• -Principe actif : acidum ursodeoxycholicum (bilis bovum aut aliorum)
• +Principe actif : Acidum ursodeoxycholicum (bilis bovum aut aliorum)
• -Principe actif : acidum ursodeoxycholicum (bilis bovum aut aliorum)
• -Excipients : Excip. dibutylis phthalas et excip. pro caps., Conserv. : E 218
• +Principe actif : Acidum ursodeoxycholicum (bilis bovum aut aliorum)
• +Excipients : Excip : Dibutylis phthalas et excip. pro caps. ; Conserv. : E 218, sorbitol, phydroxybenzoate et excipient pour capsules.
• -Dissolution des cristaux et des calculs biliaires de cholestérol dans la vésicule fonctionnant normalement.
• -Pré- et post-médication lors de lithotripsie.
• -Troubles dyspeptiques douloureux, intolérance aux graisses, flatulences. Syndrome post-opératoire de la cholécystectomie.
• -Cirrhose biliaire primitive (stades I-III): Des études cliniques chez des patients souffrant d'une cirrhose biliaire primitive ont montré une diminution des enzymes du foie et de la bilirubine. D'autre part, les données montrant une amélioration du tableau histologique sont rares, et aucune information ne peut être donnée concernant le taux de survie.
• +Deursil, Deursil RR und Deursil RR mite
• +Calculs biliaires contenant du cholestérol
• +§Chez les patients présentant des calculs biliaires radiotransparents peu nombreux ou asymptomatiques dont le diamètre ne doit pas excéder 15 mm, chez qui la vésicule biliaire fonctionne et pour qui une opération est contre-indiquée
• +§Pré- et post-médication lors de lithotripsie
• +Maladies choléstatiques chroniques du foie
• +§Cholangite biliaire primitive
• +§Cholangite sclérosante primitive
• +Des études cliniques chez des patients souffrant d'une cholangite biliaire primitive ont montré une diminution des enzymes du foie et de la bilirubine. En revanche, les données montrant une amélioration du tableau histologique sont rares et aucune information ne peut être donnée concernant le taux de survie.
• -Les doses usuelles indiquées ci-dessous peuvent être modifiées par le médecin traitant. La bonne tolérance du produit permet aussi sa prescription à des doses plus élevées.
• -Dissolution de calculs biliaires de cholestérol - suivant le poids du malade et traitement d'appoint lors de lithotripsie La dose quotidienne usuelle, en une seule prise le soir, est de 7-8 mg de De-ursil RR/mite ou 10 mg De-ursil par kg de poids corporel
• +Dissolution de calculs biliaires de cholestérol - suivant le poids du patient et traitement d'appoint lors de lithotripsie La dose quotidienne usuelle, en une seule prise le soir, est de 7-8 mg de De-ursil RR/mite ou 10 mg De-ursil par kg de poids corporel
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients conformément à la composition.
• -Grossesse. Hépatites aiguës. Infections aiguës de la vésicule et des voies biliaires.
• +L’AUDC (acide ursodésoxycholique) ne doit pas être administré dans les cas suivants :
• +§Patients présentant des ulcères gastriques ou duodénaux au stade actif
• +§Inflammation aiguë de la vésicule biliaire ou des voies biliaires
• +§Obturation des voies biliaires (canal cholédoque ou canal cystique)
• +§Coliques hépatiques fréquentes
• +§Calculs biliaires radio-opaques calcifiés
• +§Capacité restreinte de contraction de la vésicule biliaire
• +§Intolérance/hypersensibilité au principe actif, aux acides biliaires ou aux excipients
• -La dissolution des calculs avec le De-ursil et le De-ursil RR/mite sera pratiquée en cas de calculs radio-transparents sans manteau radio-opaque dans une vésicule fonctionnelle. Les calculs flottants d'un diamètre inférieur à 10 mm offrent les meilleures chances de dissolution. Chez les cirrhotiques au stade terminal, une décompensation peut survenir durant un traitement par le De-ursil et le De-ursil RR/mite.
