• -Minipacks (long) avec mini-comprimés retard à 500 mg et 1000 mg de valproate de sodium. Sirop à 300 mg/ 5 ml (= 1 mesure) de valproate de sodium.
• +Minipacks (long) avec mini-comprimés retard à 500 mg et 1000 mg de valproate de sodium. Sirop à 300 mg/5 ml (= 1 mesure) de valproate de sodium.
• -Traitement d’épisodes maniaques associés aux troubles bipolaires en cas de contre-indication ou d’intolérance au lithium.
• -En outre, pour Orfiril long, prophylaxie de récidives chez les patients adultes atteints de troubles bipolaires dont les épisodes maniaques ont répondu au traitement par le valproate.
• +Orfiril long
• +Traitement des épisodes maniaques associés aux troubles bipolaires chez les patients adultes, en cas de contre-indication ou d’intolérance au lithium. La poursuite du traitement après un épisode maniaque peut être envisagée chez des patients adultes ayant répondu à l’acide valproïque lors du traitement de la manie aiguë.
• -Jeunes filles, adolescentes, femmes en âge de procréer et femmes enceintes
• -Le traitement par valproate doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie ou des troubles bipolaires. Le traitement par valproate doit seulement être initié en cas d'inefficacité ou d'intolérance aux autres alternatives médicamenteuses (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Le rapport bénéfice/risque du traitement par valproate doit être réévalué attentivement lors de chaque contrôle au cours du suivi régulier du traitement. Le traitement par valproate doit être préférentiellement prescrit en monothérapie à la dose minimale efficace et en privilégiant le recours aux formes à libération prolongée afin d'éviter des pics plasmatiques élevés. La dose journalière devra être répartie en au moins deux prises.
• +Jeunes filles, femmes en âge de procréer et femmes enceintes
• +Le traitement par le valproate doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints d’épilepsie. Le traitement par le valproate ne doit pas être utilisé chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer sauf en cas d’inefficacité de toutes les alternatives médicamenteuses ou d’intolérance à toutes ces alternatives. Le traitement par le valproate doit être prescrit et dispensé conformément au programme de prévention des grossesses relatif au valproate (voir les rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Le rapport bénéfice/risque du traitement par le valproate doit être réévalué attentivement lors de chaque contrôle au cours du suivi régulier du traitement.
• +Dans les situations exceptionnelles où le valproate est la seule option thérapeutique pour les femmes épileptiques en cours de grossesse, le valproate doit être prescrit de préférence en monothérapie à la dose minimale efficace et en privilégiant le recours aux formes à libération prolongée afin d’éviter des pics plasmatiques. La dose journalière des formes à libération non prolongée devra être répartie en au moins deux prises (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Produits contenant des œstrogènes
• +Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation du traitement, ou bien interrompre l’utilisation des produits contenant des œstrogènes. Il faut envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir «Interactions»).
• -20-25 mg/kg chez l’adolescent,
• +20 à 25 mg/kg chez l’adolescent,
• -15-20 mg/kg chez les patients âgés.
• -Orfiril est introduit si possible progressivement, en commençant avec des doses journalières de 10-15 mg/kg augmentées par paliers tous les 2-3 jours pour atteindre la dose optimale en une semaine environ. Une phase d’observation peut intervenir lorsque les posologies suivantes sont atteintes en monothérapie: 15 mg/kg chez le patient âgé, 20 mg/kg chez l’adulte et l’adolescent et 25 mg/kg chez le nourrisson ou l’enfant. Si l’efficacité clinique s’avère satisfaisante, la posologie atteinte est alors maintenue. La pleine efficacité n’est parfois observée qu’après 4-6 semaines.
• +15 à 20 mg/kg chez les patients âgés.
• +Orfiril est introduit si possible progressivement, en commençant avec des doses journalières de 10 à 15 mg/kg augmentées par paliers tous les 2 à 3 jours pour atteindre la dose optimale en une semaine environ. Une phase d’observation peut intervenir lorsque les posologies suivantes sont atteintes en monothérapie: 15 mg/kg chez le patient âgé, 20 mg/kg chez l’adulte et l’adolescent et 25 mg/kg chez le nourrisson ou l’enfant. Si l’efficacité clinique s’avère satisfaisante, la posologie atteinte est alors maintenue. La pleine efficacité n’est parfois observée qu’après 4 à 6 semaines.
• -Lorsque les crises ne sont pas contrôlées avec ces doses, il est possible de continuer à les augmenter; lors de doses journalières dépassant 50 mg/kg, il convient de les répartir en trois doses par jour et de prévoir un contrôle clinique et biologique plus étroit (voir «Mises en garde et précaution»).
• +Lorsque les crises ne sont pas contrôlées avec ces doses, il est possible de continuer à les augmenter; lors de doses journalières dépassant 50 mg/kg, il convient de les répartir en trois doses par jour et de prévoir un contrôle clinique et biologique plus étroit (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Lors d’une association avec d’autres antiépileptiques, le valproate de sodium est introduit progressivement comme en monothérapie primaire. La dose journalière moyenne se situe en général au même niveau qu’en monothérapie. Dans certains cas, il s’avère cependant nécessaire de l’augmenter de 5-10 mg/kg par rapport à la monothérapie.
• +Lors d’une association avec d’autres antiépileptiques, le valproate de sodium est introduit progressivement comme en monothérapie primaire. La dose journalière moyenne se situe en général au même niveau qu’en monothérapie. Dans certains cas, il s’avère cependant nécessaire de l’augmenter de 5 à 10 mg/kg par rapport à la monothérapie.
• -La dose initiale recommandée est de 20 mg/kg/jour. Il convient de l’augmenter le plus rapidement possible pour atteindre la dose thérapeutique minimale qui obtient l’effet clinique désiré.
• +La dose initiale recommandée est de 20 mg/kg/jour. Il convient de l’augmenter le plus rapidement possible pour atteindre la dose thérapeutique minimale permettant d’obtenir l’effet clinique désiré.
• -La dose journalière peut être répartie en 2-4 prises. Orfiril sirop devrait être pris pendant ou après les repas avec un peu de liquide.
• -Pour une dose de 300 mg de valproate de sodium (1 mesure à 5ml), remplir la mesure jointe jusqu’à l’arête située à env. 1 mm du bord. Pour des doses de 150 mg de valproate de sodium (½ mesure, soit 2,5 ml) ou de 75 mg de valproate de sodium (¼ de mesure, soit 1,25 ml), remplir la mesure jusqu’au trait correspondant porté sur la mesure en tenant la mesure légèrement de biais; pour celui de ¼ de mesure. Après la prise, la mesure est à nettoyer sous l’eau courante.
• +La dose journalière peut être répartie en 2 à 4 prises. Orfiril sirop devrait être pris pendant ou après les repas avec un peu de liquide.
