• -Le traitement par le valproate doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints d’épilepsie. Le traitement par le valproate ne doit pas être utilisé chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer sauf en cas d’inefficacité de toutes les alternatives médicamenteuses ou d’intolérance à toutes ces alternatives. Le traitement par le valproate doit être prescrit et dispensé conformément au programme de prévention des grossesses relatif au valproate (voir les rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions»). Le rapport bénéfice/risque du traitement par le valproate doit être réévalué attentivement lors de chaque contrôle dans le cadre du suivi régulier du traitement.
• +Le traitement par le valproate doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints d’épilepsie. Le traitement par le valproate ne doit pas être utilisé chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer sauf en cas d’inefficacité de toutes les alternatives médicamenteuses ou d’intolérance à toutes ces alternatives. Le traitement par le valproate doit être prescrit et dispensé conformément au programme de prévention des grossesses relatif au valproate (voir les rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions»). Le rapport bénéfice/risque du traitement par le valproate doit être réévalué attentivement lors de chaque contrôle au cours du suivi régulier du traitement.
• -Orfiril est introduit si possible progressivement, en commençant avec des doses journalières de 10 à 15 mg/kg augmentées par paliers tous les 2 à 3 jours pour atteindre la dose optimale en une semaine environ. Une phase d’observation peut intervenir lorsque les posologies suivantes sont atteintes en monothérapie: 15 mg/kg/jour chez le patient âgé, 20 mg/kg/jour chez l’adulte et l’adolescent et 25 mg/kg/jour chez le nourrisson ou l’enfant. Si l’efficacité clinique s’avère satisfaisante, la posologie atteinte est alors maintenue. La pleine efficacité n’est parfois observée qu’après 4 à 6 semaines.
• +Orfiril est introduit si possible progressivement, en commençant avec des doses journalières de 10 à 15 mg/kg augmentées par paliers tous les deux à trois jours pour atteindre la dose optimale en une semaine environ. Une phase d’observation peut intervenir lorsque les posologies suivantes sont atteintes en monothérapie: 15 mg/kg/jour chez le patient âgé, 20 mg/kg/jour chez l’adulte et l’adolescent et 25 mg/kg/jour chez le nourrisson ou l’enfant. Si l’efficacité clinique s’avère satisfaisante, la posologie atteinte est alors maintenue. La pleine efficacité n’est parfois observée qu’après 4 à 6 semaines.
• -Lors du passage progressif d’un traitement par d’autres antiépileptiques à une monothérapie par Orfiril, le processus est le même qu’au début d’une monothérapie primaire par Orfiril. La posologie de certains autres antiépileptiques, notamment des barbituriques, est diminuée d’emblée, puis progressivement par paliers pour terminer en 2 à 8 semaines.
• +Lors du passage progressif d’un traitement par d’autres antiépileptiques à une monothérapie par Orfiril, le processus est le même qu’au début d’une monothérapie primaire par Orfiril. La posologie de certains autres antiépileptiques, notamment des barbituriques, est diminuée d’emblée, puis progressivement par paliers pendant 2 à 8 semaines.
• -L’efficacité et la sécurité d’Orfiril pour le traitement des épisodes maniaques associés aux troubles bipolaires n’ont pas été étudiées chez les patients âgés de moins de 18 ans.
• +L’efficacité et la sécurité d’Orfiril pour le traitement des épisodes maniaques associés aux troubles bipolaires n’ont pas été étudiées chez les patients âgés de moins de 18 ans. Pour toute information concernant la sécurité chez l’enfant, voir la rubrique «Effets indérisables».
• +Toutes les indications:
• -Programme de prévention des grossesses Le valproate est un tératogène puissant entraînant un risque élevé de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux chez les enfants exposés in utero (voir «Grossesse, Allaitement»). Orfiril est contre-indiqué dans les cas suivants: Traitement de l’épilepsie •Orfiril est contre-indiqué chez les femmes enceintes, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir les rubriques «Contre-indications» et «Grossesse, Allaitement»). •Orfiril est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âges de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir les rubriques «Contre-indications» et «Grossesse, Allaitement»). Traitement et prévention des troubles bipolaires •Orfiril est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»). •Orfiril est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir les rubriques «Contre-indications» et «Grossesse, Allaitement»). Conditions du programme de prévention des grossesses: Le prescripteur doit s’assurer que: •la situation individuelle est évaluée, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement dans le programme, de discuter des options thérapeutiques et de s’assurer qu’elle a compris les risques et les mesures nécessaires pour réduire ces risques, •le risque de survenue d’une grossesse est évalué chez toutes les patientes, •la patiente a bien compris et pris conscience des risques de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux, y compris l’ampleur de ces risques, pour les enfants exposés in utero au valproate, •la patiente comprend la nécessité d’effectuer un test de grossesse avant le début du traitement et pendant le traitement, en cas de besoin, •la patiente a été conseillée en matière de contraception et est capable de se conformer à la nécessité d’utiliser une contraception efficace, sans interruption, pendant toute la durée du traitement par le valproate (pour plus de détails, voir la sous-rubrique «Contraception» figurant dans cet encadré), •la patiente comprend la nécessité qu’un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie ou des troubles bipolaires réévalue régulièrement (au moins chaque année) le traitement, •la patiente comprend la nécessité de consulter son médecin dès qu’elle envisage une grossesse afin d’en discuter en temps voulu et de recourir à des options thérapeutiques alternatives avant la conception, et ce avant d’arrêter la contraception, •la patiente comprend la nécessité de consulter immédiatement son médecin en cas de grossesse, •la patiente a reçu la brochure d’informations destinée aux patientes, •la patiente a reconnu avoir compris les risques et les précautions nécessaires associées à l’utilisation du valproate (formulaire annuel d’accord de soins). Ces conditions concernent également les femmes qui ne sont pas sexuellement actives, sauf si le prescripteur considère qu’il existe de sérieuses raisons de penser qu’il n’y a aucun risque de grossesse. Le pharmacien (ou le médecin s’il dispense le médicament) doit s’assurer que: •la carte patiente est remise lors de chaque dispensation de valproate et que les patientes comprennent son contenu, •les patientes sont informées de ne pas arrêter d’elles-mêmes le traitement par le valproate et de contacter immédiatement un médecin spécialiste si elles envisagent ou suspectent une grossesse. Jeunes filles •Les prescripteurs doivent s’assurer que les parents/soignants des jeunes filles comprennent la nécessité de contacter le médecin spécialiste aussitôt que les premières menstruations surviennent chez les jeunes filles qui utilisent du valproate. •Le prescripteur doit s’assurer que les parents/soignants des jeunes filles ayant leurs premières menstruations reçoivent une information complète sur les risques de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux, y compris l’ampleur de ces risques, pour les enfants exposés in utero au valproate. •Chez les patientes chez qui les premières menstruations sont apparues, le médecin spécialiste prescripteur doit réévaluer annuellement la nécessité du traitement par le valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Si le valproate est le seul traitement approprié, la nécessité d’utiliser une contraception efficace et toutes les autres conditions du programme de prévention des grossesses doivent être discutées. Tous les efforts doivent être déployés par le médecin spécialiste pour passer à un traitement alternatif chez ces jeunes filles, et ce, avant l’âge adulte. Test de grossesse Une grossesse doit être exclue avant l’instauration du traitement par le valproate. Le traitement par le valproate ne doit pas être instauré chez les femmes en âge de procréer sans l’obtention d’un test de grossesse négatif (test de grossesse plasmatique), confirmé par un professionnel de santé, afin d’éliminer toute possibilité d’utilisation involontaire du produit pendant la grossesse. Contraception Les femmes en âge de procréer qui reçoivent du valproate doivent utiliser une contraception efficace, sans interruption, pendant toute la durée du traitement par le valproate. Ces patientes doivent recevoir une information complète sur la prévention des grossesses, ainsi que des conseils en matière de contraception si elles n’utilisent pas de contraception efficace. Au moins une méthode de contraception efficace (de préférence une méthode ne nécessitant pas d’action de la part de l’utilisateur, telles qu’un dispositif intra-utérin ou un implant), ou deux méthodes de contraception complémentaires incluant une méthode barrière, doivent être utilisées. Lors du choix de la méthode de contraception, la situation individuelle doit être examinée au cas par cas, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement et son observance vis-à-vis des mesures choisies. L’ensemble des conseils relatifs à une contraception efficace doivent être suivis, même en cas d’aménorrhée. Évaluation annuelle du traitement par un médecin spécialiste Le médecin spécialiste doit réévaluer, au moins chaque année, le traitement par le valproate afin de vérifier s’il constitue toujours le seul traitement approprié pour la patiente. Le médecin spécialiste doit discuter du formulaire annuel d’accord de soins au moment de l’instauration du traitement ainsi que lors de chaque évaluation annuelle et doit s’assurer que la patiente a compris son contenu. Planification de grossesse Dans le cas de l’indication dans l’épilepsie chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie doit réévaluer le traitement par le valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être déployés pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et ce, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir la rubrique «Grossesse, Allaitement»). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l’enfant à naître, afin de l’aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial. Dans le cas de l’indication dans les troubles bipolaires chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge des troubles bipolaires doit être consulté, le traitement par le valproate doit être arrêté et, si nécessaire, remplacé par une thérapie alternative (médicamenteuse ou non) avant la conception et avant que la contraception ne soit arrêtée. En cas de grossesse En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin de réévaluer le traitement par le valproate et d’envisager les options alternatives. Les patientes exposées au valproate pendant leur grossesse ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie à des fins d’évaluation et de conseil (voir la rubrique «Grossesse, Allaitement»). Matériel éducationnel Afin d’aider les professionnels de santé et les patientes à éviter toute exposition fœtale au valproate, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché leur fournit du matériel éducationnel visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité et fœtotoxicité du valproate et à délivrer des recommandations aux femmes en âge de procréer concernant l’utilisation du valproate, ainsi que des détails sur le programme de prévention des grossesses. Une carte patiente et une brochure d’informations destinée aux patientes doivent être fournies à toutes les femmes en âge de procréer qui utilisent du valproate. Un formulaire annuel d’accord de soins doit être utilisé et dûment complété et signé au moment de l’instauration du traitement, lors de chaque réévaluation annuelle du traitement par le valproate par le médecin spécialiste et lorsqu’une femme planifie une grossesse ou est enceinte.
• +Programme de prévention des grossesses Le valproate est un tératogène puissant entraînant un risque élevé de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux chez les enfants exposés in utero au valproate (voir «Grossesse, Allaitement»). Orfiril est contre-indiqué dans les cas suivants: Traitement de l’épilepsie •Orfiril est contre-indiqué chez les femmes enceintes, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir les rubriques «Contre-indications» et «Grossesse, Allaitement»). •Orfiril est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âges de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir les rubriques «Contre-indications» et «Grossesse, Allaitement»). Traitement et prévention des troubles bipolaires •Orfiril est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir les rubriques «Contre-indications» et «Grossesse, Allaitement»). •Orfiril est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir les rubriques «Contre-indications» et «Grossesse, Allaitement»). Conditions du programme de prévention des grossesses: Le prescripteur doit s’assurer que: •la situation individuelle est évaluée, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement dans le programme, de discuter des options thérapeutiques et de s’assurer qu’elle a compris les risques et les mesures nécessaires pour réduire ces risques, •le risque de survenue d’une grossesse est évalué chez toutes les patientes, •la patiente a bien compris et pris conscience des risques de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux, y compris l’ampleur de ces risques, pour les enfants exposés in utero au valproate, •la patiente comprend la nécessité d’effectuer un test de grossesse avant le début du traitement et pendant le traitement, en cas de besoin, •la patiente a été conseillée en vue d’une contraception et est capable de se conformer à la nécessité d’utiliser une contraception efficace, sans interruption, pendant toute la durée du traitement par le valproate (pour plus de détails, voir la sous-rubrique «Contraception» figurant dans cet encadré), •la patiente comprend la nécessité qu’un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie ou des troubles bipolaires réévalue régulièrement (au moins chaque année) le traitement, •la patiente comprend la nécessité de consulter son médecin dès qu’elle envisage une grossesse afin d’en discuter en temps voulu et de recourir à des options thérapeutiques alternatives avant la conception, et ce avant d’arrêter la contraception, •la patiente comprend la nécessité de consulter immédiatement son médecin en cas de grossesse, •la patiente a reçu la brochure d’informations destinée aux patientes, •la patiente a reconnu avoir compris les risques et les précautions nécessaires associées à l’utilisation du valproate (formulaire annuel d’accord de soins). Ces conditions concernent également les femmes qui ne sont pas sexuellement actives, sauf si le prescripteur considère qu’il existe de sérieuses raisons de penser qu’il n’y a aucun risque de grossesse. Le pharmacien (ou le médecin s’il dispense le médicament) doit s’assurer que: •la carte patiente est remise lors de chaque dispensation de valproate et que les patientes comprennent son contenu, •les patientes sont informées de ne pas arrêter d’elles-mêmes le traitement par le valproate et de contacter immédiatement un médecin spécialiste si elles envisagent ou suspectent une grossesse. Jeunes filles •Les prescripteurs doivent s’assurer que les parents/soignants des