• -Le traitement ne devra pas être prescrit en cas de coliques biliaires répétées, d'inflammation de la vésicule ou des voies biliaires et en cas de malabsorption des acides biliaires (inflammation du grêle ou du côlon, maladie de Crohn, etc.).
• +Dans la mesure du possible, ne pas administrer ces médicaments aux patients souffrants de coliques hépatiques récurrentes, d’infections biliaires, d’altérations pancréatiques sévères ou de maladies intestinales qui modifient la circulation entérohépatique de la bile (résection et stomie de l’iléon, iléite locale, etc.).
• +Avant de commencer un traitement de longue durée, procéder à un contrôle des transaminases et des phosphatases alcalines.
• +Au cours des trois premiers mois, le médecin traitant doit vérifier une fois par mois les paramètres des fonctions hépatiques suivants : AST (ASAT), ALT (ALAT) et gamma-GT. Une surveillance de trois mois est ensuite indiquée. Elle permet non seulement d’identifier les patients qui réagissent et ceux qui ne réagissent pas au traitement d’une cholangite biliaire primitive, mais aussi de détecter précocement une détérioration potentielle de la fonction hépatique, notamment chez les patients atteints d’une cirrhose biliaire primitive à un stade avancé.
• +En cas d’utilisation pour dissoudre des calculs biliaires :
• +Pour surveiller la réussite du traitement et détecter précocement une calcification des calculs biliaires, en fonction de leur taille, il convient d’avoir une vision d’ensemble de la vésicule biliaire et de contrôler les voies biliaires obstruées sur une période de 6 à 10 mois après le début du traitement, et ce aussi bien en station debout qu’en position allongée sur le dos (échographie). Si ce n’est pas possible, si l’on est en présence de calculs biliaires calcifiés, si la contractilité de la vésicule biliaire est perturbée ou si des coliques hépatiques apparaissent de manière récurrente, ne pas utiliser l’AUDC pour le traitement.
• +On dissout de préférence les calculs biliaires de petite taille dans une vésicule biliaire qui fonctionne. La saturation de la bile en cholestérol est un indicateur utile ici, mais la dissolution peut également se faire par des processus physiques de formation de cristaux liquides, indépendamment du degré de saturation.
• +En cas de traitement d’une cholangite biliaire primitive au stade avancé
• +Dans de très rares cas, on a observé une décompensation de la cirrhose hépatique, qui a reculé en partie après l’interruption du traitement.
• +Dans de rares cas, on a pu observer chez les patients atteints d’une cholangite biliaire primitive une aggravation des symptômes tels que les démangeaisons. Dans un tel cas, réduire la posologie de De-ursil ou de De-ursil RR ou de De-ursil RR mite à 225 mg par jour puis l’augmenter progressivement.
• +Réduire la posologie si une diarrhée apparaît ; interrompre le traitement si la diarrhée persiste.
• +Remarques importantes concernant les autres excipients :
• +Deursil RR et Deursil RR mite contiennent du phydroxybenzoate qui peut déclencher des réactions allergiques (pouvant être retardées) et exceptionnellement des bronchospasmes.
• +Deursil RR et Deursil RR mite contiennent du sorbitol. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au fructose.
• -Il convient d'éviter l'association avec la colestyramine, le cholestipol, les antacides à base d'hydroxyde d'aluminium et de magnésium, car ces substances lient l'acide ursodésoxycholique qui de ce fait n'est pas absorbé.
• +Il convient d'éviter l'association avec la colestyramine, le cholestipol, les antacides à base d'hydroxyde d'aluminiumétant donné que ces substances lient l’AUDC dans l’intestin, entravant ainsi son absorption et son efficacité. S’il est nécessaire d’administrer un médicament contenant les substances susmentionnées, sa prise doit avoir lieu au moins deux heures avant ou après la prise d’AUDC.
• +L’AUDC peut influencer l’absorption de la cyclosporine dans l’intestin. Pour cette raison, le médecin doit surveiller les concentrations sanguines chez les patients traités à la cyclosporine et en adapter la posologie s’il y a lieu.
