - progressivement:
• - 1er jour, 0,1 mg/kg + 50 mg d’hydro-
• - cortisone;
• - 2ème jour, 0,2 mg/kg + 50 mg d’hydro-
• - cortisone;
• - 3ème jour, 0,3 mg/kg + 50 mg d’hydro-
• - cortisone.
• - Réduire la dose d’hydrocortisone dès
• - que possible ou l’abandonner.
• - Dans les cas difficiles à influencer,
• - surtout en cas d’aspergillose, il est
• - possible d’augmenter la dose d’ampho-
• - téricine B à 0,5–0,6 mg/kg/jour.
• -Durée de traitement en fonction de l’indication et
• -de la tolérance, jusqu’à six semaines, éventuelle-
• -ment plus.
• -La solution pour perfusion Ancotil et l’amphotéri-
• -cine B ne sont pas compatibles. La solution pour
• -perfusion ne doit pas être mélangée à l’amphotéri-
• -cine B.
• -
• -La recommandation posologique ci-dessus se rapporte à une préparation médicamenteuse conventionnelle d’amphotéricine B sous forme d’amphotéricine B avec du désoxycholate.
• -Dans le schéma posologique ci-dessus, en cas d’une fonction rénale normale, Ancotil est administré à dose complète alors que la dose d’amphotéricine B ne s’élève qu’à la moitié environ de la dose habituelle. Même une dose réduite d’amphotéricine B peut provoquer la réduction de la clairance de la créatinine, et ainsi réduire l’élimination de la 5-FC. Dans ce cas, la dose d’Ancotil doit être réduite en fonction de la gravité de l’insuffisance rénale (voir «Instructions spéciales pour le dosage»).
• -Au cours du traitement, il convient de contrôler régulièrement l’ensemble de l’hémogramme. Pour la surveillance des fonctions rénales, il convient de mesurer régulièrement la créatinine sérique et la clairance de la créatinine (voir «Mises en garde et précautions»). Il convient également de respecter les mesures de précautions et les directives habituelles applicables pour le traitement à l’amphotéricine B.
• +Patients suivant un traitement de substitution rénale
• +Ancotil est filtré et éliminé par l'hémodialyse. L'administration de la dose d'Ancotil ajustée doit donc être renouvelée après l'hémodialyse. La quantité de flucytosine éliminée varie en fonction des différents traitements de substitution rénale. L'utilisation de flucytosine ne doit donc avoir lieu que dans le cadre d'un suivi thérapeutique (TDM) avec ajustement des doses en fonction des taux sériques (voir «Mises en garde et précautions»). Si les concentrations de substance active ne sont pas immédiatement disponibles ou s'il est impossible d'attendre, la dose doit être décidée en fonction de critères cliniques (contrôles de l'hémogramme fréquents p. ex.). D'une manière générale, en cas de traitement de substitution rénale, la clairance de la flucytosine correspond à la clairance de la créatinine. Chez les patients sous hémodialyse présentant une anurie ou une néphrectomie, l'administration de la dose de départ (max. 50 mg par kg) ne doit en aucun cas être renouvelée avant la dialyse suivante.
• +Insuffisance hépatique
• +Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent être traités par flucytosine mais doivent être surveillés avec un soin particulier.
• -Hypersensibilité au principe actif flucytosine ou à l’un des excipients selon la composition.
• -Ancotil ne doit pas être administré conjointement à des inhibiteurs de l’enzyme dihydropyrimidine-déhydrogénase (DPD) comme la brivudine et ses analogues. Il convient de respecter un délai d’au moins quatre semaines entre la fin d’un traitement à la brivudine et le début d’un traitement à la flucytosine (voir «Mises en garde et précautions»).
• -
• +Ancotil ne doit pas être administré conjointement à des inhibiteurs de l'enzyme dihydropyrimidine-déshydrogénase (DPD) comme le ganciclovir, le valganciclovir, la brivudine et leurs analogues. Il convient de respecter un délai d'au moins quatre semaines entre la fin d'un traitement à la brivudine et le début d'un traitement à la flucytosine (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Utilisation en période d'allaitement.
• +Hypersensibilité au principe actif flucytosine ou à l'un des excipients selon la composition.
• +
• -Une détermination de la sensibilité est recommandée avant le début du traitement ainsi qu’à intervalles réguliers au cours du traitement.
• -À cet effet, les méthodes de test décrites par Shadomy et Speller et les milieux sans antagonistes sont particulièrement appropriés. Il est recommandé d’effectuer les tests par disques à la 5-FC.
• -Surveillance des taux plasmatiques de flucytosine au cours du traitement:
• -Le taux sérique à l’état d’équilibre doit être de 35 à 70 µg/ml en moyenne. D’autres sources considèrent des concentrations de 25 à 100 µg/ml et de 40 à 60 µg/ml comme suffisantes.
• -La sensibilité de la plupart des souches sensibles in vitro est caractérisée par une concentration inhibitrice minimale comprise entre 10 et 25 µg/ml.
• -Les valeurs inférieures à 25 µg/ml doivent donc être évitées dans la mesure du possible pour assurer une efficacité optimale des résultats fongistatiques et surtout fongicides.
• -Sachant que les effets indésirables hématologiques se manifestent en association avec des concentrations accrues de 5-FC supérieures à 100 µg/ml, cette concentration ne doit pas être dépassée et les taux de 5-FC doivent être surveillés pour permettre un ajustement de la posologie au besoin.