jeunes filles comprennent la nécessité de contacter le médecin spécialiste aussitôt que les premières menstruations surviennent chez les jeunes filles qui utilisent du valproate. •Le prescripteur doit s’assurer que les parents/soignants des jeunes filles ayant leurs premières menstruations reçoivent une information complète sur les risques de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux, y compris l’ampleur de ces risques, pour les enfants exposés in utero au valproate. •Chez les patientes chez qui les premières menstruations sont apparues, le médecin spécialiste prescripteur doit réévaluer annuellement la nécessité du traitement par le valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Si le valproate est le seul traitement approprié, la nécessité d’utiliser une contraception efficace ainsi que toutes les autres conditions du programme de prévention des grossesses doivent être discutées. Tous les efforts doivent être déployés par le médecin spécialiste pour passer à un traitement alternatif chez ces jeunes filles, et ce, avant l’âge adulte. Test de grossesse Une grossesse doit être exclue avant l’instauration du traitement par le valproate. Le traitement par le valproate ne doit pas être instauré chez les femmes en âge de procréer sans l’obtention d’un test de grossesse négatif (test de grossesse plasmatique), confirmé par un professionnel de santé, afin d’éliminer toute possibilité d’utilisation involontaire du produit pendant la grossesse. Contraception Les femmes en âge de procréer qui reçoivent du valproate doivent utiliser une contraception efficace, sans interruption, pendant toute la durée du traitement par le valproate. Ces patientes doivent recevoir une information complète sur la prévention des grossesses, ainsi que des conseils en matière de contraception si elles n’utilisent pas de contraception efficace. Au moins une méthode de contraception efficace (de préférence une méthode ne nécessitant pas d’action de la part de l’utilisateur, telles qu’un dispositif intra-utérin ou un implant), ou deux méthodes de contraception complémentaires incluant une méthode barrière, doivent être utilisées. Lors du choix de la méthode de contraception, la situation individuelle doit être examinée au cas par cas, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement et son observance vis-à-vis des mesures choisies. L’ensemble des conseils relatifs à une contraception efficace doivent être suivis, même en cas d’aménorrhée. Évaluation annuelle du traitement par un médecin spécialiste Le médecin spécialiste doit réévaluer, au moins chaque année, le traitement par le valproate afin de vérifier s’il constitue toujours le seul traitement approprié pour la patiente. Le médecin spécialiste doit discuter du formulaire annuel d’accord de soins au moment de l’instauration du traitement ainsi que lors de chaque évaluation annuelle et doit s’assurer que la patiente a compris son contenu. Planification de grossesse Dans le cas de l’indication chez les femmes présentant une épilepsie et envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie doit réévaluer le traitement par le valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être déployés pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et ce, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir la rubrique «Grossesse, Allaitement»). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l’enfant à naître, afin de l’aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial. Dans le cas de l’indication chez les femmes présentant des troubles bipolaires et envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge des troubles bipolaires doit être consulté, le traitement par le valproate doit être arrêté et, si nécessaire, remplacé par une thérapie alternative (médicamenteuse ou non) avant la conception et avant que la contraception ne soit arrêtée. En cas de grossesse En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin de réévaluer le traitement par le valproate et d’envisager les options alternatives. Les patientes exposées au valproate pendant leur grossesse ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie à des fins d’évaluation et de conseil (voir la rubrique «Grossesse, Allaitement»). Matériel éducationnel Afin d’aider les professionnels de santé et les patientes à éviter toute exposition fœtale au valproate, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché leur fournit du matériel éducationnel visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité et fœtotoxicité du valproate et à délivrer des recommandations aux femmes en âge de procréer concernant l’utilisation du valproate, ainsi que des détails sur le programme de prévention des grossesses. Une carte patiente et une brochure d’informations destinée aux patientes doivent être fournies à toutes les femmes en âge de procréer qui utilisent du valproate. Un formulaire annuel d’accord de soins doit être utilisé et dûment complété et signé au moment de l’instauration du traitement, lors de chaque réévaluation annuelle du traitement par le valproate par le médecin spécialiste et lorsqu’une femme planifie une grossesse ou est enceinte.
• -Malformations congénitales et troubles neurodéveloppementaux après une exposition intra-utérine à Orfiril (voir «Grossesse, Allaitement» et «Effets indésirables»)
• -Selon les données cliniques, le valproate entraîne un risque élevé de malformations congénitales (incidence de 10,73% chez les enfants exposés in utero au valproate).
• -Par ailleurs, les enfants qui ont été exposés in utero au valproate présentent un risque plus élevé de troubles neurodéveloppementaux (incidence pouvant aller jusqu’à 30 à 40%).
• +Malformations congénitales majeures et troubles neurodéveloppementaux après une exposition intra-utérine à Orfiril (voir «Grossesse, Allaitement» et «Effets indésirables»)
• +Selon les données cliniques, le valproate entraîne un risque élevé de malformations congénitales majeures incidence d’environ 11 % chez les enfants exposés in utero au valproate).
• +En cas d’administration de valproate en monothérapie, les enfants qui ont été exposés in utero au valproate présentent par ailleurs un risque plus élevé de troubles neurodéveloppementaux (incidence pouvant aller jusqu’à 30 – 40 %).
• -Il est recommandé de procéder avant le traitement au contrôle analytique et clinique de la fonction hépatique (voir la rubrique «Effets indésirables/Affections hépatobiliaires/Hépatopathies: Symptômes notables et identification») avec ensuite une surveillance périodique pendant 6 mois, notamment chez les patients à risque (voir la rubrique «Effets indésirables/Affections hépatobiliaires/Hépatopathies: Conditions de survenue»). C’est principalement en début de traitement que l’on observe fréquemment une augmentation passagère isolée des transaminases, sans aucun symptôme clinique. Dans ce cas, il est conseillé de procéder à un examen analytique détaillé (notamment temps de prothrombine), éventuellement à une nouvelle évaluation de la posologie et une répétition des contrôles selon l’évolution des paramètres.
• +Il est recommandé de procéder avant le traitement au contrôle analytique et clinique de la fonction hépatique (voir la rubrique «Effets indésirables: affections hépatobiliaires; hHépatopathies: symptômes notables et identification») avec ensuite une surveillance périodique pendant 6 mois, notamment chez les patients à risque (voir la rubrique «Effets indésirables: affections hépatobiliaires; hépatopathies: conditions de survenue»). C’est principalement en début de traitement que l’on observe fréquemment une augmentation passagère isolée des transaminases, sans aucun symptôme clinique. Dans ce cas, il est conseillé de procéder à un examen analytique détaillé (notamment temps de prothrombine), éventuellement à une nouvelle évaluation de la posologie et une répétition des contrôles selon l’évolution des paramètres.
