• -Triazolam.
• +Triazolamum.
• -Halcion 0.125 mg: Lactosum, Cellulosum microcristallinum, Maydis amylum, Magnesii stearas, Docusatum natricum, Silica colloidalis anhydrica; Color: E132 indigotine, E127 érythrosine; Conserv.: E211 Natrii benzoas.
• -Halcion 0.25 mg: Lactosum, Cellulosum microcristallinum, Maydis amylum, Magnesii stearas, Docusatum natricum, Silica colloidalis anhydrica; Color: E132 indigotine; Conserv.: E211 Natrii benzoas.
• +Comprimés à 0.125 mg: Lactosum monohydricum 72 mg, cellulosum microcristallinum, maydis amylum, magnesii stearas, natrii docusas, natrii benzoas (E 211) 0.15 mg, silica colloidalis anhydrica, indigotinum, erythrosinum.
• +Teneur en sodium: 0.068 mg par comprimé.
• +Comprimés à 0.25 mg: Lactosum monohydricum 72 mg, cellulosum microcristallinum, maydis amylum, magnesii stearas, natrii docusas, natrii benzoas (E 211) 0.15 mg, silica colloidalis anhydrica, indigotinum.
• +Teneur en sodium: 0.068 mg par comprimé.
• -Halcion est à prendre au coucher. La dose doit être adaptée individuellement à chaque patient. Les comprimés d'Halcion 0.25 mg présentent une rainure et sont sécables pour permettre de diviser la dose par deux. Pour éviter des effets secondaires dépendant de la dose, il faut toujours administrer la plus petite dose encore efficace. Les posologies maximales recommandées ne doivent pas être dépassées.
• +Halcion doit être pris immédiatement avant le coucher. La dose doit être adaptée individuellement à chaque patient. Les comprimés d'Halcion 0.25 mg présentent une rainure et sont sécables pour permettre de diviser la dose par deux. Pour éviter des effets secondaires dépendant de la dose, il faut toujours administrer la plus petite dose efficace possible. Les posologies maximales recommandées ne doivent pas être dépassées.
• -Pour les adultes, une dose de 0.125 mg à 0.25 mg est généralement recommandée. Les doses de plus de 0.25 mg ne sont pas autorisées.
• +Pour les adultes, une dose de 0.125 mg à 0.25 mg est généralement recommandée. Une dose de plus de 0.25 mg ne doit en aucun cas être administrée.
• -Halcion sert au traitement à court terme des troubles du sommeil. En règle générale, le traitement, y compris la période de réduction de la posologie, ne doit pas dépasser quatre semaines. Si toutefois une prolongation du traitement est envisagée, le besoin doit à nouveau être soigneusement étudié, puis vérifié périodiquement.
• +Halcion sert au traitement à court terme des troubles du sommeil. En règle générale, le traitement, y compris la période d'arrêt progressif, ne doit pas dépasser quatre semaines. Si toutefois une prolongation du traitement est envisagée, le besoin doit à nouveau être soigneusement étudié, puis vérifié périodiquement.
• -Le traitement est instauré avec le dosage de 0.125 mg. Une augmentation de la dose à 0.25 mg ne peut avoir lieu qu'en cas de réponse insuffisante. Cette dose ne doit pas être dépassée.
• +Le traitement est instauré avec le dosage de 0.125 mg. Une augmentation de la dose à 0.25 mg ne peut être appliquée qu'en cas de réponse insuffisante. Cette dose ne doit pas être dépassée.
• -L'utilisation et la sécurité d'Halcion n'ont pas été étudiées à ce jour chez les enfants et les adolescents. L'utilisation d'Halcion n'est donc pas recommandée chez les enfants et les adolescents.
• +L'utilisation et la sécurité d'Halcion n'ont pas été contrôlées à ce jour chez les enfants et les adolescents. L'utilisation d'Halcion n'est donc pas recommandée chez les enfants et les adolescents.
• -L'utilisation simultanée d'antifongiques azolés (p.ex. kétoconazole, itraconazole) et d'inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex. ritonavir) est contre-indiquée.