• +Dans des cas isolés, il se peut que l’AUDC réduise l’absorption de la ciprofloxacine.
• +Des études cliniques chez des volontaires sains ont montré que l’administration simultanée d’AUDC (500 mg/jour) et de rosuvastatine (20 mg/jour) entraînait une légère augmentation du taux plasmatique de rosuvastatine. La pertinence clinique de cette interaction n’est pas connue, même en ce qui concerne d’autres statines.
• +On a pu démontrer que chez les volontaires sains, l’AUDC réduisait le taux plasmatique maximal (Cmax) et la biodisponibilité (ASC) de la nitrendipine, un antagoniste du calcium. Une observation précise est donc conseillée lorsque l’AUDC et la nitrendipine sont administrés simultanément. On augmentera la dose de nitrendipine s’il y a lieu. De plus, on a pu observer une interaction entraînant une baisse de l’efficacité thérapeutique de la dapsone. Cette observation et d’autres résultats de test in-vitro suggèrent que l’AUDC pourrait entraîner une induction des enzymes cytochromes P450 3A. Une étude d’interaction correspondante entre l’AUDC et le budésonide, un substrat connu du cytochrome P450 3A, n’a cependant pas permis de démontrer cette induction.
• +Les œstrogènes et les substances abaissant le taux de cholestérol, telles que le clofibrate, peuvent favoriser la sécrétion de cholestérol hépatique, et donc la formation de calculs biliaires, et contrent donc la dissolution des calculs biliaires par l’AUDC.
• +On évitera l’association avec des produits qui augmentent l’excrétion biliaire du cholestérol (œstrogènes, contraceptifs hormonaux, quelques médicaments hypolipémiants) et/ou qui provoquent des affections hépatiques.
• -La prudence est de mise en cas d’emploi pendant la grossesse.
• -Les études de reproduction n'ont pas démontré de risque fœtal, mais on ne dispose pas d'étude contrôlée chez la femme enceinte. Cependant des rapports d'application de l'acide ursodésoxycholique à des femmes souffrant de cholestase intrahépatique pendant le dernier trimestre de la grossesse ont montré que cette dernière s'est achevée à terme et sans dommage pour l'enfant.
• -De-ursil RR/mite :
• -A des doses élevées, les expérimentations animales ont montré que le phtalate de dibutyle avait un effet néfaste sur le développement des organes reproducteurs, mais aucune étude clinique probante n’existe à ce jour. De-ursil RR/mite ne doit par conséquent pas être pris qu’en cas de nécessité absolue.
• +De-ursil, De-ursil RR et De-ursil RR mite
• +On ne dispose pas de données suffisantes quant à l’utilisation d’AUDC chez les femmes enceintes. Compte tenu de la faible quantité de données sur l’effet tératogène de l’AUDC, notamment lors du premier trimestre de la grossesse, administrer De-ursil, De-ursil RR et Deursil RR mite pendant la grossesse uniquement en cas de nécessité concrète. Des études sur les animaux ont révélé un effet tératogène en début de gestation.
• +De-ursil RR et De-ursil RR mite
• +A des doses élevées, les expérimentations animales ont montré que le phtalate de dibutyle avait un effet néfaste sur le développement des organes reproducteurs, mais aucune étude clinique probante n’existe à ce jour. De-ursil RR et De-ursil RR mite ne doivent par conséquent être pris qu’en cas de nécessité absolue.
• -On n'a pas de données quant au passage du principe actif dans le lait maternel.
• -De-ursil RR/mite : On ignore si le phtalate de dibutyle est un excipient qui passe dans le lait maternel. De-ursil RR/mite ne doit par conséquent pas être pris pendant la période d’allaitement.
• +De-ursil, De-ursil RR et De-ursil RR mite
• +Les rares cas documentés de femmes allaitantes indiquent que la concentration d’AUDC dans le lait maternel est très faible.
• +De-ursil RR et De-ursil RR mite
• +On ignore si le phtalate de dibutyle est un excipient qui passe dans le lait maternel. De-ursil RR et De-ursil RR mite ne doivent par conséquent pas être pris pendant la période d’allaitement.