• -Quelques très rares cas de pancréatite sévère, parfois d’issue fatale, ont été observés. Le risque est particulièrement élevé chez les jeunes enfants, il diminue avec l’âge. Des crises épileptiques sévères, un déficit neurologique ou un traitement par association d’anticonvulsivants peuvent être un facteur de risque. Une insuffisance hépatique associée à une pancréatite augmente le risque d’issue fatale.
• -Il est nécessaire de procéder très rapidement à l’examen médical des patients chez lesquels surviennent des douleurs abdominales aiguës. En cas de pancréatite, le traitement par le valproate doit être arrêté.
• +Quelques très rares cas de pancréatite sévère, parfois d’issue fatale, ont été observés. Le risque est particulièrement élevé chez les jeunes enfants, il diminue avec l’âge. Des crises épileptiques sévères, un déficit neurologique ou un traitement par association d’anticonvulsivants peuvent être des facteurs de risque. Une insuffisance hépatique associée à une pancréatite augmente le risque d’issue fatale.
• +Il est nécessaire de procéder très rapidement à l’examen médical des patients présentant des douleurs abdominales aiguës. En cas de pancréatite, le traitement par le valproate doit être arrêté.
• -Chez les enfants de moins de 3 ans, il est recommandé de n’utiliser Orfiril qu’en monothérapie après avoir évalué, chez les patients de cette tranche d’âge, le rapport entre le bénéfice thérapeutique et le risque d’être atteint d’une hépatopathie ou d’une pancréatite.
• +Chez les enfants de moins de trois ans, il est recommandé de n’utiliser Orfiril qu’en monothérapie, et le traitement ne doit être commencé, chez les patients de cette tranche d’âge, qu’après avoir évalué le bénéfice thérapeutique par rapport au risque d’être atteint d’une hépatopathie ou d’une pancréatite.
• -Chez les insuffisants rénaux ou atteints d’hypoprotéinémie, il convient de prendre en compte la concentration sérique plus élevée de valproate libre et de diminuer la posologie en conséquence.
• +Chez les insuffisants rénaux, il convient de prendre en compte la concentration sérique plus élevée de valproate libre et de diminuer la posologie en conséquence.
• -Le valproate peut déclencher ou aggraver les signes cliniques de maladies mitochondriales sous-jacentes causées par des mutations de l’ADN mitochondrial ainsi que du gène nucléaire codant pour la polymérase gamma (POLG). Notamment, des cas d’insuffisance hépatique aiguë et de décès liés à une maladie hépatique ont été associés au traitement par le valproate à un niveau plus élevé chez les patients atteints de syndromes neurométaboliques héréditaires causés par des mutations du gène de l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG; par exemple le syndrome d’Alpers-Huttenlocher). Des maladies liées au gène POLG doivent être suspectées chez les patients ayant des antécédents familiaux ou présentant des symptômes évoquant une maladie liée au gène POLG y compris, mais sans s’y limiter, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique, des retards de développement, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensorimotrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophtalmoplégie, ou une migraine compliquée avec aura au niveau de la région occipitale. Un test à la recherche des mutations du gène POLG doit être effectué selon la pratique clinique actuelle pour l’évaluation diagnostique de tels troubles (voir la rubrique «Contre-indications»).
• +Le valproate peut déclencher ou aggraver les signes cliniques de maladies mitochondriales sous-jacentes causées par des mutations de l’ADN mitochondrial ainsi que du gène nucléaire codant pour l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG). Notamment, des cas d’insuffisance hépatique aiguë et de décès liés à une maladie hépatique ont été associés au traitement par le valproate à un niveau plus élevé chez les patients atteints de syndromes neurométaboliques héréditaires causés par des mutations du gène de l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG) (p. ex. le syndrome d’Alpers-Huttenlocher). On suspecte des maladies liées au gène POLG chez les patients ayant des antécédents familiaux ou présentant des symptômes évoquant une maladie liée au gène POLG y compris, mais sans s’y limiter, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique, des retards de développement, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensorimotrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophtalmoplégie, ou une migraine compliquée avec aura au niveau de la région occipitale. Un test à la recherche des mutations du gène POLG doit être effectué selon la pratique clinique actuelle pour l’évaluation diagnostique de tels troubles (voir la rubrique «Contre-indications»).
• -Orfiril n’a pas d’effets sur les taux sériques de lithium.
• +Une étude d’interaction pharmacocinétique chez des volontaires sains de sexe masculin a montré qu’Orfiril n’a aucun effet sur les taux sériques de lithium.
• -Une surveillance clinique est recommandée. En cas de dosage plasmatique de la phénytoïne, c’est surtout la forme libre qui doit être prise en compte.
• +Une surveillance clinique est donc recommandée. En cas de dosage plasmatique de la phénytoïne, c’est surtout la forme libre qui doit être prise en compte.
• -Orfiril peut diminuer la clairance moyenne du felbamate jusqu’à 16%.
• +Orfiril peut diminuer la clairance moyenne du felbamate jusqu’à 16 %.
• -L’acide valproïque peut conduire à une augmentation du taux plasmatique du rufinamide. Cette augmentation dépend de la concentration en acide valproïque. La précaution sera de mise chez l’enfant, comme cet effet est plus important dans cette population.
• +L’acide valproïque peut conduire à une augmentation du taux plasmatique du rufinamide. Cette augmentation dépend de la concentration en acide valproïque. La précaution sera de mise notamment chez l’enfant, comme cet effet est plus important dans cette population.
• -L’acide valproïque peut conduire à une augmentation du taux plasmatique de propofol. En cas de co-administration avec le valproate, une diminution de la dose de propofol devra être envisagée.
• +L’acide valproïque peut conduire à une augmentation du taux plasmatique de propofol. En cas de co-administration de valproate, une diminution de la dose de propofol devra être envisagée.
• -L’association de la nimodipine avec l’acide valproïque peut augmenter la concentration plasmatique de la nimodipine de 50%.
• +L’association de la nimodipine avec l’acide valproïque peut augmenter la concentration plasmatique de la nimodipine de 50 %.
• -L’association du felbamate et de l’acide valproïque peut entraîner une diminution de la clairance de l’acide valproïque de 22% à 50%, et par conséquent une augmentation dose-dépendante de la concentration sérique en acide valproïque. Une surveillance des taux plasmatiques est nécessaire.
• -Les taux des métabolites de l’acide valproïque peuvent être augmentés en cas d’administration concomitante avec la phénytoïne ou le phénobarbital. Par conséquent, les patients recevant ces deux médicaments doivent être activement surveillés à la recherche de signes et de symptômes d’hyperammoniémie.