• +Pour une dose de 300 mg de valproate de sodium (1 mesure à 5 ml), remplir la mesure jointe jusqu’à l’arête située à env. 1 mm du bord. Pour des doses de 150 mg de valproate de sodium (½ mesure, soit 2,5 ml) ou de 75 mg de valproate de sodium (¼ de mesure, soit 1,25 ml), remplir la mesure jusqu’au trait correspondant porté sur la mesure en tenant la mesure légèrement de biais; pour celui de ¼ de mesure. Après la prise, la mesure est à nettoyer sous l’eau courante.
• -Les gélules retard doivent être avalées sans être croquées, avec suffisamment de liquide (par ex. un verre d’eau). On peut également ouvrir les gélules en tirant sur leurs deux extrémités et mélanger les mini-comprimés qu’elles contiennent dans une boisson (si possible gazeuse) ou un aliment mou (p. ex. du pudding, de la bouillie, un yoghourt ou de la compote. Cette façon de procéder est recommandée en cas de difficultés pour déglutir. Les mini-comprimés ne doivent pas être croqués car cela annulerait leur effet retard.
• +Les gélules retard doivent être avalées sans être croquées, avec suffisamment de liquide (par ex. un verre d’eau). On peut également ouvrir les gélules en tirant sur leurs deux extrémités et mélanger les mini-comprimés qu’elles contiennent dans une boisson (si possible gazeuse) ou un aliment mou (p. ex. du pudding, de la bouillie, un yoghourt ou de la compote). Cette façon de procéder est recommandée en cas de difficultés pour déglutir. Les mini-comprimés ne doivent pas être croqués car cela annulerait leur effet retard.
• -Hépatite aiguë.
• -Hépatite chronique.
• -Antécédents personnels ou dans l’anamnèse familiale d’hépatites sévères, médicamenteuses notamment.
• -Troubles fonctionnels pancréatiques.
• -Hypersensibilité connue au valproate de sodium ou à l’un des autres composants du médicament.
• -Porphyrie hépatique.
• -Diathèse hémorragique
• -Patients connus pour avoir des maladies mitochondriales causées par des mutations du gène nucléaire codant pour l'enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG, par exemple dans le syndrome d'Alpers-Huttenlocher) ainsi que chez les enfants de moins de 2 ans qui sont suspectés d'avoir une maladie liée au gène POLG (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Patients souffrant de troubles connus du cycle de l'urée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Orfiril est contre-indiqué dans les cas suivants:
• +Traitement de l’épilepsie
• +-Orfiril est contre-indiqué chez les femmes enceintes, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
• +-Orfiril est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
• +Traitement et prévention des troubles bipolaires
• +•Orfiril est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
• +-Orfiril est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
• +-Hépatite aiguë.
• +-Hépatite chronique.
• +-Antécédents personnels ou dans l’anamnèse familiale d’hépatites sévères, médicamenteuses notamment.
• +-Troubles fonctionnels pancréatiques.
• +-Hypersensibilité connue au valproate de sodium ou à d’autres composants du médicament.
• +-Porphyrie hépatique.
• +-Diathèse hémorragique.
• +-Patients connus pour avoir des maladies mitochondriales causées par des mutations du gène nucléaire codant pour l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG, par exemple lors du syndrome d’Alpers-Huttenlocher) ainsi que chez les enfants de moins de 2 ans qui sont suspectés d’avoir une maladie liée au gène POLG (voir «Mises en garde et précautions»).
• +-Patients souffrant de troubles connus du cycle de l’urée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Malformations congénitales et troubles neurodéveloppementaux après une exposition intra-utérine à Orfiril (voir «Grossesse/Allaitement» et «Effets indésirables»)
• +Selon les données cliniques, le valproate entraîne un risque élevé de malformations congénitales (incidence de 10,73% chez les enfants exposés in utero au valproate).
• +Par ailleurs, les enfants qui ont été exposés in utero au valproate présentent un risque plus élevé de troubles neurodéveloppementaux (incidence pouvant aller jusqu’à 30 à 40%).
• +Patients présentant un lupus érythémateux disséminé
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Pancréatite
• +
• -Il est nécessaire de procéder très rapidement à l’examen médical de patients chez lesquels surviennent des douleurs abdominales aiguës. En cas de pancréatite, le traitement par valproate doit être arrêté.
• +Il est nécessaire de procéder très rapidement à l’examen médical des patients chez lesquels surviennent des douleurs abdominales aiguës. En cas de pancréatite, le traitement par le valproate doit être arrêté.
• +Enfants et adolescents
• +Insuffisance rénale
• +Examen hématologique
• +
• -Si on suspecte un déficit enzymatique touchant le cycle de l’urée, il y a lieu de procéder avant le traitement à une exploration métabolique, car il existe sous valproate un risque d’hyperammoniémie (voir «Contre-indications»).
• +Trouble du cycle de l’urée
• +Si l’on suspecte un déficit enzymatique touchant le cycle de l’urée, il y a lieu de procéder avant le traitement à une exploration métabolique, car il existe sous valproate un risque d’hyperammoniémie (voir «Contre-indications»).
• +Déficit en carnitine palmitoyltransférase de type II
• +
• -Un arrêt brusque du traitement par le valproate sodique peut compromettre le succès du traitement et déclencher de nouvelles crises épileptiques. Chez certains patients atteints de troubles bipolaires, des symptômes tels que céphalées, douleurs, vertiges et somnolence ont été rapportés.
• -Jeunes filles, adolescentes, Femmes en âge de procréer et femmes enceintes (voir «Grossesse/Allaitement»)
• -Orfiril ne devrait pas être utilisé chez les jeunes filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer etles femmes enceintes sauf en cas de nécessité (c’est-à-dire quand les autres traitements sont inefficaces ou non tolérés) du fait de son potentiel tératogène élevé et du risque de troubles de développement du fœtus exposé au valproate in utero. Le rapport bénéfices/risques doit être réévalué lors des contrôles réguliers du traitement, au moment de la puberté et immédiatement lorsqu’une femme en âge de procréer et traitée avec Orfiril envisage ou débute une grossesse.
• -Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement et être informées en détail des risques associés au traitement par valproate lors de la grossesse (voir la rubrique «Grossesse/Allaitement»).
• -Le médecin prescripteur doit s’assurer que la patiente soit informée et comprenne bien l’ensemble des risques en lui remettant par la même occasion du matériel d’information adapté comme la brochure destinée aux patientes.
• -La patiente doit comprendre en particulier:
• -la nature et l’ampleur des risques associés au valproate lors de la grossesse, en particulier les risques tératogènes et les risques de troubles du développement,
• -la nécessité d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement,
• -l’importance d’un suivi régulier,
• -la nécessité de consulter rapidement son médecin si elle envisage ou débute une grossesse.
• -Lorsqu’une femme envisage une grossesse, tous les efforts devraient être faits afin de remplacer le valproate par un traitement alternatif, si possible avant la conception (voir la rubrique «Grossesse/Allaitement»).
• -Le traitement par valproate devrait seulement être poursuivi après une réévaluation du rapport bénéfices/risques chez la patiente par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie ou des troubles bipolaires.