• +Fertilité
• +Deursil, Deursil RR et Deursil RR mite
• +Des essais sur les animaux n’ont pas permis de démontrer une influence de l’AUDC sur la fertilité. Soulignons toutefois qu’il n’existe pas d’études qui montreraient une influence de l’AUDC sur la fertilité chez l’être humain.
• +
• -« Très fréquent » (≥ 1/10), « fréquent » (< 1/10, ≥ 1/100), « occasionnel » (< 1/100, ≥ 1/1000,), « rare » (< 1/1000 ≥ 1/10’ 000), « très rare » (< 1/10’ 000).
• -Manifestations gastro-intestinales
• -Rarement : diarrhée (moins de 0,1%), douleurs abdominales.
• -
• +La fréquence des effets indésirables est évaluée selon les critères suivants :
• +« Très fréquent » (≥ 1/10), « fréquent » (< 1/10 à ≥ 1/100), « occasionnel » (< 1/100 à ≥ 1/1000,), « rare » (< 1/1000 à ≥ 1/10’ 000), « très rare » (< 1/10’ 000).
• +Maladies du système gastro-intestinal
• +Fréquent : Selles pâteuses ou diarrhée
• +Très rare : Douleurs épigastriques du côté droit, pendant traitement de cholangite biliaire primitive.
• +Rare : Diarrhée, douleurs abdominales.
• +Irrégularités du transit intestinal, qui disparaissent cependant au cours du traitement
• +Affections hépatiques et biliaires
• +Très rare : Calcification de calculs biliaires.
• +Lors du traitement d’une cholangite biliaire primitive au stade avancé, on a pu observer une décompensation de la cirrhose du foie, qui s’atténue en partie après l’interruption du traitement.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très rare : Urticaire
• +
• -Pas de données disponibles.
• +En cas de prise accidentelle de doses élevées d’AUDC, nous conseillons les contre-mesures courantes de désintoxication ainsi que l’administration de cholestyramine pour la chélation des acides biliaires.
• +Un surdosage peut provoquer des diarrhées. Sinon, il ne faut s’attendre à aucun autre symptôme étant donné que l’absorption de l’AUDC diminue à mesure que la dose augmente et qu’il est alors éliminé par les selles. Aucune contre-mesure spécifique n’est donc nécessaire et on traitera les conséquences de la diarrhée de manière symptomatique en s’hydratant et en absorbant des électrolytes.
• -L’acide ursodésoxycholique est un acide biliaire tertiaire physiologiquement présent en petites quantités dans la bile humaine. L'activité clinique et thérapeutique du De-ursil et du De-ursil RR/mite relève de leur capacité de désaturer la bile lithogène de son cholestérol et de corriger les altérations du flux biliaire. La bile, dès lors insaturée, peut solubiliser le cholestérol en excès, présent sous forme de cristaux et de calculs de cholestérol.
• -En normalisant la composition de la bile, l'acide ursodéoxycholique agit sur la symptomatologie douloureuse dyspeptique d'origine biliaire ainsi que sur les troubles imputables à un éventuel reflux gastrique d'origine biliaire.
• -La bile enrichie d'acide ursodésoxycholique diminue la cytotoxicité des acides biliaires primaires et secondaires. Ces derniers possèdent en effet des propriétés détergentes marquées qui se révèlent cytotoxiques dans les cholestases du foie, les diverses affections hépatiques et le reflux biliaire duodéno-gastrique.
• -La forme galénique de De-ursil RR/mite à libération prolongée présente l’avantage sur De-ursil d'assurer par une seule prise la libération dans l'intestin du principe actif en trois temps successifs, garantissant une biodisponibilité de 7 à 8 heures. L'administration vespérale du De-ursil RR/mite permet ainsi de couvrir la durée du jeûne nocturne particulièrement favorable au processus lithogène.