• +L’association du felbamate et de l’acide valproïque peut entraîner une diminution de la clairance de l’acide valproïque de 22 % à 50 %, et par conséquent une augmentation dose-dépendante de la concentration sérique en acide valproïque. Une surveillance des taux plasmatiques est nécessaire.
• +Les taux des métabolites de l’acide valproïque peuvent être augmentés en cas d’administration concomitante avec la phénytoïne ou le phénobarbital. Par conséquent, les patients recevant ces deux médicaments doivent être attentivement surveillés à la recherche de signes et de symptômes d’hyperammoniémie.
• -• Carbapénèmes: en cas de co-administration, les carbapénèmes (panipénème, méropénème, imipénème p. ex.) entraînent une diminution des concentrations sanguines d’acide valproïque de 60 à 100% en deux jours, avec parfois des convulsions.
• +• Carbapénèmes: en cas de co-administration, les carbapénèmes (panipénème, méropénème, imipénème p. ex.) entraînent une diminution des concentrations sanguines d’acide valproïque de 60 à 100 % en deux jours, avec parfois des convulsions.
• -• Produits contenant des œstrogènes: le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux, parce que la substance n’a pas d’effet inducteur enzymatique. Cependant, les œstrogènes et les produits contenant des œstrogènes ont induit une activité enzymatique UGT in vitro et in vivo. Les enzymes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 contribuent à hauteur de 40% à la biotransformation de l’acide valproïque. Des études pharmacocinétiques et des publications issues de la littérature ainsi que des études post-commercialisation ont montré que les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate (voir les rubriques «Posologie/Mode d’emploi», «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
• +• Produits contenant des œstrogènes: le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux, parce que la substance n’a pas d’effet inducteur enzymatique. Cependant, les œstrogènes et les produits contenant des œstrogènes ont induit une activité enzymatique UGT in vitro et in vivo. Les enzymes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 contribuent à hauteur de 40 % à la biotransformation de l’acide valproïque. Des études pharmacocinétiques et des publications issues de la littérature ainsi que des études post-commercialisation ont montré que les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate (voir les rubriques «Posologie/Mode d’emploi», «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
• -L’administration concomitante de valproate et de topiramate ou d’acétazolamide a été associée à une encéphalopathie et/ou une hyperammoniémie. Il convient de surveiller étroitement les patients traités par ces deux médicaments quant à la survenue de signes et symptômes d’une encéphalopathie due à une hyperammoniémie.
• +L’administration concomitante de valproate et de topiramate ou d’acétazolamide a été associée à une encéphalopathie et/ou une hyperammoniémie. Il convient de surveiller étroitement les patients traités par ces deux médicaments à la recherche de signes et symptômes d’une encéphalopathie due à une hyperammoniémie.
• -Il a été démontré que le valproate traverse la barrière placentaire chez différentes les espèces animales ainsi que chez les humains (voir «Pharmacocinétique»).
• -Le valproate, tant en monothérapie qu’en polythérapie incluant d’autres antiépileptiques, est fréquemment associé à des grossesses anormales. Les données disponibles suggèrent qu’une polythérapie antiépileptique incluant le valproate induit un risque tératogène plus élevé qu’une monothérapie par le valproate seul. L’expérimentation animale indique un effet tératogène chez la souris, le rat et le lapin et le singe (voir «Données précliniques»).
• +Il existe un risque d’exposition au valproate pendant la grossesse, car il a été démontré que le valproate traverse la barrière placentaire chez différentes les espèces animales ainsi que chez les humains (voir «Pharmacocinétique»).
• +Le valproate, tant en monothérapie qu’en polythérapie incluant d’autres antiépileptiques, est fréquemment associé à des grossesses anormales. Les données disponibles montrent qu’une administration de valproate tant en monothérapie qu’en polythérapie induit un risque accru de malformations congénitales majeures et de troubles neurodéveloppementaux par rapport à la population non exposée au valproate.
• +L’expérimentation animale a démontré un effet tératogène chez la souris, le rat, le lapin et le singe (voir «Données précliniques»).
• -Les données d’une méta-analyse montrent une incidence de 10,73% (IC à 95%: 8,16-13,29) pour les malformations congénitales chez les enfants nés de mères épileptiques exposées à une monothérapie par le valproate pendant la grossesse. Ce risque de malformations importantes est plus élevé que pour la population générale pour qui le risque est d’environ 2 à 3%. Il s’agit d’un risque dose-dépendant, mais aucune dose-seuil en-dessous de laquelle il n’existe aucun risque n’a pu être établie.
• -Les données disponibles montrent une augmentation de l’incidence des malformations mineures ou majeures. Les types de malformations les plus fréquents incluent des anomalies de fermeture du tube neural, des déformations faciales, une fente labiale et/ou palatine, une sténose crânienne, des malformations cardiaques, rénales et urogénitales, des malformations des membres (incluant une aplasie bilatérale du radius), et des anomalies multiples impliquant différents systèmes de l’organisme. L'exposition in utero au valproate peut également entraîner une déficience ou une perte auditive due à des malformations de l'oreille et/ou du nez (effet secondaire) et/ou à une toxicité directe sur la fonction auditive. Les cas décrivent à la fois la surdité unilatérale et bilatérale ou la déficience auditive. Les résultats n'ont pas été communiqués pour tous les cas. Lorsque les résultats ont été communiqués, la majorité des cas n'avaient pas été résolus. Il est recommandé de surveiller les signes et symptômes d'ototoxicité.
• -Troubles du développement après exposition intra-utérine à Orfiril (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»)
• -Les données montrent que l’exposition in utero au valproate peut entraîner des effets indésirables considérables sur le développement mental et physique des enfants exposés. Le risque semble être dose-dépendant, mais aucune dose-seuil en dessous de laquelle il n’existe aucun risque n’a pu être établie d’après les données disponibles. La période exacte de gestation lors de laquelle ce risque peut entraîner ces effets reste incertaine et on ne peut exclure la possibilité que le risque soit présent tout au long de la grossesse.
• -Les études chez les jeunes enfants (préscolaires) exposés in utero au valproate montrent que jusqu’à 30 à 40% d’entre eux présentent des retards dans les premières phases de leur développement (retard dans l’acquisition de la parole et/ou de la marche, des capacités intellectuelles et verbales limitées (pour parler et comprendre) ainsi que des problèmes de mémoire).
• -Dans une étude menée chez des enfants âgés de 6 ans ayant été exposés in utero au valproate, le quotient intellectuel (QI) était en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui des enfants exposés in utero à d’autres antiépileptiques.