• -Lors de la dégradation de la flucytosine, le métabolite 5-fluorouracile apparaît en faible quantité. L’enzyme dihydropyrimidine-déhydrogénase (DPD) joue un rôle essentiel dans l’élimination du 5-fluorouracile. Les analogues nu­cléosiques, comme par exemple la brivudine et ses analogues sont des inhibiteurs puissants et irréversibles de la DPD et peuvent donc provoquer une forte élévation des concentrations plasmatiques de 5-fluorouracile et avoir pour conséquence des réactions toxiques (leucopénie, thrombocytopénie, etc.) pour lesquelles une issue fatale est possible. Il convient donc de respecter un délai d’au moins quatre semaines entre la fin d’un traitement à la brivudine et le début d’un traitement à l’Ancotil (voir «Contre-indications»). Le cas échéant, l’évaluation de l’activité enzymatique DPD avant le début du traitement à l’Ancotil est indiqué, en effet, les patients présentant une réduction génétique de l’activité DPD (environ 0,1 à 3,0% de la population de type caucasien) sont menacés par ce type d’interaction.
• -En cas de co-médication accidentelle, il convient d’interrompre le traitement à l’Ancotil et les mesures adaptées visant à la réduction de la toxicité de la flucytosine doivent être prises.
• -Chez les patients ayant pris de la phénitoïne en même temps que la flucytosine, les concentrations plasmatiques en phénitoïne peuvent être plus élevées. Une surveillance régulière du taux de phénitoïne est donc nécessaires (voir «Interactions»).
• -Avant, comme pendant le traitement à l’Ancotil, il convient de surveiller les fonctions rénales des patients, de préférence par la mesure de la clairance de la créatinine endogène. Le cas échéant, il convient d’adapter la posologie (voir «Instructions spéciales pour le dosage»). De même, au début du traitement, l’hémogramme et les fonctions hépatiques doivent être contrôlés quotidiennement, par la suite, deux fois par semaine.
• -L’utilisation et la sécurité de la solution pour perfusion Ancotil n’ont pas été étudiées à ce jour chez l’enfant et l’adolescent.
• +Il est nécessaire d'effectuer un contrôle de l'hémogramme à plusieurs reprises durant le traitement. Ceci s'applique à plus forte raison en cas de traitement associé à l'amphotéricine B, en effet, cette dernière peut entraîner une diminution de la clairance de la créatinine et, donc, retarder l'élimination de la flucytosine. Il faut en outre déterminer la créatinine sérique et la clairance de la créatinine à intervalles réguliers afin de surveiller la fonction rénale. Les mesures de précaution habituelles pour le traitement à l'amphotéricine B et les directives applicables doivent également être respectées.
• +Surveillance des taux sériques de flucytosine:
• +Les concentrations à l'état d'équilibre devraient se situer entre 30 et 80 µg/ml en moyenne.
• +La concentration sérique ne doit pas être inférieure à 25 µg/ml du fait du risque accru de développement d'une résistance.
• +Les effets indésirables hématologiques survenant à partir de concentrations sériques de 5-FC supérieures à 100 μg/ml, cette concentration ne doit pas être dépassée; une surveillance doit être assurée en conséquence afin de pouvoir ajuster la dose le cas échéant.
• +Pour déterminer les taux sériques de substance active, les prélèvements sanguins doivent si possible être effectués avant l'administration de la dose suivante, car les prélèvements effectués juste après la perfusion ne fournissent pas d'indications fiables sur l'exposition à laquelle s'attendre.
• +Fonction rénale et hémodialyse
• +L'élimination de la flucytosine a lieu presque entièrement par voie rénale. Il faut donc ajuster la dose chez les patients ayant une insuffisance rénale en fonction de sa sévérité. Chez les patients ayant des troubles de la fonction rénale, Ancotil ne doit être utilisé que si une surveillance suffisante des taux sériques est assurée.
• +La fonction rénale doit être examinée avant le début du traitement (clairance de la créatinine comprise), puis être contrôlée quotidiennement durant la 1re semaine de traitement par Ancotil et deux fois par semaine par la suite.
• +En cas de co-médication par des médicaments néphrotoxiques, il faut compter avec une demi-vie plus longue de la flucytosine. Dans ce cas, une surveillance régulière de la fonction rénale (y compris de la clairance de la créatinine) est indispensable et, le cas échéant, un ajustement correspondant de la dose.
• +Durant une hémodialyse, 65 à 75% de la dose administrée sont éliminés. En conséquence, l'administration d'Ancotil doit être renouvelée à la dose requise après une hémodialyse.
• +Hématologie
• +Le statut hématologique doit faire l'objet d'une surveillance régulière avant le début du traitement et durant celui-ci (quotidiennement au cours de la première semaine, puis deux fois par semaine).
• +Ancotil ne doit être employé qu'avec la plus grande prudence chez les patients présentant une insuffisance médullaire ou des troubles de la formation du sang. Chez les patients recevant un traitement cytostatique ou immunosuppresseur, des contrôles de l'hémogramme doivent être effectués plus fréquemment du fait des risques élevés d'effets indésirables hématologiques.
• +Fonction hépatique
• +La fonction hépatique (ALAT, ASAT et phosphatase alcaline) doit faire l'objet d'une surveillance régulière avant le début du traitement et durant celui-ci (quotidiennement au cours de la première semaine, puis deux fois par semaine).
• +Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent être traités par flucytosine mais nécessitent une surveillance particulièrement soigneuse.