• -Troubles du développement cognitif après une exposition intra-utérine à Orfiril (voir «Grossesse/Allaitement» et «Effets indésirables»).
• -Selon les données cliniques, les enfants qui ont été exposés au valproate in utero présentent un risque accru de troubles du développement cognitif.
• +Produits contenant des œstrogènes
• +Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation du traitement, ou bien interrompre l’utilisation des produits contenant des œstrogènes. Il faut envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir «Interactions»).
• -Le valproate peut déclencher ou aggraver les signes cliniques de maladies mitochondriales sous-jacentes causées par des mutations de l'ADN mitochondrial ainsi que du gène nucléaire codant pour la polymérase gamma (POLG). Notamment, des cas d'insuffisance hépatique aiguë et de décès liés à une maladie hépatique ont été associés au traitement par le valproate à un niveau plus élevé chez les patients atteints de syndromes neurométaboliques héréditaires causés par des mutations du gène de l'enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG; par exemple le syndrome d'Alpers-Huttenlocher). Des maladies liées au gène POLG doivent être suspectées chez les patients ayant des antécédents familiaux ou présentant des symptômes évoquant une maladie liée au gène POLG y compris, mais sans s'y limiter, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique, des retards de développement, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensorimotrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophthalmoplégie, ou une migraine compliquée avec aura au niveau de la région occipitale. Un test à la recherche des mutations du gène POLG doit être effectué selon la pratique clinique actuelle pour l'évaluation diagnostique de tels troubles (voir la section «Contre-indications»).
• +Le valproate peut déclencher ou aggraver les signes cliniques de maladies mitochondriales sous-jacentes causées par des mutations de l’ADN mitochondrial ainsi que du gène nucléaire codant pour la polymérase gamma (POLG). Notamment, des cas d’insuffisance hépatique aiguë et de décès liés à une maladie hépatique ont été associés au traitement par le valproate à un niveau plus élevé chez les patients atteints de syndromes neurométaboliques héréditaires causés par des mutations du gène de l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG; par exemple le syndrome d’Alpers-Huttenlocher). Des maladies liées au gène POLG doivent être suspectées chez les patients ayant des antécédents familiaux ou présentant des symptômes évoquant une maladie liée au gène POLG y compris, mais sans s’y limiter, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique, des retards de développement, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensorimotrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophtalmoplégie, ou une migraine compliquée avec aura au niveau de la région occipitale. Un test à la recherche des mutations du gène POLG doit être effectué selon la pratique clinique actuelle pour l’évaluation diagnostique de tels troubles (voir la section «Contre-indications»).
• -Come avec les autres antiépileptiques, certain patient peuvent ressentir, au lieu d’une amélioration, une aggravation réversible de la fréquence et de la sévérité de leurs convulsions (y compris le status epilepticus), ou une apparition de nouvelles formes de convulsions avec le valproate. En cas d’aggravation des convulsions, les patients doivent ȇtre informés de consulter immédiatement leur médecin (voir chapitre “Effets indésirable”).
• +Comme avec les autres antiépileptiques, certains patients peuvent ressentir, au lieu d’une amélioration, une aggravation réversible de la fréquence et de la sévérité de leurs convulsions (y compris l’état de mal épileptique), ou une apparition de nouvelles formes de convulsions avec le valproate. En cas d’aggravation des convulsions, les patients doivent être informés de consulter immédiatement leur médecin (voir rubrique «Effets indésirables»).
• -Une toxicité clinique a été rapportée en cas d’association de valproate sodique et de carbamazépine, car le valproate sodique peut potentialiser la toxicité de la carbamazépine. Une surveillance clinique est par conséquent recommandée, notamment au début du traitement associé, et la posologie devra éventuellement être adaptée.
• +Une toxicité clinique a été rapportée en cas d’association de valproate sodique/d’acide valproïque et de carbamazépine, car le valproate sodique/l’acide valproïque peut potentialiser la toxicité de la carbamazépine. Une surveillance clinique est par conséquent recommandée, notamment au début du traitement associé, et la posologie devra éventuellement être adaptée.
• -Le valproate de sodium peut augmenter la concentration plasmatique de zidovudine, renforçant ainsi le risque de toxicité de cette dernière.
• +Le valproate de sodium/l’acide valproïque peut augmenter la concentration plasmatique de zidovudine, renforçant ainsi le risque de toxicité de cette dernière.
• -L'acide valproïque peut diminuer les concentrations plasmatiques de l'olanzapine.
• +L’acide valproïque peut diminuer les concentrations plasmatiques de l’olanzapine.
• -L'acide valproïque peut conduire à une augmentation du taux plasmatique du rufinamide. Cette augmentation dépend de la concentration en acide valproïque. La précaution sera de mise, notamment chez l'enfant, comme cet effet est plus important dans cette population.
• +L’acide valproïque peut conduire à une augmentation du taux plasmatique du rufinamide. Cette augmentation dépend de la concentration en acide valproïque. La précaution sera de mise, notamment chez l’enfant, comme cet effet est plus important dans cette population.
• -L’association de valproate de sodium/acide valproïque et de quétiapine peut augmenter le risque de neutropénie/leucopénie.
• +L’association de valproate de sodium/d’acide valproïque et de quétiapine peut augmenter le risque de neutropénie/leucopénie.
• -L’acide valproïque peut conduire à une augmentation du taux plasmatique du propofol. En cas de co-administration avec le valproate, une diminution de la dose du propofol devra être envisagée.
• +L’acide valproïque peut conduire à une augmentation du taux plasmatique de propofol. En cas de co-administration avec le valproate, une diminution de la dose de propofol devra être envisagée.
• -L’association de la nimodipine avec l’acide valproïque peut augmenter la concentration plasmatique de la nomodipine de 50%.
• +L’association de la nimodipine avec l’acide valproïque peut augmenter la concentration plasmatique de la nimodipine de 50%.
• -Les antiépileptiques à effet d’induction enzymatique (notamment la phénytoïne, le phénobarbital, la primidone et la carbamazépine) diminuent le taux sérique de l’acide valproïque. En cas d’association, le traitement doit être adapté en fonction de la réponse clinique et des taux sanguins.
• +·Antiépileptiques: les antiépileptiques à effet d’induction enzymatique (notamment la phénytoïne, le phénobarbital, la primidone et la carbamazépine) diminuent le taux sérique de l’acide valproïque. En cas d’association, le traitement doit être adapté en fonction de la réponse clinique et des taux sanguins.
• +L’association du felbamate et de l’acide valproïque peut entraîner une diminution de la clairance de l’acide valproïque de 22% à 50%, et par conséquent une augmentation dose-dépendante de la concentration sérique en acide valproïque. Une surveillance des taux plasmatiques est nécessaire.