• +Une méta-analyse (incluant études de registres et de cohortes) a montré une incidence d’environ 11 % pour les malformations congénitales majeures chez les enfants nés de mères épileptiques exposées à une monothérapie par le valproate pendant la grossesse. Ce risque est plus élevé que le risque de malformations importantes pour la population générale (environ 2 à 3 %). Le risque de malformations congénitales majeures après une exposition in utero aux polythérapies antiépileptiques comprenant du valproate est plus élevé qu’après une exposition aux polythérapies antiépileptiques sans valproate. Il s’agit d’un risque dose-dépendant de la monothérapie par valproate, les données disponibles suggérant un risque qui est dose-dépendant de la polythérapie avec valproate. Cependant, aucune dose-seuil en-dessous de laquelle il n’existe aucun risque n’a pu être établie.
• +Les données disponibles montrent une augmentation de l’incidence des malformations mineures ou majeures. Les types de malformations les plus fréquents incluent des anomalies de fermeture du tube neural, des malformations faciales, une fente labiale et/ou palatine, une sténose crânienne, des malformations cardiaques, rénales et urogénitales, des malformations des membres (incluant une aplasie bilatérale du radius), et des anomalies multiples impliquant différents systèmes de l’organisme. L'exposition in utero au valproate peut également entraîner une déficience ou une perte auditive due à des malformations de l'oreille et/ou du nez (effet secondaire) et/ou à une toxicité directe sur la fonction auditive. Les cas décrivent à la fois la surdité unilatérale et bilatérale ou la déficience auditive. Les résultats n'ont pas été communiqués pour tous les cas. Lorsque les résultats ont été communiqués, la majorité des cas n'avaient pas été résolus. Il est recommandé de surveiller les patients à la recherche de signes et de symptômes d'ototoxicité.
• +Troubles neurodéveloppementaux après exposition intra-utérine à Orfiril (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»)
• +Les données montrent que l’exposition in utero au valproate peut entraîner des effets indésirables considérables sur le développement mental et physique des enfants exposés. Le risque de troubles neurodéveloppementaux (y compris l’autisme) semble être dose-dépendant de l’utilisation de valproate en monothérapie, mais aucune dose-seuil en dessous de laquelle il n’existe aucun risque n’a pu être établie d’après les données disponibles. Lorsque le valproate est administré pendant la grossesse en polythérapie avec d’autres antiépileptiques, le risque de troubles neurodéveloppementaux chez les descendants était aussi significativement plus élevé que chez les enfants issus de la population générale ou nés de mères épileptiques non traitées. La période exacte de gestation lors de laquelle ce risque peut entraîner ces effets reste incertaine et on ne peut exclure la possibilité que le risque soit présent tout au long de la grossesse.
• +En cas d’administration de valproate en monothérapie, les études chez les jeunes enfants (préscolaires) exposés in utero au valproate montrent que jusqu’à 30 – 40 % d’entre eux présentent des retards dans les premières phases de leur développement comme un retard dans l’acquisition de la parole et/ou de la marche, des capacités intellectuelles et verbales limitées (pour parler et comprendre) ainsi que des problèmes de mémoire.
• +Au cours d’une étude menée chez des enfants âgés de 6 ans ayant été exposés in utero au valproate, le quotient intellectuel (QI) était en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui d’enfants exposés in utero à d’autres antiépileptiques.
• -Les données disponibles d'une étude réalisée à partir des registres du Danemark montrent que les enfants exposés in utero au valproate présentent un risque accru de développer des troubles du spectre de l’autisme (environ 3 fois supérieur) et d’autisme infantile (environ 5 fois supérieur) par rapport à la population non exposée de l’étude.
• +Les données disponibles d'une étude réalisée à partir des registres du Danemark montrent que les enfants exposés in utero au valproate présentent un risque accru de développer des troubles du spectre de l’autisme (environ trois fois supérieur) et d’autisme infantile (environ cinq fois supérieur) par rapport à la population non exposée de l’étude.
• -Si, en cas de situations exceptionnelles, malgré les risques connus associés à l’utilisation de valproate pendant la grossesse, et après évaluation attentive des traitements alternatifs, le valproate devait absolument être maintenu pour contrôler l’épilepsie chez une femme enceinte, il est recommandé d’utiliser la dose minimale efficace et de répartir la posologie quotidienne en plusieurs doses plus petites au cours de la journée. L’utilisation d’une formulation à libération prolongée pourrait être préférable aux autres formulations afin d’éviter les pics plasmatiques (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Si, en cas de situations exceptionnelles, malgré les risques connus associés à l’utilisation de valproate pendant la grossesse, et après évaluation attentive des traitements alternatifs, le valproate devait absolument être utilisé pour contrôler l’épilepsie chez une femme enceinte, il est recommandé d’utiliser la dose minimale efficace et de répartir la posologie quotidienne en plusieurs doses plus petites au cours de la journée. L’utilisation d’une formulation à libération prolongée est préférable aux autres formulations quand c’est possible, afin d’éviter les pics plasmatiques (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Dans quelques cas exceptionnels, un syndrome hémorragique a été rapporté chez des nouveau-nés dont la mère avait été traitée par le valproate de sodium/l’acide valproïque pendant sa grossesse. Ce syndrome hémorragique est lié à une thrombocytopénie, une hypofibrinogénémie et/ou une diminution des autres facteurs de coagulation. Quelques cas mortels d’afibrinogénémie ont également été signalés. Ce syndrome diffère cependant du syndrome lié à la baisse des facteurs dépendants de la vitamine K, provoquée par le phénobarbital et des inducteurs enzymatiques.
• +Dans quelques cas exceptionnels, un syndrome hémorragique a été rapporté chez des nouveau-nés dont la mère avait été traitée par le valproate de sodium/l’acide valproïque pendant sa grossesse. Ce syndrome hémorragique est lié à une thrombocytopénie, une hypofibrinogénémie et/ou une diminution d’autres facteurs de coagulation. Des cas d’afibrinogénémie, parfois fatals, ont également été signalés. Ce syndrome diffère cependant du syndrome lié à la baisse des facteurs dépendants de la vitamine K, provoquée par le phénobarbital et des inducteurs enzymatiques.
• -Des symptômes de sevrage (en particulier: agitation, irritabilité, hyperexcitabilité, hyperkinésie, troubles de la tonicité, tremblements, convulsions et troubles de l’alimentation) ont été observés chez des nouveau-nés dont la mère avait pris des médicaments contenant de l’acide valproïque durant le dernier trimestre de sa grossesse.
• +Des symptômes de sevrage (en particulier: agitation, irritabilité, hyperexcitabilité, hyperkinésie, troubles de la tonicité, tremblements, convulsions et troubles de l’alimentation) ont été observés chez des nouveau-nés dont la mère avait pris des médicaments contenant de l’acide valproïque durant le troisième trimestre de sa grossesse.