• +Déficit enzymatique en dihydropyrimidine-déshydrogénase (DPD)
• +La dégradation de la flucytosine s'accompagne de la formation d'une petite quantité du métabolite 5-fluorouracile. L'enzyme dihydropyrimidine-déshydrogénase (DPD) joue un rôle essentiel dans l'élimination de ce dernier. Les analogues nucléosidiques comme la brivudine et ses analogues sont des inhibiteurs puissants et irréversibles de la DPD, ils peuvent donc provoquer une forte élévation des concentrations plasmatiques de 5-fluorouracile avec, pour conséquence, des réactions toxiques (leucopénie, thrombocytopénie, etc.) s'accompagnant d'une issue fatale possible. Il convient donc de respecter un délai d'au moins quatre semaines entre un traitement à la brivudine ou à une substance comparable et le début d'un traitement par Ancotil (voir «Contre-indications»). Le cas échéant, il est indiqué d'évaluer l'activité enzymatique DPD avant le début d'un traitement par Ancotil, en effet, les patients présentant une réduction génétique de l'activité DPD (environ 0,1 à 3,0% de la population de type caucasien) sont plus fortement menacés par ce type d'interaction.
• +En cas de co-médication accidentelle, le traitement par Ancotil doit être interrompu et des mesures adaptées doivent être prises en vue de réduire la toxicité de la flucytosine.
• +Tératogénicité potentielle (voir «Données précliniques»)
• +La flucytosine est partiellement métabolisée en 5-fluorouracile (5-FU) qui est génotoxique et potentiellement tératogène pour l'être humain. Ce métabolisme étant essentiellement lié à des bactéries intestinales, on ne sait pas dans quelle mesure il est significatif en cas d'administration de flucytosine par voie intraveineuse.
• +Par ailleurs, du 5-FU peut être présent dans la solution pour perfusion en tant qu'impureté.
• +Les patientes en âge de procréer doivent donc employer une méthode de contraception fiable durant le traitement par Ancotil et pendant un mois encore après la fin du traitement.
• +Les patients de sexe masculin (ou leurs partenaires en âge de procréer) doivent également employer une méthode de contraception fiable durant le traitement par Ancotil et pendant jusqu'à trois mois après.
• +Autres mesures de précaution
• +L'association thérapeutique d'Ancotil et d'amphotéricine B a un effet synergique. Le risque d'apparition d'effets indésirables s'en trouve accru.
• +Les patients qui prennent de la phénytoïne en même temps que de la flucytosine peuvent présenter des concentrations plasmatiques de phénytoïne accrues. Les taux de phénytoïne doivent donc faire l'objet d'une surveillance régulière (voir «Interactions»).
• +Il est recommandé d'évaluer la sensibilité avant le début du traitement ainsi qu'à intervalles réguliers durant celui-ci. Les méthodes de test décrites par Shadomy et Speller et les milieux exempts d'antagonistes sont particulièrement appropriées. Il est recommandé d'effectuer des tests par disques de 5-FC.
• +On ne dispose que de données limitées concernant la sécurité et l'efficacité de la flucytosine chez les enfants et les adolescents. Lorsque l'utilisation de flucytosine est indiquée, on se référera aux directives thérapeutiques actuelles. Dans ce groupe d'âge, il est recommandé de pratiquer un TDM d'une façon générale.
• +Ancotil contient 34,5 mmol (0,8 g) de sodium dans 250 ml de solution pour perfusion. Chez un patient ayant un poids corporel de 70 kg, cela correspond à une quantité de sodium de 192 mmol (4,4 g) pour une dose journalière de 50 mg/kg. Il faut en tenir compte chez les personnes suivant un régime pauvre en sodium/sel de cuisine.
• -Inhibiteur de la dihydropyrimidine-déhydrogénase (DPD):
• -L’association de flucytosine avec un inhibiteur irréversible de la DPD (par exemple, la brivudine et ses analogues) peut provoquer une accumulation de flucytosine et une toxicité accrue. Il convient donc de ne pas utiliser la flucytosine en même temps que la brivudine et de respecter un intervalle d’au moins 4 semaines entre le traitement à la brivudine et le début du traitement à la flucytosine (voir «Contre-indications»).
• -Comme pendant le traitement à l’Ancotil, une leucopénie (surtout neutropénie, souvent avec thrombocytopénie) peut survenir, il convient, en cas d’administration simultanée de cytostatiques, d’effectuer éventuellement un contrôle quotidien de l’hémogramme.
• -Tous les médicaments susceptibles de diminuer la filtration glomérulaire provoquent inévitablement, en raison de l’élimination rénale quasi exclusive de la 5-FC, une augmentation de la demi-vie biologique du principe actif de l’Ancotil. Dans ce cas, une surveillance régulière de la clairance de la créatinine et une adaptation correspondante de la posologie sont indispensables.
• -Les solutions pour perfusion d’Ancotil et d’amphotéricine B doivent être administrées séparément.
• -L’association de flucytosine et de phénitoïne peut provoquer une augmentation de la concentration plasmatique de la phénitoïne et une augmentation de la toxicité de la phénitoïne (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de la flucytosine
• +Inhibiteur de la dihydropyrimidine-déshydrogénase (DPD): L'association de flucytosine avec un inhibiteur irréversible de la DPD (la brivudine par exemple) peut provoquer une accumulation et une toxicité accrue de flucytosine. Il convient donc de ne pas utiliser la flucytosine en même temps que ces médicaments. Entre le traitement à la brivudine ou à un médicament comparable et le début du traitement à la flucytosine, il convient de respecter un intervalle d'au moins 4 semaines. (Voir «Contre-indications»).