• +
• -L’association de felbamate et d’acide valproïque peut entraîner une diminution de la clairance de l’acide valproïque de 22% à 50%, et par conséquent une augmentation dose-dépendante de la concentration sérique en acide valproïque. Une surveillance des taux plasmatiques est nécessaire.
• -La méfloquine accroît le métabolisme de l’acide valproïque et possède en outre des effets favorisant les convulsions. L’association de ces deux substances comporte donc le risque d’apparition de crises épileptiques.
• -L’administration simultanée d’Orfiril et de substances à forte affinité pour les protéines plasmatiques (acide acétylsalicylique) peut entraîner une augmentation des concentrations sériques de l’acide valproïque libre.
• -La prise concomitante de cimétidine ou d’érythromycine peut entraîner l’augmentation du taux sérique d’acide valproïque (diminution de son métabolisme hépatique).
• -En cas de co-administration, les carbapénèmes (panipénème, méropénème, imipénème p. ex.) entraînent une diminution des concentrations sanguines d’acide valproïque de 60-100% en deux jours, avec parfois des convulsions.
• +·Méfloquine: la méfloquine accroît le métabolisme de l’acide valproïque et possède en outre des effets favorisant les convulsions. L’association de ces deux substances comporte donc le risque d’apparition de crises épileptiques.
• +·Substances à forte affinité pour les protéines plasmatiques: l’administration simultanée d’Orfiril et de substances à forte affinité pour les protéines plasmatiques (p. ex. acide acétylsalicylique) peut entraîner une augmentation des concentrations sériques de l’acide valproïque libre.
• +·Cimétidine ou érythromycine: la prise concomitante de cimétidine ou d’érythromycine peut entraîner l’augmentation du taux sérique d’acide valproïque (diminution de son métabolisme hépatique).
• +·Carbapénèmes: en cas de co-administration, les carbapénèmes (panipénème, méropénème, imipénème p. ex.) entraînent une diminution des concentrations sanguines d’acide valproïque de 60 à 100% en deux jours, avec parfois des convulsions.
• -La rifampicine peut entraîner une diminution du taux sanguin d’acide valproïque et un déficit d’effet thérapeutique. La prise concomitante de rifampicine exige le cas échéant une adaptation posologique du valproate.
• -Les inhibiteurs de protéases tels que le lopinavir et le ritonavir augmentent la concentration plasmatique de valproate en cas d’administration concomitante.
• -La cholestyramine peut diminuer la concentration plasmatique de valproate en cas d’administration concomitante
• +·Rifampicine: la rifampicine peut entraîner la diminution de la concentration d’acide valproïque dans le sang et une absence d’effet thérapeutique. L’administration concomitante de rifampicine nécessite dans certaines conditions un ajustement de la posologie du valproate.
• +·Inhibiteurs de protéases: les inhibiteurs de protéases, tels que le lopinavir et le ritonavir, augmentent la concentration plasmatique de valproate en cas d’administration concomitante.
• +·Cholestyramine: la cholestyramine peut diminuer la concentration plasmatique de valproate en cas d’administration concomitante.
• +·Produits contenant des œstrogènes: le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux, parce que la substance n’a pas d’effet inducteur enzymatique. Cependant, les œstrogènes et les produits contenant des œstrogènes ont induit une activité enzymatique UGT in vitro et in vivo. Les enzymes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 contribuent à hauteur de 40% à la biotransformation de l’acide valproïque. Des études pharmacocinétiques et des publications issues de la littérature ainsi que des études post-commercialisation ont montré que les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate (voir les rubriques «Posologie/Mode d’emploi», «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
• -L’administration concomitante de valproate et de topiramate ou d'acétazolamide a été associée à une encéphalopathie et/ou de l’hyperammoniémie. Il convient de surveiller étroitement les patients traités par ces deux médicaments quant à la survenue de signes et symptômes d’une encéphalopathie due à une hyperammoniémie.
• +L’administration concomitante de valproate et de topiramate ou d’acétazolamide a été associée à une encéphalopathie et/ou une hyperammoniémie. Il convient de surveiller étroitement les patients traités par ces deux médicaments quant à la survenue de signes et symptômes d’une encéphalopathie due à une hyperammoniémie.
• -Risque lié aux crises
• -Pendant la grossesse, les crises tonico-cloniques et l’état de mal épileptique avec hypoxie créent un certain risque de mortalité pour la mère et l’enfant à naître.
• -Risque lié au valproate
• +Le valproate est contre-indiqué dans le traitement des troubles bipolaires pendant la grossesse.
• +Tératogénicité et effets sur le développement
• +Risque d’une exposition au valproate pendant la grossesse
• +Le valproate, tant en monothérapie qu’en polythérapie incluant d’autres antiépileptiques, est associé à des grossesses anormales. Les données disponibles suggèrent que la polythérapie antiépileptique incluant le valproate induit un risque tératogène plus élevé que la monothérapie par le valproate seul.
• -Orfiril ne devrait pas être utilisé chez les jeunes filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer ou les femmes enceintes sauf en cas de nécessité (c’est-à-dire quand les autres traitements sont inefficaces ou non tolérés) du fait de son potentiel tératogène élevé et du risque de troubles de développement du fœtus exposé au valproate in utero.
• -Chez l’être humain, les données disponibles suggèrent une augmentation de l’incidence de malformations mineures ou majeures incluant anomalies de fermeture du tube neural, anomalies crâniofaciales, malformations labiales, malformations cardiovasculaires, hypospadias et anomalies multiples impliquant différents systèmes de l’organisme chez le nouveau-né. Le valproate, tant en monothérapie qu’en polythérapie est associé à des grossesses anormales.
• -Les données suggèrent que la polythérapie antiépileptique incluant le valproate induit un risque tératogène plus élevé que la monothérapie avec le valproate uniquement.
• -Les données d’une méta-analyse montrent une incidence de 10,73% (IC 95%: 8,16-13,29) pour les malformations congénitales chez les enfants nés de mères épileptiques exposées à une monothérapie avec le valproate pendant la grossesse. Ce risque de malformations est plus élevé que pour la population générale pour qui le risque est d’environ 2-3%. Il s’agit d’un risque dose-dépendant mais aucune dose-seuil, en dessous de laquelle il n’existe aucun risque, n’a pu être établie.
• +Les données d’une méta-analyse montrent une incidence de 10,73% (IC à 95%: 8,16-13,29) pour les malformations congénitales chez les enfants nés de mères épileptiques exposées à une monothérapie par le valproate pendant la grossesse. Ce risque de malformations importantes est plus élevé que pour la population générale pour qui le risque est d’environ 2 à 3%. Il s’agit d’un risque dose-dépendant, mais aucune dose-seuil en-dessous de laquelle il n’existe aucun risque n’a pu être établie.
• +Les données disponibles montrent une augmentation de l’incidence des malformations mineures ou majeures. Les types de malformations les plus fréquents incluent des anomalies de fermeture du tube neural, des déformations faciales, une fente labiale et/ou palatine, une sténose crânienne, des malformations cardiaques, rénales et urogénitales, des malformations des membres (incluant une aplasie bilatérale du radius), et des anomalies multiples impliquant différents systèmes de l’organisme.