• +L'utilisation simultanée d'inhibiteurs puissants du CYP3A tels que les antifongiques azolés (par ex. kétoconazole, itraconazole) et d'inhibiteurs de la protéase du VIH (par ex. ritonavir) est contre-indiquée.
• -L'administration simultanée de benzodiazépines et d'opioïdes peut provoquer une forte sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. La dose et la durée du traitement doivent être limitées au minimum nécessaire.
• +L'administration simultanée de benzodiazépines et d'opioïdes peut provoquer une forte sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. Le dosage et la durée du traitement doivent être limitées au minimum nécessaire.
• -Un somnambulisme et des comportements associés ont été rapportés chez des patients qui avaient pris des hypnotiques sédatifs, dont le triazolam, et n'étaient pas complètement réveillés. Parmi ces comportements figuraient notamment la conduite automobile pendant le sommeil, la préparation et la consommation de repas, des conversations téléphoniques, des rapports sexuels, sans que les personnes n'aient pu s'en souvenir ultérieurement (amnésie). Des cas isolés de comportement automutilateur ont aussi été rapportés dans ce contexte. L'alcool et autres substances déprimant le SNC ou ayant des effets centraux semblent augmenter le risque d'un tel comportement associé aux hypnotiques sédatifs, dont le triazolam. Il en est de même lors de l'utilisation d'hypnotiques sédatifs, dont le triazolam, à des posologies supérieures à la dose maximale recommandée. Les hypnotiques sédatifs doivent être arrêtés chez les patients signalant de tels comportements.
• -Des réactions anaphylactiques sévères, y compris de rares cas mortels d'anaphylaxie, ont été rapportées chez des patients ayant reçu du triazolam. Des cas d'angio-œdème, touchant la langue, la glotte et le larynx, ont été rapportés chez des patients ayant pris pour la première fois ou de manière répétée des hypnotiques sédatifs, dont le triazolam (voir «Effets indésirables»).
• +Un somnambulisme et des comportements associés ont été rapportés chez des patients qui avaient pris des hypnotiques sédatifs, y compris le triazolam, et n'étaient pas complètement réveillés. Parmi ces comportements figuraient notamment la conduite automobile pendant le sommeil, la préparation et la consommation de repas, des conversations téléphoniques, des rapports sexuels, sans que les personnes n'aient pu s'en souvenir ultérieurement (amnésie). Des cas isolés de comportement automutilateur ont aussi été rapportés dans ce contexte. L'alcool et autres substances déprimant le SNC ou ayant des effets centraux semblent augmenter le risque d'un tel comportement associé aux hypnotiques sédatifs, y compris le triazolam. Il en est de même lors de l'utilisation d'hypnotiques sédatifs, y compris le triazolam, à des posologies supérieures à la dose maximale recommandée. Les hypnotiques sédatifs doivent être arrêtés chez les patients signalant de tels comportements.
• +Des réactions anaphylactiques sévères, y compris de rares cas mortels d'anaphylaxie, ont été rapportées chez des patients ayant reçu du triazolam. Des cas d'angiœdème, touchant la langue, la glotte et le larynx, ont été rapportés chez des patients ayant pris pour la première fois ou de manière répétée des hypnotiques sédatifs, y compris le triazolam (voir «Effets indésirables»).
• -La prise de benzodiazépines peut mener à une dépendance. Ce risque augmente lors d'une prise prolongée, d'une posologie élevée ou chez des patients prédisposés. Les symptômes de sevrage surviennent surtout après une brusque interruption et se limitent, dans les cas les plus bénins, à des tremblements, de l'agitation, des troubles du sommeil, des angoisses, des céphalées et des troubles de la concentration. Toutefois, d'autres symptômes tels que sécrétion de sueur, crampes musculaires et abdominales, troubles de la perception, et dans de rares cas, délires et convulsions cérébrales peuvent se manifester. Selon la durée d'action de la substance, les symptômes de sevrage apparaissent de quelques heures à une semaine ou plus après l'interruption du traitement. Afin de diminuer au maximum le risque de dépendance, les benzodiazépines ne devraient être prescrites qu'après examen approfondi de l'indication, et être prises pour une période aussi brève que possible (l'hypnotique Halcion, par exemple, en règle générale pas plus de quatre semaines). La nécessité de continuer le traitement doit être périodiquement réexaminée. Afin d'éviter des symptômes de sevrage, un arrêt progressif, pendant lequel les doses seront réduites graduellement, est conseillé. Lors d'apparitions de symptômes de sevrage, une surveillance médicale très étroite et la prise en charge du patient sont indispensables.