• +Tous les médicaments diminuant la filtration glomérulaire provoquent un allongement de la demi-vie biologique de la flucytosine du fait de l'élimination presque exclusivement rénale de cette substance (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Influence de la flucytosine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +L'association de flucytosine et de phénytoïne peut provoquer une augmentation de la concentration plasmatique de phénytoïne et, donc, une augmentation de sa toxicité (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Médicaments myélotoxiques: L'administration concomitante de dépresseurs de la fonction médullaire requiert la prudence en raison du risque potentiel d'une hématoxicité accrue. Étant donné la possibilité de survenue d'une leucopénie lors du traitement à la flucytosine (en particulier de neutropénie, souvent associée à une thrombocytopénie), en cas d'administration concomitante de cytostatiques, il peut être nécessaire d'effectuer des contrôles quotidiens de l'hémogramme.
• +Il existe des rapports contradictoires concernant des interactions possibles entre la flucytosine et la cytarabine. L'efficacité antifongique d'Ancotil pourrait être altérée par cette substance. Lorsque les deux médicaments sont administrés en même temps, il est nécessaire de procéder à des contrôles fréquents des taux sanguins.
• +Incompatibilités
• +Les solutions pour perfusion d'Ancotil et d'amphotéricine B doivent être administrées séparément.
• -Il n’existe aucune étude contrôlée concernant l’emploi de ce médicament, ni chez les animaux, ni chez les femmes enceintes. Dans les études expérimentales effectuées chez l’animal, la préparation s’est avérée tératogène (voir aussi «Données précliniques»). Dans ces conditions, le médicament ne doit être administré qu’en cas d’absolue nécessité.
• -Les modalités de passage du principe actif de l’Ancotil dans le lait maternel ne sont pas connues. L’importance de la préparation pour la santé de la mère doit permettre d’envisager l’interruption de l’allaitement pendant le traitement.
• +Grossesse
• +On ne dispose pas de données suffisantes concernant l'usage de la flucytosine pendant la grossesse.
• +La flucytosine passe la barrière placentaire. Dans les études sur l'animal, la flucytosine et son métabolite, le 5-fluorouracile, se sont révélés tératogènes et embryotoxiques (voir «Mises en garde et précautions», paragraphes «Tératogénicité potentielle» et «Données précliniques»). Le métabolisme de l'être humain est peut-être toutefois différent de celui de l'animal (voir aussi «Pharmacocinétique»).
• +On ne dispose que d'un petit nombre de descriptions de cas d'utilisation de flucytosine durant le second et le troisième trimestre de la grossesse chez l'être humain. Dans ces cas, aucun effet néfaste pour le fÅ“tus n'a été observé. En revanche, des effets néfastes ne sont pas exclus en cas d'utilisation au cours du premier trimestre.
• +En conséquence, Ancotil ne doit être utilisé durant le premier trimestre de grossesse qu'en cas d'infection menaçant le pronostic vital et en l'absence d'autres possibilités de traitement appropriées.
• +Durant le second et le troisième trimestre de grossesse également (ainsi que chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyen de contraception efficace), Ancotil ne doit être utilisé que si cela est clairement nécessaire.
• +Lorsque Ancotil est administré à une patiente enceinte, celle-ci doit être informée du risque tératogène et l'enfant doit faire l'objet d'une surveillance pré- et postnatale soigneuse.
• +Si Ancotil est administré jusqu'à la naissance, le nouveau-né doit faire l'objet d'une surveillance quant aux paramètres hématologiques et hépatiques du fait du profil de sécurité de la flucytosine.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si la flucytosine passe dans le lait maternel. Il ne faut donc pas allaiter durant l'utilisation d'Ancotil.
• -Pendant l’utilisation systémique d’Ancotil, une influence sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines est possible, elle est toutefois généralement sans importance car le traitement est le plus souvent administré au cours d’une hospitalisation.
• +Pendant l'utilisation systémique d'Ancotil, une influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines est possible, elle est toutefois généralement sans importance car le traitement est le plus souvent administré au cours d'une hospitalisation.
• -Les effets indésirables survenus pendant le traitement à l’Ancotil ont été classés en groupes en fonction des organes affectés.
• -Les fréquences des effets indésirables sont indiquées conformément aux catégories suivantes:
• -Très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10’000), très rares (<1/10’000), sans indication de fréquence (non évaluable sur la base des données disponibles).
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• -Fréquents: changement de la formule sanguine comme leucocytopénie et thrombocytopénie.
• -Sans indication de fréquence: anémie, neutropénie, granulocytopénie, agranulocytose, éosinophilie, anémie aplasique et hémolytique, de toxicité médullaire (irréversible) avec pancytopénie et suppression médullaire chez des patients immunosupprimés.
• -Troubles du système immunitaire
• -Sans indication de fréquence: réaction allergique, hypersensibilité.
• +Les effets indésirables de la flucytosine affectent essentiellement le tube digestif, le foie et la moelle osseuse. De graves effets indésirables peuvent survenir en cas de concentrations sériques élevées de flucytosine (lorsque la dose n'est pas ajustée de façon adéquate en cas d'insuffisance rénale p.ex.).
• +Les effets indésirables se produisent le plus souvent au cours des 2 ou 3 premières semaines de traitement.
• +On trouvera ci-dessous les effets indésirables qui ont été observés sous flucytosine dans le cadre d'études cliniques ou de la surveillance post-commercialisation. La fréquence des effets indésirables est indiquée par catégories, de la façon suivante:
• +Très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1'000), rares (<1/1'000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000), inconnus (reposant essentiellement sur des annonces spontanées issues de la surveillance post-commercialisation, la fréquence exacte ne peut être estimée).
• +Les effets indésirables peuvent être plus fréquents en cas d'association thérapeutique avec l'amphotéricine B.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquent: changement de la formule sanguine comme leucopénie, neutropénie, granulocytopénie, thrombocytopénie, anémie (y compris de rares cas d'anémie aplasique).