• -Les données montrent que l’exposition au valproate in utero peut entraîner des effets indésirables sur le développement mental et physique des enfants exposés. Le risque semble être dose-dépendant mais aucune dose-seuil, en dessous de laquelle il n’existe aucun risque, n’a pu être établie d’après les données disponibles. La période exacte de gestation lors de laquelle ce risque peut entraîner ces effets reste incertaine et on ne peut exclure la possibilité que le risque soit présent tout au long de la grossesse.
• -Les études chez les jeunes enfants (préscolaires) exposés au valproate in utero montrent que jusqu’à 30 à 40% d’entre eux présentent des retards dans les premières phases de leur développement (retard dans l’acquisition de la parole et/ou de la marche, des capacités intellectuelles et verbales limitées (pour parler et comprendre) ainsi que des problèmes de mémoire).
• +Les données montrent que l’exposition in utero au valproate peut entraîner des effets indésirables considérables sur le développement mental et physique des enfants exposés. Le risque semble être dose-dépendant, mais aucune dose-seuil en dessous de laquelle il n’existe aucun risque n’a pu être établie d’après les données disponibles. La période exacte de gestation lors de laquelle ce risque peut entraîner ces effets reste incertaine et on ne peut exclure la possibilité que le risque soit présent tout au long de la grossesse.
• +Les études chez les jeunes enfants (préscolaires) exposés in utero au valproate montrent que jusqu’à 30 à 40% d’entre eux présentent des retards dans les premières phases de leur développement (retard dans l’acquisition de la parole et/ou de la marche, des capacités intellectuelles et verbales limitées (pour parler et comprendre) ainsi que des problèmes de mémoire).
• -Certaines données montrent que les enfants exposés au valproate in utero présentent un risque augmenté de développer des troubles du spectre de l’autisme (de l’ordre de 3 fois plus élevé) et d’autisme infantile (de l’ordre de 5 fois plus élevé) par rapport à la population générale.
• -Des données limitées suggèrent que les enfants exposés au valproate in utero sont plus à risque de développer des symptômes de trouble du déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH).
• -Au vu de ce qui précède, les recommandations suivantes doivent être prises en considération:
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les jeunes filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf en cas de nécessité (par ex. quand les autres traitements sont inefficaces ou mal tolérés). Cette décision doit être prise après avoir consulté un spécialiste et analysé avec soin le rapport bénéfices-risques avant la première prescription d’Orfiril ou bien quand une femme en âge de procréer et traitée par Orfiril prévoit une grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement. Lorsqu’une femme envisage une grossesse, tous les efforts devraient être faits afin de remplacer le valproate par un traitement alternatif si possible avant la conception.
• -Avant d’utiliser le valproate, les femmes en âge de procréer doivent être informées en détail des risques et des bénéfices de l’utilisation de valproate pendant la grossesse.
• -Lorsqu’une femme projette une grossesse ou tombe enceinte, il convient alors d’évaluer à nouveau le traitement antiépileptique, indépendamment de l’indication.
• --En cas de troubles bipolaires, il faut envisager l’arrêt du traitement prophylactique par Orfiril.
• --En cas d’épilepsie, le traitement ne doit pas être interrompu sans une réévaluation approfondie du rapport bénéfices/risques.
• -Si le traitement par Orfiril est poursuivi pendant la grossesse, après avoir soigneusement évalué le rapport bénéfices/risques, il est recommandé d’appliquer la posologie efficace la plus faible et de la répartir en plusieurs petites doses durant la journée. L’utilisation de formulations à libération prolongée peut être préférable à d’autres formes d’administration, afin d’éviter des pics plasmatiques élevés.
• --De plus, une supplémentation précoce en acide folique devra être instaurée avant la grossesse, au dosage approprié (5 mg/jour), afin de minimiser le risque d’anomalies du tube neural. Cependant, les données disponibles ne suggèrent pas qu’une telle supplémentation prévienne les malformations congénitales dues à l’exposition au valproate.
• --Une surveillance anténatale spécialisée doit être menée afin de détecter d’éventuelles malformations du tube neural ou d’autres malformations.
• +Les données disponibles montrent que les enfants exposés in utero au valproate présentent un risque accru de développer des troubles du spectre de l’autisme (risque absolu de 4,42% contre 1,53%) et d’autisme infantile (risque absolu de 2,5% contre 0,48%) par rapport à la population générale.
• +Des données limitées suggèrent que les enfants exposés in utero au valproate sont plus à risque de développer des symptômes de trouble du déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH).
• +Produits contenant des œstrogènes
• +Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation du traitement, ou bien interrompre l’utilisation des produits contenant des œstrogènes. Il faut envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir «Interactions»).
• +Si une grossesse est envisagée
• +Dans le cas de l’indication dans l’épilepsie chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie doit réévaluer le traitement par le valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être déployés pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et ce, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir «Mises en garde et précautions»). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l’enfant à naître, afin de l’aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial.
• +Dans le cas de l’indication dans les troubles bipolaires chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge des troubles bipolaires doit être consulté, le traitement par le valproate doit être arrêté et, si nécessaire, remplacé par une thérapie alternative (médicamenteuse ou non) avant la conception et avant que la contraception ne soit arrêtée.
• +Femmes enceintes
• +Le valproate utilisé dans le traitement des troubles bipolaires est contre-indiqué pendant la grossesse.
• +Le valproate utilisé dans le traitement de l’épilepsie est contre-indiqué pendant la grossesse, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir les rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin d’envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Pendant la grossesse, les crises tonico-cloniques et l’état de mal épileptique avec hypoxie chez la mère peuvent entraîner des conséquences graves, voire fatales, pour la mère et l’enfant à naître.
• +Si, en cas de situations exceptionnelles, malgré les risques connus associés à l’utilisation de valproate pendant la grossesse, et après évaluation attentive des traitements alternatifs, le valproate devait absolument être maintenu pour contrôler l’épilepsie chez une femme enceinte, il est recommandé d’utiliser la dose minimale efficace et de répartir la posologie quotidienne en plusieurs doses plus petites au cours de la journée. L’utilisation d’une formulation à libération prolongée pourrait être préférable aux autres formulations afin d’éviter les pics plasmatiques (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Toutes les patientes exposées au valproate pendant leur grossesse ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie à des fins d’évaluation et pour recevoir des conseils concernant la grossesse exposée. Une surveillance prénatale spécialisée doit être instaurée en vue de détecter d’éventuelles anomalies touchant le tube neural ou d’autres malformations. Une supplémentation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque d’apparition d’anomalies du tube neural inhérent à toute grossesse. Cependant, les données disponibles ne mettent pas en évidence d’action préventive de l’acide folique sur les malformations liées au valproate.
• -Le passage de l’acide valproïque dans le lait maternel représente 1-10 % du taux sérique maternel.