• +La prise de benzodiazépines peut entraîner une dépendance. Ce risque augmente lors d'une prise prolongée, d'une posologie élevée ou chez des patients prédisposés. Les symptômes de sevrage surviennent surtout après une brusque interruption et se limitent, dans les cas les plus bénins, à des tremblements, de l'agitation, des troubles du sommeil, de l'anxiété, des céphalées et des troubles de la concentration. Toutefois, d'autres symptômes tels que sueurs, crampes musculaires et abdominales, troubles de la perception, et dans de rares cas, délires et convulsions cérébrales peuvent survenir. Selon la durée d'action de la substance, les symptômes de sevrage apparaissent de quelques heures à une semaine ou plus après l'interruption du traitement. Afin de diminuer au maximum le risque de dépendance, les benzodiazépines ne devraient être prescrites qu'après examen approfondi de l'indication, et être prises pendant une période aussi brève que possible (par ex. pas plus de quatre semaines en règle générale pour l'hypnotique Halcion). La nécessité de continuer le traitement doit être périodiquement réexaminée. Afin d'éviter des symptômes de sevrage, un arrêt progressif, pendant lequel les doses seront réduites graduellement, est conseillé. Lors d'apparitions de symptômes de sevrage, une surveillance médicale très étroite et la prise en charge du patient sont indispensables.
• -Lors de l'arrêt du médicament, il est possible que, même après un emploi seulement de brève durée, des troubles du sommeil réapparaissent pendant quelques nuits («insomnie de rebond»). On peut cependant réduire ce risque en arrêtant Halcion de manière graduelle.
• +À l'arrêt du médicament, des troubles du sommeil peuvent réapparaître pendant quelques nuits, même pour un usage de courte durée uniquement («insomnie de rebond»). On peut cependant réduire ce risque en arrêtant Halcion de manière graduelle.
• +Excipients revêtant un intérêt particulier
• +Les comprimés d'Halcion contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
• +Les comprimés d'Halcion contiennent 0.15 mg de sodium benzoate (E 211) par comprimé. L'augmentation de la bilirubinémie suite à son déplacement grâce à l'albumine peut accroître le risque d'ictère néonatal pouvant se transformer en ictère nucléaire (dépôts de bilirubine non conjuguée dans le tissu cérébral).
• +Les comprimés d'Halcion contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'ils sont essentiellement «sans sodium».
• -Lorsque le triazolam est administré avec des composés influant sur son métabolisme, des interactions pharmacocinétiques peuvent se produire. Les substances inhibant certaines enzymes hépatiques (particulièrement le cytochrome P450IIIA4) peuvent augmenter la concentration plasmatique de triazolam et potentialiser ainsi son action. Les données provenant d'études cliniques et in vitro réalisées avec le triazolam, ainsi que d'études menées avec des substances métabolisées de façon analogue montrent la possibilité de différentes interactions avec une série de substances.
• +Lorsque le triazolam est administré avec des composés influant sur son métabolisme, des interactions pharmacocinétiques peuvent survenir. Les substances inhibant certaines enzymes hépatiques (particulièrement le cytochrome P450IIIA4) peuvent augmenter la concentration plasmatique de triazolam et potentialiser ainsi son action. Les substances responsables de l'induction du CYP3A4 peuvent causer une baisse de la concentration du triazolam et en limiter l'effet. Les données provenant d'études cliniques et in vitro réalisées avec le triazolam, ainsi que d'études menées avec des substances métabolisées de façon analogue montrent la possibilité de différentes interactions avec une série de substances.
• -Il convient d'être prudent également lorsque le triazolam est administré conjointement avec d'autres inhibiteurs du CYP450 tels que la ciclosporine, l'amiodarone ou des neuroleptiques.