• +Rare: éosinophilie, agranulocytose, toxicité médullaire (irréversible) avec pancytopénie et insuffisance médullaire d'issue fatale chez les patients immunosupprimés.
• +Affections du système immunitaire
• +Rare: réactions d'hypersensibilité (p.ex. éruption cutanée, prurit, urticaire).
• +Affections endocriniennes
• +Inconnu: hypoglycémie.
• -Sans indication de fréquence: anorexie.
• -Troubles psychiatriques
• -Sans indication de fréquence: confusion, difficulté de concentration hallucinations, psychoses.
• -Troubles du système nerveux
• -Sans indication de fréquence: vertiges, névralgie, sédation, ataxie, parkinsonisme, convulsions, paresthésie, neuropathie périphérique.
• -Troubles de l’oreille et du conduit auditif
• -Sans indication de fréquence: perte de l’audition.
• -Troubles cardiaques
• -Sans indication de fréquence: arrêt cardiaque, toxicité myocardique, troubles des fonctions ventriculaires, tachycardie, arythmie.
• -Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• -Sans indication de fréquence: dyspnée, douleurs pectorales, arrêt respiratoire, insuffisance respiratoire aiguë.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquents: troubles gastro-intestinaux comme diarrhées, nausées, vomissements.
• -Sans indication de fréquence: douleurs abdominales, sécheresse buccale, ulcère duodénal, colite ulcéreuse et perforations gastro-intestinales, hémorragie gastro-intestinale.
• -Troubles hépato-biliaires
• -Fréquents: troubles des fonctions hépatiques.
• -Sans indication de fréquence: ictère, hépatite, hépatomégalie et nécroses de cellules hépatiques à issue fatale.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Sans indication de fréquence: eruption cutanée, démangeaisons, urticaire, hypersensibilité à la lumière, syndrome de Lyell.
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Sans indication de fréquence: azotémie, crystallurie, insuffisance rénale, défaillance de la fonction rénale.
• -Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
• -Sans indication de fréquence: faiblesse, fatigue, pyrexie.
• -Investigations
• -Fréquents: augmentation des taux sériques d’enzymes hépatiques.
• -Sans indication de fréquence: hypoglycémie, hypokaliémie, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, taux accrus de créatinine et d’azote uréique, taux accrus de bilirubine.
• +Rare: hypokaliémie.
• +Inconnu: anorexie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie.
• +Affections psychiatriques
• +Occasionnel: confusion.
• +Rare: hallucinations.
• +Inconnu: difficulté de concentration, psychoses.
• +Affections du système nerveux
• +Occasionnel: céphalées, vertiges, sédation.
• +Rare: paresthésie, neuropathie périphérique, convulsions.
• +Inconnu: ataxie, parkinsonisme.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Inconnu: perte de l'audition.
• +Affections cardiaques
• +Rare: arythmie, troubles des fonctions ventriculaires, toxicité myocardique.
• +Inconnu: tachycardie, arrêt cardiaque.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnel: dyspnée, douleurs pectorales, arrêt respiratoire.
• +Rare: insuffisance respiratoire aiguë.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: nausées, vomissements, diarrhées.
• +Occasionnel: douleurs abdominales.
• +Rare: colite ulcéreuse.
• +Inconnu: sécheresse buccale, ulcère duodénal, hémorragie gastro-intestinale, perforation intestinale.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: augmentation réversible des transaminases sériques, troubles de la fonction hépatique.
• +Rare: hépatite, nécroses de cellules hépatiques d'issue fatale.
• +Inconnu: taux accrus de bilirubine, ictère, hépatomégalie.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnel: éruption cutanée.
• +Inconnu: photosensibilité, nécrolyse épidermique toxique.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Rare: insuffisance rénale.
• +Inconnu: taux accrus de créatinine, d'urée et/ou d'azote, cristallurie.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Inconnu: fatigue, faiblesse, pyrexie.
• +Des concentrations sériques supérieures à 100 mg/l pendant une période prolongée peuvent avoir pour conséquence une augmentation de l'incidence des effets indésirables.
• -Aucun cas de surdosage volontaire n’est connu. On peut supposer que le surdosage provoquerait une intensification des manifestations des effets indésirables connus. Les concentrations sériques supérieures à 100 mg/l pendant une période prolongée peuvent avoir pour conséquence une augmentation de l’incidence des effets indésirables (voir «Effets indésirables»).
• -Le traitement d’un surdosage nécessite l’apport approprié de liquide, si besoin, par voie intraveineuse, car Ancotil est éliminé non modifié par les reins. Il convient de mesurer souvent les paramètres hématologiques et de surveiller soigneusement les fonctions rénales et hépatiques. En cas d’écarts par rapport à la norme, il convient de prendre les mesures thérapeutiques adaptées. Comme l’hémodialyse réduit visiblement les concentrations sériques des patients anuriques, cette méthode peut être envisagée pour le traitement du surdosage.
• +En cas de surdosage, il faut s'attendre à une exagération des effets indésirables connus (voir «Effets indésirables»), notamment des douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhées, modifications de la formule sanguine (avant tout leucopénie et thrombocytopénie) et élévations du taux des transaminases.
• +Traitement
• +Des symptômes légers comme une nausée, des vomissements et une diarrhée ainsi qu'une lésion de la moelle osseuse et une élévation des transaminases sont habituellement entièrement réversibles après l'arrêt du traitement.
• +Il n'existe pas d'antidote spécifique.
• +Un apport hydrique approprié doit être maintenu (par voie intraveineuse le cas échéant), car la flucytosine est éliminée telle quelle par le rein. Une diurèse forcée aussi précoce que possible est indiquée. Il faut surveiller étroitement les paramètres hématologiques et soigneusement les fonctions rénales et hépatiques. En cas d'écarts par rapport à la norme, il convient de prendre les mesures thérapeutiques adaptées. L'hémodialyse réduisant manifestement les concentrations sériques des patients anuriques, cette méthode peut être envisagée pour le traitement du surdosage.