• -Des cas d’aménorrhées, d’ovaires polykystiques et d’augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez les femmes utilisant le valproate (voir la rubrique «Effets indésirables»). L’administration de valproate peut aussi nuire à la fécondité des hommes (voir la rubrique «Effets indésirables»). Lorsque le valproate a été arrêté/remplacé, les anomalies du spermogramme rapportées étaient réversibles dans quelques cas après un délai minimum de 3 mois. Des grossesses ont aussi été observées. Dans un nombre limité de cas, les anomalies du spermogramme n’étaient pas réversibles après plusieurs mois. Dans les autres cas, l’évolution des anomalies n’était pas connue.
• +Des cas d’aménorrhées, d’ovaires polykystiques et d’augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez les femmes utilisant le valproate (voir la rubrique «Effets indésirables»). L’administration de valproate peut aussi nuire à la fécondité des hommes (voir la rubrique «Effets indésirables»). Lorsque le valproate a été arrêté/remplacé, les anomalies du spermogramme rapportées étaient réversibles dans quelques cas après un délai minimum de 3 mois. Des grossesses ont aussi été observées. Dans un nombre limité de cas, les anomalies du spermogramme n’étaient pas réversibles après plusieurs mois. Dans les autres cas, l’évolution des anomalies n’était pas connue (voir également les rubriques «Effets indésirables» et «Données précliniques: Fertilité»).
• -Le passage de l’acide valproïque dans le lait maternel représente 1 à 10% du taux sérique maternel.
• +Le passage de l’acide valproïque dans le lait maternel représente 1 à 10 % du taux sérique maternel.
• -En raison de ses effets secondaires éventuels, Orfiril peut avoir une influence sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
• +Orfiril a une influence sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
• -Il est recommandé de procéder à une évaluation médicale rapide (dosage des enzymes pancréatiques, autres examens appropriés) chez tout patient présentant sous valproate de sodium/acide valproïque une douleur abdominale aiguë.
• +Il est recommandé de procéder à une évaluation médicale rapide (dosage des enzymes pancréatiques et autres examens appropriés) chez tout patient présentant sous valproate de sodium/acide valproïque une douleur abdominale aiguë.
• -Conditions de survenue: Des cas d’atteintes hépatiques d’évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait Orfiril.
• -Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d’origine génétique, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l’âge de 3 ans, l’incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l’âge (Dreifuss F.E., Neurology, 1986, 36, suppl. 1, 175).
• +Conditions de survenue
• +Des cas d’atteintes hépatiques d’évolution sévère (parfois mortelles) ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait Orfiril.
• +Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de trois ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d’origine génétique, sont les plus exposés à ce risque. Chez les patients âgés de plus de trois ans, l’incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l’âge (Dreifuss F.E. (1986): Neurology 36, suppl. 1, 175).
• -Symptômes évocateurs et détection: le diagnostic précoce reste avant tout basé sur le tableau clinique. En particulier, il convient de prendre en considération, notamment chez les patients à risque (voir la rubrique «Conditions de survenue»), 2 types de manifestations qui peuvent précéder l’ictère:
• +Symptômes évocateurs et détection
• +Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur le tableau clinique. En particulier, il convient de prendre en considération, chez les patients à risque (voir la rubrique «Conditions de survenue»), deux types de manifestations qui peuvent précéder l’ictère:
• -Il est recommandé d’informer le patient, ou sa famille s’il s’agit d’un enfant, que l’apparition d’un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation médicale. Celle-ci comportera, outre l’examen clinique, la pratique immédiate d’un contrôle biologique des fonctions hépatiques.
• +Il est recommandé d’informer le patient, ou sa famille s’il s’agit d’un enfant, que l’apparition d’un tel tableau doit motiver immédiatement une consultation médicale. Celle-ci comportera, outre l’examen clinique, la pratique immédiate d’un contrôle biologique des fonctions hépatiques.
• -L’administration d’Orfiril peut entraîner une chute de 10 000 à 30 000/mm³ du nombre de plaquettes, souvent dose-dépendante et temporaire. Une numération des plaquettes est conseillée avant l’introduction de la médication et après 3 et 6 mois de traitement, ainsi qu’avant toute intervention chirurgicale, en particulier si la posologie dépasse 30 mg/kg/jour.
• +L’administration d’Orfiril peut entraîner une chute de 10 000 à 30 000/mm³ du nombre de plaquettes, souvent dose-dépendante et temporaire. Une numération des plaquettes est conseillée avant l’introduction de la médication et après trois et six mois de traitement, ainsi qu’avant toute intervention chirurgicale, en particulier si la posologie dépasse 30 mg/kg/jour.
• -Fréquents: augmentation pondérale (5 à 10% des cas), notamment chez les adolescents et les femmes jeunes.
• +Fréquents: augmentation pondérale (5 – 10 % des cas), notamment chez les adolescents et les femmes jeunes.
• -Occasionnels: coma, encéphalopathie, léthargie, syndrome de Parkinson réversible, ataxie, paresthésie, aggravation des convulsions (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Occasionnels: coma, encéphalopathie, léthargie, syndrome de Parkinson réversible, ataxie, paresthésie, aggravation des convulsions (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Le profil de sécurité du valproate dans la population pédiatrique est comparable à celui des adultes, mais certains effets indésirables sont plus graves ou sont principalement observés dans la population pédiatrique. Il existe un risque particulier d'atteinte hépatique sévère chez les nourrissons et les jeunes enfants, en particulier avant l'âge de 3 ans. Les jeunes enfants ont également un risque particulier de pancréatite. Ces risques diminuent avec l'âge (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Les troubles psychiatriques tels que l'agressivité, l'agitation, les troubles de l'attention, les comportements anormaux, l'hyperactivité psychomotrice et les troubles d'apprentissage sont principalement observés dans la population pédiatrique.
• +Le profil de sécurité du valproate dans la population pédiatrique est comparable à celui des adultes, mais certains effets indésirables sont plus graves ou sont principalement observés dans la population pédiatrique. Il existe un risque particulier d'atteinte hépatique sévère chez les nourrissons et les jeunes enfants, en particulier avant l'âge de 3 ans. Les enfants en bas âge ont également un risque particulier de pancréatite. Ces risques diminuent avec l'âge (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Les troubles psychiatriques tels que l'agressivité, l'agitation, les troubles de l'attention, les comportements anormaux, l'hyperactivité psychomotrice et les troubles d'apprentissage sont principalement observés dans la population pédiatrique.
• -Les mesures suivantes sont à prendre en milieu hospitalier: lavage d’estomac, judicieuse jusqu’à 10-12 heures après le surdosage, et surveillance cardio-respiratoire.
• -Dans de rares cas isolés, la naloxone a déjà été utilisée avec succès.
• +Les mesures suivantes sont à prendre en milieu hospitalier: lavage d’estomac, judicieuse jusqu’à 10 à 12 heures après le surdosage, et surveillance cardiorespiratoire.