• +L’AUDC est l’épimère 7-bêta de l’acide chénodésoxycholique, il est physiologiquement présent en faibles concentrations dans la bile humaine. L’effet clinico-thérapeutique de l’AUDC repose sur sa propriété à sous-saturer en cholestérol la bile responsable de la formation de calculs, ce qui inhibe la lithogenèse. Il existe différents mécanismes d’action qui décrivent cet effet de l’AUDC : baisse de la sécrétion de cholestérol par la réduction de l’absorption intestinale et de la synthèse du cholestérol hépatique; augmentation de la quantité totale d’acides biliaires, ce qui favorise la dissolution micellaire du cholestérol; dissolution accrue des calculs biliaires cholestériques par la stimulation du flux de bile régulier et de l’évacuation de la bile ainsi que par une formation améliorée d’une mésophase des cristaux liquides riche en vésicules.
• -Administré par voie orale, l'acide ursodésoxycholique est facilement absorbé par l'intestin par processus actif et passif et entre pour une bonne part, après passage dans le foie, dans le circuit entérohépatique.
• +Après ingestion par voie orale, l’AUDC est bien absorbé dans l’intestin par transport passif et actif et après être passé par le foie, pénètre en grande partie dans le cycle entérohépatique.
• -Le foie élimine l’acide ursodéoxycholique après conjugaison avec la glycine ou la taurine dans un rapport de 1:4. L’acide ursodésoxycholique est ensuite métabolisé par la flore intestinale et en partie excrété avec les fèces sous forme de métabolites non réabsorbables, en partie ramené au foie.
• +L’AUDC est éliminé dans la bile, principalement sous forme de glycoconjugué, donc intégré au cycle entérohépatique. Il est métabolisé partiellement par la flore intestinale, les métabolites étant éliminés avec les selles.
• +Une fois absorbé, l’AUDC est conjugué presque entièrement dans le foie avec les acides aminés glycine et taurine, en proportion de 1:4, puis éliminé par la bile.
• +La libération périodique en trois étapes de l’AUDC dans l’intestin après administration unique de De-ursil RR et de De-ursil RR mite à libération prolongée garantit une biodisponibilité pendant 7 à 8 heures environ.
• -Des études expérimentales animales ont montré que le phtalate de dibutyle, utilisé comme excipient dans le De-ursil RR/mite, a un effet sur le développement des organes reproducteurs (notamment sur la formulation des testicules, raccourcissement de la distance ano-génitale indiquant une féminisation des nouveaux-nés mâles) et sur le poids des nouveau-nés. La plus petite dose n’ayant montré aucun effet dans les études multigénérationnelles pertinentes réalisées sur des rats était de 50mg/kg/jour. Soulignons cependant qu’aucune étude épidémiologique ne permet à ce jour de confirmer ou d’infirmer de manière définitive ces résultats.
• +Toxicité chronique
• +Des tests de toxicité subchronique sur des singes ont montré chez les groupes où le dosage était élevé, des effets hépatotoxiques sous forme de modifications fonctionnelles (modifications des enzymes hépatiques, entre autres) et morphologiques, telles que proliférations du canal cholédoque, foyers d’inflammation portale et nécroses hépatocellulaires. Ces effets toxiques sont principalement dus à l’acide lithocholique, un métabolite de l’AUDC.
• +Des études expérimentales animales ont montré que l’excipient phtalate de dibutyle, utilisé comme excipient dans le De-ursil RR et De-ursil RR mite, a un effet sur le développement des organes reproducteurs (notamment sur la formulation des testicules, raccourcissement de la distance ano-génitale indiquant une féminisation des nouveaux-nés mâles) et sur le poids des nouveau-nés. La plus petite dose n’ayant montré aucun effet dans les études multigénérationnelles pertinentes réalisées sur des rats était de 50mg/kg/jour. Soulignons cependant qu’aucune étude épidémiologique ne permet à ce jour de confirmer ou d’infirmer de manière définitive ces résultats.
• -De-ursil 300 mg : étuis de 10, 30 et 100 capsules [B]
• +Deursil 300 mg : étuis de 10, 30 et 100 capsules [B]
• -Octobre 2017
• +Avril 2018