• -Mécanisme d’action
• -Ancotil est efficace in vitro et in vivo contre certaines espèces de champignons, particulièrement contre les levures comme le Candida spp. et le cryptococcus neoformans ainsi que contre l’agent pathogène de la chromoblastomycose.
• -Ancotil est même efficace contre les aspergilloses ou il a au minimum un effet fongistatique, et en association à l’amphotéricine B, il a une efficacité clinique.
• -Les cellules pathogènes sensibles ont la capacité d’absorber le principe actif de l’Ancotil et, avec l’aide d’une cytosine désaminase, de se désaminer en 5-fluorouracile, dont l’incorporation dans les acides ribonucléiques de l’agent pathogène a une relation quantitative avec l’effet fongistatique. Après un contact prolongé avec le principe actif, un effet fongicide survient également sur de nombreux agents pathogènes.
• -Activité antifongique
• -Un examen in vitro de la sensibilité d’environ 8800 isolats cliniques (levures et champignons filamenteux/dermatophytes) à la flucytosine d’après les directives du NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards) a montré que les quatre germes Candida les plus répandus sont extrêmement sensibles (concentration minimale inhibitrice de 0,12 µg/ml à 1 µg/ml chez 90% des souches testées des espèces de Candida).
• -Espèces NCCLS NCCLS
• - *MHK50 *MHK90
• - (µg/ml) (µg/ml)
• - (spectre) (spectre)
• -Candida albicans 0,25 1
• -Candida glabrata 0,12 0,12
• -Candida tropicalis 0,25 1
• -Candida parapsilosis 0,12 0,25
• -Candida krusei 16 32
• -Candida guilliermondii 0,12 0,5
• -Candida dubiniensis 0,12 0,12
• -Candida lusitaniae 0,12 0,5
• -Candida famata 0,12 0,5
• -Candida kefyr 0,12 1
• -Autres espèces de Candida 1 32
• -Toutes les espèces de 0,12 1
• - Candida
• -Cryptococcus neoformans 8 (0,5)–16
• - (≥64)
• -Aspergillus fumigatus (2) 8–16–
• - (>256)
• -Aspergillus flavus (0,25)–2–(4)
• -Aspergillus terreus (<0,25)–1,5–
• - (>256)
• -Fonsecaea pedrosoi NA (6,25–
• - 25)
• -Phialophora verrucosa NA (6,25–
• - 12,5)
• -Fonsecaea compacta NA (3,12–
• - 12,5)
• -Rhinocladiella aquaspersa NA (6,25–
• - 25)
• -Cladosporium carrionii NA (3,12–
• - 50)
• -
• -* CMI (concentration minimale inhibitrice) permettant d’inhiber 50% et 90% des souches testées.
• -Valeurs seuils: sensible (S) ≤4 µg/ml; intermédiaire (I) 8 à 16 µg/ml; résistant (R) ≥32 µg/ml.
• -NA: données non disponibles.
• -En présence de plusieurs espèces d’agents pathogènes, l’association d’Ancotil et d’amphotéricine B in vitro et in vivo a mis en évidence une augmentation des effets synergiques. Ce phénomène était particulièrement marqué pour les agents pathogènes ayant une faible sensibilité à l’Ancotil.
• -Résultats in vitro: Ancotil en association avec l’amphotéricine
• -Espèces CMI moyenne (µg/ml) Association
• - Ancotil AMB
• -Candida albicans 0,815 0,112 Ancotil + AMB
• -Candida glabrata 0,037 0,340 Ancotil + AMB
• -Candida (toutes 0,424 0,171 Ancotil + AMB
• -les souches)
• -Aspergillus 16 2 Ancotil + AMB
• -(toutes les (médiane) (médiane)
• -souches)
• -Amphotéricine B (AMB)
• +Mécanisme d'action
• +Dérivé de la pyrimidine, la flucytosine est un antifongique dont les effets fongistatiques et fongicides s'expliquent par une altération de la synthèse des protéines et de l'ADN des champignons.
• +Les cellules pathogènes sensibles ont la capacité d'absorber la flucytosine et, avec l'aide d'une cytosine désaminase spécifique, de la désaminer en 5-fluorouracile, dont l'incorporation dans l'ARN de l'agent pathogène (entraînant des erreurs dans la synthèse des protéines) est proportionnelle à l'effet fongistatique. Après un contact prolongé avec le principe actif, un effet fongicide survient également avec de nombreux agents pathogènes.
• +Activité antifongique:
• +La flucytosine est efficace in vitro et in vivo contre différentes espèces de champignons, en particulier contre les levures comme le Candida spp. et le cryptococcus neoformans ainsi que contre l'agent pathogène de la chromoblastomycose.
• +La flucytosine agit aussi contre les aspergilloses où elle a au minimum un effet fongistatique.
• +Un examen in vitro de la sensibilité à la flucytosine d'environ 8800 isolats cliniques (levures et champignons filamenteux) selon les directives du NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards) a montré que les quatre espèces de Candida les plus répandues étaient extrêmement sensibles (concentration minimale inhibitrice entre 0,12 µg/ml et 1 µg/ml chez 90% des souches testées des espèces de Candida).