• +Le passage de l’acide valproïque dans le lait maternel représente 1 à 10% du taux sérique maternel.
• -Le patient est à informer quant au risque de somnolence, notamment lors de l’administration d’anticonvulsivants en polythérapie ou en association avec des benzodiazépines (voir «Interactions»).
• +Le patient doit être informé quant au risque de somnolence, notamment lors de l’administration d’anticonvulsivants en polythérapie ou en association avec des benzodiazépines (voir «Interactions»).
• -En fonction de leur fréquence, les effets indésirables sont classés dans les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (entre ≥1/100 et <1/10), occasionnels (entre ≥1/1000 et <1/100), rares (entre ≥1/10'000 et <1/1000), très rares (<1/10'000), et fréquence inconnue (qui ne peut pas être évaluée compte tenu des données disponibles).
• +En fonction de leur fréquence, les effets indésirables sont classés dans les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (entre ≥1/100 et <1/10), occasionnels (entre ≥1/1000 et <1/100), rares (entre ≥1/10 000 et <1/1000), très rares (<1/10 000), et fréquence inconnue (qui ne peut pas être évaluée compte tenu des données disponibles).
• -Fréquent: anémie, thrombocytopénie.
• -Occasionnel: pancytopénie, leucopénie.
• -Rare: insuffisance médullaire, y compris érythroblastopénie, agranulocytose, anémie macrocytaire, macrocytose.
• -Un trouble de la coagulation, correspondant à la maladie de Willebrand type I, a été rapporté dans la littérature. Pour cette raison, un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation avec dosage du facteur VIII) est recommandé préalablement au traitement ainsi qu'avant une intervention chirurgicale et en cas d'hématomes ou de saignements spontanés.
• -Affections congénitales, familiales et génétiques (voir chapitre «Grossesse»)
• -Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Fréquent: surdité (parfois irréversible).
• -Fréquence pas connue: Tinnitus.
• +Fréquents: anémie, thrombocytopénie.
• +Occasionnels: pancytopénie, leucopénie.
• +Rares: insuffisance médullaire, y compris érythroblastopénie, agranulocytose, anémie macrocytaire, macrocytose.
• +Un trouble de la coagulation, correspondant à la maladie de Willebrand de type I, a été rapporté dans la littérature. Pour cette raison, un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation avec dosage du facteur VIII) est recommandé préalablement au traitement ainsi qu’avant une intervention chirurgicale et en cas d’hématomes ou de saignements spontanés.
• +Affections congénitales, familiales et génétiques
• +Malformations congénitales, troubles neurodéveloppementaux (voir les rubriques «Grossesse/Allaitement» et «Mises en garde et précautions»).
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe
• +Fréquents: surdité (parfois irréversible).
• +Fréquence inconnue: acouphènes.
• -Occasionnel: syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH), hyperandrogénisme (hirsutisme, virilisme, acné, alopécie androgénique, et/ou augmentation du taux d'androgènes).
• -Rare: hypothyroïdisme.
• +Occasionnels: syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH), hyperandrogénisme (hirsutisme, virilisme, acné, alopécie androgénique, et/ou augmentation du taux d’androgènes).
• +Rares: hypothyroïdisme.
• -Occasionnel: pancréatite, parfois d'évolution fatale (voir chapitre «Mises en garde et précautions»).
• +Occasionnels: pancréatite, parfois d’évolution fatale (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Très fréquent: nausées.
• -Fréquent: vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale), stomatite. Douleur de la partie supérieure de l'abdomen, diarrhée qui cèdent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement. Ces troubles ont vu leur incidence diminuer fortement par l'introduction très progressive de Orfiril et l'administration en début de repas. Dans ces cas, la prescription de thérapeutiques symptomatiques est appropriée.
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Occasionnel: œdème périphérique non graves, hypothermie.
• +Très fréquents: nausées.
• +Fréquents: vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale), stomatite. Douleur de la partie supérieure de l’abdomen, diarrhée qui régressent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement. Ces troubles ont vu leur incidence diminuer fortement par l’introduction très progressive d’Orfiril et l’administration en début de repas. Dans ces cas, la prescription de thérapeutiques symptomatiques est appropriée.
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Occasionnels: œdème périphérique non graves, hypothermie.
• -Conditions de survenue: Des cas d'atteintes hépatiques d'évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait Orfiril.
• -Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d'origine génétique, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l'âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l'âge (Dreifuss F.E., Neurology, 1986, 36, suppl. 1, 175).
• -Dans la grande majorité des cas rapportés, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2ème et la 12ème semaine, et généralement au cours de polythérapie antiépileptique.
• +Conditions de survenue: Des cas d’atteintes hépatiques d’évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait Orfiril.
• +Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d’origine génétique, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l’âge de 3 ans, l’incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l’âge (Dreifuss F.E., Neurology, 1986, 36, suppl. 1, 175).
• +Dans la grande majorité des cas rapportés, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2e et la 12e semaine, et généralement au cours de polythérapie antiépileptique.
• -En particulier, il convient de prendre en considération, notamment chez les patients à risque (voir rubrique: «Conditions de survenue»), 2 types de manifestations qui peuvent précéder l'ictère:
• -·d'une part, des signes généraux non spécifiques, généralement d'apparition soudaine, tels que asthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales,
• -·d'autre part, une réapparition des crises épileptiques.
• -Il est recommandé d'informer le patient, ou sa famille s'il s'agit d'un enfant, que l'apparition d'un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation médicale. Celle-ci comportera, outre l'examen clinique, la pratique immédiate d'un contrôle biologique des fonctions hépatiques.
• -Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases - voir aussi chapitre «Mises en garde et précautions»), doit conduire à arrêter le traitement par Orfiril.
• +En particulier, il convient de prendre en considération, notamment chez les patients à risque (voir rubrique: «Conditions de survenue»), 2 types de manifestations qui peuvent précéder l’ictère:
• +·d’une part, des symptômes généraux non spécifiques, généralement d’apparition soudaine, tels qu’asthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales,
• +·d’autre part, une réapparition des crises épileptiques.
• +Il est recommandé d’informer le patient, ou sa famille s’il s’agit d’un enfant, que l’apparition d’un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation médicale. Celle-ci comportera, outre l’examen clinique, la pratique immédiate d’un contrôle biologique des fonctions hépatiques.
• +Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d’un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s’il s’accompagne d’autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases - voir aussi rubrique «Mises en garde et précautions»), doit conduire à arrêter le traitement par Orfiril.
• -Rare: diminution du nombre de facteurs de coagulation, anomalie des tests de coagulation (telle qu'un allongement du temps de prothrombine, du temps de céphaline activée, du temps de thrombine ou de l'INR).
• -L'administration de Orfiril peut entraîner une chute de 10'000 à 30'000/mm³ du nombre de plaquettes, souvent dose-dépendante et temporaire. Une numération des plaquettes est conseillée avant l'introduction de la médication et après 3 et 6 mois de traitement, ainsi qu'avant toute intervention chirurgicale, en particulier si la posologie dépasse 30 mg/kg/jour.