• +La prudence est également de rigueur lorsque le triazolam est administré conjointement avec d'autres inhibiteurs du CYP450 tels que la ciclosporine, l'amiodarone ou des neuroleptiques.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du triazolam
• +
• -Une étude a montré que l'administration systémique concomitante des deux substances antifongiques entraîne un accroissement massif du taux de triazolam, sextuplant voire septuplant la demi-vie de ce dernier. Il en résulte une augmentation significative de l'intensité et de la durée de l'action du triazolam. L'administration simultanée d'Halcion et de kétoconazole ou d'itraconazole est contre-indiquée. Halcion ne doit pas non plus être administré avec d'autres antifongiques azolés.
• +Une étude a montré que l'administration systémique concomitante des deux substances antifongiques entraîne un accroissement massif du taux de triazolam, sextuplant voire septuplant la demi-vie de ce dernier. Il en résulte une augmentation significative de l'intensité et de la durée de l'action du triazolam. L'administration simultanée d'Halcion et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole ou l'itraconazole est contre-indiquée.
• +Halcion ne doit pas non plus être administré avec d'autres antifongiques azolés.
• +Jus de pamplemousse
• +Une augmentation de la biodisponibilité du triazolam a été démontrée en cas de consommation simultanée de jus de pamplemousse.
• +
• -Grossesse/Allaitement
• +Inducteurs du CYP3A
• +L'efficacité du triazolam peut être fortement diminuée par la prise simultanée d'inducteurs puissants du CYP3A tels que la rifampicine ou la carbamazépine. La prudence est donc de rigueur en cas d'utilisation simultanée.
• +Grossesse, allaitement
• -Les données relatives à la tératogénicité et aux effets sur le développement postnatal et le comportement de l'enfant sont ambiguës. Quelques anciennes études faites avec d'autres benzodiazépines ont clairement montré un risque accru de malformations congénitales pour le fœtus humain lors de l'administration de benzodiazépines durant le premier trimestre de grossesse. Des études faites ultérieurement avec des benzodiazépines n'ont montré aucun risque évident de quelconques malformations. Des effets pharmacologiques sur le nouveau-né sont prévisibles lorsque des benzodiazépines sont administrées en fin de grossesse ou durant l'accouchement, et comprennent hypothermie, pression artérielle basse, tonus musculaire faible, faiblesse à la tétée, dépression respiratoire («floppy infant syndrome») ainsi que des symptômes de sevrage.
• +Les données relatives à la tératogénicité et aux effets sur le développement postnatal et le comportement de l'enfant sont ambiguës. Quelques anciennes études menées avec d'autres benzodiazépines ont clairement montré un risque accru de malformations congénitales pour le fœtus humain lors de l'administration de benzodiazépines durant le premier trimestre de grossesse. Des études menées ultérieurement avec des benzodiazépines n'ont montré aucun risque évident de quelconques malformations. Des effets pharmacologiques sur le nouveau-né sont prévisibles lorsque des benzodiazépines sont administrées en fin de grossesse ou durant l'accouchement, et comprennent hypothermie, pression artérielle basse, tonus musculaire faible, faiblesse à la tétée, dépression respiratoire («floppy infant syndrome») ainsi que des symptômes de sevrage néonatal.
• -Des benzodiazépines et leurs métabolites ont été décelés dans le lait maternel.
• -Pour cette raison, Halcion ne doit être utilisé ni pendant la grossesse ni pendant l'allaitement.
• +Des benzodiazépines et leurs métabolites ont été décelés dans le lait maternel. Pour cette raison, Halcion ne doit être utilisé ni pendant la grossesse, ni pendant l'allaitement.
• -Les fréquences des effets indésirables cliniques ont été déterminées à partir des études contrôlées contre placebo, dans lesquelles 1'003 patients ont reçu des comprimés d'Halcion (triazolam). Au sein de chaque classe d'organes, les effets indésirables ont été répertoriés selon la fréquence, l'événement le plus fréquent étant cité en premier. La classification suivante a été utilisée: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (≤1/10'000), inconnus (ne peut être estimé avec les données disponibles).