• +Espèces NCCLS * CMI50 (µg/ml) (spectre) NCCLS * CMI90 (µg/ml) (spectre)
• +Candida albicans 0,25 1
• +Candida glabrata 0,12 0,12
• +Candida tropicalis 0,25 1
• +Candida parapsilosis 0,12 0,25
• +Candida krusei 16 32
• +Candida guilliermondii 0,12 0,5
• +Candida dubiniensis 0,12 0,12
• +Candida lusitaniae 0,12 0,5
• +Candida famata 0,12 0,5
• +Candida kefyr 0,12 1
• +Autres espèces de Candida 1 32
• +Toutes les espèces de Candida 0,12 1
• +Cryptococcus neoformans 8 (0,5) – 16 (≥64)
• +Aspergillus fumigatus (2) 8 – 16 – (>256)
• +Aspergillus flavus (0,25) –2 – (4)
• +Aspergillus terreus (<0,25) – 1,5 – (>256)
• +Fonsecaea pedrosoi NA (6,25 – 25)
• +Phialophora verrucosa NA (6,25 – 12,5)
• +Fonsecaea compacta NA (3,12 – 12,5)
• +Rhinocladiella aquaspersa NA (6,25 – 25)
• +Cladosporium carrionii NA (3,12 – 50)
• +Torulopsis glabrata 0,12 0,12
• -Espèces CMI moyenne (µg/ml) en
• - association
• -Candida albicans 0,087 (Ancotil + AMB)
• -Candida glabrata 0,027 (Ancotil + AMB)
• -Candida (toutes les souches) 0,071 (Ancotil + AMB)
• -Aspergillus (toutes les 1 (Ancotil) (médiane)
• -souches)
• -Amphotéricine B (AMB)
• +* CMI (concentration minimale inhibitrice) permettant d'inhiber 50% et 90% des souches testées.
• +Valeurs seuils: sensible (S) ≤4 µg/ml; intermédiaire (I) 8 à 16 µg/ml; résistant (R) ≥32 µg/ml
• +NA: données non disponibles
• +Développement de résistances
• +Des résistances primaires sont observées pour un certain nombre de champignons. Dans le cas du Candida spp., elles sont toutefois rares, à l'exception de C. krusei (28% résistants).
• +Des résistances secondaires peuvent survenir en particulier en cas de monothérapie à la flucytosine. Compte tenu de cette observation, une monothérapie à la flucytosine n'est pas recommandée.
• +Il est recommandé de procéder à un test de résistance avant le début ainsi qu'au cours du traitement.
• +Pour plusieurs espèces d'agents pathogènes, l'association de flucytosine et d'amphotéricine B in vitro et in vivo a donné lieu à un effet synergique. Ce phénomène était particulièrement prononcé avec les agents pathogènes ayant une faible sensibilité à la flucytosine.
• +Résultats in vitro: flucytosine en association avec l'amphotéricine B
• +Espèces CMI moyenne (µg/ml) Association CMI moyenne (µg/ml) en association
• +Ancotil AMB
• +Candida albicans 0,815 0,112 Ancotil + AMB 0,087 (Ancotil + AMB)
• +Candida glabrata 0,037 0,340 Ancotil + AMB 0,027 (Ancotil + AMB)
• +Candida (toutes les souches) 0,424 0,171 Ancotil + AMB 0,071 (Ancotil + AMB)
• +Aspergillus (toutes les souches) 16 (médiane) 2 (médiane) Ancotil + AMB 1 (Ancotil) (médiane)
• +Amphotéricine B (AMB)
• -Il existe des rapports isolés sur l’utilisation de flucytosine en association avec l’amphotéricine B dans le traitement des infections du SNC par Candida chez le nouveau-né et le prématuré. Les doses utilisées étaient cependant différentes. Vu la grande variabilité des taux plasmatiques dans ce groupe d’âge, une surveillance a été effectuée et est strictement recommandée en raison du risque d’effets indésirables sévères et d’accumulation.
• +Population pédiatrique
• +Les données disponibles concernant l'usage de flucytosine chez les enfants et les adolescents sont limitées. Les recommandations s'appuient dont essentiellement sur une extrapolation des données recueillies pour les adultes.
• +Il existe des rapports isolés sur l'utilisation de flucytosine en association avec l'amphotéricine B dans le traitement des infections du SNC à Candida chez le nouveau-né et le prématuré. Les doses utilisées étaient cependant différentes.
• +Compte tenu de la grande variabilité des taux plasmatiques avec possibilité d'accumulation dans ce groupe d'âge, ainsi que du risque de graves effets indésirables, le traitement des enfants et des adolescents par flucytosine ne doit avoir lieu que sous étroite surveillance des taux sériques; ceci vaut en particulier pour les enfants <2 ans. D'une manière générale, on observera les directives thérapeutiques applicables.
• -Après administration intraveineuse, le volume de distribution s’élève à environ 0,8 l/kg.
• -Le principe actif d’Ancotil n’est pas lié aux protéines sériques. Les concentrations dans le liquide céphalo-rachidien et dans le liquide péritonéal s’élèvent à environ 75% des concentrations sériques.
• -Les concentrations sériques doivent s’élever à au moins 20–25 mg/l (à l’exception du traitement de la candidose des voies urinaires; voir «Posologie/Mode d’emploi»). Les concentrations supérieures à 100 mg/l doivent être tout au plus de courte durée, en raison de l’augmentation du risque de survenue d’effets indésirables.
• +La flucytosine diffuse largement dans les tissus et les liquides corporels (y compris le liquide céphalo-rachidien). Le volume de distribution est compris entre 0,5 et 1,0 l/kg.
• +La liaison aux protéines plasmatiques est minimale (<5%). Les concentrations dans le LCR et dans le liquide péritonéal s'élèvent à environ 75% des concentrations sériques. La flucytosine et son métabolite, le 5-fluorouracile, passent la barrière placentaire.