• +Dans de rares cas isolés, la naloxone a été utilisée avec succès.
• -Il en va de même en médecine humaine, où l’effet antiépileptique a été démontré dans les formes d’épilepsie les plus diverses. Sans doute Orfiril agit-il en renforçant l’activité GABAergique qui empêche la diffusion de la décharge ou du moins la maintient dans certaines limites.
• +Il en va de même en médecine humaine, où l’effet antiépileptique a été démontré dans les formes d’épilepsie les plus diverses. Sans doute Orfiril agit-il en renforçant l’activité GABAergique qui empêche la diffusion de la décharge ou la maintient dans certaines limites.
• -Dans certaines études in vitro, un effet stimulateur du valproate sodique sur la réplication du VIH-1 est apparu. Mais cet effet est faible et non reproductible dans toutes les études. Les conséquences de ces observations chez des patients infectés par le VIH-1 sont inconnues. Lors de l’administration de valproate de sodium à des patients infectés par le VIH-1, il convient de tenir compte de ces données en évaluant la charge virale que l’on mesure.
• +Dans certaines études, le valproate de sodium a montré in vitro un effet stimulateur sur la réplication du VIH-1. Mais cet effet est faible et non reproductible dans toutes les études. Les conséquences de ces observations chez des patients infectés par le VIH-1 sont inconnues. Lors de l’administration de valproate de sodium à des patients infectés par le VIH-1, il convient de tenir compte de ces données en évaluant la charge virale que l’on mesure.
• -La biodisponibilité plasmatique des formes orales d’Orfiril atteint presque 100%.
• +La biodisponibilité plasmatique des formes orales d’Orfiril atteint presque 100 %.
• -La liaison de l’acide valproïque, principalement aux protéines plasmatiques, est saturable et donc dose-dépendante. Pour un taux plasmatique total de 40 à 100 mg/l, 6 à 15% de l’acide valproïque sont en général sous forme libre.
• -Le taux d’acide valproïque dans le liquide céphalorachidien atteint presque celui de la fraction plasmatique libre (env. 10%).
• -L’acide valproïque peut être dialysé, mais la fraction dialysable est très limitée (env. 10%) en raison de la liaison de la substance à l’albumine.
• +La liaison de l’acide valproïque, principalement aux protéines plasmatiques, est saturable et donc dose-dépendante. Pour un taux plasmatique total de 40 à 100 mg/l, 6 à 15 % de l’acide valproïque sont en général sous forme libre.
• +Le taux d’acide valproïque dans le liquide céphalorachidien atteint presque celui de la fraction plasmatique libre (env. 10 %).
• +L’acide valproïque peut être dialysé, mais la fraction dialysable est très limitée (env. 10 %) en raison de la liaison de la substance à l’albumine.
• -·Chez l'humain, plusieurs publications ont évalué la concentration de valproate dans le cordon ombilical des nouveau-nés à la naissance. La concentration sérique de valproate dans le cordon ombilical, représentant celle des fœtus, était semblable ou légèrement supérieure à celle des mères.
• -Si des femmes qui allaitent prennent Orfiril, le principe actif passe dans le lait maternel (1 à 10% de la concentration sérique totale).
• +·La concentration de valproate dans le cordon ombilical des nouveau-nés humains à la naissance a été étudiée dans plusieurs publications. La concentration sérique de valproate dans le cordon ombilical, représentant celle des fœtus, était semblable ou légèrement supérieure à celle des mères.
• +Si des femmes qui allaitent prennent Orfiril, le principe actif passe dans le lait maternel (1 à 10 % de la concentration sérique totale).
• -Au début d’un traitement à long terme (administration orale), il faut environ 3 à 4 jours, plus dans certains cas, pour atteindre un plateau «stable» de la concentration sérique d’acide valproïque.
• +Au début d’un traitement à long terme (administration orale), il faut environ trois à quatre jours, plus dans certains cas, pour atteindre un plateau «stable» de la concentration sérique d’acide valproïque.
• -En administration chronique, le temps de demi-vie plasmatique de l’acide valproïque est en moyenne chez l’adulte est de 10,6 heures ( pouvant toutefois varier entre 5 à 20 heures), ce qui justifie un rythme d’administration de deux prises par jour. Chez les enfants âgés de moins de 10 ans, la clairance systémique varie avec l'âge. Chez les nouveau-nés et les nourrissons jusqu'à l'âge de 2 mois, la clairance du valproate est réduite par rapport aux adultes et est la plus faible tout de suite après la naissance. Une revue de la littérature scientifique a montré que la demi-vie du valproate chez les nourrissons de moins de deux mois faisait état d'une variabilité considérable allant de 10 à 67 heures. Chez les enfants âgés de 2 à 10 ans, la clairance du valproate est supérieure de 50% à celle de l'adulte. Au-dessus de l'âge de 10 ans, les enfants et adolescents ont une clairance similaire à celles rapportées chez l'adulte.
• -L’acide valproïque est excrété essentiellement par voie rénale et se retrouve en petite partie sous forme inchangée et en grande partie sous forme de métabolites dans les urines.
• +En administration chronique, le temps de demi-vie plasmatique de l’acide valproïque est en moyenne chez l’adulte est de 10,6 heures ( pouvant toutefois varier entre 5 à 20 heures), ce qui justifie un rythme d’administration de deux prises par jour. Chez les enfants âgés de moins de dix ans, la clairance systémique varie avec l'âge. Chez les nouveau-nés et les nourrissons jusqu'à l'âge de deux mois, la clairance du valproate est réduite par rapport aux adultes et est la plus faible tout de suite après la naissance. Dans une revue de la littérature scientifique, la demi-vie du valproate chez les nourrissons de moins de deux mois faisait état d'une variabilité considérable dans un intervalle allant de 10 à 67 heures. Chez les enfants âgés de deux à dix ans, la clairance du valproate est supérieure de 50 % à celle de l'adulte. Au-dessus de l'âge de dix ans, les enfants et adolescents ont une clairance similaire à celles rapportées chez l'adulte.
• +L’acide valproïque est excrété essentiellement par voie rénale, en petite partie sous forme inchangée et en grande partie sous forme de métabolites.
• -En cas d’insuffisance rénale, la liaison à l’albumine est moindre. Il convient donc de tenir compte de l’augmentation de la fraction plasmatique libre d’acide valproïque et de diminuer la posologie en conséquence. Il en va de même chez les patients atteints d’hypoprotéinémie.
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la liaison à l’albumine est moindre. Il convient donc de tenir compte de l’augmentation de la fraction plasmatique libre d’acide valproïque et de diminuer la posologie en conséquence.
• -Novembre 2021
• +Juin 2022