• +Les fréquences des effets indésirables cliniques ont été déterminées à partir des études contrôlées contre placebo, dans lesquelles 1'003 patients ont reçu des comprimés d'Halcion (triazolam). Au sein de chaque classe d'organes, les effets indésirables ont été répertoriés selon la fréquence, l'événement le plus fréquent étant cité en premier.
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +«très fréquents» (≥1/10),
• +«fréquents» (≥1/100 à <1/10),
• +«occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100),
• +«rares» (≥1/10'000 à <1/1'000),
• +«très rares» (<1/10'000),
• +«fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Inconnus: agressivité, hallucinations, somnambulisme (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquence inconnue: agressivité, hallucinations, somnambulisme (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Inconnus: obnubilation, syncopes, sédation.
• +Fréquence inconnue: obnubilation, syncopes, sédation.
• -Inconnus: chute.
• +Fréquence inconnue: chutes.
• -Effets indésirables après commercialisation
• +Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• -In vitro, le triazolam se lie à 89% aux protéines sériques humaines. Le volume de distribution est de 1.2-1.8 l/kg pour une dose de 0.25 mg.
• +In vitro, le triazolam se lie à 89% aux protéines sériques humaines. Le volume de distribution est de 1.2 à 1.8 l/kg pour une dose de 0.25 mg.
• -Mutagénicité
• +Génotoxicité
• -Résultats de l'expérimentation animale: L'administration du triazolam à la souris, au rat et au lapin n'a pas mis de propriétés tératogènes en évidence. Une étude de reproduction effectuée sur des rats à des doses jusqu'à 5 mg/kg/jour n'a montré aucun effet sur le taux d'accouplements ou la fertilité.
• -Certains signes suggèrent des troubles du comportement chez les descendants de femelles exposées aux benzodiazépines. Les études précliniques ont montré que les anesthésiques et les sédatifs peuvent bloquer les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et/ou potentialiser l'activité du GABA et contribuer ainsi à la mort cellulaire de neurones dans le cerveau. Une administration chez de jeunes animaux pendant la phase principale de développement du cerveau peut entraîner des déficits cognitifs à long terme et des troubles du comportement. Des comparaisons effectuées entre différentes espèces utilisées en phase préclinique laissent supposer que la fenêtre de vulnérabilité du cerveau à de tels effets chez l'homme est corrélée à une exposition du troisième trimestre de grossesse à la première année de vie, voire jusqu'à la troisième année de vie environ. Bien que l'on ne dispose que de peu d'informations sur le triazolam, un effet semblable peut se produire puisque le triazolam augmente également l'effet du GABA. La pertinence de ces résultats précliniques chez l'être humain n'est pas connue.
• +Résultats de l'expérimentation animale
• +L'administration du triazolam à la souris, au rat et au lapin n'a pas mis de propriétés tératogènes en évidence. Une étude de reproduction effectuée sur des rats à des doses jusqu'à 5 mg/kg/jour n'a montré aucun effet sur le taux d'accouplements ou la fertilité.
• +Certains signes suggèrent des troubles du comportement chez les descendants de femelles exposées aux benzodiazépines. Les études précliniques ont montré que les anesthésiques et les sédatifs peuvent bloquer les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et/ou potentialiser l'activité du GABA et contribuer ainsi à la mort cellulaire de neurones dans le cerveau. Une administration chez de jeunes animaux pendant la phase principale de développement du cerveau peut entraîner des déficits cognitifs à long terme et des troubles du comportement. Des comparaisons effectuées entre différentes espèces utilisées en phase préclinique laissent supposer que la fenêtre de vulnérabilité du cerveau à de tels effets chez l'homme est corrélée à une exposition du troisième trimestre de grossesse à la première année de vie, voire jusqu'à la troisième année de vie environ. Bien que l'on ne dispose que d'informations limitées sur le triazolam, un effet semblable peut se produire puisque le triazolam augmente également l'effet du GABA. La pertinence de ces résultats précliniques chez l'être humain n'est pas connue.
• -Halcion 0.25 mg (sécable): 30. [B]
• +Halcion 0.25 mg (avec rainure, sécable): 30. [B]
• -Pfizer AG, Zürich
• +Pfizer AG, Zürich.
• -Janvier 2020.
• -LLD V010
• +Octobre 2021.
• +LLD V012