• -La flucytosine est métabolisée en faible mesure par l’homme (voir «Mises en garde et précautions»). Elle est éliminée non modifiée dans les urines pour plus de 90% de la dose.
• -Elimination
• -La demi-vie est, chez l’adulte ayant des fonctions rénales normales, de trois à six heures, chez les prématurés, elle est de six à sept heures. Si les fonctions rénales sont normales, les concentrations urinaires sont constamment bien supérieures aux concentrations sériques.
• +La flucytosine n'est métabolisée que dans une faible mesure par l'homme.
• +Elle est entre autres transformée en faible mesure en 5-fluorouracile (5-FU), probablement par des bactéries intestinales.
• +Le 5-FU ne correspond cependant qu'à 4% de l'exposition totale.
• +Élimination
• +La demi-vie plasmatique est de 2.4 à 6 heures chez l'adulte ayant une fonction rénale normale. L'élimination a lieu presque exclusivement par filtration glomérulaire. La 5-FC est éliminée sous forme inchangée dans les urines pour plus de 90% de la dose.
• -Comme l’élimination d’Ancotil s’effectue presque exclusivement sous forme de 5-FC non modifiée par les reins, toute insuffisance rénale a pour effet un allongement de la demi-vie. Il convient impérativement de tenir compte de cette donnée pour le dosage (voir «Indications spéciales pour le dosage»).
• +Enfants/adolescents
• +On ne dispose que de données limitées concernant la pharmacocinétique de la flucytosine chez les patients de moins de 18 ans.
• +Chez les prématurés et les nouveau-nés, la demi-vie de la flucytosine est allongée du fait que les reins ne sont pas encore pleinement développés (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Insuffisance rénale
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la demi-vie d'élimination de la flucytosine est allongée, passant à entre 30 à 250 heures selon le degré d'insuffisance. Il existe un rapport linéaire entre les constantes d'élimination de la flucytosine et la clairance de la créatinine endogène. Il faut donc veiller strictement à un ajustement correspondant de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La flucytosine est facilement dialysable du fait de sa faible liaison aux protéines. Lors de l'hémodialyse, la clairance de la flucytosine correspond à celle de la créatinine. Des données publiées sur l'administration d'une dose unique montrent que l'hémodialyse élimine 65 à 75% de la dose administrée. La dialyse péritonéale présente la même efficacité. En conséquence, il faut renouveler l'administration après une dialyse (voir «Posologie/Mode d'emploi», paragraphes «voir «Insuffisance rénale», et «Mises en garde et précautions»).
• -Sur la base des résultats des études toxicologiques concernant la toxicité aiguë et chronique, le respect de la posologie décrite ne fait courir aucun risque chez l’homme.
• -Les études in vitro relatives au potentiel mutagène de la flucytosine s’avèrent négatives. Il n’existe aucune étude évaluant le potentiel cancérogène de l’Ancotil. Dans les études de toxicité de la reproduction effectuées sur le rat et la souris, la flucytosine a eu un effet tératogène à des doses inférieures aux doses thérapeutiques humaines habituelles. Chez le rat, la flucytosine passe dans le placenta après administration intra-péritonéale.
• +D'après les résultats des études toxicologiques concernant la toxicité aiguë et chronique, l'être humain n'encourt aucun risque si la posologie décrite est respectée.
• +Les études in vitro relatives au potentiel mutagène de la flucytosine se sont révélées négatives. Il n'existe aucune étude évaluant le potentiel cancérogène d'Ancotil.
• +Chez le rat, la flucytosine a eu un effet tératogène et embryotoxique après administration orale ou parentérale de 40 mg/kg de poids corporel par jour et plus (240 mg/m2 soit 0,043 fois la dose quotidienne chez l'être humain).
• +Le métabolite 5-fluorouracile est considéré comme génotoxique in vitro et chez la souris. Des propriétés embryotoxiques et tératogènes ont été mises en évidence chez la souris et le rat.
• +Le 5-fluorouracile est considéré comme potentiellement tératogène chez l'être humain.
• +Chez différentes espèces (rat et hamster doré de Syrie), des malformations ont été observées, affectant le palais, le squelette, la queue et les extrémités, ainsi que des défauts du système nerveux.
• +Des effets embryotoxiques (fÅ“tus de petite taille, résorption fÅ“tale) ont été observés chez des singes traités par 5-fluorouracile.
• -La solution pour perfusions Ancotil ne doit pas être mélangée à d’autres médicaments. Même pour le traitement antimycosique combiné il convient de veiller à une administration séparée.
• +La solution pour perfusion Ancotil ne doit pas être mélangée à d'autres médicaments. Même pour le traitement antifongique associé, il convient de veiller à une administration séparée.
• -Flucytosine peut avoir une influence sur la mesure enzymatique en deux étapes du taux de créatinine et conduire à des diagnostics faux positifs d’azotémie. D’autres méthodes sont donc recommandées pour la mesure du taux de créatinine.
• +La flucytosine peut avoir une influence sur la mesure enzymatique du taux de créatinine en deux étapes et conduire à des diagnostics faux positifs d'azotémie. Il est donc recommandé d'utiliser d'autres méthodes pour la mesure du taux de créatinine.
• +La réaction de Jaffé n'est pas influencée par la flucytosine.
• +
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant sur l’emballage après la mention «EXP».
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Conservation: Impérativement entre 18 et 25 °C.
• +Conservation: impérativement entre 18 et 25 °C.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +
• -Ancotil sol perf 1% 5 × 250 ml. (B)
• +5 flacons pour perfusion de 250 ml [B]
• -Mars 2011.
• +Août 2015.