• -Rare: carence en biotine/biotinidase.
• +Rares: diminution du nombre de facteurs de coagulation, anomalie des tests de coagulation (telle qu’un allongement du temps de prothrombine, du temps de céphaline activée, du temps de thrombine ou de l’INR).
• +L’administration d’Orfiril peut entraîner une chute de 10 000 à 30 000/mm³ du nombre de plaquettes, souvent dose-dépendante et temporaire. Une numération des plaquettes est conseillée avant l’introduction de la médication et après 3 et 6 mois de traitement, ainsi qu’avant toute intervention chirurgicale, en particulier si la posologie dépasse 30 mg/kg/jour.
• +Rares: carence en biotine/biotinidase.
• -Fréquent: augmentation pondérale (5 à 10% des cas), notamment chez les adolescents et les femmes jeunes.
• -La prise de poids pouvant aggraver les symptômes cliniques du syndrome des ovaires poly-kystiques, elle doit être surveillée attentivement.
• -Fréquent: hyponatrémie.
• -Rare: hyperammoniémie, obésité.
• -Des cas d'hyperammoniémie isolée et modérée, sans altération significative des tests habituels des fonctions hépatiques, ont été rapportés. En l'absence de manifestations cliniques, ils n'imposent pas l'arrêt du traitement. Par contre, si cette hyperammoniémie est accompagnée de symptômes neurologiques, des investigations complémentaires sont nécessaires (voir aussi chapitre «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquents: augmentation pondérale (5 à 10% des cas), notamment chez les adolescents et les femmes jeunes.
• +La prise de poids pouvant aggraver les symptômes cliniques du syndrome des ovaires polykystiques, elle doit être surveillée attentivement.
• +Fréquents: hyponatrémie.
• +Rares: hyperammoniémie, obésité.
• +Des cas d’hyperammoniémie isolée et modérée, sans altération significative des tests habituels des fonctions hépatiques, ont été rapportés. En l’absence de manifestations cliniques, ils n’imposent pas l’arrêt du traitement. Par contre, si cette hyperammoniémie est accompagnée de symptômes neurologiques, des investigations complémentaires sont nécessaires (voir aussi rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Occasionnel: diminution de la densité osseuse, ostéopénie, ostéoporose, fractures pathologiques chez des patients qui avaient pris de l'acide valproïque pendant une longue durée. Mais le mécanisme d'action de l'acide valproïque sur le métabolisme osseux n'est pas connu (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Rare: lupus érythémateux systémique, rhabdomyolyse.
• +Occasionnels: diminution de la densité osseuse, ostéopénie, ostéoporose, fractures pathologiques chez des patients qui avaient pris de l’acide valproïque pendant une longue durée. Mais le mécanisme d’action de l’acide valproïque sur le métabolisme osseux n’est pas connu (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Rares: lupus érythémateux systémique, rhabdomyolyse.
• -Rare: syndrome myélodysplasique.
• +Rares: syndrome myélodysplasique.
• -Très fréquent: tremblement.
• -Fréquent: désordres extrapyramidaux (parfois irréversibles), stupeur, somnolence, convulsion, troubles de la mémoire, maux de tête, nystagmus, étourdissement. Occasionnel: coma, encéphalopathie, léthargie, syndrome de Parkinson réversible, ataxie, paresthésie, aggravation des convulsions (voir chapitre «Mises en garde et précautions»).
• -Rare: démence réversible avec atrophie cérébrale, troubles cognitifs.
• -Quelques cas d'hyperactivité ou d'irritabilité ont été rapportés en début du traitement, surtout chez l'enfant.
• -Des effets neurologiques de type obnubilation, en général facilement réversibles, ont été rapportés exceptionnellement chez des patients pour lesquels le valproate de sodium a été associé, sans mise en route progressive, à d'autres antiépileptiques, notamment le phénobarbital.
• -Stupeur et léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire/encéphalopathie; ils étaient isolés ou associés à une recrudescence des crises sous traitement, régressant à l'arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces cas sont survenus le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital ou topiramate en particulier) ou après l'augmentation brusque des doses de valproate de sodium.
• +Très fréquents: tremblement.
• +Fréquents: désordres extrapyramidaux (parfois irréversibles), stupeur, somnolence, convulsion, troubles de la mémoire, maux de tête, nystagmus, vertiges, étourdissement.
• +Occasionnels: coma, encéphalopathie, léthargie, syndrome de Parkinson réversible, ataxie, paresthésie, aggravation des convulsions (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Rares: démence réversible avec atrophie cérébrale, troubles cognitifs.
• +Quelques cas d’hyperactivité ou d’irritabilité ont été rapportés en début du traitement, surtout chez l’enfant.
• +Des effets neurologiques de type obnubilation, en général facilement réversibles, ont été rapportés exceptionnellement chez des patients pour lesquels le valproate de sodium a été associé, sans mise en route progressive, à d’autres antiépileptiques, notamment le phénobarbital.
• +Stupeur et léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire/encéphalopathie; ils étaient isolés ou associés à une recrudescence des crises sous traitement, régressant à l’arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces cas sont survenus le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital ou topiramate en particulier) ou après l’augmentation brusque des doses de valproate de sodium.
• +Affections oculaires
• +Fréquence inconnue: diplopie.
• +
• -Fréquent: état confusionnel, agressivité, agitation, troubles de l'attention.
• -Occasionnel: hallucinations.
• -Rare: comportement anormal, hyperactivité psychomotrice, troubles d'apprentissage.
• +Fréquents: état confusionnel, agressivité, agitation, troubles de l’attention.
• +Occasionnels: hallucinations.
• +Rares: comportement anormal, hyperactivité psychomotrice, troubles d’apprentissage.
• -Occasionnel: insuffisance rénale.
• -Rare: néphrite tubulo-interstitielle, énurésie, syndrome de Fanconi, mais le mécanisme physiopathologique n'est pas encore élucidé.
• +Fréquents: incontinence urinaire.
• +Occasionnels: insuffisance rénale.
• +Rares: néphrite tubulo-interstitielle, énurésie, syndrome de Fanconi, mais le mécanisme physiopathologique n’est pas encore élucidé.
• -Fréquent: dysménorrhées.
• -Occasionnel: aménorrhées.
• -Rare: stérilité masculine, ovaires polykystiques.
• +Fréquents: dysménorrhées.
• +Occasionnels: aménorrhées.
• +Rares: stérilité masculine, ovaires polykystiques.
• -Occasionnel: épanchement pleural.
• -Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
• -Fréquent: hypersensibilité, alopécie passagère et/ou dose-dépendant, altérations des ongles et du lit unguéal.
• -Occasionnel: angio-œdème, rash.
• -Rare: syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), troubles capillaires (texture anormale, changement de couleur de cheveux, croissance capillaire anormale).
• +Occasionnels: épanchement pleural.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: hypersensibilité, alopécie passagère et/ou dose-dépendante, altérations des ongles et du lit unguéal.
• +Occasionnels: angio-œdème, rash.
• +Rares: syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), troubles capillaires (texture anormale, changement de couleur de cheveux, croissance capillaire anormale).
• -Fréquent: hémorragie.
• -Occasionnel: vascularites.
• +Fréquents: hémorragie.
• +Occasionnels: vascularites.
• -Les mesures suivantes sont à prendre en milieu hospitalier:
• -lavage d’estomac, judicieuse jusqu’à 10-12 heures après le surdosage, et surveillance cardio-respiratoire.
• +Les mesures suivantes sont à prendre en milieu hospitalier: lavage d’estomac, judicieuse jusqu’à 10-12 heures après le surdosage, et surveillance cardio-respiratoire.
• -Propriétés/effets
• +Propriétés/Effets
• -Sans certaines études in vitro, un effet stimulateur du valproate sodique sur la réplication du VIH-1 est apparu. Mais cet effet est faible et non reproductible dans toutes les études. Les conséquences de ces observations chez des patients infectés par le VIH-1 sont inconnues. Lors de l’administration de valproate de sodium à des patients infectés par le VIH-1, il convient de tenir compte de ces données en évaluant la charge virale que l’on mesure.
• +Dans certaines études in vitro, un effet stimulateur du valproate sodique sur la réplication du VIH-1 est apparu. Mais cet effet est faible et non reproductible dans toutes les études. Les conséquences de ces observations chez des patients infectés par le VIH-1 sont inconnues. Lors de l’administration de valproate de sodium à des patients infectés par le VIH-1, il convient de tenir compte de ces données en évaluant la charge virale que l’on mesure.
• -La biodisponibilité des formes des formes orales d’Orfiril atteint presque 100 %.
• +La biodisponibilité plasmatique des formes orales d’Orfiril atteint presque 100%.
• -Dans le cas du sirop, l’absorption commence dans l’estomac
• +Dans le cas du sirop, l’absorption commence dans l’estomac.
• -La liaison de l’acide valproïque, principalement aux protéines plasmatiques, est saturable et donc dose-dépendante. Pour un taux plasmatique total de 40-100 mg/l, 6 à 15% de l’acide valproïque sont en général sous forme libre.
• +La liaison de l’acide valproïque, principalement aux protéines plasmatiques, est saturable et donc dose-dépendante. Pour un taux plasmatique total de 40 à 100 mg/l, 6 à 15% de l’acide valproïque sont en général sous forme libre.
• -L’acide valproïque passe la barrière placentaire. Si des femmes qui allaitent prennent Orfiril, le principe actif passe dans le lait maternel (1-10% de la concentration sérique totale).
• +L’acide valproïque passe la barrière placentaire. Si des femmes qui allaitent prennent Orfiril, le principe actif passe dans le lait maternel (1 à 10% de la concentration sérique totale).
• -Au début d’un traitement à long terme (administration orale), il faut environ 3-4 jours, plus dans certains cas, pour atteindre un plateau «stable» de la concentration sérique d’acide valproïque.
• -La fourchette thérapeutique de la concentration du principe actif se situe le plus souvent entre 40 et 100 µg/ml (278-694 µmol/l) d’acide valproïque. Des taux plasmatiques totaux d’acide valproïque se situant en permanence au-dessus de 150 mg/l (1’040 µmol/l) justifient une diminution de la posologie.
• +Au début d’un traitement à long terme (administration orale), il faut environ 3 à 4 jours, plus dans certains cas, pour atteindre un plateau «stable» de la concentration sérique d’acide valproïque.
• +La fourchette thérapeutique de la concentration du principe actif se situe le plus souvent entre 40 et 100 µg/ml (278-694 µmol/l) d’acide valproïque. Des taux plasmatiques totaux d’acide valproïque se situant en permanence au-dessus de 150 mg/l (1040 µmol/l) justifient une diminution de la posologie.
• -L’acide valproïque est principalement dégradé dans le foie: les voies de métabolisation sont surtout la glucuroconjugaison et la β-oxydation. Contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, le valproate sodique n’accélère ni sa propre biotransformation ni celle d’autres substances comme les estrogènes/progestatifs. Cette propriété suggère l’absence d’effet inducteur sur les enzymes du système du cytochrome P450.
• -Elimination
• -Lors d’un traitement prolongé, la demi-vie plasmatique de l’acide valproïque chez l’adulte est de 10,6 heures en moyenne (mais peut varier de 5 à 20 heures), ce qui permet une administration en 2 prises seulement par 24 heures. Chez le nouveau-né complètement développé, la demi-vie est encore de 20 à 30 heures. Entre la petite enfance et l’enfance, elle se rapproche cependant toujours plus rapidement des valeurs chez l’adulte.
• +L’acide valproïque est principalement dégradé dans le foie: les voies de métabolisation sont surtout la glucuronoconjugaison et la β-oxydation. Contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, le valproate sodique n’accélère ni sa propre biotransformation ni celle d’autres substances comme les estrogènes/progestatifs. Cette propriété suggère l’absence d’effet inducteur sur les enzymes du système du cytochrome P450.
• +Élimination
• +Lors d’un traitement prolongé, la demi-vie plasmatique de l’acide valproïque chez l’adulte est de 10,6 heures en moyenne (mais peut varier de 5 à 20 heures), ce qui permet une administration en 2 prises seulement par 24 heures. Chez le nouveau-né complètement développé, la demi-vie est encore de 20 à 30 heures. Entre la petite enfance et l’enfance, elle se rapproche cependant toujours plus rapidement des valeurs observées chez l’adulte.
• -Ne pas utiliser au-delà de la date figurant après la mention «à utiliser jusqu`au» sur l’emballage.
• +Ne pas utiliser au-delà de la date figurant après la mention «à utiliser jusqu’au» sur l’emballage.
• -Stockage d’Orfiril long: conserver à l’abri de l’humidité, à température ambiante (15-25°C) et hors de portée des enfants.
• +Stockage d’Orfiril long: conserver à l’abri de l’humidité, à température ambiante (15-25 °C) et hors de portée des enfants.
• -Orfiril sirop: conserver à température ambiante (15-25°C) et hors de portée des enfants. Orfiril sirop doit être utilisé dans un délai de 12 semaines après ouverture.
• +Orfiril sirop: conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de portée des enfants. Orfiril sirop doit être utilisé dans un délai de 12 semaines après ouverture.
• -Principale incompatibilité: Il est recommandé de ne pas absorber de boissons gazeuses telles qu’eau minérale et autres en même temps que la solution (sirop) ne résistant pas au suc gastrique.
• +Principale incompatibilité: Il est recommandé de ne pas absorber de boissons gazeuses, telles qu’eau minérale et autres, en même temps que la solution (sirop) ne résistant pas au suc gastrique.
• -Février 2017
• +Août 2018